Libro Etica Inv Clinica

La tica en investigacin clnica y los Comits de tica en Investigacin Clnica
Ins Galende Domnguez
FUNDACIN ASTRAZENECA
Madrid, 2008
del texto: Ins Galende. de la edicin: Fundacin AstraZeneca del diseo y la maquetacin: Visto Bueno Equipo Creativo, S.L. Tel.: 916 600 560 vb@equipocreativo.com
Imprime: Grcas Prado & Robepra, S.L. Tel.: 916 600 560 gpr@gracasprado-robepra.com
ISBN: 978-84-691-6887-5 Depsito Legal: M-48035-2008 Impreso en Espaa
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Cuando se cite alguna parte o la totalidad de esta obra, se especicar: Galende Domnguez I. La tica en investigacin y los Comits de tica en Investigacin Clnica. Fundacin AstraZeneca. Madrid, 2008; Pags.:
ndice
Parte I
LA TICA EN INVESTIGACIN CLNICA

1. 2. 3. 4. Introduccin ................................................................................ 9 Terminologa ................................................................................ 9 Apuntes histricos de la tica en investigacin clnica ................ 10 Documentos ms relevantes ...................................................... 12 4.1 Cdigo de Nremberg ......................................................... 12 4.2 Declaracin de Helsinki ...................................................... 14 4.3 Informe Belmont ................................................................ 15 4.4 Convenio de Oviedo ............................................................ 16 Otros documentos con recomendaciones ticas.......................... 17 5.1 Normas de Buena Prctica Clnica ....................................... 17 5.2 Recomendaciones de la CIOMS ........................................... 17 5.3 Guas Operacionales de la OMS .......................................... 17 Aplicacin prctica de los principios ticos bsicos en investigacin clnica ...................................................................................... 17 6.1 tica de la asignacin aleatoria ........................................... 21 6.2 tica del placebo................................................................ 22 6.3 Informacin para los posibles participantes en un proyecto de investigacin. Consentimiento informado ............................. 24 6.4 Anlisis gentico de muestras biolgicas y condencialidad .. 25 6.5 Investigacin clnica en menores ......................................... 26
5.
6.
Parte II
LOS COMITS DE TICA EN INVESTIGACIN CLNICA

1. 2. Introduccin .............................................................................. 41 Los Comits independientes para la evaluacin de la investigacin en seres humanos ...................................................................... 41 De los Comits de Ensayos Clnicos a los Comits de tica en Investigacin Clnica .................................................................. 43 Acreditacin de los Comits de tica en Investigacin Clnica ..... 46 Los Comits de tica en Investigacin Clnica en la legislacin espaola actual y en el contexto de la Unin Europea ................. 49 Composicin, Funciones y Normas de Funcionamiento de los CEIC. Procedimientos Normalizados de Trabajo .................................... 53 Dictamen nico. Actividad de los CEIC ....................................... 58 Tareas pendientes e iniciativas de mejora ................................... 62 Comits de tica en Investigacin y Ley de Investigacin Biomdica ................................................................................. 66
3.
4. 5.
6.
7. 8. 9.
La tica en investigacin clnica 1
1. Introduccin
Se acepta, universalmente, que el progreso de la Medicina requiere que se haga investigacin en y con seres humanos. Pero tambin es sabido que la investigacin en personas, sanas o pacientes, puede entraar riesgos, que sern ms o menos probables, ms o menos graves, fsicos o psquicos, dependiendo de cada proyecto de investigacin. La valoracin de la relacin riesgo / benecio que supone su participacin para los sujetos del estudio (riesgos previsibles versus benecios esperados) y asegurar que estos otorgan un consentimiento vlido, despus de haber sido informados, son los mecanismos principales que intentan garantizar que cada proyecto se considera tico y que respeta los derechos de las personas que participan en la investigacin. Lo anteriormente expuesto, unido a la obligacin moral de evitar que se repitan algunos hechos que veremos a continuacin, obliga a que las personas, instituciones, organismos, etc., con responsabilidades -de una u otra manera- en materia de investigacin en o con personas, conozcan los principios y las normas ticos bsicos (adems de los aspectos metodolgicos) que se deben respetar para que un proyecto de investigacin se realice con las debidas garantas ticas.
