Investigacin y de nuevos de la molcula al frmaco

desarrollo medicamentos:

Investigation and development of new medications: from the molecule to drug

Jacqueline Marovac1 There are many stages and a large investment of both time and money involved in the process of research and development before a new drug can be prescribed for clinical use. Of the thousands of new molecular entities, only one or two are approved for commercialization, after having endured a trajectory of 12 to 15 years in clinical trials in both animals and humans, demonstrating their therapeutic effectiveness and safety. There are three large administrators of medicines that control the process of new drug registration, the FDA - Food and Drug Administration of the USA being the largest and most well known. This article is based on their model and details the various stages that the molecule must undergo before finally being administered to patients. The future holds many exciting promises for new drug development with the advent of the human genome project and other highly advanced technological methods. However, the main challenge still remains, which is to guarantee the access of basic medicines to the majority of the world s population that is still without them (Rev Md Chile 2001; 129: 99-106). (Key Words: Drug approval; Drug design; Drug therapy; Medications systems) Recibido 24 marzo del 2000. Aceptado en versin corregida 12 septiembre del 2000. 1 Bachiller de Ciencias de la Salud, Departamento Mdico de Investigacin y Desarrollo, Pharmacia & Upjohn. En la prctica de la medicina clnica, la mayora de las atenciones culmina en la prescripcin de un medicamento. Pocas veces uno se detiene a pensar en los pasos que estn involucrados en el desarrollo de este frmaco, que una vez fue slo una molcula, y damos por hecho la existencia de estos comprimidos, inyecciones, cremas, etc. El presente artculo pretende describir el riguroso y arduo proceso que vive esta molcula antes de su uso clnico: en qu consiste el proceso regulatorio que controla la comercializacin de estos medicamentos, por qu los necesitamos, qu instituciones son las responsables, cunto tiempo demora y cules son los costos involucrados. El proceso de investigacin y desarrollo es largo y complejo, involucra grandes costos y pocas posibilidades de xito. De las muchas molculas identificadas y ensayadas muy pocas llegan a los estantes de las farmacias, siendo desechadas la mayora en distintas etapas del proceso. La complejidad del proceso es manejada por una diversidad de disciplinas cientficas que incluye qumicos orgnicos, bilogos moleculares, toxiclogos, mdicos, farmaclogos, bioqumicos y cientficos de la computacin. Todos participan en alguna etapa del proceso, lo que en parte explica los enormes costos involucrados. En promedio, el proceso de estudiar y ensayar una nueva droga dura 1215 aos y significa una inversin cercana a los US$ 600 millones antes que sta sea

aprobada para su comercializacin1. Y slo una de 5.000 drogas que entren a la etapa de ensayos pre-clnicos ser aprobada para uso teraputico! 2. La mayora de las molculas (90%) son desarrolladas por las grandes casas farmacuticas internacionales y no por las universidades u otros organismos. En 1999, en los EEUU las compaas farmacuticas invirtieron US$ 24 mil millones en investigacin, 14% ms que el ao anterior (PhRMA Industry Profile & Annual Survey, 2000). HISTORIA DE DE MEDICAMENTOS NUEVOS LA REGULACIN

