BASES BIOLGICAS DE LA DEPRESIN

Bolvar Obando Zambrano

Hiptesis monoaminrgica

Hiptesis monoaminrgica.La primera gran teora sobre la etiologa biolgica de la depresin postulaba la hiptesis de que la depresin era debida a una deficiencia de neurotransmisores monoaminrgicos, principalmente norepinefrina (NE) y serotonina (5-hidroxitriptamina, 5HT).

La evidencia en la que se apoyaba era bastante simplista: ciertos frmacos que reducan la cantidad de estos neurotransmisores podan inducir depresin, y los antidepresivos conocidos en esa poca (tricclicos y los inhibidores de la MAO) tenan acciones farmacolgicas que potenciaban a dichos neuro

Neuronas monoaminrgicas
Neuronas monoaminrgicas.- En el cerebro, los principales neurotransmisores monoaminrgicos son las catecolaminas norepinefrina (NE, denominada tambin noradrenalina) y dopamina (DA), y la indolamina serotonina (5TH). Neuronas noradrenrgicas: Las neuronas noradrenrgicas utilizan la NE como neurotransmisor.

Los neurotransmisores monoaminrgicos se sintetizan por medio de enzimas, que ensamblan los neurotransmisores en el cuerpo celular o terminal nervioso. Para las neuronas noradrenrgicas este proceso empieza con la tirosina, el aminocido precursor de la NE, que es transportado desde la sangre al sistema nervioso mediante una bomba de transporte activo. Una vez dentro de la neurona, interviene sobre la tirosina una secuencia de tres enzimas:

La TOH (tiroxin-hidroxilasa), que limita la velocidad de la reaccin y es tambin el ms importante en la regulacin de la sntesis de la NE. La TOH convierte la tirosina en DOPA. El segundo enzima, llamado DOPA descarboxilasa (DDC) convierte la DOPA en dopamina (DA). El tercer enzima, la dopamina-beta-hidroxilasa (DBH) convierte la DA en NE

La NE entonces se almacena en paquetes sinpticos llamados vesculas hasta que es liberada por un impulso nervioso.

Los enzimas no slo intervienen en la sntesis de la NE, sino tambin en su degradacin. Dos enzimas destructores principales actan sobre la NE para trasformarla en metabolitos inactivos:
MAO, que se localiza en las mitocondrias de la neurona presinptica y en otras zonas. La catelol-o-metiltransferasa (COMT), la cual se cree que se localiza principalmente fuera del terminal presinptico.

Comenzaremos por tres receptores clave: el beta 1, el alfa 1 (postsinpticos) y el alfa 2 (presinptico).
Receptores alfa 1 y beta 1, (incluso el alfa 2): convierten la ocupacin de un receptor en una funcin fisiolgica y en ltima instancia, dan como resultado cambios en la expresin gnica de la neurona postsinptica. Receptores alfa 2: son los nicos receptores noradrenrgicos presinpticos y regulan la liberacin de NE y, en consecuencia, se denominan, autorreceptores. Cuando los receptores alfa 2 reconocen la NE, interrumpen su liberacin y actan como freno de la neurona noradrenrgica, causando lo que se conoce como seal reguladora de retroalimentacin negativa (pisar el freno). La estimulacin de este receptor interrumpe la descarga neuronal, evitando una sobreestimulacin de la neurona.

La mayora de los cuerpos celulares de las neuronas noradrenrgicas del cerebro se localizan en el tronco cerebral, en un rea conocida como locus coeruleus. La principal funcin del locus coeruleus consiste en determinar si se centra la atencin en el entorno externo o en el control del medio interno del cuerpo.

Se cree que la NE y el locus coeruleus intervienen tambin de forma importante en el control de la cognicin, el estado de nimo , las emociones, los movimientos y la tensin sangunea por parte del SNC.

Se ha planteado la hiptesis de la disfuncin del locus coeruleus como elemento subyacente a aquellos trastornos en los que el estado de nimo y la cognicin se interrelacionan, como la depresin, la ansiedad y los trastornos de la atencin y el procesamiento de la informacin.

