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Rev Cubana Endocrinol 2003;14(2):

Enfoque actual
Hospital Docente "Calixto Garca"

Obesidad: fisiologa, etiopatogenia y fisiopatologa

Dra. Lidia Esther Rodrguez Scull1

RESUMEN
La obesidad se ha convertido en un serio problema de salud a nivel mundial, por su estrecha vinculacin con las principales causas de morbimortalidad. La relacin obesidad-resistencia insulnica-diabetes mellitus-hipertensin arterial adquiere cada da mayor importancia, por el papel cada vez ms relevante de la obesidad en el desarrollo de cada una de ellas. Los conocimientos sobre la fisiologa del mantenimiento del peso corporal, a partir de la ruptura de los mecanismos fisiolgicos que dan origen a la obesidad, el descubrimiento y la caracterizacin de la leptina y sus mediadores, as como los factores ambientales perpetuadores de un fenmeno que tiene causas genticas, pero que a la vez tiene condicionadores ambientales socioculturales, dan origen a este trabajo con el que nos proponemos profundizar en el tema de la obesidad como un fenmeno multifactorial con graves consecuencias clnicas. Palabras clave: Obesidad; gentica; ambiente.

La obesidad es una condicin patolgica, muy comn en el ser humano y presente desde la remota antigedad, que persiste y se incrementa durante siglos por factores genticos y ambientales, hasta convertirse actualmente en una pandemia con consecuencias nefastas para la salud.1 Si se evala la figura humana en el tiempo a travs de la imagen plstica, se comprueba que probablemente la obra ms antigua de arte plstica conocida, representa una figura femenina con una obesidad mrbida: la Venus de Willendorf, que no es una sola sino ms de cien esculturas, la mayora de figuras obesas y que evidencian la presencia de la obesidad desde hace ms de 25 000 aos. Los griegos plasmaron con precisin el cuerpo humano y en sus obras la obesidad no es un hecho frecuente, ms bien priman las figuras delgadas. Sin embargo, a medida que las sociedades se extienden y con ellas el arte pictrico, que no es ms que su reflejo, la figura humana es cada vez ms plena, lo que se muestra en las esculturas y pinturas de Miguel Angel y Rafael, Rubens, Velzquez y Goya por citar algunas. Y es que el hombre, en su largo camino a la "civilizacin", ha abandonado, adquirido o reformado costumbres que, junto a una base gentica favorable, ha originado la explosin de un fenmeno que es cada vez ms serio y peligroso por sus consecuencias: la obesidad. En la actualidad se estima el nmero de personas obesas en el mundo en ms de 300 millones,2 con una amplia distribucin mundial y una prevalencia mayor en pases desarrollados o en vas de desarrollo.3-7,9,10 Este incremento en la prevalencia de proporciones epidmicas est relacionado con factores dietticos y con un incremento en el estilo de vida sedentario.11 El aumento del consumo de grasas saturadas y de carbohidratos, la disminucin de la ingestin de frutas, vegetales y pescado, as como de la actividad fsica, que se expresa desde la ausencia de esta actividad programada hasta el incremento del tiempo dedicado a actividades con notable base sedentaria, como ver la televisin o trabajar en la computadora, son las causas ms importantes en el desarrollo de este problema de salud mundial.12 Por otra parte, las consecuencias de la obesidad alcanzan proporciones catastrficas. El riesgo de muerte sbita de los obesos es tres veces mayor que el de los no obesos, y es el doble para el desarrollo de insuficiencia cardaca congestiva (ICC), enfermedad cerebrovascular (ECV) y cardiopata

isqumica (CI), mientras la posibilidad de desarrollar de diabetes mellitus (DM) es 93 veces mayor cuando el ndice de masa corporal (IMC) pasa de 35.13 Por otra parte, la obesidad tiene una relacin estrecha con la resistencia a la insulina y con factores genticos y ambientales probablemente comunes. La resistencia a la insulina tiene efectos fisiopatognicos importantes en el desarrollo de DM, sndrome metablico, e HTA.14 Las investigaciones realizadas a lo largo de las dos ltimas dcadas han revolucionado los conocimientos sobre los mecanismos fisiolgicos y moleculares que regulan la grasa y el peso corporal. La clonacin de los genes que corresponden a los sndromes de obesidad monogentica y la caracterizacin de las vas determinadas a travs de estos puntos de entrada genticos, el descubrimiento de la leptina, su receptor y el receptor de la melanocortina,4 as como la comprobacin, con la utilizacin de la biologa molecular de la accin de diversos mediadores hormonales implicados en el mantenimiento del peso corporal, han contribuido a la comprensin de los elementos fisiolgicos de este, as como a los factores etiolgicos y patognicos de la obesidad. A esto debe aadirse el gran salto dado por las ciencias epidemiolgicas y farmacolgicas con los estudios evidenciales, y la participacin de forma decisiva en la comprensin del fenmeno y de sus consecuencias, con la bsqueda de pautas para su solucin. Por la importancia que adquiere la obesidad como fuente de graves problemas, asociada a las principales causas de muerte y discapacidad, al caudal enorme de conocimientos que sobre este aspecto se ha acumulado y el estmulo que puede significar para su estudio, control y prevencin, nos proponemos hacer una revisin acerca de los mecanismos que la originan y perpetan. Antecedentes La obesidad se define como un exceso de grasa corporal o tejido adiposo. 10 Desde el punto de vista prctico se considera el ndice de masa corporal (IMC) el mtodo ideal para el diagnstico de la obesidad, por su buena correlacin con la grasa corporal total. El IMC es igual al peso corporal en kilogramos, dividido entre la talla en metros cuadrados (IMC = peso en kg/ talla en m2). Se considera ideal un IMC entre 20 y 25; sobrepeso entre 25 y 29,9; obesidad grado I de 30 a 34,9 de IMC; obesidad grado de 35 a 39,9 de IMC y obesidad grado , extrema o mrbida, con un IMC mayor de 40.15 Esta clasificacin no es arbitraria, sino el resultado de estudios que demuestran que por encima de 25 de IMC aumentan las probabilidades de eventos relacionados con la enfermedad aterosclertica y sus consecuencias, como son los cardiovasculares y cerebrovasculares, y las alteraciones metablicas como la resistencia a la insulina, la diabetes mellitus, las alteraciones de los lpidos y la hipertensin arterial, sin mencionar las neoplasias y los trastornos del tractus gastrointestinal.13 Existen otras formas para diagnosticar la obesidad, como la medicin de los pliegues cutneos en diferentes sitios, con ecuaciones y nomogramas para la conversin del grosor del pliegue en grasa y que se expresa en el porcentaje de grasa corporal que debe ser no mayor de 28 % en la mujer y no mayor del 20 % en el hombre. Se requieren cuatro pliegues para estas mediciones, que son los del bceps, trceps, subescapular y suprailaco, aunque es tambin til la medicin de solo dos. Una forma menos complicada es la utilizacin aislada del trceps, que se considera normal en la mujer por debajo de 30 mm y en el hombre de 23 mm. Esto tiene su explicacin a partir de la consideracin de que aproximadamente el 50 % de la grasa corporal se encuentra en el tejido celular subcutneo.16,17 La medicin de los pliegues tiene el inconveniente de que la distribucin de la grasa difiere en individuos con igual cantidad de tejido adiposo y que en ciertas formas de obesidad, la grasa tiene una distribucin generalizada, mientras en otras es fundamentalmente abdominal. Por otra parte, la relacin grasa subcutnea/grasa profunda (visceral) puede ser de 0,1 a 0,7, adems de que la grasa corporal aumenta con la edad, no as el grosor del pliegue.18 Tambin existen otros mtodos como son la medicin de la densidad corporal por istopo-dilucin, la conductividad elctrica bajo el agua, la tomografa axial computarizada y la resonancia magntica nuclear, que son directos y precisos, pero complicados, poco prcticos y costosos, confinados por eso a la investigacin. Adems, no consideran el

