AUTACOIDES

Introduccin
La regulacin visceral del cuerpo est dada por el Sistema Nervioso Autnomo, las hormonas y los autacoides. Autacoide viene del griego (autos -> propio y akos -> Alivio) y est definido como una sustancia formada metablicamente por un grupo de clulas que altera la funcin de otras clulas a nivel local. Algunas personas utilizan indistintamente los trminos de Autacoide y Hormona; sin embargo ests ltimas tienen la caracterstica de que actan a distancia (por ejemplo las hormonas hipofisiarias no actan en la hipfisis, sino en rganos distantes tales como la tiroides, las glndulas suprarrenales, las gnadas, etc). Otro concepto que debe ser diferenciado de Autacoide es el de parahormona, que esta definida como una sustancia, producto del metabolismo comn que acta como si fuera una "hormona" en un rgano distante, aunque no es sintetizada con ese objetivo especfico.

TRIPLE RESPUESTA DE LEWIS

Al aplicar localmente histamina (en la piel) podemos observar una triple respuesta caracterizada por los siguientes fenmenos consecutivos: 1. Incialmente se produce un rubor localizado que dura mximo 1 minuto y se debe a la vasodilatacin que produce el autacoide. 2. En segundo lugar se produce la reaccin en llama o llamarada que consiste en un eritema mas extenso y difuminado que se produce por la accin de la histamina sobre las terminaciones axnicas (este fenmeno produce vasodilatacin y dolor). 3. Por ltimo se produce una ppula o roncha en el centro de la zona eritematosa, en el sitio de la puncin, por extravasacin de lquido del espacio intravascular al extracelular. La histamina bsicamente acta como Vasodilatadora, Venoconstrictora y Anafilotoxina (es decir que aumenta la permeabilidad vascular).

ACCION FARMACOLOGICA
La histamina tiene las siguientes acciones sobre los rganos: Pulmon: Broncoconstriccin. Cardiovascular: Disminuye la Tensin Arterial (por disminucin en la resistencia vascular perifrica. Glndulas: Aumenta las secreciones. (Mediante receptores H1). Estmago: Aumenta la secrecin de cido clorhdrico (Mediante receptores H2). Nota: La degranulacin de los mastocitos est mediada por la Inmunolobulina E (IgE). El frio tambin es capaz de producir degranulacin de los mastocitos. Algunos frmacos que actan sobre los receptores H1 son: Prometazina, Difenhidramina, Clorfenhidramina, Loratadina y Astemizol. Algunos frmacos que actan sobre los receptores H2 son: Cimetidina, Ranitidina y Famotidina.

CLASIFICACION
Los autacoides mas conocidos son: HISTAMINA SEROTONINA BRADIQUININAS PROSTAGLANDINAS * LEUCOTRIENOS * * Estos dos ltimos son conocidos como Eicosanoides.

HISTAMINA
( 2-(4-imidazolil) etilamina )
ORIGEN
La histamina es una amina bigena derivada de la histidina mediante una carboxilasa (la histidina carboxilasa). La histamina se produce principalmente en los mastocitos (derivados de los basfilos circulantes) aunque tambin se produce en muchas otras clulas del organismo tales como: Las clulas endoteliales, tracto gastrointestinal, piel y plaquetas. En estas ltimas se encuentra alojada en los grnulos Densos (junto con la Serotonina, el Calcio y el ATP). Los grnulos alfa en cambio poseen fibrina y los factores procoagulantes.

SEROTONINA
( 5-hidroxitriptamina)
PROPIEDADES:
Es un vasoconstrictor liberado por las plaquetas que inhibe la secrecin gstrica y estimula el msculo liso. Inicialmente se denomin vasotonina por su efecto constrictor. Se ha descubierto que en el Sistema Nervioso Central hay un sistema Serotoninrgico, es decir que en las sinapsis no solo se libera noradrenalina sino tambin serotonina, la cual ejerce un papel excitatorio. En el endotelio la serotonina ejerce su efecto vasoconstrictor directamente o indirectamente potenciando los efectos de la noradrenadila u otras aminas. La serotonina es inhibida por la MAO (MonoAmino Oxidasa). Por esta razn se ha visto que los

inhibidores de antidepresivos.

la

MAO

pueden utilizarse

como A nivel del hipotlamo la Serotonina tiene la capacidad de inhibir la inhibicin de liberacin de hormonas hipofisiarias que ejerce este sobre la hipfisis. Las drogas que inhiben la recaptacin de Serotonina se han utilizado tambin como antidepresivos (por ejemplo la Fluoxetina). En el tratamiento de la migraa se han utilizado frmacos agonistas de los receptores de Serotonina (por ejemplo el Sumatriptan). Al parecer la fase de cefalea que ocurre est dada en la migraa por vasodilatacin y estos frmacos pueden contrarrestar este fenmeno.