2. Terminologa
Algunos trminos que se utilizan comnmente como sinnimos no lo son: La tica, es parte de la Filosofa que trata sobre la moral, reexiona sobre ella y aplica los principios encontrados a la vida cotidiana, para intentar resolver los problemas morales que plantean las actividades sociales. Es decir, es la dimensin racional de los fenmenos morales y trata de orientar la accin humana para actuar1. La Biotica, es una tica aplicada, que apareci como una forma racional de resolver los conictos ticos que surgan en el mbito de las ciencias de la vida, cuando los hechos eran enjuiciados por personas con credos morales diferentes1. El primero en acuar este trmino fue el norteamericano Potter en 1971 en su libro Bioethics: Bridge to the Future, aunque no era un trmino referido explcitamente a las ciencias de la vida humana.
Biotica para Clnicos. Azucena Cruceiro (Ed.). Editorial Triacastela. Madrid, 1999.
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La Biotica clnica, trmino que ms se ajustara en nuestro caso, sera la tica aplicada a la Medicina. Es decir, tendra como bien interno -que la legitima socialmente- el bien del enfermo, conseguido mediante una prctica profesional correcta y en el marco del respeto a los derechos de las personas y, particularmente, de los pacientes1. Adems, de identicar los principios que debe orientar esa accin (el bien del enfermo) hay que saber como aplicarlos, para lo cual es necesario deliberar y saber analizar y ponderar con prudencia, como en todo razonamiento moral, las caractersticas de cada caso. La biotica clnica se centra en los derechos de los pacientes y tiene en el consentimiento informado, como aplicacin prctica del principio de autonoma, uno de sus pilares fundamentales, aunque no el nico. La Deontologa mdica, por su parte, se centra ms en los deberes de los mdicos, teniendo como principio tico fundamental la benecencia. Se puede decir que tiene su origen en el Juramento Hipocrtico y su clebre frase Ayudar o al menos no daar (segn algunos autores2 frase ms correcta que primero no hacer dao). Es por tanto un cdigo de deberes que se auto-imponen los profesionales, y que son los propios mdicos quines vigilan su cumplimiento. Derecho sanitario, trmino que frecuentemente se confunde con el de Biotica, al menos en nuestro mbito. Sin embargo, el Derecho sanitario es el conjunto de normas legales, que rigen en el mbito de la Sanidad. El equvoco puede surgir de que, a veces, los principios de la biotica se plasman o adquieren el rango de obligaciones por medio de las leyes (por ejemplo, el consentimiento informado).
3. Apuntes histricos de la tica en investigacin clnica

La historia de la tica en investigacin clnica, anterior al trmino de biotica, se puede considerar que coincide, en sus inicios, con el conocimiento pblico de los experimentos que se realizaron en y con los prisioneros de los campos de concentracin nazi, durante la Segunda Guerra Mundial. Aunque no slo se realizaron experimentos deleznables en Alemania, tambin se conocen algunos de los que se hicieron en Japn y Estados Unidos. Es ms, teniendo en cuenta que existen muchas diferencias culturales y sociales entre estos pases, es probable, que aunque no se hayan hecho pblicos, se realizaran experimentos en humanos tambin en otros lugares. En el caso de Japn, se hicieron experimentos relacionados con la transmisin de enfermedades infecciosas como el ntrax, clera o slis, en miles de ciudadanos chinos y en algunos militares, prisioneros de guerra, dando lugar a cientos de muertos. Los responsables de estos experimentos no fueron nunca perseguidos ya que su difusin y juicio fueron evitados por conveniencia poltica.
Tzamaloukas AH et al. Twenty-rst century ethics of medical research involving human subjects: achievements and challenges. Int Urol Nephrol. DOI 10.1007/s11255-007-9319-2. Enero 2008.