carcter anatmico, la distribucin de la grasa y las consecuencias clnicas, que es lo que brinda valor pronstico.19 La medida del ndice cintura - cadera, al ser expresin de la cantidad de grasa intra-abdominal, ha adquirido un valor predictivo importante de riesgo de alteraciones y consecuencias metablicas de la obesidad, por lo cual su uso como diagnstico de obesidad casi iguala en importancia al IMC. Se determina dividiendo la circunferencia a nivel del ombligo y el mximo de circunferencia de las caderas y los glteos. Este ndice es mayor en el hombre que en la mujer, precisamente por la distribucin de la grasa en ambos sexos y tiende adems a aumentar con la edad. Un ndice mayor de 0,95 en el hombre y de 0,80 en la mujer es predictor de aumento del riesgo de anormalidades metablicas;20,21 Sin embargo, en los ltimos aos es considerada la circunferencia de la cintura el mejor marcador de sobrepeso y obesidad, por expresar una relacin muy estrecha con la grasa abdominal, responsable en mayor medida, de las consecuencias metablicas directas relacionadas con la obesidad.15,21 Una circunferencia de la cintura mayor de 94 mm en el hombre y de 80 mm en la mujer, es diagnstico de sobrepeso u obesidad abdominal aun cuando el IMC no lo evidencie, y resulta un marcador importantsimo de futuras complicaciones; por lo tanto, es un punto de partida para la intervencin mdica, sobre todo si se asocian otros factores de riesgo como la hipertensin arterial (HTA), la diabetes mellitus (DM), o las alteraciones lipdicas (HLP).21-24 Fisiologa De acuerdo con la primera ley de la termodinmica, la obesidad es el resultado del desequilibrio entre el consumo y el aporte de energa.19 La energa que el organismo utiliza proviene de 3 fuentes: carbohidratos, protenas y grasas. La capacidad de almacenar carbohidratos en forma de glucgeno, igual que la de protenas, es limitada. Solo los depsitos de grasas se pueden expandir con facilidad para dar cabida a niveles de almacn superiores a las necesidades. Los alimentos que no se consumen como energa, se almacenan, y por lo tanto, es la grasa la principal fuente de almacn y origen de la obesidad. Los carbohidratos son el primer escaln en el suministro de energa. Cuando el consumo de carbohidratos excede los requerimientos, estos se convierten en grasas. En ausencia o con niveles muy bajos de glcidos, y con necesidades energticas presentes, las protenas a travs de los aminocidos son utilizadas para la produccin de energa o para la movilizacin, utilizacin y almacenamiento de las grasas, proceso conocido como gluconeognesis, en el cual los aminocidos con esqueleto de carbono son convertidos, por mltiples reacciones, en piruvato, que a su vez va a derivar en glucosa. Esta glucosa neoformada es oxidada o utilizada para la formacin de triglicridos mediante su conversin a glicerol.25 Las grasas que se ingieren son utilizadas primeramente como fuente de almacn en forma de triglicridos en el adiposito, o para la produccin de hormonas y sus componentes celulares. Una vez que los almacenes primarios de energa hayan agotado sus reservas fcilmente disponibles, son las grasas las encargadas de suministrar la energa necesaria y se movilizan de sus depsitos, proceso en el cual participan activamente las protenas.26 De este modo, el cuerpo humano cumple las leyes fsicas representadas por este primer principio de la termodinmica, segn el cual la energa ni se crea ni se destruye, solo se transforma. Todo exceso de energa introducida cambia la energa interna del organismo y se transforma en energa qumica, y como principal almacn est el tejido graso. Un ingreso energtico (IE) mayor que el gasto o consumo energtico total (CET), inevitablemente causar un aumento del tejido adiposo, que siempre se acompaa del incremento de la masa magra, as como tambin del peso corporal, en cuyo control el CET desempea una funcin importante. El CET guarda relacin con la masa magra corporal y la mezcla metablica oxidada est relacionada con los alimentos ingeridos, la capacidad de adaptacin del cuerpo y la velocidad de consumo energtico. Para mantener el equilibrio energtico, es necesario oxidar la mezcla de combustible ingerida. Cualquier desviacin ya sea mayor o menor, provocar un desbalance. Por lo tanto, el peso corporal puede variar en relacin con la ingestin (IE) y/o el GET, que es igual al consumo energtico en reposo o basal (CEB) ms el consumo energtico durante la actividad fsica (CEA) ms el consumo energtico en la termognesis (CET):27