Segn las leyes actuales, debe demostrarse la eficacia y seguridad de todos los medicamentos nuevos para poder llegar a ser comercializados. Ninguna droga es absolutamente segura y siempre hay riesgo de alguna reaccin adversa, pero si al sopesar los beneficios teraputicos y los riesgos de complicaciones o efectos adversos, los primeros son mayores, los organismos administradores del manejo de frmacos y alimentos podrn aprobar su uso. La fase moderna de este proceso empez en 1938 con un decreto de la ley federal de alimentos, drogas y cosmticos que requiri, por primera vez en los EEUU, evidencia de la seguridad de una droga antes de autorizar su comercializacin3. Esto se gener a raz del desastre de la sulfa, que ocurri en 1937 y caus la muerte a 100 personas por insuficiencia renal al usar dietilenglicol (conocido como anti congelante en los automviles) como un solvente de sulfanilamida, sin haber realizado primero estudios de toxicidad. En 1962 esta ley fue modificada bajo la enmienda de drogas de Kefauver-Harris, que estableci que el patrocinador tena que demostrar la seguridad adems de la eficacia del medicamento, todo esto a raz del descubrimiento de efectos teratognicos de la talidomida al ser usada durante el embarazo. Debido a esta tragedia, se estableci la necesidad legal de realizar estudios ms extensos de seguridad, efectuando ms ensayos en animales antes de avanzar a la etapa de experimentacin humana. Adems, se estableci la necesidad de que cada paciente diera su consentimiento a participar mediante una nota en la ficha hospitalaria. Esto fue modificado en 1967, cuando se requiri que los pacientes dieran su consentimiento explcito para participar en estudios. Fue aqu tambin cuando el organismo controlador estadounidense estableci las regulaciones para autorizar investigacin con drogas nuevas (IND) y las solicitudes para la aprobacin del uso de drogas nuevas (NDA). AGENCIAS EVALUADORAS DE DROGAS NUEVAS Las tres agencias ms relevantes que aprueban el uso de drogas para uso humano son: la FDA de EEUU, la EMEA de la Comunidad Econmica Europea y el Ministerio de Salud en Japn. Administradora de Medicinas y Alimentos - (Food and Drug Administration - FDA). Es la agencia encargada de autorizar la comercializacin de nuevos medicamentos en Estados Unidos y es la ms antigua de las tres agencias. No desarrolla drogas sino que revisa los resultados de los ensayos realizados por los cientficos y determina si la droga es suficientemente segura para ser vendida al pblico, las indicaciones de uso, el contenido del folleto instructivo, dosis, efectos secundarios, advertencias y contraindicaciones. La FDA recin se involucra en el proceso una vez terminados los ensayos pre-clnicos en animales y cuando la droga est lista para ser ensayada en seres humanos. En 1999, la FDA aprob 83 productos farmacuticos de los cuales, 35 eran nuevas entidades moleculares (NEM), en un tiempo promedio de 12 meses 4. Veinticinco de estas drogas fueron consideradas de prioridad y recibieron un

tratamiento acelerado de revisin de slo 6 meses por ser calificados como un avance teraputico significativo4. Agencia europea para la evaluacin de productos medicinales (EMEA). La EMEA, con sede en Londres y que empez a funcionar en 1995, es la agencia de la Comunidad Europea encargada de autorizar productos medicinales para uso humano y veterinario. Para su funcionamiento, depende de la cooperacin entre las diferentes autoridades nacionales de los estados miembros, actuando como interfase entre stos. Este sistema europeo ofrece dos vas para aprobar el uso de productos medicinales: El procedimiento centralizado en que las solicitudes de registro de productos nuevos son dirigidas directamente a la EMEA, la que genera una sola autorizacin de comercializacin vlida para toda la Unin Europea dentro de un plazo mximo de 210 das. Este procedimiento es obligatorio para los productos derivados de la biotecnologa. La otra alternativa es el procedimiento descentralizado, en que las solicitudes son presentadas a los estados miembros seleccionados por el postulante y el procedimiento opera con un reconocimiento mutuo de autorizacin de las autoridades nacionales, sin tener que repetir todo el proceso de evaluacin. Donde esto no es posible, la EMEA asume el rol de arbitro. En 1999, la EMEA aprob 41 solicitudes para nuevos productos medicinales y 33 para NEM. Otro rol que tiene la agencia, igual que la FDA, es llevar un registro de las reacciones adversas a medicamentos, ocurridos globalmente y no slo en Europa. Estas notificaciones han aumentado en los ltimos aos: en 1997 procesaron 1.812 notificaciones de reacciones no esperadas; en 1998, 4.417 y en 1999, 8.8785. Instituto de Salud Pblica de Chile (ISP). En Chile, el ISP est encargado de velar por la salud de la poblacin nacional, a travs de la autorizacin para la importacin, produccin y comercializacin de productos farmacuticos. Con estos propsitos, el ISP exige la presentacin de los resultados completos de estudios pre-clnicos y clnicos de diseo adecuado y que abarquen todas las fases de la evaluacin. Adems, requiere de la opinin de un experto que entregue una visin general de los ensayos realizados con el producto6. El tiempo que demora el ISP en efectuar la revisin es generalmente 1218 meses, pero cuenta con una programa de revisin acelerada para productos destinados a tratar enfermedades carentes de alternativas teraputicas. Cuenta con revisores internos y una comisin de expertos externos en distintas reas teraputicas que, aportando su opinin, participan en el proceso. En el pasado estos estudios han contenido casi exclusivamente datos de pacientes extranjeros y slo excepcionalmente los pacientes chilenos tenan acceso a estos ensayos. Sin embargo, en los ltimos 3 aos varios de los estudios presentados al ISP han contenido datos de ensayos locales. Ms recientemente, el ISP y el Ministerio de Salud han tomado un rol ms activo en la regulacin de la ejecucin de los ensayos clnicos realizados en el pas, a travs de una "Normativa Ministerial" nacional, elaborada como gua con la colaboracin de la Organizacin Panamericana de Salud/Organizacin Mundial de Salud y otros. ETAPAS DE DE UN PRODUCTO FARMACUTICO INVESTIGACIN