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Sin embargo, los experimentos en la Alemania nazi fueron ampliamente difundidos al terminar la Guerra. As se supo que se haba sometido a los prisioneros de guerra a ahogamientos y exposicin hipobrica rpida; infecciones como malaria, tifus, sepsis estaloccica, gangrena gaseosa o ttanos; disparos para estudiar las heridas de bala; esterilizacin de las mujeres mediante radiacin e inanicin; inyecciones de tinte azul en los ojos marrones de los nios judos para ver si se cambiaba el color de los ojos, o inyecciones letales para despus estudiar anatoma con sus cadveres. Desde diciembre de 1946 a julio de 1947, en la ciudad alemana de Nremberg se celebraron los juicios a los responsables de estos experimentos. En agosto se public la sentencia: de los 20 acusados, 16 eran mdicos, 13 de los cuales fueron declarados culpables y 7 de estos ejecutados (ahorcados). Los argumentos utilizados por la defensa fueron que los experimentos se haban realizado para proteger la vida de los soldados alemanes y, por tanto, estaban justicados por el bien comn. Sin embargo, los jueces entendieron que no se poda anteponer el bien comn a la vida de las personas, y menos cuando estas no haban dado su consentimiento. Las conclusiones de estos juicios, en forma de declogo, son lo que constituiran el famoso Cdigo de Nremberg, para muchos el primer documento sobre la tica de la investigacin en seres humanos. Por su parte, en Estados Unidos, en la misma poca, tambin se realizaron experimentos en los que se infectaba de malaria a prisioneros (crcel del estado de Illinois), aunque al parecer estos prisioneros s haban consentido participar en la investigacin. Este caso lo utiliz la defensa en los juicios de Nremberg argumentando que el consentimiento no era un hecho diferencial puesto que no estaba otorgado libremente, sino bajo coercin. Otro experimento tristemente famoso, realizado en Amrica del Norte es en el que se inyectaba el virus de la Hepatitis B a nios, decientes mentales institucionalizados en una escuela estatal en Willowbrook. A los padres de estos nios se les oblig a dar el consentimiento para este experimento (sino no eran admitidos en el centro) cuyo objetivo era desarrollar una vacuna contra la enfermedad que le transmitan. Otros estudios utilizaron ancianos hospitalizados, que en su mayora no conocan el alcance del experimento, a los que se les inyectaron clulas cancerosas. Pero quizs el experimento que ms ha inuido en la historia de la tica de la investigacin, es el estudio de Tuskegee, en el estado de Alabama. Se trataba de un estudio observacional, en el que se segua una cohorte de 600 negros afro-americanos de clase socio-econmica baja, en su mayora analfabetos, 400 enfermos de slis y 200 sin enfermedad, a los que se les prometi atencin mdica y un seguro de entierro (inhumacin ms digna). El objetivo era conocer la evolucin natural de la enfermedad y comprobar si las complicaciones neurolgicas y cardiovasculares eran diferentes a las que se haban observado en la poblacin blanca estudiada en Oslo en el siglo XIX. A los pacientes slo se les
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administraron tratamientos sintomticos (ni sales de bismuto y mercurio, ni despus penicilina). Tampoco se les inform de la enfermedad que padecan ni de la posibilidad de contagiar a sus parejas. El estudio fue organizado por el Servicio de Salud Pblica de EE. UU., con la colaboracin de los Centers for Diseases Control (CDC), y el aval de las autoridades sanitarias del Gobierno Federal. Cuando sali a la luz pblica este experimento, en un artculo del Washington Star, el 25 de julio de 1972 se conoci que llevaba 40 aos (se inicio en 1932), que haba habido 128 muertes, (28 por la enfermedad y 100 por las complicaciones) que 40 esposas estaban infectadas y que haban nacido 19 nios con slis congnita. Todo ello oblig al Gobierno de Estados Unidos a parar el estudio, pero adems, a peticin del Congreso Norteamericano, el Presidente design una comisin nacional (National Commission), a la que encarg la elaboracin de un documento que recogiera los principios que deberan cumplirse para poder realizar investigacin en seres humanos, y que fuera la base de la legislacin del Gobierno Federal de los Estados Unidos. As naci el Informe Belmont (1978), que se comentar ms adelante, y que es el documento dnde por primera vez se denen los principios ticos bsicos: respeto por las personas, benecencia y justicia (distributiva). En 1981 se public el documento 45 CFR part 46, legislacin americana que ha sido de gran importancia en el desarrollo de la legislacin de otros pases, incluida Espaa. Aos despus (1997), el Presidente Clinton, en un solemne acto celebrado en el Capitolio, y ante los supervivientes, familiares de otros participantes y ciudadanos afro-americanos, pidi disculpas pblicamente: Ningn poder en la tierra puede hacer olvidar las vidas perdidas, el dolor sufrido, los aos de angustia y tormento. Lo que se hizo no debi haberse hecho. Pero podemos dejar de callar () mirarles a la cara y decirles en nombre del pueblo norteamericano que el Gobierno de Estados Unidos se siente avergonzado Por otro lado, 17 aos despus de la publicacin del Cdigo de Nremberg y antes de que se conociera el estudio Tuskegee, se publicaron en el New England Journal of Medicine, en un artculo original de Beecher3 (1966), 22 investigaciones no-ticas realizadas en Estados Unidos hasta esa fecha. La mayora de ellas se referan a experimentos en los que el riesgo era muy superior al benecio esperado, y casi todos ellos eran estudios en personas con discapacidades y/o poblaciones vulnerables.