CET = CEB + CEA + CET. El consumo energtico basal (CEB) representa hasta el 70 % del CET19 y depende, a su vez, del peso corporal total, del perodo en que se encuentre el individuo ya sea ayuno, sobrealimentado, en restriccin diettica u obeso, porque para cualquiera de estos estados existe un sistema de regulacin preciso, cuya funcin es mantener el peso corporal. Las variaciones en el peso corporal llevan aparejados cambios en el CEB. El aumento de peso se produce en 2/3 a expensas del tejido adiposo, y 1/3 de masa magra; el CEB de estos tejidos es de 5 cal/kg y 40cal/kg, respectivamente27 y como el aumento de peso no es solo dependiente del tejido graso, se produce invariablemente un aumento del gasto energtico encaminado al mantenimiento del nuevo equilibrio establecido por el sistema. Pero mientras no existe un lmite superior para la ganancia a expensas del tejido graso, s lo hay para la masa magra, que es de hasta 100 kg en el hombre y 70 en la mujer,19 de forma que, una vez llegado a ese lmite, futuras ganancias de peso sern a expensas del tejido adiposo. Lo contrario ocurre con la prdida de peso, que aunque est basada en la prdida de grasa, tambin se pierde masa no grasa, lo que provocar una cada del consumo energtico, proporcional a la prdida de estas, cuyo fin es mantener el equilibrio. Es decir, las variaciones en el consumo energtico basal que dependen del peso corporal, imponen un ritmo para mantener este ltimo, pero a su vez determinan, junto al ingreso energtico, ganancias o prdidas; mientras mayor es el peso corporal a expensas de tejido graso por aumento del ingreso energtico, menor es el consumo energtico, y un consumo energtico basal bajo es un buen predictor de futuras ganancias de peso.28 La cantidad de energa consumida durante la actividad fsica representa el 20 % del GET y est en relacin con el peso corporal y con la edad, con la cual esta tiende a disminuir, as como con el IG .19,27 Para un IG estable, los cambios en el nivel de la actividad fsica traen como consecuencia variaciones en el peso corporal. De este modo, la actividad fsica representa la forma de gasto ms variable de la ecuacin, de forma que aunque represente aproximadamente el 20 % del GET, puede llegar a ser el 80 % como se ve en los deportistas de alto rendimiento.27 El efecto termoenergtico de los alimentos est constituido por el gasto en la masticacin, trnsito, digestin, absorcin y metabolismo y por el efecto termognico de los alimentos en forma de termognesis adaptativa, ambos controlados por el sistema simptico, y determina el 10 % restante del GET. 29 Una forma peculiar de termognesis es la producida por el hbito de fumar, y es por eso que el abandono de este debe ir acompaado de una disminucin del ingreso con vista a evitar una ganacia de peso provocada por una disminucin del CET.27 La termognesis adaptativa es una forma de gasto energtico en forma de calor que tiene lugar en el tejido adiposo pardo, y que cumple un importante papel en algunos mamferos, sobre todo en los que hibernan, y que el hombre en su largo camino evolutivo casi lo perdi y qued confinado solo a los recin nacidos y a los adultos en una mnima proporcin. El tejido adiposo pardo o marrn es altamente especializado en la produccin de calor. Est muy vascularizado, y en sus mitocondrias la llamada protena de desacoplamiento de la grasa parda UCP1 desacopla la fosforilacin oxidativa, y el resultado de esto es la conversin de energa en calor. Recientemente se han descubierto dos nuevas protenas de desacoplamiento UCP 2 y 3 que se expresan en ms alto grado en el humano adulto.30 Este tejido tiene una importante inervacin simptica y su papel termognico se ve incrementado especficamente por la estimulacin de los Beta 3 receptores exclusivos del tejido graso, y su estimulacin produce cambios en su estructura, lo que promueve la generacin de calor en respuesta al fro y la ingesta. 27 Por otra parte, la deficiencia en roedores de este tejido, produce obesidad. En el hombre, la distribucin y la cantidad es muy escasa y su papel en la obesidad est en estudio. En la regulacin del gasto energtico y de la ingesta participan el sistema nervioso, el sistema digestivo y el adiposito. Este ltimo ser abordado, en primer lugar y de forma especial, porque un cambio en la concepcin de esta clula de solo almacenador de energa en forma de triglicridos, hacia la comprensin de este como todo un rgano, ha revolucionado los estudios y el manejo de la obesidad como enfermedad.31 El adipocito es una clula altamente diferenciada con tres funciones: almacn, liberacin de energa y endocrino metablica. Puede cambiar su dimetro veinte veces, y su volumen mil. Deriva de su precursor: el adipoblasto, indistinguible a simple vista del fibroblasto, y es identificado por genes y protenas especficas, como el factor gamma de proliferacin y activacin capaz de llevar los fibroblastos indiferenciados a diferenciarse como adipositos.19 El adiposito