Sndrome de deficiencia de norepinefrina: Debilitamiento de la atencin. Problemas de concentracin. Deficiencias de la memoria de trabajo. Lentitud en el procesamiento de la informacin. Estado de nimo deprimido. Retraso psicomotor. Fatiga y apata.

Estos sntomas pueden acompaar normalmente a la depresin, as como a otros trastornos relacionados con un debilitamiento de la atencin y de la cognicin, como el trastorno por dficit de atencin, la esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer.

Neuronas dopaminrgicas: Las neuronas dopaminrgicas utilizan el neurotransmisor DA, que se sintetiza en los terminales nerviosos dopaminrgicos mediante dos de los tres enzimas que tambin intervienen en la sntesis de NE. Sin embargo, las neuronas dopaminrgicas carecen del tercer enzima, y, por tanto, no pueden convertir la DA en NE. En consecuencia, la DA es almacenada y usada para la neurotransmisin.

La neurona DA tiene un transportador presinptico (bomba de recaptacin) que es nico para las neuronas dopaminrgicas, pero que funciona de forma anloga al transportador de NE. Por otro lado los mismos enzimas que degradan la NE tambin destruyen la DA (MAO y COMT).

Los receptores de DA tambin regulan la neurotransmisin. Existe una pltora de receptores dopaminrgicos que incluye l menos cinco subtipos farmacolgicos y varias isoformas moleculares.

Neuronas serotoninrgicas
En la neurona 5TH existen enzimas, bombas de transporte y receptores anlogos. Sin embargo, para la sntesis de serotonina en las neuronas serotoninrgicas se transporta un aminocido diferente, el triptfano, desde el plasma hasta el cerebro para servir como precursor de la 5TH. Dos enzimas convierten el triptfano en serotonina: La triptfano-hidroxilasa convierte el triptfano en 5-hidroxitriptfano. La descarboxilasa de aminocidos aromticos convierte al 5hidroxitriptfano en 5TH Al igual que la NE y la DA, la 5TH es destruida por la MAO y convertida en metabolito activo.

La 5TH tambin tiene una bomba presinptica de transporte selectiva para la serotonina, denominada transportador serotoninrgico.

Otro tipo de receptor NE presinptico en las neuronas serotoninrgicas es el receptor alfa 1, localizado en los cuerpos celulares. Cuando la NE interacta con este receptor, aumenta la liberacin de serotonina. As, la NE puede actuar como freno y tambin como acelerador de la liberacin de serotonina. Los sitios anatmicos de control noradrenrgico de liberacin de serotonina son:
En el tronco cerebral, una va desde el locus coeruleus al rafe interacta con los cuerpos celulares serotoninrgicos de ste y acelera la liberacin de serotonina. Una segunda va noradrenrgica a determinadas reas de la corteza cerebral interacta con los terminales axnicos serotoninrgicos de sta y frena la liberacin de serotonina.

Tipos de interacciones noradrenrgicas con la serotonina:

Inhibitorias: Interacciones axoaxnicas (axones noradrenrgicos con terminales axnicos serotoninrgicos) Heteorreceptores alfa 2 inhibidores (retroalimentacin negativa). Frenos. Excitatorias: Interacciones axodendrticas (axones noradrenrgicos con cuerpos celulares y dendritas serotoninrgicas) Receptores alfa 1 excitatorios (retroalimentacin positiva). Aceleradores.

Los antidepresivos clsicos y la hiptesis monoaminrgica. Cuando los antidepresivos tricclicos bloquean el transporte de NE, aumentan la disponibilidad de NE en la sinapsis, ya que la bomba aspiradora de recaptacin no puede seguir barriendo a la NE fuera de la sinapsis. De forma similar, cuando los antidepresivos tricclicos bloquean la bomba de DA o la bomba de 5HT, aumentan la disponibilidad sinptica de DA o de 5TH, respectivamente, mediante el mismo mecanismo. Cuando los IMAO bloquean la destruccin de NE, DA y 5HT, aumentan los niveles de estos neurotransmisores. Lamentablemente, hasta la fecha este esfuerzo slo ha producido resultados contradictorios y a veces confusos.