A continuacin se detalla el modelo exigido por la FDA en EEUU, pero bsicamente comn para Europa y otros pases industrializados. Investigaciones exploratorias. En el pasado, el descubrimiento de nuevas molculas tena mucho de azar, en particular de azar afortunado (serendipity), en que accidentalmente se llegaba al desarrollo o descubrimiento de una molcula nueva

activa en el tratamiento de ciertas enfermedades, o que una ya existente tena otro efecto farmacolgico no buscado (ej: clonidina, Regaine). Hoy en da, el proceso ha cambiado dramticamente, tanto en la tcnica como en la organizacin. Primero se identifica el objetivo teraputico y luego se realiza un tamizaje (screening) de miles de sustancias, tratando de seleccionar nuevas drogas para este uso especfico. A travs de estos tamizajes se pueden evaluar varias decenas de miles de compuestos nuevos por semana, utilizando como herramientas sistemas robticos y automatizados 7. Hoy existen organizaciones dedicadas solamente a esta etapa del proceso, y que manejan bases de datos de millones de compuestos qumicos, nmero en constante expansin. Estas molculas se logran a travs de tcnicas como la sntesis qumica combinatoria de alta velocidad, anlisis genmico y un diseo racional de molculas que incorpora avanzados conocimientos biolgicos de receptores celulares y otras estructuras subcelulares. Es aqu, donde se busca estimular, bloquear o modificar esta funcin del receptor o enzima para llegar a seleccionar la molcula nueva de accin ptima (ej: cimetidina o sumatriptan). Estas molculas pueden incluso, ser visualizadas y modificadas tridimensionalmente en pantallas computacionales. El conocimiento y manipulacin de genomas funcionales permitir un manejo an ms directo y especfico. El primer ejemplo de una droga producida por ingeniera gentica, fue la insulina recombinante humana en los aos 80. Esto fue seguido por la hormona de crecimiento, vacunas recombinantes y factores estimuladores de colonias, entre otros. En el ao 1996 la inversin por parte de la industria farmacutica en estas reas de investigacin, fue de ms de US$ 1.000 millones y ha seguido creciendo 7. Otro enfoque es evaluar compuestos naturales producidos por micro organismos o agentes del reino vegetal y determinar sus propiedades farmacolgicas, como fue el clsico caso del descubrimiento de la penicilina y otros antibiticos. Una vez identificada la molcula, a travs de alguno de estos procesos, se pasa a la siguiente etapa de desarrollo que se conoce como los estudios pre-clnicos. Estudios Pre-clnicos. Los estudios pre-clnicos se realizan en animales y modelos fisiolgicos en el laboratorio, analizando las propiedades fsico-qumicas y el comportamiento del compuesto in vivo e in vitro. El propsito primario sigue siendo la evaluacin de la actividad biolgica. En esta etapa, las molculas se ensayan en dos o ms especies de animales, debido a que una droga puede afectarlas en forma diferente. Estos estudios pre-clnicos evalan un gran rango de parmetros de la molcula, e incluyen estabilidad, niveles plasmticos, tisulares y propiedades farmacocinticas. Se realizan estudios de toxicidad aguda y crnica y sobre el efecto en la reproduccin y su progenia. Basado en los resultados de esta etapa, se evala el desarrollo de formulaciones para estudios clnicos y se proponen evaluaciones farmacolgicas ms extensas. Estos estudios duran un promedio de 3,5 aos para un compuesto exitoso, pero slo 1 de 1.000 compuestos avanza a la siguiente etapa, que comprende a los estudios clnicos en seres humanos. Si estos complejos estudios preliminares son prometedores, normalmente el propietario solicita la patente del compuesto. En este momento se decide si se solicita un permiso al FDA (en EEUU) o EMEA (Europa) para desarrollar la droga y comenzar con los estudios en seres humanos, solicitando el correspondiente IND. (Figura 1).