BRADIQUININA
ORIGEN
La Bradiquinina es un nonapptido derivada del decapptido Calidina (Bradiquiningeno), que a su vez se deriva de la Alfa 2 Globulina, por accin de la Calicreina (esta se produce por el factor XII activado o factor de Hageman).

PROPIEDADES:
La bradiquinina es una de las quininas plasmticas que tiene un potente efecto vasodilatador y es uno de los mediadores fisiolgicos liberados por el mastocito en la anafilaxia.

EJE RENINA - ANGIOTENSINA ALDOSTERONA

El aparato yuxtaglomerular esta formado por clulas mioepiteliales granulares de la arteriola aferente, la mcula densa del tbulo contorneado distal y las clulas mesangiales extraglomerulares (intersticio). Se considera que este aparato proporciona cierto control por retroalimentacin del volmen de lquido extracelular y de la tasa de filtracin glomerular.

Las clulas granulares reciben su nombre de la existencia de grnulos de secrecin que contienen el precursor de la renina. Cuando se secreta en la luz de las

Constituyen una amplia familia de compuestos que no solo tienen una elevada potencia sino tambin un amplio espectro de actividad biolgica. Por esta

arteriolas, la renina acta sobre el angiotensingeno (que es sintetizado en el hgado) produciendo un decapptido denominado Angiotensina I. secreta en la luz de las arteriolas, la renina acta sobre el angiotensingeno (que es sintetizado en el hgado) produciendo un decapptido denominado Angiotensina I. La Angiotensina I, a su vez, sufre la eliminacin de dos aminocidos en el pulmn mediante una enzima convertora de angiotensina, produciendo Angiotensina II. La Angiotensina II tiene bsicamente dos funciones importantes: Estimula la secrecin de aldosterona por parte de la corteza adrenal y es un poderoso constrictor del msculo liso arteriolar. La renina se produce principalmente ante los siguientes estmulos: Por disminucin en la presin de perfusin renal detectada por los barorreceptores (receptores del estiramiento en la arteriola aferente) Cambios en el volumen o en la composicin del lquido tubular que llega a la mcula densa (por hiponatermia, por ejemplo) Por estimulacin de los nervios simpticos La renina acta como una PROHORMONA en lo que se refiere a la reabsorcin de sodio, ya que indirectamente aumenta la liberacin de aldosterona y por ende la reabsorcin de sodio en el tbulo contorneado distal. La inhibicin del Eje renina - angiotensina - aldosterona, es uno de los mecanismos mas importantes utilizados en el manejo de hipertensin arterial y por lo tanto existen frmacos que actan directamente sobre l.

razn los eicosanoides tienen grandes posibilidades teraputicas.

SNTESIS DE ACIDO ARAQUIDNICO:

Para que se produzca la sntesis de eicosanoides lo primero que debe ocurrir es la liberacin del cido araquidnico de los fosfolpidos de membrana mediante las lipasas del tipo Fosfolipasa A2. Estas son inhibidas por los antiinflatorios esteroideos (como los corticoesteroides).

PRODUCTOS DE LA LIPOOXIGENASA:
El metabolismo del cido araquidnico por las lipooxigenasas (principalmente la 5-Lipooxigenasa) da como resultado la produccin de cidos hidroperoxieicosatetraenoicos (HPETES), los cuales rpidamente se convierten en derivados hidrxidos (HETES) y Leucotrienos.

La 5-Lipooxigenasa est presente en las clulas inflamatorias (PMN, mastocitos, basfilos, macrfagos y eosinfilos) y est involucrada en la fisiopatologa del asma y el shock anafilctico. Esta enzima produce el Leucotrieno A4 que se convierte en Leucotrieno B4 o Leucotrieno C4 (si se conjuga con glutatin). Este a su vez puede convertirse en LTD4 y LTE4, mediante peptidasas. Los LTC4 y LTD4 son potentes broncoconstrictores y hoy en da se reconocen como los componentes primarios de la sustancia de reaccin lenta en la anafilaxia (SRS-A), que se secretan en el asma y en la anafilaxia. Por esta razn las ltimas investigaciones farmacolgicas han ido dirigidas a buscar inhibidores de los leucotrienos en estas patologas.

EICOSANOIDES
PROPIEDADES
Los eicosanoides son sustancias fisiolgicamente activas, derivadas del cido araquidnico (por ejemplo: Prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos), sintetizadas a travs de la cascada de este compuesto.