secreta una serie de sustancias con funciones diversas y con implicaciones clnicas importantes, como son: factor de necrosis tumoral alfa, protena C, molcula de adhesin intercelular, factor de VWV, angiotensingeno, inhibidores del activador del plasmingeno 1, adiponectin, resistin, etc.32 Es, sin embargo, el descubrimiento de la leptina y de los genes que regulan su produccin desde el adiposito, lo que ha originado la gran revolucin en el conocimiento de la regulacin ingesta-gasto y, por lo tanto, en la evaluacin de la obesidad aun cuando el camino por recorrer es todava largo. La leptina es la seal aferente de grasa mejor conocida y el mejor candidato a ser la fundamental seal de comunicacin al sistema nervioso central de la informacin sobre la grasa corporal. Esta citosina producida fundamentalmente por el tejido adiposo, pero tambin en menor medida por la placenta y el estmago, disminuye la ingestin de alimentos e incrementa el gasto energtico. Este pptido ejerce sus efectos a travs de un receptor: el de la leptina, ubicado en las neuronas del ncleo infundibular del hipotlamo, con las siguientes consecuencias: 1. Disminucin de la secrecin de neuropptido Y, que es el ms potente estimulador del apetito. 2. Disminucin de la secrecin de la protena relacionada con el agut. En ingls Agouti related protein, descrita primeramente en roedores, en los cuales las mutaciones dominantes originan obesidad, resistencia a la insulina, hiperleptinemia y color amarillo, y que fue posteriormente caracterizada en el hipotlamo humano. Esta protena es un antagonista de los receptores de la melanocortina 1 y 4, que son reguladores del apetito. 3. Aumento de la secrecin de la propia melanocortina, el precursor de la hormona alfa melanotropina, que reduce la ingestin de alimentos. 4. Aumento de la secrecin de producto peptdico regulado por cocana- anfetamina (CART), que produce un incremento del gasto y una disminucin de la ingestin. La leptina, adems de estas vas, a travs del hipotlamo utiliza el sistema nervioso simptico para sus efectos por su estimulacin en la liberacin de tirotropina, 33 pero el sistema nervioso simptico no participa en la regulacin del gasto ni de la ingesta; solo por mediacin de la leptina, los receptores noradrenrgicos tambin modulan el peso corporal. La estimulacin de lo receptores alfa1 y beta 3 por la noradrenalina disminuye la ingesta y aumenta el consumo energtico, mientras que la accin sobre otros tipos de receptores, como los alfa 2A, 2B y 2C, tienen un efecto contrario.34 El sistema nervioso parasimptico eferente (vagal), por su parte, modula el metabolismo heptico, la secrecin de insulina y el vaciamiento gstrico, y participa tambin en el control del peso corporal. La disminucin de la glucemia precede hasta el 50 % de las comidas en los animales y de los seres humanos. Cuando este fenmeno, que es independiente del nivel de partida del descenso de la glucosa, se bloquea, se retrasa la toma de alimentos.35 Los estmulos olfatorios y gustativos producidos por el alimento participan en la regulacin de la ingesta. Todas estas seales perifricas son integradas en el sistema nervioso con la consecuente liberacin de neurotransmisores. Estos neurotransmisores pueden aumentar o disminuir la ingestin de alimentos, y muchos tienen especificidad para macronutientes. De ellos uno de los ms estudiados es la serotonina. Los receptores de la serotonina modulan tanto la cantidad de alimento como la seleccin de los macronutrientes. La estimulacin de estos en el hipotlamo reduce la ingestin en general y de las grasas en particular, con poco efecto sobre carbohidratos y protenas.36 El neuropptido Y aumenta la ingestin de alimentos y es el ms potente de los neutransmisores en la accin anablica.33,37 El sistema de la melanocortina y los receptores opiceos tambin reducen la ingestin con especificidad para las grasas.38 Por su parte, los pptidos intestinales modulan tambin la cantidad de alimentos. Por ejemplo, la colecistocinina, el pptido liberador de gastrina, la neuromedina b y la bombesina 39-41 disminuyen la ingestin de alimentos. El pptido afn al glucagn, producido por las clulas L del intestino, es un muy potente insulintropo, al estimular la secrecin de insulina por las clulas beta del pncreas dependiente de la ingesta, as como su neognesis y la biosntesis de proinsulina. Tiene adems la capacidad de disminuir la secrecin de glucagn, el vaciamiento y la secrecin

gstrica, lo que con disminucin de la concentracin de glucosa en sangre y de la respuesta a la insulina lleva a un incremento de la sensacin de saciedad y una disminucin de la ingesta. 6,29,42,43 El pncreas endocrino ofrece la insulina como hormona reguladora del peso y del metabolismo por excelencia, lo que favorece la utilizacin de la glucosa y los lpidos por los tejidos, disminuye la produccin heptica de glucosa, y como resultado de esto proporciona la optimizacin en el empleo de las protenas al balancear positivamente el anabolismo. El glucagn, tambin producido por el pncreas, estimula la degradacin del glucgeno y la gluconeognesis44 lo que favorece el catabolismo. Por su parte, la porcin exocrina aporta la enterostatina (seal peptdica de la colipasa pancretica) la cual disminuye la ingestin de grasa y produce saciedad.45 Los sistemas eferentes de control del peso corporal son el motor para la adquisicin de alimentos, el endocrino y el neurovegetativo. El sistema endocrino est representado por las hormonas del crecimiento, las tiroideas, las gonadales, los glucorticoides y la insulina. Durante la etapa del desarrollo, la hormona del crecimiento y las tiroideas trabajan al unsono para aumentar el crecimiento. En la pubertad comienzan a funcionar los esteroides gonadales, los que provocan desplazamiento en la proporcin de la grasa respecto al peso corporal magro en nios y nias. La testosterona aumenta el peso corporal magro y en relacin con la grasa y los estrgenos tienen un efecto contrario. Los niveles de testosterona disminuyen cuando el varn humano se hace mayor, y provocan un aumento de la grasa visceral y corporal total, con disminucin del peso corporal magro. Con la edad, esto se complica con la disminucin de la hormona del crecimiento, que se acompaa de aumento de la grasa corporal.46 Los glucorticoides suprarrenales tienen una accin importante en el control neuroendocrino de la toma de alimentos y el consumo energtico, y son cruciales para el desarrollo y el mantenimiento de la obesidad.47 La insulina es un importante modulador del peso corporal por su accin lipognica y antilipoltica, y por su papel en el desarrollo de la obesidad.48 El sistema neurovegetativo completa el crculo en el control del peso como regulador de las secreciones hormonales y de la termognesis.46 Cuando todos estos sistemas, seales y genes funcionan correctamente y estn bien modulados por un ambiente favorable, el peso corporal permanece estable o con pocas variaciones anuales. Cuando este equilibrio de fuerzas se quiebra por motivos diversos, aparece la obesidad (fig. 1).