FIGURA 1: Un modelo para la interfase de descubrimiento y desarrollo. Estudios Clnicos. Estos estudios tienen que ser realizados de acuerdo con las llamadas Buenas Prcticas Clnicas (Good Clinical Practice o GCP en ingls)8, respetando los principios de la Declaracin de Helsinki elaborada durante la Asamblea del Congreso Mdico Mundial, Helsinki, Finlandia en 1964, y reactualizada peridicamente con el objetivo bsico de proteger a los pacientes. Estos principios reconocidos y exigidos por el Congreso Internacional de Armonizacin (ICH) que permite que estudios realizados en Europa sean vlidos para el registro de productos en EEUU o Japn. En general, los estudios clnicos son randomizados (pacientes asignados en forma aleatoria al grupo de tratamiento o al de control), eliminando la posibilidad de sesgo. El diseo doble ciego (donde ni el investigador ni el paciente saben en que grupo estn) permite obviar la subjetividad en la evaluacin de la respuesta. Frecuentemente existe el anlisis interino y peridico de datos, que permite decidir anticipadamente si hay reales beneficios o, ms importante, efectos deletreos de la droga en estudio. Estos anlisis se realizan a travs de comits multiprofesionales independientes; constituidos por expertos en el tema, con poder de detener el estudio si la evidencia demuestra diferencias sustanciales entre los tratamientos, en cuyo caso, resultara una falta tica continuarlo. Otra polmica que ha surgido con los ensayos clnicos, es la participacin de mujeres y nios. Generalmente, los nios no estn incluidos en los estudios hasta que la droga ha sido evaluada por completo en los adultos (a menos que la droga sea destinada a enfermedades peditricas). Las mujeres de edad frtil fueron excluidas de participar en estudios clnicos en 1977 por la FDA9. Esto fue eliminado en 1993 y actualmente la FDA estimula a los patrocinadores a incluir mujeres en sus estudios, pero evitando el embarazo mientras participan. Adems, ahora se exige la participacin de minoras tnicas para semejar la poblacin real (Figura 2).