PRODUCTOS DE LA CICLOOXIGENASA:
Solo se han descubierto dos isoenzimas de la ciclooxigenasa que son capaces de convertir el cido araquidnico en prostaglandinas:

La PGH Sintetasa 1 (llamada COX-I) y

La PGH Sintetasa 2 (llamada COX-II). La primera se encuentra constantemente en los tejidos mientras que la segunda puede ser inducida. La COX-I tiene funciones de "mantenimiento" principalmente (por ejemplo la proteccin gstrica), mientras que la COX-II se produce tempranamente y de forma masiva por las clulas inflamatorias e inmunes y su produccin se aumenta por factores de crecimiento, promotores tumorales, citoquinas y especialmente por endotoxinas bacterianas.

Histamina ( 2-(4-Imidzolil) etilamina ):

El conocimiento de estas isoenzimas es importante para el manejo farmacolgico de la inflamacin con agentes no esteroideos, ya que ellos actan precisamente inhibiendolas. Por ejemplo la Aspirina (Acido AcetilSaliclico) inhibe ambas isoenzimas, mientras que la nabumetona inhibe prefencialmente la COX-II. Los medicamentos que inhiben exclusivamente la COX-II pueden ser tiles para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias crnicas, ya que no comprometen las prostaglandinas que participan en la proteccin gstrica (mediada por la COX-I). Algunas de las prostaglandinas que se producen a travs de esta va y sus respectivas funciones son: PGE1: Relaja el msculo liso. PGI2 (prostaciclina): Es un poderoso vasodilatador e inhibe la agregacin plaquetaria. PGE2 y PG alfa 2: Se utilizan en gineco-obstetricia para aumentar la actividad uterina. TXA2 (tromboxano A2): Produce agregacin plaquetaria y vasoconstriccin. Posteriormente se revisar en la sesin de "AINES y aplicaciones en dolor inflamacin y fiebre" todos estos conceptos con mayor profundidad. PREGUNTAS FRECUENTES 1. Existe un inhibidor de la lipooxigenasa? R/ No existe un inhibidor como tal de la lipooxigenasa, sin embargo se han desarrollado inhibiores especficos de los leucotrienos, dirigidos principalmente al manejo farmacolgico del asma. 2. Como los corticoesteroides ejercen su efecto antiinflamatorio? R/ Aunque los mecanismos a travs de los cuales el cortisol ejerce sus efectos anti-inflamatorios no se conocen muy bien, pueden actuar, en parte a travs de una mayor sntesis de "Macrocortina", la cual inhibe a la fosfolipasa A2.

La histamina se produce principalmente en: Basfilo (Sangre) Clula Cebada (Tisular) Mucosa Gstrica Epidermis Encfalo Los mastocitos contienen grnulos de histamina y su degranulacin est mediada por la Inmunolobulina E (IgE). Cuando la regin Fc del anticuerpo se une a la membrana del mastocito, Se activan Tirosinacinasas que fosforilan mltiples fragmentos proticos. Entre estos nuevos productos protecos estn la Fosfolipasa C, la cual produce hidrlisis de Fosfolpidos de Inositol (IP3) que va aumentar el Calcio citoslico libre. Estos fenmenos desencadenan la extrusin del contenido de grnulos secretores por exocitosis. Esta unin del receptor Fc tambin activa a la Fosfolipasa A2, que participa en la produccin de muy diversos mediadores de la inflamacin (principalmente el factor activador plaquetario y los eicosanoides). De esta forma podemos ver que las clulas cebadas secretan diversos componentes inflamatorios adems de la Histamina y que cada uno contribuye en diversa medida a los sntomas de la respuesta alrgica: broncoconstriccin, hipotensin arterial, aumento de la permeabilidad capilar y formacin de edema.

"HISTAMINA, ANTIHISTAMINICOS Y APLICACIONES PRACTICAS EN ALERGIAS"

La histamina es una amina bigena derivada de la histidina mediante una carboxilasa (la histidina carboxilasa).

Regulacin de la liberacin de Histamina

Una clula cebada puede liberar histamina sin sensibilizacin previa en la presencia de los siguientes factores:

1. Frmacos: Tubocurarina Succinilcolina Morfina Vancomicina, Polimixina Expansores plasmticos tipo CHO

2. Medios de contraste radio-opacos 3. Anafilotoxinas C3a y C5a 4. Efecto mecnico: rascado de la piel Por otra parte, se puede inhibir su liberacin con: 1. Frmacos: Agonistas Beta Cromoglicato Ketotifeno En algunas circunstancias patolgicas, las histamina puede acumularse en forma anmala y desproporcionada. Algunos ejemplos de estas entidades son: Urticaria Pigmentosa: lesiones cutneas. Mastocitosis sistmica: urticaria, lcera pptica, cefalea Leucemia mielgena: aumento de basfilos Tumor Carcinoide.