Universidad Privada Antenor Orrego Escuela Profesional de Medicina Curso Proyectos de Investigacin II

DISEOS PARA LA INVESTIGACIN

Isolina Villanueva Pomacndor

FASES DE LA INVESTIGACIN
FARMACOLGICA

NUEVO FRMACO

Frmaco que no se ha utilizado en humanos para el tratamiento de enfermedades Combinaciones de frmacos ya aprobados Frmacos ya aprobados pero que requieren evaluacin en otro tipo de enfermedad

Nueva forma de dosificacin de un frmaco aprobado previamente

EL PROCESO DE LA INVESTIGACIN
FARMACOLGICA

ETAPA PRECLNICA

Diseo epidemiolgico Grupos homogneos Aleatorizacin

Seguimiento: periodo adecuado de tiempo que da informacin sobre la seguridad del producto

Ciego Normas de tica de investigacin animal

Estudios de: Farmacocintica Farmacodinamia Toxicologa

ETAPA CLNICA

FASE I: DE SEGURIDAD

Diseo de estudio
Simple No ciego

Un solo centro de investigacin 20 a 80 voluntarios sanos, raramente voluntarios enfermos

Corto plazo: 1 mes 6 meses a 2 aos

1 8 molculas probadas

Qu se define en la fase I?

Diseos de estudio

Efectos fisiolgicos y la farmacodinamia La farmacocintica (con una o varias dosis) La bio-disponibilidad La bio-equivalencia (genricos) Las dosis proporcionales El metabolismo del frmaco

Estudios de dosis nica o ascendente Estudios de dosis mxima para predecir concentraciones plasmticas o la presentacin de reacciones adversas

FASE II: DE EFICACIA TERAPUTICA

Corrobora efecto deseado en rgano blanco Compara droga nueva con placebo o droga usual Ajusta o confirma dosis seleccionada Diseo complejo: experimentales, aleatorizados 20 a 80 pacientes

Multicntrico
2 a 3 aos 3 molculas

Qu se define en la fase II?

La seguridad a los pacientes La eficacia y los efectos farmacolgicos La farmacocintica (dosis nica o mltiple)

La bio-disponibilidad
Las interacciones frmaco-enfermedad

Las interacciones entre los diferentes frmacos

La eficacia en diferentes dosis

FASE III: DE UTILIDAD COMPARADA

Ms dirigidos a eficacia que a seguridad

Comprueba eficacia de dosis elegidas

Para solicitar registro a entidades sanitarias

Informacin de calidad de vida y economa de la salud

3 a 4 aos (2 a 10 aos)

>150 clnicos para 1000 a 3000 pacientes

1 2 molculas

Qu se define en la fase III?

Evaluacin de la seguridad y eficacia en subgrupos poblacionales Frecuencia e intervalo de las dosis (BID, TID, QD) Las interacciones entre los diferentes frmacos Interacciones frmaco-enfermedad Riesgo versus beneficios

ETAPA DE MERCADEO
Farmacovigilancia

FASE IV: FARMACOVIGILANCIA

Vigilancia farmacolgica Enriquecen perfil de seguridad del producto

Extensin de fase III: recaba datos de seguridad con uso prolongado

Familiarizan a los mdicos con el frmaco

Cada vez ms requeridos por autoridades regulatorias

Multicntricos
Hasta 6 aos

DISEOS EPIDEMIOLGICOS

RECOLECCIN DE CASOS

ESTUDIOS DE PREVALENCIA O
TRANSVERSALES

ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES

ESTUDIOS DE COHORTES

ENSAYOS O EXPERIMENTOS CLNICOS

Diseo para un estudio de eficacia

ENSAYOS O EXPERIMENTOS CLNICOS

Diseo para un estudio de eficiencia

Diseo secuencial

ENSAYOS O EXPERIMENTOS CLNICOS

Diseo cruzado

ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA FARMACOLGICA

Equivalencia qumica

El producto copia corresponde qumicamente (analticamente) al mismo principio activo?

Las caractersticas fisicoqumicas son equivalentes?