Estudios clnicos fase I. Denominada farmacologa clnica, corresponde a la primera administracin de la droga en el ser humano. Las pruebas son realizadas en voluntarios sanos, a travs de estudios controlados de farmacocintica y farmacodinamia que utilizan dosis nicas progresivas o dosis mltiples, en un corto plazo. El nmero de voluntarios en esta etapa vara de 20 a 100 y depende de la droga en estudio. El objetivo es determinar el perfil de seguridad, toxicidad y rango de dosis potencialmente eficaz. Generalmente son realizados en hospitales o unidades de investigacin especializadas y tienen una duracin de 1-2 aos. Se establece la dosis mxima tolerada y se empieza a formar un perfil de reacciones adversas comunes. En esta etapa tambin se definen las rutas de administracin (ev, po, im, etc.). Slo 1 de cada 3 compuestos pasa a la siguiente etapa. Estudios clnicos fase II. stos son los primeros estudios que se llevan a cabo en poblaciones homogneas y restringidas de pacientes que padecen la enfermedad y requieren entre 100 a 500 sujetos. Los pacientes son monitorizados, muy estrechamente, a travs de varios parmetros de seguridad. El objetivo de esta etapa es establecer la eficacia, a travs de la relacin dosis-respuesta, definir la dosis mnima efectiva y la dosis mxima tolerada y determinar los efectos adversos. Los ensayos son controlados con placebo o con el medicamento comparador de referencia, cuando no es tico usar placebo; son randomizados y doble ciego. Esta fase transcurre en 2 a 5 aos y un tercio de las molculas no la supera, deteniendo ah su desarrollo.

Estudios clnicos fase III. Los estudios clnicos en esta fase son de acceso expandido, multicntricos y emplean investigadores menos especializados una poblacin ms general y son de ms larga duracin. Bsicamente la efectividad del frmaco ha sido establecida en los estudios anteriores y los de ahora estn diseados para recolectar evidencia adicional sobre efectividad en indicaciones especficas y con una definicin ms precisa de los efectos adversos relacionados a la droga. Se hacen estudios comparativos con un medicamento estndar establecido para el tratamiento de la enfermedad (placebo cuando no hay) e implican la medicin de mltiples variables y resultados. Estos estudios emplean entre 1.000 a 5.000 pacientes de eleccin ms heterognea, para tratar de semejar la poblacin real que utilizar el frmaco y duran 2 a 4 aos. Con estos ensayos la compaa podr disponer de la base para la informacin regulatoria (etiquetas, indicaciones, efectos adversos, etc.) que requiere la preparacin de la NDA. Slo 2 de cada 3 molculas aprueban esta fase final. Los estudios IIIB se realizan cuando la droga est aprobada, pero la indicacin, formulacin o dosis ha cambiado. Debido a que estos estudios no permiten detectar o identificar eventos adversos raros, de ocurrencia en 1 de 10.000 pacientes o menos, muchas autoridades exigen que la farmacovigilancia contine en la siguiente etapa: estudios de fase IV. Estudios clnicos fase IV. Los estudios fase IV (o investigacin pos mercadeo) son ensayos con drogas aprobadas que incluyen estudios de calidad de vida y farmacoeconoma que verifiquen una relacin costo-beneficio adecuada. Adems, son usados para extensin de lneas, para acceder a poblaciones ms amplias, cambiar una formulacin existente o cambiar la dosis. A veces, se usan para apoyar una aprobacin condicional, cuando los organismos regulatorias dan la aprobacin de comercializacin, pero quieren que la compaa recolecte ms datos para comprobar su efectividad o seguridad; tambin pueden ser usados para evaluar interacciones medicamentosas. Esta etapa, en que el medicamento est en uso generalizado en varios pases permite que realmente se puedan apreciar los eventos adversos raros, los derivados de uso prolongado y los factores de riesgo adicionales no conocidos. Solicitud de medicamento nuevo (NDA). Luego de reunir y analizar todos los datos de las fases I a III, el patrocinador podr determinar si solicita el NDA. La documentacin requerida por parte de la FDA debe explicar por completo las caractersticas y propiedades de la droga, los resultados de los ensayos en sus diversas etapas preclnicas y clnicas, farmacocintica, composicin, manufactura, procesamiento y especialmente los controles de calidad a la cual es sometida. La revisin de un NDA demora alrededor de 12 meses4. Es enviada a un equipo de revisores que analizan los datos para contestar la pregunta clave: esta droga produce el efecto deseado con una relacin riesgo-beneficio adecuada? Los revisores determinan qu estudios son importantes para apoyar la aprobacin y pueden auditar los centros de investigacin (no slo en EEUU) para comprobar la veracidad de los datos y el cumplimiento de las GCP. El proceso no termina aqu: la FDA requiere de actualizaciones de seguridad (notificaciones de nuevas reacciones adversas y cambios importantes en la frecuencia o severidad de los efectos ya establecidos) al menos 4 meses despus de su postulacin como NDA3. Para ciertos casos existe el mecanismo de "fast track" o revisin acelerada. Este nuevo procedimiento surgi, principalmente, a raz de la carencia de drogas efectivas para algunas enfermedades graves y para asegurar que eventuales terapias para el SIDA u otras enfermedades de alta mortalidad y sin terapia ptima en el momento, recibieran la ms alta prioridad en el proceso de revisin en todas sus etapas. Esto permite que medicamentos que impliquen un adelanto significativo en su clase y que estn todava en etapa de ensayos clnicos puedan ser