CEB: Gasto energtico basal. TEA: Termognesis adaptativa. SNS: Sistema nervioso simptico. SD: Sistema digestivo. H .CREC: Hormona del crecimiento. H. TIROD: Hormona tiroidea.

H. GONAD: Hormonas gonadales. H. SEDENT: Hbito sedentario. EST. SUPR: Esteroides suprarrenales. DIET HIPERC: Dieta hipercalrica. FIG. 1. Mantenimiento del peso corporal y equilibrio de factores.

Etiopatogenia de la obesidad La proporcin y cantidad de alimentos ingeridos, como carbohidratos, protenas y grasas, est destinada a convertirse en energa y en elementos celulares, o a almacenarse en forma de grasa. Los elementos de la columna izquierda de la figura 1 favorecen el gasto energtico y el mantenimiento o la prdida de peso corporal. los de la derecha, disminuyen el gasto, promueven el almacn de energa y con esto la obesidad. Ambos estn influenciados por los neurotransmisores, y en ellos el sistema nervioso simptico tiene activa participacin. Con los conocimientos actuales de la fisiologa, la gentica, la biologa molecular y los estudios epidemiolgicos evidenciales, podemos establecer que la etiopatogenia de la obesidad es un fenmeno complejo. A simple vista, la teora de un aumento crnico de la ingesta en relacin con el gasto es simple, ya que la obesidad es un trastorno especifico y heterogneo por su origen, en el cual estn implicados factores genticos y ambientales. Factores genticos La identificacin de la mutacin ob en ratones genticamente obesos ob/ob, representa el punto de partida documentado de la accin de los genes en la obesidad. Estos ratones desarrollan obesidad, insulino-resistencia, hiperfagia y un metabolismo eficiente (engordan con la misma dieta que los ratones delgados). El gen ob es el responsable de la produccin de leptina y se expresa igualmente en humanos, lo que es descrito en varias familias con obesidad temprana, acompaada de alteraciones neuroendocrinas como hipogonadismo hipogonadotrpico. Lo mismo sucede con la mutacin del gen db responsable de la codificacin del receptor de la leptina y tambin encontrada en humanos.49 Existen otras evidencias de la participacin de los genes en el origen de la obesidad como son: mutaciones en el gen humano que codifica la proopiomelanocortin (POMC), produce obesidad severa por fallo en la sntesis de alfa MSH, el neuropptido que se produce en el hipotlamo, e inhibe el apetito. La ausencia de POMC causa insuficiencia suprarrenal por dficit de la hormona Adrenocorticotrpica (ACTH), palidez cutnea y pelo rojo por ausencia de alfa MSH. 50 Otros estudios genticos en roedores muestran varios candidatos para mediadores moleculares de la obesidad. El gen fat codifica la carboxipeptidasa E, una enzima procesadora de pptidos, que participa en el procesamiento de hormonas y neuripptidos, y la mutacin de este gen causa obesidad en ratones.51 La protena relacionada con el agut (AGRP) se expresa con el NPY en el hipotlamo y antagoniza la accin de la alfa MSH en los receptores MC4; la mutacin del gen agut produce obesidad por una expresin ectpica de la protena relacionada con el agut.52 Por otra parte, una mutacin en los genes que codifican el peroxisome - proliferator activated receptor gamma (PPAR gamma) un factor de trascripcin del adiposito necesario para la adipognesis, ha sido relacionado con la obesidad en individuos alemanes.53 Dos sndromes raros, pero conocidos y con base gentica, tienen entre sus componentes fundamentales la obesidad: el sndrome de Prader Willi, que se caracteriza por baja estatura, retraso mental, hipogonadismo hipogonadotrpico, hipotona, pies y manos pequeas, boca de pescado e hiperfagia, y en la mayora de los casos tiene una deleccin del cromosoma 15 y el sndrome de Laurence-Moon Biedl, con retraso mental, retinosis pigmentaria, polidactilia e hipogonadismo hipogonadotrpico.54 Lo mismo sucede con otros sndromes raros con base gentica como son los de Alstron, de Bardet-Biedl, de Carpenter y de Cohen.