Estudios de laboratorio Anlisis qumicos corrientes, tcnicas de cromatografa o de espectrofotometra

ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA FARMACOLGICA

Equivalencia biolgica

Verdadera biodisponibilidad: comparacin del comportamiento dentro del organismo humano Personas sanas Mide variables farmacocinticas:

Concentracin mxima (Cmax) Tiempo al cual ocurre la concentracin mxima (Tmax) Area bajo la curva (ABC)

Estndares de farmacocintica: equivalentes biolgicos no difieren ms del 20% en su ABC y en su Cmax

Biodisponibilidad absoluta

Biodisponibilidad relativa

ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA FARMACOLGICA

Equivalencia clnica

Compra el efecto de cada uno de los frmacos en personas enfermas

Da pautas definitivas de equivalencia Ensayo clnico controlado, aleatorio, multicntrico

TAMAO MUESTRAL EN ESTUDIOS

EXPERIMENTALES

ELEMENTOS EN LA ESTIMACIN DEL

TAMAO MUESTRAL

Error alfa: crdulo

Error beta: escptico

Probabilidad de rechazar la H0 cuando esta es verdadera Ms pequeo:

Mayor probabilidad que resultados correspondan a una situacin real Riesgo de atribuir al azar hallazgos que no debieran ser interpretados d tal modo

Probabilidad de no rechazar H0 cuando esta es falsa Poder del estudio

Ms pequeo:

Aumenta error alfa

Diferencias clnicamente significativas

Hiptesis uni o bilateral

Diferencia igual o mayor a cierto nivel que desde un punto de vista clnico sea de relevancia Diferencias de inters >10%, comnmente 15% Igualdad de resultados: diferencia 6%

Un ensayo clnico controlado para probar un nuevo tratamiento, comparndolo con aquel generalmente aceptado, es ticamente aceptable cuando no se sabe si el nuevo tratamiento es mejor Correccin de prdida de casos dentro del estudio

PASOS PARA ELEGIR EL TAMAO MUESTRAL

Especificar H0, Ha, error de tipo I y poder Definir la poblacin en estudio Recopilar informacin relevante para los parmetros de inters Si el estudio es la medicin de tiempo hasta el fracaso, adecuar el proceso de reclutamiento y elegir el perodo de seguimiento Considerar rangos de parmetros tales como tasas o acontecimientos, prdidas durante el seguimiento, riesgos competitivos e incumplimiento Calcular tamao de la muestra en un rango de parmetros razonables Seleccionar el tamao de la muestra a utilizar

PROCESAMIENTO Y ANLISIS DE
DATOS

PROBLEMAS EN LA RECOLECCIN DE DATOS

Datos perdidos Datos incorrectos Excesiva variabilidad Demora en el envo de datos

MINIMIZAR LA POBRE CALIDAD DE LOS DATOS

Diseo del protocolo y manual Diseo de los formatos

Ingreso de datos Monitorear los formatos Monitorear los procedimientos Monitorear el manejo de las drogas

Entrenamiento y certificacin

Piloto

Tcnicas para reducir variabilidad

Auditoras

Mediciones repetidas Mediciones ciegas

DECISIN DE TERMINAR TEMPRANAMENTE UN

ESTUDIO

Graves efectos adversos en el grupo de intervencin o en un subgrupo El estudio indica un beneficio mucho mayor del que se esperaba Cuando esta claro que la diferencia significativa es improbable al final del estudio Problemas logsticos o en la calidad de datos severos que no ser posible corregir o si el reclutamiento de datos es muy bajo

PUNTOS IMPORTANTES EN EL ANLISIS DE

DATOS

Inelegibilidad No adherencia Datos perdidos o pobre calidad de los datos

ANLISIS DE LOS RESULTADOS

Anlisis epidemiolgico igual que para otros estudios prospectivos Comprobar si la eliminacin de factores que puedan influenciar el resultado ha sido eficaz Al inicio del estudio presentar una tabla en la que se comparen el grupo experimental y el control con respecto a las variables que ms podran influir en el resultado final, aparte del factor en estudio Evitar sesgo de confusin manteniendo el principio de intencin de tratamiento (intention-to-treat), en el que cada individuo permanece en el grupo al que fue asignado inicialmente, con independencia del tratamiento que finalmente haya recibido y de si lo complet o no