4. Documentos ms relevantes
4.1. Como ya se ha indicado antes, siempre se ha considerado desde una perspectiva histrica, que el punto de partida de la tica en investigacin clnica es el Cdigo
Beecher HK. Ethics and Clinical Research. N Engl J Med. 1966; 274: 1354-1360
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de Nremberg4 (1947), documento que recoge las conclusiones del proceso judicial que se sigui contra los responsables de los horrores de la experimentacin nazi, en los prisioneros de guerra durante la Segunda Guerra Mundial. De las conclusiones judiciales que conforman el Cdigo de Nremberg (ver tabla 1) merecen destacarse las que establecen que: una investigacin para ser tica debe estar basada en los resultados de experimentacin animal y en el conocimiento de la historia natural de la enfermedad; que la investigacin debe estar justicada por los resultados que se esperan obtener; y, en cualquier caso, que el sujeto de la investigacin debe dar su consentimiento.
Tabla 1. Cdigo de Nremberg.
1 Es imprescindible el consentimiento voluntario de la persona. Ello requiere: capacidad legal para consentir, libre poder de eleccin sin presin externa, conocimiento y comprensin de la naturaleza, duracin y propsito del experimento. En cualquier caso, la responsabilidad de determinar la calidad del consentimiento es de quien inicia, dirige o hace el experimento, y no puede ser delegada. 2 El experimento debe proporcionar resultados provechosos para el bien de la sociedad, que no pueden obtenerse por otros medios o mtodos, y no aleatorio e innecesario en su naturaleza. 3 El experimento debe ser diseado y estar basado en los resultados de experimentacin animal y un conocimiento de la historia natural de la enfermedad u otro problema en estudio, y los resultados anticipados justicaran su realizacin. 4 El experimento debe llevarse a cabo de forma que evite todo sufrimiento o lesin fsica y mental innecesaria. 5 No se debe realizar un experimento cuando hay una razn a priori para creer que puede producirse una lesin discapacitante o muerte, excepto, quizs, en aquellos experimentos en los que el mdico es investigador es a la vez sujeto experimental. 6 El grado de riesgo asumible nunca debe exceder al grado de importancia humanitaria del problema a ser resuelto por el experimento. 7 Se deben realizar los adecuados preparativos, y proporcionar las facilidades necesarias, para proteger a los sujetos experimentales contra, incluso remotas, posibilidades de lesin, discapacidad o muerte. 8 El experimento debe ser realizado slo por personas cualicadas cientcamente. El alto grado de habilidades y cuidados debe ser requerido a lo largo de todas las fases del experimento a quienes dirigen o participan en el experimento. 9 Durante la realizacin del experimento, la persona debe ser libre para terminar su participacin, si considera que ha alcanzado el estado fsico o mental en el que le parece imposible continuar en el experimento. 10 Durante la realizacin del experimento, el cientco encargado debe estar preparado para terminar el experimento en cualquier fase, si l tiene motivos para considerar, en su buena fe, que de continuar el experimento puede resultar lesin, discapacidad o muerte para las personas.
Es obligado mencionar, sin embargo, que hace unos aos se public un documento5 que data de 1900, en el que la autoridad prusiana correspondiente, mediante una
Cdigo de Nremberg. En: http://www.aches-mc.org/nurm.htm (visto en enero de 2008)
5 Vollmann J. and Winau R. The Prussian Regulation of 1900: Early Ethical Standards for Human Experimentation in Germany. IRB A Review of Human Subjects Research 1996, 18: 9-11.
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directiva dirigida a los directores mdicos de hospitales universitarios, policlnicas y otros hospitales, les aconseja que no realice ninguna intervencin mdica cuya nalidad no sea diagnstica, teraputica o de inmunizacin, si: 1) el sujeto es menor o no competente por otras razones, 2) el sujeto no ha dado su consentimiento de forma explcita, y 3) si el consentimiento no ha ido precedido de una explicacin clara de las posibles consecuencias negativas de la intervencin. Se puede compartir con Vollmann y Winau que dicho documento sentaba las bases del consentimiento informado, si bien slo se refera a la investigacin sin nes teraputicos. 4.2. El segundo documento bsico en la tica de la Investigacin es la Declaracin de Helsinki. La primera versin de sta fue aprobada por la Asociacin Mdica Mundial en su 18 Asamblea General en Helsinki (1964) y ha sido posteriormente revisada en la 29 Asamblea de Tokyo (1975), en la 35 Asamblea de Venecia (1983), en la 41 de Hong-Kong (1989), en la 48 en Somerset West (Surfrica, 1996), y ms recientemente, en la 56 Asamblea General en Edimburgo (2000). La Declaracin de Helsinki, hasta su ltima revisin, ha distinguido entre dos grandes tipos de investigacin: la realizada en un enfermo (Clinical Research) y la que se hace con nes no-teraputicos (Non-Clinical Biological Research) y fue incorporando los siguientes elementos a lo establecido en el Cdigo de Nremberg: La investigacin biomdica en seres humanos debe realizarse de acuerdo a los principios universalmente aceptados y debe estar basada en los resultados de la experimentacin animal y de laboratorio. Se debe realizar segn un protocolo en el que se especicarn los nes y mtodos del estudio y que ser examinado y enjuiciado por un comit independiente. La llevarn a cabo personas con la debida preparacin cientca y bajo la supervisin de un mdico competente. El consentimiento, adems de voluntario debe ser informado y puede retirarse en cualquier momento de la investigacin. En el caso de personas incapaces el consentimiento lo debe dar su tutor legal. Adems se indica que los intereses del individuo deben prevalecer sobre los de la ciencia o la sociedad.