Todos estos hechos, junto a la evidencia de que los gemelos homocigticos, aun cuando crezcan separados, sus pesos siempre son parecidos y que el peso de los hijos casi siempre es parecido al de sus padres biolgicos, incluso cuando hayan sido adoptados, apoyan el papel de los genes en la etiologa de la obesidad. A su vez, los familiares de primer grado de los individuos con obesidad de comienzo en la niez, tienen el doble de probabilidades de ser obesos que aquellos con obesidad de comienzo en la adultez. Adems, aun cuando la obesidad ms frecuente no siga un patrn mendeliano, parece ser que los genes contribuyen hasta en un 30 % en el nivel de grasa visceral, no as a la subcutnea.55 Tambin est el hecho de que una predisposicin gentica a la obesidad pudiera ser el resultado de la herencia de una eficiencia metablica alta, ya que el nivel de metabolismo basal tiene un componente gentico.56 Despus de ajustar la tasa metablica para tejido magro, edad y sexo, el 40 % de variacin restante tambin tiene un importante componente gentico.57 En resumen, todo parece indicar que en la mayora de los casos, la obesidad responde a la interaccin de mltiples genes y del ambiente. Factores ambientales La evidencia de que el hambre evita o revierte la obesidad, aun en las personas con gran carga gentica, junto a su incremento en los pases industrializados o en vas de desarrollo en los cuales la dieta es rica en grasas y carbohidratos, y los hbitos sedentarios han aumentado con el desarrollo econmico, se muestra a favor del factor ambiental en su origen y desarrollo.58 Otro hecho relevante lo representa el incremento epidmico de la obesidad en los ltimos veinte aos, que no puede ser explicado por alteraciones genticas poblacionales desarrolladas en tan corto tiempo. Por otra parte, a medida que la pobreza ha disminuido en pases industrializados o en vas de desarrollo, ha aumentado en forma proporcional la obesidad. Lo cierto es que el desarrollo econmico trae aparejado problemas sociolgicos importantes: aumenta la vida sedentaria al disponerse de medios de transporte, elevadores, equipos electrodomsticos diversos, incluido el uso del control remoto y el tiempo destinado a ver televisin o trabajar en el computador; a su vez, la actividad fsica programada, aunque se practique quizs con mayor frecuencia e intensidad, no es siempre por los ms sedentarios, y la mayora de las veces est seguida de un perodo de actividad sedentaria. Tambin se suman la comercializacin de comidas altas en caloras y bajas en nutrientes, el aumento en la frecuencia de estas por su fcil accesibilidad, el aumento en la ingestin de grasas saturadas y la disminucin en el aporte de comidas sanas, como los vegetales, frutas, pescado y cereales, cuyo costo y tiempo de preparacin puede ser mayor que el de la comida fcil. Todo esto, unido a efectos psicolgicos de la vida moderna con sus grandes conflictos, ayudan y perpetan el incremento del fenmeno. Fisiopatologa de la obesidad Sea cual sea la etiologa de la obesidad, el camino para su desarrollo es el mismo, un aumento de la ingestin y/o una disminucin del gasto energtico.59 Los lpidos procedentes de la dieta o sintetizados a partir de un exceso de carbohidratos de la dieta, son transportados al tejido adiposo como quilomicrones o lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL). Los triglicridos de estas partculas son hidrolizados por la lipoproteinlipasa localizada en los capilares endoteliales, introducidos en el adiposito y reesterificados como triglicridos tisulares. Durante los perodos de balance positivo de energa, los cidos grasos son almacenados en la clula en forma de triglicridos; por eso, cuando la ingestin supera el gasto, se produce la obesidad. 60 En la medida en que se acumulan lpidos en el adiposito, este se hipertrofia y en el momento en que la clula ha alcanzado su tamao mximo, se forman nuevos adipositos a partir de los preadipocitos o clulas adiposas precursoras, y se establece la hiperplasia. El paciente muy obeso que desarrolla hiperplasia y comienza a adelgazar, disminuir el tamao de los adipositos, pero no su nmero. 26 Este hecho tiene una relevancia especial en la obesidad de temprano comienzo, en la niez o la adolescencia, en la cual prima la hiperplasia sobre la hipertrofia, y como resultado es ms difcil su control, pues hay una tendencia a recuperar el peso perdido con gran facilidad y de ah la importancia de la vigilancia estrecha en el peso de los nios y adolescentes, porque las consecuencias pueden ser graves. En el caso de la obesidad de comienzo en la adultez, predomina la hipertrofia sobre la hiperplasia, por lo cual su tratamiento suele ser ms agradecido, pero no por eso fcil. Por otra parte, se sabe que la distribucin de los adipositos y su capacidad de diferenciacin, est

condicionada genticamente,31 por eso, mientras mayor sea la fuerza gentica para la obesidad, mayor ser la probabilidad de que este proceso se desarrolle con el menor esfuerzo y la mayor rapidez. Tomando en cuenta la leyes de la termoenergtica, el paciente obeso debe comer ms para mantener su peso, porque adems de que su gasto energtico es mayor porque el tejido magro tambin se incrementa con la obesidad, la actividad adrenrgica est estimulada por va de la leptina, y este aspecto parece ser importante en el mantenimiento de la obesidad. 61 Y es que la mayora de los obesos tienen en realidad una hiperleptinemia con resistencia a la accin de la leptina de forma selectiva, es decir, solo en su capacidad para disminuir la ingestin, pero no en su accin con mediacin simptica,62 y por eso el obeso est expuesto no solo a un incremento del gasto mediado por el sistema neurovegetativo, sino tambin a efectos neuroendocrinos amplificados, con devastadoras consecuencias clnicas. Por eso, cuando se pierde peso a partir de un estado de sobrepeso y/o obesidad, el GEB disminuye, tanto por la misma ley de la termoenergtica, como por la disminucin de la actividad simptica. De ah que la prdida de solo unos pocos kilogramos de peso represente un beneficio multiplicado, por las positivas consecuencias clnicas que esto condiciona, y que las acciones contra la obesidad sean siempre de inestimable utilidad. Los obesos con hipoleptinemia, aleptinmicos o con alteraciones en la accin de los receptores de la leptina, que son el grupo menos numeroso, tienen, por su parte, un gasto energtico disminuido con desregulacin de los mecanismos controladores de la ingestin que da origen y perpeta la obesidad, y se ha demostrado que se corrige con la administracin de leptina recombinante en el caso de las alteraciones de la leptina, no as en los problemas del receptor. Otro hecho importante lo constituye el envejecimiento en su amplio sentido de ganancia en aos vividos, ya que cuando ocurre este se pierde masa magra, que si no es balanceado con una disminucin de la ingesta, lleva a la ganancia de peso lenta e irremediablemente. Adems, aunque el aumento de peso est mediado por ambos tejidos (magro y graso), hay que recordar que, llegado el lmite superior de crecimiento del tejido magro, todo aumento posterior depende de la grasa cuyo gasto energtico es menor, por lo cual el GET tiende a estabilizarse o disminuir de acuerdo con el punto inicial, y si el IE permanece igual, habr ms ganancia de peso (fig. 2).

