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Anti Fungi Cos
Anti Fungi Cos
ANTIFUNGICOS
Dr. Antonio J. Carcas Sansun Departamento de Farmacologa y Teraputica Servicio de Farmacologa Clnicas, Hospital Universitario La Paz Facultad de Medicina Universidad Autnoma de Madrid
Micosis profundas y sistmicas: Aspergillus Cryptococcus Histoplasma Blastomyces Coccidioides Mucor Paracoccidioides.
Candidiasis
AZOLES:
Imidazoles: Ketoconazol clotrimazol, miconazol, tioconazol Triazoles: Fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol
EQUINOCANDINAS:
Caspofungina, micafungina, anidulafungina
OTROS:
Flucitosina Terbinafina Griseofulvina
Antifngicos Polinicos
OH OH H3C HO CH3 H3C O O OH NH2 OH CH3 O O OH OH OH OH O COOH OH
ANFOTERICINA B
NISTATINA
A proposed unifying model for amphotericin B antifungal activity involving two complementary mechanisms of action that both require mycosamine-mediated binding to sterols: (A) sterol sequestration and (B) membrane permeabilization.
Anfotericina B: Farmacocintica
No se absorbe por va oral. Administracin IV lenta Se distribuye bien, pero no penetra BHE. Se une a lipoproteinas del plasma Se metaboliza parcialmente Se excreta por va biliar y renal muy lentamente.
Formas liposomales
1) Facilita el acceso del frmaco al lugar de la infeccin 2) Sirve como reservorio del frmaco en la circulacin. 3) Reduce los efectos adversos.
Nistatina
E otro antibitico polinico de similar estructura Es t tibiti li i d i il t t y mecanismo de accin a anfotericina B. Es fungicida o fungosttico Es muy nefrotxico por va iv Casi no se absorbe por va oral Su uso queda oral. restringido al tratamiento de infecciones por candida superficiales o del tracto digestivo.
Azoles
Agentes sintticos caracterizados por la presencia en su estructura de un anillo azlico de 5 atmos, unido a otros anillos , aromticos por enlaces carbono-nitrgeno.
Imidazoles (2 N): Miconazol Ketoconazol Triazoles (3 N): Fluconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazol
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La inhibicin altera la fluidez de la membrana, aumentado la permeabilidad y produciendo bilid d d i d una inhibicin del crecimiento celular y de la replicacin.
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Plasma midazolam (MDZ) concentration-time profiles after inhibition by ketoconazole (KTZ) when the relative timing of the administration of the two drugs is varied. The data points are experimental values (pink - control; blue - +KTZ); the solid lines are the profiles predicted
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Otros imidazoles para infecciones superficiales: Cotrimazol, tioconazol, econazol, etc. Son azoles de administracin tpica usados para el tratamiento de candidiasis mucosas (vaginales y otros)
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Triazoles
C. albicans C. C glabrata C. krusei C. tropicalis C. parapsilosis C. lusitanae Aspergillus Cryptococcus Coccidioides Blastomyces Histoplasma Fusarium Scedosporium Zygomycetes
+++ ++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ +/++
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Voriconazol
Posaconazol
Absorcin
IV y PO Buena BD
IV y PO BD oral 90% l
Suspensin: se absorbe mejor en ayunas. Amplia, Niveles urinarios Amplia bajos Buena Distribucin Buena penetracin Mala penetracin en penetracin en SNC SNC en SNC
Amplia
Metabolismo Hepatico/Renal
Hepatico
CYP 2C9, 2C19 No sustrato de 2C9 2C19, P450, 3A4 Glucoronoconj. Metabolismo saturable Inhibitor de 3A4 Mnima excrecin renal Mnima excrecin renal 66% en heces
Elimination
80% en orina
Triazoles: Triazoles:
reacciones adversas e interacciones
Fluconazol
Interacciones Inhibidor menor de CYP 3A4 Inhibidor moderado de CYP 2C9 Warfarin, fenitoina, ciclosporina, tacrolimus, rifampicina, sulfonilureas RAMs Bien tolerado Nauseas Elevacin enzimas hepticas
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Triazoles: Triazoles:
reacciones adversas e interacciones
Itraconazol
Dosis
200 - 400 mg/da (capsulas) Dosis de carga: 200 mg /8h x 3 das. Solucin oral: 60% ms BD
Interacciones
Sustrato mayor de CYP 3A4 Inhibidor potente de CYP 3A4 Gran n interacciones mayores
RAMs
Contraindicado en pacientes con ICC (inotropico -) ) Prolongacin QT, torsades de pointes, TQ ventricular, parada cardaca en interacciones. Hepatotoxicidad Rash Hipokalemia Nauseas y vmitos.