La revisin de Edimburgo 20006, ha cambiado la tradicional estructura previa y tambin algunos de sus contenidos. Entre las aportaciones ms relevantes de esta actualizacin se encuentran los siguientes: Debe siempre proporcionarse a los participantes en el proyecto de investigacin, el mejor tratamiento disponible, aunque excepcionalmente se podra utilizar como comparador el placebo.
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Declaracin de Helsinki Edimburgo 2000. En: http://www.wma.net/s/policy/b3.htm (vista en enero de 2008)
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Una vez nalizado el experimento, se debe proporcionar a todos los participantes en el mismo, el tratamiento que haya demostrado ser ms ecaz. En cualquier caso, e independientemente de los resultados obtenidos stos deben ser publicados. El paciente debe conocer los intereses nancieros que tiene el investigador, por lo que se le debe informar de los mismos al solicitar su consentimiento. 4.3. Debido a lo difcil que es interpretar y aplicar estas recomendaciones ante situaciones concretas, y tras conocer que se estaba realizando el estudio Tuskegee, el Congreso Norteamericano design una comisin nacional -National Commissionpara que elaborara un documento sobre la proteccin de los seres humanos que participan en un proyecto de investigacin, y que sirviera de base para una posterior Reglamentacin Federal. El documento resultante, Informe Belmont7 (1978), enuncia los principios ticos bsicos a partir de los cuales se puedan formular, criticar e interpretar reglas o normas especcas de aplicacin prctica en la investigacin clnica con seres humanos. Estos principios ticos bsicos son: Respeto por las personas o principio de autonoma, cuya aplicacin prctica es la obtencin del consentimiento informado. Benecencia u obligacin de proteger a las personas y asegurar su bienestar. Este principio as enunciado incluye, el denominado por Beauchamp y Childress, principio de no-malecencia, basado en el principio hipocrtico primun non nocere, segn el profesor Gracia8. Justicia, referida a la justicia distributiva. Es decir, el reparto equitativo de las cargas y los benecios, para todos los miembros de una clase similar de personas.
Como resultado del Informe Belmont se public la primera normativa legal sobre investigacin en seres humanos9, que ha sido, y sigue siendo, referencia obligada en investigacin clnica. Esta normativa que ha sido revisada recientemente10 es aplicable a cualquier tipo de investigacin biomdica, incluida la investigacin sobre terapia conductual.
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Informe Belmont -1978. En: http://ohsr.od.nih.gov/guidelines/belmont.html (vista en enero de 2008)
Gracia D. Primun non nocere. El principio de no malecencia como fundamento de la tica mdica. Real Academia Nacional de Medicina. Madrid, 1990. Proteccin de los sujetos que participan en la investigacin. Cdigo de Reglamentacin Federal. 45 CFR 46. En: Ensayos clnicos en Espaa (1982-1988). Monografa Tcnica 17. Ministerio de Sanidad y Consumo. Madrid, 1990. Pgs.: 159-188.