FIG. 2. El incremento de la ingestin de carbohidratos y grasas, unido a la disminucin del gasto energtico, fundamentalmente por aumento del sedentarismo, aunque tambin por alteraciones genticas en relacin con la leptina, originan la obesidad y sus consecuencias. La hiperleptinemia con resistencia es importante en el desarrollo de estas.

SUMMARY
Obesity has turned into a serious health problem worldwide because of its close link to the main causes of mortality and morbidity. The obesity-insulin resistance-diabetes mellitus-blood hypertension relationship has a greater importance today due to the ever increasingly relevant

role of obesity in the onset of each of these entities. Knowledge about the physiology of body weight maintenance, on the basis of rupture of physiological mechanisms giving rise to obesity, the discovery and characterization of leptin and its mediators as well as the environmental factors that perpetuate a phenomenon which has genetic causes and are at the same time sociocultural environmental conditioners constitute the main elements of this paper aimed at delving into the topic of obesity as a multi-factor phenomenon with serious clinical consequences. Key words: OBESITY; GENETICS; ENVIRONMENT.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Bierman EL. Obesidad. En: Cecil Tratado de medicina interna. 15 ed. La Habana: Pueblo y Educacin;1984 p 2030-9. 2. Rossner S. Obesity, the disease of 21th century. Int J Obes 2002;26(suppl 4): S2-S4. 3. Montero JC. Epidemiologa de la obesidad en siete pases de Amrica Latina. Nutric obes. 2002;5(6):325-30. 4. Booth ML, Chey T, Wake M, Northon K, Hesketh K, Dallman J et al. Change in the prevalence of overweight and obesity among young- australians, 1969-1997. Am J Clin Nutr 2003;77(1):29-36. 5. Katzmarzyk PT. The Canadian obesity epidemic,1985-1998. CMAJ 2002;166(8). 6. Barthel B, Cariou C, Lebos-Soison E, Mamos I. Prevalence of obesity in children: study in the primary Parisian schools. Sante Publ 2001,13(1)7-15. 7. Savra SC, Kauridis Y, Tornaritis M, Epiphaniou-Savra M, Chadjigeargeou C, Kafatos A. Obesity in children and adolescents in Cyprus, prevalence and predisposing factors.Int J Obes Relat Metab Desord 2002;26(8):1036-45. 8. Chinn S,Rona RJ. Prevalence and trends in overweight and obesity in three cross sectional studies of british children. 1974-94. BMJ 2001;322(7274):24-26. 9. Panamerican Health Organization (PAHO). Health in the Americas. N 569. Washington DC:Panamerican Health Organization; Scientific Publication. 10. O'Brien P O, Dixon J. The extent of the problem of obesity. Am J of Surg 2002;184(6):s4-s8. 11. Racette SB, Dusinger S, Deusinger RH. Obesity: Overview of prevalence, etiology and treatment. Phys Ther 2003;83:276-88. 12. Contreras J . La obesidad: una perspectiva sociocultural. Nutric y obes 2002;11(8):997-1001. 13. Calle EE, Thun MJ, Petrelli JM, Rodrguez C, Heath CW Jr. Body- mass index and mortality in a prospective cohort of US adult. N England J Med 2000;342:287-9. 14. Rubio M A. Debemos incluir la determinacin de resistin en la prctica clnica? Endocrinologa 2003;50(3):91-3. 15. National Health, Lung and Blood Institute Clinical Guidelines on the identifications , evaluations and treatment of overweight and obesity in adult. The evidence report. Obes Res 1998;6 (suppl 2) S 51- S 290. 16. Monterrey Gutirrez P, Porroto Maury C. Procedimiento grfico para la evaluacin del estado nutricional de los adultos segn el IMC. Rev Cubana Aliment Nutr 2001;15(1):62-70. 17. Lohman TG. Skinfolds and body density and their relation to body fitness: a review. Hum Biol 1981;53:181-225. 18. Bray GA. Obesity: basic consideration and clinical approaches. Dis Mon1989;35:449-53. 19. Flier JS, Foster DW. Eating Disorders: Obesity, anorexia nervosa and bulimia. En: William's textbook of Endocrinology. 9 ed. Philadelphia: Sunders company;1998:1061-83. 20. Bray GA. Overweight its risking fate: definition, classification, prevalence and risk. Ann NY Acad Sci 1987;499:14-28. 21. Berdasco Gmez A. Evaluacin del estado nutricional del adulto mediante la antropometra. Rev Cubana Aliment Nutr 2002;16(2):146-52.

22.