usados en pacientes sin una alternativa teraputica satisfactoria. El mejor ejemplo de esto es lo que ocurri con zidovudina (AZT), estableciendo el rcord de ser aprobado en slo 107 das. Es importante destacar que aunque estos procesos reciben una revisin acelerada, requieren de la misma formalidad en los estudios clnicos y toda su documentacin. Sin embargo, la FDA asume aqu un rol ms activo, colaborando con el patrocinador en cada etapa del proceso. DESARROLLO En el anlisis de las etapas anteriores, se puede apreciar que el desarrollo de una molcula toma alrededor de 12-15 aos y slo 1 de cada 5.000 nuevas molculas llega a ser un medicamento comercializado. Contrario a lo pensado, el tiempo de desarrollo de una nueva droga ha aumentado a travs de los aos en vez que acortarse. En 1960, el tiempo promedio de desarrollo era de 8,1 aos contra los 15,3 aos que tom en 19952. El tiempo prolongado, obviamente, tiene costos asociados y que han ido en aumento. En 1978 el costo total de desarrollo era de $54 millones de dlares; en 1990 era de $231 millones y en 1997 lleg a los US$ 500 millones10. Los controles ms rigurosos, por parte de las agencias regulatorias para asegurar que no se repitan las tragedias del pasado, contribuyen a esta escalada. Debido a esto, anualmente slo 3951 nuevas entidades moleculares han sido aprobadas y comercializadas en el ltimo tiempo11. Como consecuencia de la complejidad del proceso de desarrollo de una NEM, ste se ha limitado a los pases desarrollados como EEUU, que en 1998 gener el 48% de los NEM, o Japn con 17% y Suiza con 10% 11. De las 100 drogas patentadas y ms prescritas en los EEUU, el 94% fue desarrollada por la industria, comparada con slo 3% de las universidades/ gobiernos y 3% por individuos2. EL FUTURO Qu trae el futuro en relacin con la investigacin y desarrollo de nuevas entidades moleculares? Se espera que en esta primera dcada del nuevo milenio se cumpla el proyecto CTD (documento tcnico comn), planificado ya desde hace aos y que es un dossier tcnico en formato estandarizado para entregar toda la informacin de una droga nueva. Desarrollado por la compaa patrocinadora, sera entregado con el mismo formato y contenido a las 3 principales agencias reguladoras. Eventualmente podra ser acogido por otras agencias locales, tales como el ISP en Chile. Es difcil acortar los plazos de los ensayos clnicos, pero podra lograrse con colaboracin multicntrica y multinacional para que el nmero de pacientes requeridos para los ensayos sea logrado en forma ms rpida. Tambin podra agilizarse al usar marcadores clnicos como parmetros de respuesta a las drogas. El tiempo requerido para la revisin del NDA, tanto en el FDA como en el EMEA, ha sido acortado con el decreto de ley de 1992, que establece que las compaas patrocinadoras paguen por el servicio de revisin (independiente del veredicto o informe). Con esta nueva ley se han acortado los plazos en 6 meses y, combinado con el nuevo dossier electrnico y el CTD, se har ms expedito an. En un programa piloto realizado en 1994 la FDA aprob estas solicitudes electrnicas 11 meses ms rpido que las solicitudes hechas en papel. Tal vez, usando este mismo mecanismo de pagos las compaas puedan solicitar revisin de los NDAs por etapas, revisando los datos de cada fase una vez finalizada sta. La fase IV debe ser obligatoria para todas las molculas nuevas, debido a la importancia de pesquisar reacciones adversas evidentes slo con el uso masivo del producto. Localmente, se puede esperar que el ISP otorgue una revisin acelerada a nuevos medicamentos ya revisados y aprobados por alguna de las tres agencias