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Part 56 Institutional Review Boards. 2000 CFR Title 21, volume 7. En: http://www.aches-mc.org/ nurm.htm (vista en enero de 2008)
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4.4. Tambin se reere a cualquier tipo de investigacin biomdica el denominado Convenio de Oviedo del Consejo de Europa, cuya denominacin completa es Convenio para la proteccin de los Derechos Humanos y la Dignidad del Ser Humano con respecto a las aplicaciones de la Biologa y la Medicina. Convenio relativo a los Derechos Humanos y la Biomedicina que est incorporado al ordenamiento jurdico nacional con rango de Ley (entr en vigor el da 1 de enero de 2000)11. El captulo V del citado Convenio, dedicado a la Investigacin Cientca establece la libertad para poder realizar investigacin en el mbito de la biologa y de la medicina, a reser va de lo dispuesto en el Convenio y otras disposiciones que garanticen la proteccin del ser humano. As, dedica varios artculos en los que se establecen las condiciones para poder realizar investigacin en seres humanos, los requisitos o garantas adicionales necesarias para cuando las personas que participen en un proyecto de investigacin no tengan capacidad para otorgar su consentimiento, e incluye la prohibicin de constituir embriones humanos con nes de experimentacin. Las condiciones antes referidas incluyen las siguientes: que no exista un mtodo alternativo a la investigacin en humanos y de ecacia comparable; que los riesgos no sean desproporcionados con relacin a los benecios esperados para las personas que participan en la investigacin; que el proyecto de investigacin cuente con la aprobacin de la autoridad competente; que la persona haya sido informada y que su consentimiento est consignado por escrito. Las garantas adicionales para personas incapaces se reeren a: que los resultados esperados supongan un benecio directo para los participantes en la investigacin; que stos no puedan ser obtenidos en personas con capacidad para consentir; que la persona no haya manifestado su rechazo a participar y se cumplan las condiciones para un consentimiento por sustitucin. Como complemento o desarrollo del Convenio de Oviedo se ha publicado el Protocolo Adicional sobre Investigacin Biomdica12 (2005), an no raticado por Espaa.
11 Convenio de Oviedo. En: http://www.coe.int/t/e/legal_affairs/legal_co-operation/bioethics/texts_and_documents/ETS164Spanish.pdf (visto en enero de 2008) 12
http://www.coe.int/t/e/legal_affairs/legal_co-operation/bioethics/activities/biomedical_research/ 195%20Protocole%20recherche%20biomedicale%20e.pdf (visto en enero de 2008)
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5. Otros documentos con recomendaciones ticas

5.1. Normas de Buena Prctica Clnica13. Aunque el objetivo de este documento es el reconocimiento mutuo de los resultados de los ensayos clnicos con medicamentos por las autoridades reguladoras de Estados Unidos, Europa y Japn, ello pasa por realizar este tipo de investigacin en seres humanos, generalmente pacientes, respetando los principios ticos bsicos y con una metodologa correcta. 5.2. Recomendaciones de la CIOMS14 que, adicionalmente, intentan reejar las condiciones y necesidades de los pases con pocos recursos y las implicaciones que la investigacin multinacional y/ o translacional puede tener para ellos. 5.3. Guas Operacionales de la OMS15 que, sin tener valor legal, intentan facilitar y apoyar la revisin tica de la investigacin en humanos, en todos los pases del mundo.
6. Aplicacin prctica de los principios ticos bsicos en investigacin clnica

La primera consideracin desde el punto de vista tico que se debe hacer ante un proyecto de investigacin, es que debe ser correcto desde el punto de vista metodolgico (todo lo que es metodolgicamente incorrecto en ticamente inaceptable). Ello se basa en que la relacin benecio / riesgo para los participantes debe ser siempre favorable. Si por ser incorrecta la metodologa, el conocimiento obtenido es nulo, cualquier riesgo asumido ser gratuito y por tanto inadmisible. En investigacin clnica disponemos de diferentes aproximaciones metodolgicas, desde los diseos experimentales en los que es posible demostrar una relacin causa-efecto (si existe) a los diseos obser vacionales en los que se puede detectar la probabilidad, o fuerza de asociacin, de que un determinado hecho est relacionado o no, con otro. Es preciso sealar que la fuente de la informacin buscada en cada tipo de estudio puede ser muy diferente: desde el propio sujeto en los estudios experimentales tipo ensayo clnico, hasta las historias clnicas o bases de datos sanitarias y registros de enfermedades, frecuentemente utilizadas en los estudios epidemiolgicos, o las muestras biolgicas obtenidas para otros nes (piezas quirrgicas o serotecas) o con motivo del propio estudio.