Triazoles: Triazoles:
reacciones adversas e interacciones Voriconazol
Interacciones
Sustrato mayor de CYP 2CD y 2C19 Sustrato menor de CYP 3A4 Inhibidor dbil de CYP 2C9 y 2C19 Inhibidor moderado de CYP 3A4
RAMs
Edema perifrco Rash (6%) Hepatotoxicidad Cefalea Alteraciones visuales (30%) Fiebre
RAMs graves
Sindrome Stevens-Johnson Fallo heptico Anafilaxia Insuficiencia renal Prolongacin QTc
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Triazoles: Triazoles:
reacciones adversas e interacciones Posaconazol
Interacciones Inhibidor importante de CYP 3A4:
inmunosupresores, antihistamnicos, fenitona, estatinas, etc
RAMs
Hipertensin, hipotensin Alargamiento QTc Rash (11%) Hepatotoxicidad (hiperbiliruubinamia, aumentos enzimas hepticas) Cefalea, fatiga, insomnio Trombocitopenia, neutropenia Fiebre
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Terbinafina
Farmacocintica
Se puede administrar por va oral o tpica. Buena absorcin. Muy lipoflica. Se distribuye muy bien (estrato crneo, pelo, uas). Se metaboliza en hgado y los metabolitos inactivos se eliminan por rin.
Usos clnicos:
Es uno de los mayores avances en el tratamiento de las infecciones por dermatofitos (tias, principalmente la ungueal, pero tambin la corporal, pies)
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Zygomycetes
Scedosporidium Fusarium
Histoplasma
--
Blastomyces
++
Coccidioides
++
Cryptococcus
--
Aspergillus
+++
guilliermondii
lusitanae Candida
+++
parapsilosis
tropicalis
+++
krusei
+++
glabrata
+++
albicans
+++
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Micafungina
Solo admin. IV
Anidulafungina
Amplia en todos los tejidos. Mnima penetracin en SNC Degradacin espotnea, hidrlisis y Nacetilacin Degradacin qumica No metabolismo heptico
Excrecin urinaria limitada . No dializable 9-23 hrs 70 mg IV da 1 50 mg IV/d p posteriormente Child-Pugh 7-9: 70 mg IV da 1, despus 35 mg IV / da Inductores CYP 70 mg IV / da 11-21 hrs 100 mg IV / da 26.5 hrs 200 mg IV da 1, 100 mg IV / d p posteriormente
Ajuste de dosis
Ninguno
Ninguno
Micafungina
- Subtrato e inhibidor menor de CYP3A4 - Aumenta AUC (18%) y Cmax (42%) de nifedipina - Aumenta Cp de Sirolimus
- Cyclosporina: Aumenta AUC de caspofungina Hepatotoxicidad - Tacrolimus Cp tacrolimus disminuyen un 20% Monitorizacin
Anidulafungina
Sin interacciones de relevancia
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Flucitosina
Es un agente sinttico de administracin oral, con actividad frente a las levaduras, cndidas y criptococos.
Profrmaco
Antimetabolito
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Tras su transformacin a 5-FU, se convierte a 5 Fluorouridina 5-Fluorouridina trifosfato y se incorpora al RNA produciendo errores de codificacin. Tambin se convierte a 5Fluorodeoxiuridina monofosfato, que es un inhibidor no competitivo de la timidato sintetasa, interfiriendo con la sntesiside DNA.
Flucitosina
Farmacocintica: Farmacocintica:
Se absorbe bien por va oral, distribuyendose de forma amplia y alcanzando concentraciones eficaces en LCR. LCR. Un 20% circula unida a proteinas plasmticas. 20% plasmticas. El 85% del frmaco se elimina sin metabolizar por va renal. La 85% renal. vida media es de 3-5 horas. horas.
Usos clnicos:
No es de eleccin para ninguna micosis. Se utiliza en candidiasis sistmica y en criptococosis. criptococosis. Suele utilizarse en combinacin con anfotericina B.
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Griseofulvina
E un antifngico natural aislado d l penicilinium Es tif i t l i l d del i ili i griseofulvum, de accin fungisttica y activo frente a dermatofitos. dermatofitos.
OCH3 O OCH3
O H3CO Cl O H3C
G G G
Microtubules
Centro some
Nucleus
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Griseofulvina
Farmacocintica:
Se absorbe bien por va oral, aunque es poco soluble, por lo que su absorcin mejora con las comidas, sobre todo grasas. Alcanza su b i j l id b t d Al concentracin mxima hacia las 5 horas. Se metaboliza en el hgado con una vida media de 24-36 horas. La griseofulvina se incorpora con gran afinidad a las clulas profundas de la piel recin formadas.
Usos clnicos:
tratamiento oral de tias superficiales.
Preguntas?
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