reconocidas, permitiendo acceso ms rpido a avances teraputicos con el respectivo beneficio a la poblacin nacional. El proceso de investigacin y desarrollo sin duda continuar. Bsicamente, hoy en da existen tratamientos para la mayora de las enfermedades agudas. El desafo es mejorar la calidad de vida de las condiciones crnicas, tales como SIDA, cnceres, diabetes, artritis reumatoide y enfermedades cardiovasculares, con terapias especficas que afecten slo a los rganos blancos y con la menor cantidad de efectos adversos posible. Tambin una meta importante ser desarrollar productos de fcil administracin y tolerancia para mejorar adherencia (ej: en SIDA). Con el proyecto internacional de desciframiento del genoma humano, es probable que se desarrollen opciones teraputicas que involucren el manejo individualizado de genes (terapia gnica) de acuerdo a la alteracin especfica. Tambin se habla de trasplantes de tejidos y clulas para regenerar aqullos daados y que podran, incluso, extender la duracin de la vida. La sociedad tendr que pronunciarse sobre los aspectos ticos y legales de todos estos avances que, si bien son impresionantes, mantienen vigente el gran desafo actual y que es garantizar el acceso a medicamentos esenciales a una gran mayora de la poblacin mundial que an no lo tiene. Correspondencia a: Jacqueline Marovac. Jorge Matte 2291, Providencia, Santiago. Tel: 750 3144, Fax: 750 3135, E-mail: jmarovac@am.pnu.com REFERENCIAS 1. Brown T, Srikanthan Magazine 1998; 70: 43-5. S. Building [ Links ] commercial success into R & D. Scrip

2. Dimasi JA. Success rates for new drugs entering clinical testing in the United States. Clinical Pharmacology and Therapeutics 1995; 58: 1-14. [ Links ] 3. Farley D. Benefit vs Risk: How FDA Approves New Drugs. FDA Consumer 1988; Jan. [ Links ] 4. Center of Drug Evaluation & Research (CDER), 1999 Report to the Nation, US Dept. Of Health & Human Services, FDA, 1 Marzo, 2000. [ Links ] 5. Work Programme 1999-2000, The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA), Luxembourg, EMEA Feb 1999. [ Links ] 6. Requisitos especficos para productos nuevos segn letra de Artculo 30 del Decreto Sanitario 1876 de 1995, Ministerio de Salud, Instituto de Salud Pblica de Chile. [ Links ] 7. Banerjee P, Rosfsky M. Drug discovery: the quest productivity. Scrip Magazine 1997; 62: 35-8. [ Links ] for innovation and

8. Mix H, Marovac J. Buenas Prcticas Clnicas (GCP). Rev Md Chile 1998; 126: 98792. [ Links ] 9. Flieger K. Testing Drugs in People. FDA Consumer Special Report on New Drug Development in the United States, 1995 Jan. [ Links ]

10. Boston Consulting Group Inc. 1996. 24 Octubre, 1998.

[ Links ]

11. Davis J. A Good Year for New Launches. Scrip Magazine 1998; 64: 601. [ Links ]

2012

Sociedad Morn 168, -

Mdica 488, Correo

de

Santiago Providencia, 55 Chile 56-2-7535520

Bernarda Casilla Santiago Telfono: Fono/Fax:56-2-7535524