Entre los problemas que se han encontrado: Que los metabolitos de la NE son deficitarios en algunos pacientes con depresin, pero esto no es uniforme. Que el metabolito de la 5HT, (cido 5-hidroxi-indolactico) est reducido en el lquido cefalorraqudeo de los pacientes deprimidos. Sin embargo, tras un examen minucioso slo algunos pacientes deprimidos tenan estos niveles bajos y tendan a ser aquellos con conductas impulsivas de carcter violento, pirmanos y personalidades fronterizas con conductas autodestructivas. La pauta temporal de los efectos de los antidepresivos en los neurotransmisores es muy distinta a la de esos mismos antidepresivos en el estado de nimo. Es decir, los antidepresivos potencian las monoaminas de forma inmediata, pero presentan un retraso significativo en el inicio de sus acciones teraputicas, que se produce de hecho, muchos das o semanas despus de haber potenciado a las monoaminas.

Hiptesis
Hiptesis de los receptores de neurotransmisores.- La teora de los receptores de neurotransmisores postula que hay algo que no funciona en los receptores de los principales neurotransmisores monoaminrgicos. Segn esta teora, una anomala en los receptores para los neurotransmisores monoaminrgicos conduce a la depresin. Tal alteracin en los receptores puede estar causada por un agotamiento de los neurotransmisores monoaminrgicos, por anomalas en los propios receptores o por algn problema con la transduccin de la seal del mensaje del neurotransmisor desde el receptor a otros acontecimientos posteriores. El agotamiento de los neurotransmisores causa una regulacin compensatoria al alza de los receptores postsinpticos de los neurotransmisores.

Hiptesis monoaminrgica de la expresin gnica.- Hasta ahora no existen evidencias claras y convincentes de que el dficit monoaminrgico explique la depresin; es decir, no hay un dficit monoaminrgico real. Asimismo, tampoco hay evidencias claras y convincentes de que los excesos o deficiencias de receptores monoaminrgicos expliquen la depresin; es decir, no existe ningn dficit seudomonoaminrgico debido al hecho de que las monoaminas estn presentes pero no los receptores monoaminrgicos. Por otra parte, existen evidencias crecientes de que, a pesar de los niveles aparentemente normales de monoaminas y de sus receptores, estos sistemas no responden normalmente. As, p.e., poner a prueba los receptores monoaminrgicos con frmacos que los estimulan puede llevar a una produccin deficitaria de hormonas neuroendocrinas. Tambin puede provocar cambios deficientes en las tasa de descarga neuronal, como se ha demostrado mediante la tomografa por emisin de positrones (TEP).

Hiptesis neuroquininrgica de la disfuncin emocional:

Otra hiptesis para la fisiologa de la depresin y otros estados de disfuncin emocional se relaciona con las acciones de una clase relativamente nueva de neurotransmisores peptdicos, conocidos como neuroquininas o taquiquininas. Esta hiptesis se deriva de varias observaciones, bastante afortunadas, del hecho de que un antagonista de una de las neuroquininas, la sustancia P, pueda tener una accin antidepresiva. Clsicamente se crea que la sustancia P,(se descubri en los aos 30, en extractos de cerebro e intestino y como se haba preparado en forma de polvo se la denomin sustancia P), estaba implicada en la respuesta dolorosa, ya que esta se libera por las neuronas de los tejidos perifricos como respuesta a la inflamacin y dolor neurgenos. Adems, la sustancia P est presente en las espinales del dolor, lo que sugiere que quiz tenga un papel en el dolor mediado por el SNC. Por desgracia, hasta ahora los antagonistas de los receptores de la sustancia P se han mostrado incapaces de reducir la inflamacin o el dolor neurgenos de muchos tipos en las pruebas con humanos.