Scarcella C, Depress J P. Treatment of obesity: the need to target attention on high-risk patients characterized by abdominal obesity. Cad Saude Publica 2003;19(suppl 1): S7-S19. 23. Booth M L, Hunter C, Gore C J, Bauman A, Owen N. The relationship between body mass index and waist circumference: implications for estimates of the populations prevalence of overweight. Int J Obes Relat Metab Disord 2000;24(8) 1058-61. 24. Siani A, Cappuccio FP, Barba G, Trevison M, Farinara E, Lacone R, Manzini M, et al. The relationship of waist circumference to blood pressure. The Olivetti Heart Study. Am J Hypertens 2002;15(9):780-6. 25. Marks J, Howard A. La Dieta de Cambridge. Cambridge. Cambridge Export Ltd;. 1997. 26. Laycock JF, Wise P. Disorders of lipid metabolism and obesity. En: Laycock JF. Essential Endocrinology.3 ed. New York: Oxford University Press Inc;1996:338-52. 27. Scopinaro N. The physiology of weight change. Obesity on line, 1997 (fecha de acceso 1999) URL http://www.obesiry-online.com/. 28. Ravussin E, Lilliaja S, Knowler W, et al. Reduced rate of energy expediture as a risk factor for body weight gain. N Engl Med 1998;318:467-72. 29. Jonge L, Bray GA. The thermic effect of food and obesity: a critical review. Obes Res 1997;5:622-31. 30. Recquier D, Bouillaud F. The uncoupling protein homologues: UCP1, UCP2, UCP3, ST UCPT and ST UCP. Biocheem J . 2000;345(PT 2):161-79. 31. Cinti S. Adiposity differentiation and transdifferntiation: plasticity of the adipose organ. J Endocrinol Invest 2002 NOV; 25(10):823-35. 32. Guerrero-Millo M. Adipose tissue hormones. J Endocrinol 2002 NOV, 25(10):85561. 33. Bjorback C, Hollenberg AN. Leptin and melanocortin signaling in the hypothalamus. Vitam Horm 2002;65:281-311. 34. Leibawits SF. Reciprocal hunger-regulating circuits involving alpha-and betaadrenergic receptors located respectively in the ventromedial and lateral hypothalamus. Proc Natl Acad Sci USA. 1970;67:1063-70. 35. William E, Clutter, Philip E. Cryer. Hipoglucemia. En: Jay H Stein. Internal Medicine. 4 Ed. St Louis, Missouri: Mosby -Year Book; 1994:p.1424-30. 36. Smith BR, York DA, Bray GA. Hypothalamic infusion of serotonin or serotonin receptor agonist suppressed fat intake in a macronutrients diet, paradigm. Am J Phisiol. 1998; 277:R802-R11. 37. Schawartz MW, Wonds SC, Parte D Jr, Selly RJ, Basking DG. Central nervous system control of food intake. Nature 2000;404:661-7. 38. Qu D, Ludwing DS, Gammeltojt S, et al. A role of melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behavior. Nature 1996, 21(280):243-7. 39. Gibbs J, Smith GP. Peptides of digestive system and Brain. Model of the cholecystokinin. Ann Endocrinol (Pars) 1998;49:113-20. 40. Lieverse RJ, Jansen JB, van de Zwan A, et al. Bombesin reduces food intake en lean man by cholecystokinin independent mechanism. J Clin Endocrinol Metab 1993,76:1495- 8. 41. Gutzwiller JP, Drewe J, Hildebrand P, Rossi L, Lauper JZ, Belinger C. Effects of intravenous gastring-releasing peptide on food intake in humans. Gastroenterology 1994;106:1168-73. 42. Flint A, Raben A, Astrup A, Holst JJ. Glucagon-like peptide promotes satiety and suppress energy intake in humans. J Clin Inves 1998,101:515-50. 43. Meier JJ, Gallwitz B, Schmidt WE, Nauck MA. Glucagon-like peptide 1 as a regulator of food intake and body weigth: therapeutic perspective. European journal of Pharmacology. Vol 440. Issue 2-3;2002: p 269-79. 44. Seymour MS. Metabolismo Heptico. En: J H Stein. Internal Medicine. 4 Ed. St Louis Missouri :Mosby Year Book;1994.p.26-7. 45. Erlanson-Albertsson C, York D. Enterostatin, a peptide regulating fat intake. Obes Res. 1997;5:360-72. 46. Vermein Barnes H. Disorders of adolescents growth and development. En: J H Stein . 4 ed . St Louis Missouri: Mosby Year Book;1994: p. 1283-92.

47. Woo R, Kush-Daniels R, Horton ES. Regulations of energy balance. Ann Rev Nutr 1985; 5: 411. 48. Pfeiffer EF. Obesity, islet function and diabetes mellitus. Horm Metab Res. 1974; Suppl 4:143. 49. Zhang Y. Positional cloning of the mouse obese gene and its human's homologue. Nature 1994, 372:425-32. 50. Krude et al. Severe early onset of obesity, adrenal insufficiency and red heir pigmentation caused by POMC mutations in humans. Nat Genet 1998;19(2):155. 51. Chey WY. Regulation of pancreatic endocrine secretion. Int J Pancreatol 1991;9:7-20. 52. Argyroupoulos G, Rankinen T, Neufeld DR, Ricet T, Province MA, Leon AS, et al. A polymorphism in the human agouti related protein is associated with the late onset obesity. J Clin Endocrinol Metab 2002 Sept;87(9):4198-202. 53. Ristow M, Muller-Wieland D, Pfeiffer A, et al. Obesity associated with a mutation in a genetic regulator of adiposity differentiation. N Engl J Med 1998;339:953-9. 54. Nicholls RD et al. Imprinting in Prader Willi and Angelman syndroms. Trend Genet. 1998;14:194. 55. Malleck MJ. Health hazard of obesity and weight control in children, a review of the literature. Am J Public Health. 1983; 73:78-82. 56. Bogurdus C, Lilliaya S, Raviessin E. Genetic effect in resting metabolic rate. N Engl. J Med. 1983;315:96-9. 57. Bouchard C, Trembling A, Nadeau T, et al. Genetic effect in resting and exercise metabolic rate. Metabolism 1989;38:364-8. 58. Barcel Acosta M, Borroto Daz G. Estilo de vida factor culminante en la aparicin y tratamiento de la obesidad. Rev Cubana Invest Biomed 2001;20(4):287-95. 59. Raviessin E, Lilliaja S, Knowler WC, et al. Reduced rate of energy expenditure as a risk factor for body- weight. New Engl J Med 1998;318:467-72. 60. Langhans W. Role of the liver in the metabolic control of eating: what we know and we do not know. Neurosci-Biobehav Rev. 1996;20:145-53. 61. Bray GA. Reciprocal relation of food intake and sympathetic activity: experimental observation and clinical implications. Int J Obes Relat Metab Disord 2000;25(supp l2):S8S17. 62. Correia ML, Haynes WG, Rahmoun K, Morgan DA, Svitz WI, Mark AL. The concept of selective leptin resistance: evidence from agouti yellow mice. Diabetes 2002 Feb;51(2):439-42. Recibido: 15 de enero de 2003. Aprobado: 17 de febrero de 2003. Dra. Lidia Esther Rodrguez Scull. Hospital Docente "Calixto Garca". Ciudad de La Habana, Cuba.
1 Especialista de I Grado en Medicina Interna.