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CPMP/ICH/135/95.Good Clinical Practice. En: http://www.ich.org/cache/compo/276-254-1.html (visto en enero de 2008)

14
CIOMS. International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects. En: http://www.cioms.ch/frame_guidelines_nov_2002.htm (visto en enero de 2008)
15
OMS. Guias Operacionales para Comits de tica que evalan Investigacin Biomdica. En: http:// www.who.int/tdr/publications/pdf/ethicssp.pdf (visto en enero de 2008)
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Suele considerarse que el diseo tipo ensayo clnico es el paradigma en investigacin clnica (the gold standar). Sin embargo, no todas las situaciones clnicas o patologas son susceptibles de ser estudiadas mediante el citado diseo experimental, no exento adems, de importantes problemas ticos en mltiples circunstancias. Tampoco es cierto que los resultados de los estudios observacionales sean siempre insucientes16. La caracterstica diferencial entre los estudios experimentales y los observacionales, es la asignacin aleatoria. Este modo de intervencin, en la que es el azar el que distribuye a los sujetos en los diferentes grupos en estudio, pretende evitar los posibles sesgos de seleccin por parte del investigador. Por ello debe ser ciega, es decir, el investigador no debe conocer de antemano a que grupo va a ser asignado cada paciente. La asignacin aleatoria intenta que los diferentes grupos en estudio sean lo ms homogneos posibles, al menos en las caractersticas basales. As, si nalmente, tras un periodo de tratamiento, los resultados en los grupos de estudio son distintos, esa diferencia ser consecuencia del distinto tratamiento administrado y no por que los pacientes no eran inicialmente comparables. Pero para que un estudio proporcione resultados crebles, es decir tenga validez interna, debe, adems de ser aleatorizado, reunir tambin otras caractersticas. Debe tener un adecuado tamao muestral (incluir a un nmero suciente de pacientes) para poder demostrar diferencias, si existen, protegiendo tanto de los falsos positivos como de los falsos negativos. Por ello, siempre deben tenerse en cuenta a priori los errores (arbitrariamente 0.05) y (1- poder del estudio) respectivamente. Tambin es muy importante el enmascaramiento de los tratamientos -o de forma ms general de las intervenciones en estudio-, especialmente cuando la variable principal de valoracin es subjetiva (por ejemplo el grado de dolor). La utilizacin de placebo como comparador o control, sobretodo en patologas con importante componente psicosomtico, merece consideraciones ticas ms detalladas que se exponen ms adelante. El enmascaramiento o tcnica doble ciego (cuando ni el investigador ni el paciente conocen el tratamiento que se les est administrando) tiene como nalidad evitar los sesgos de valoracin, y que puedan estar relacionados con las expectativas previas respecto a los distintos tratamientos. Es frecuente utilizar un placebo -sustancia sin actividad farmacolgica conocida- para enmascarar un tratamiento con distinta posologa (dosis, intervalo o va de administracin). Adems de la validez interna, desde el punto de vista metodolgico, los resultados de un estudio deben poder ser generalizados, es decir, deben poder aplicarse a todos los pacientes que padecen esa misma patologa, es lo que se denomina validez externa. Para que un estudio tenga validez externa, los criterios de seleccin de los pacientes que se incluyen en el estudio deben ser un reejo de las caractersticas de los pacientes con el mismo diagnstico que no se incluyen en el estudio, es decir, han de ser representativos.
16
Kunz R. Randomized trials and observational studies: still mostly similar results, still crucial differences. J Clin Epidemiol. 2008; 61:207-208.
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Adicionalmente, los resultados no deben estar fuertemente inuidos por el efecto Hawthorne segn el cual el hecho de que un sujeto participe en un estudio o se sienta observado, mejora su rendimiento. Otros factores que tambin afectan a la validez externa son: el nmero de prdidas pre-aleatorizacin, o nmero de pacientes que cumpliendo los criterios de seleccin rechazan participar en el estudio, y el grado de cumplimiento o adherencia al tratamiento prescrito, sobre todo en tratamientos crnicos o de posologa compleja. Finalmente, la relevancia clnica del resultado buscado es el punto ms impor tante donde deben conuir los aspectos antes comentados. Un diseo puede ser correcto en todos los puntos anteriores pero si el resultado carece de relevancia clnica, no estar nunca justicado. En la tabla 2 se pueden obser var los aspectos metodolgicos ms impor tantes que afectan a la validez cientca -interna y externa- de los ensayos clnicos.
Tabla 2. Aspectos metodolgicos en los ensayos clnicos
1. Validez interna Credibilidad de los resultados. Asignacin Aleatoria Enmascaramiento - Carcter ciego. Tamao de la muestra Utilizacin de placebo. 2. Validez externa - Generalizacin de los resultados. Criterios de Seleccin. Participacin en el estudio (efecto Hawthorne). Prdidas pre-aleatorizacin Cumplimiento teraputico. 3. Relevancia clnica.
Adems de la metodologa correcta, es muy importante considerar otros aspectos ticos relacionados de forma independiente con los criterios metodolgicos antes citados17. En la tabla 3 se especican los principios ticos bsicos descritos en el Informe Belmont, y los aspectos metodolgicos que se relacionan con cada uno de ellos.
17
Galende Domnguez I. Problemas ticos de la utilizacin de seres humanos en investigacin biomdica. Consecuencias sobre la prescripcin de medicamentos. Med Clin (Barc) 1993; 101: 20-23.
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Tabla 3. Principios ticos bsicos y su relacin con los aspectos metodolgicos del ensayo clnico 1.- NO MALEFICENCIA:
Validez cientca: Hiptesis plausible (justicacin y objetivos) Correccin metodolgica (asignacin aleatoria, placebo) Tamao de la muestra. Competencia del equipo investigador. * Ensayos clnicos sin benecio teraputico para el sujeto del ensayo
2.- JUSTICIA (DISTRIBUTIVA)

Criterios de seleccin (inclusin / exclusin) Poblaciones vulnerables (menores e incapaces) Previsin de compensacin por daos (seguro) Repercusin social y econmica del ensayo.
3.- RESPETO POR LAS PERSONAS O AUTONOMA:

Consentimiento informado: Voluntariedad (sin presin externa ni inuencia indebida) Informacin Comprensin Condencialidad.
4.- BENEFICENCIA:
Relacin benecio / riesgo Riesgo no superior al mnimo
Entre los aspectos ticos ms relevantes, que ya fueron referidos por Bradford Hill en 196318, y sobre los que no es fcil decidir, a la hora de hacer un anlisis riguroso de un protocolo de investigacin clnica, destacan: la asignacin aleatoria, el uso del placebo y la informacin que se proporcionar a los sujetos del estudio para que el proceso de obtencin del consentimiento informado sea adecuado. En los ltimos aos, y debido principalmente al descubrimiento del genoma humano y sus implicaciones en Medicina, se ha generalizado el anlisis gentico en diferentes muestras biolgicas a veces obtenidas para nes muy distintos de la investigacin. La informacin que puede obtenerse, y las implicaciones de tipo no slo mdico, sino social y laboral, plantean problemas ticos relacionados con la condencialidad de los resultados y con la intimidad de las personas.
18
Bradford Hill A. Medical Ethics and Controlled Trials. Br Med J 1963; 1: 1043
21
6.1 tica de la asignacin aleatoria

La asignacin aleatoria a distintos grupos de intervencin (teraputica, diagnstica u otra), es necesaria y fundamental si se quieren eliminar los posibles sesgos de seleccin, conscientes o inconscientes, por parte del investigador. Con ella se intenta que los resultados que se obtengan en los diferentes grupos a comparar sean debidos slo a una u otra/s de las intervenciones realizadas, ya que se parte de la premisa de que un sujeto dado tiene la misma probabilidad de ser asignado a los diferentes grupos de intervencin (cuando la asignacin es 1:1). Por tanto, actualmente se considera que cualquier estudio experimental, diseado para demostrar posibles relaciones causales, necesariamente requiere una correcta asignacin aleatoria. Es decir, un ensayo clnico, por definicin, ha de ser aleatorizado. Desde un punto de vista terico, para que est ticamente justicado que un determinado sujeto/paciente pueda recibir aleatoriamente uno u otro tratamiento, es necesario que ambos se consideren iguales en trminos de ecacia y seguridad, o al menos, que esa posibilidad exista. Es lo que se conoce como Clinical Equipoise19, es decir, sobre la base de los datos disponibles, una comunidad de mdicos competentes estaran satisfechos de tener a sus pacientes con cualquiera de las estrategias teraputicas que se evalan en un ensayo clnico aleatorizado, puesto que ninguna de ellas ha sido establecida claramente como preferible. El mdico tiene la obligacin moral de proporcionar al paciente el mejor tratamiento disponible, ello obligara a que si el mdico-investigador tiene una duda razonable de que un determinado tratamiento es superior a otro no debera par ticipar en ese proyecto de investigacin. La posibilidad de que sus pacientes puedan ser asignados al grupo de tratamiento de menor ecacia, le llevara a un conicto de intereses por su doble funcin de mdico e investigador20, 21. Este conicto es equiparable al establecido entre las teoras morales de Kant, y posteriormente Rawls, que consideran que los seres humanos, en vir tud de su capacidad para pensar, estn dotados de dignidad, y por tanto han de ser considerados como nes y no como medios, y las teoras utilitaristas de Bentham y Stuar t Mill, que dicen que lo correcto es lo mejor para la mayora22.
19 20
Freedman B. Equipoise and the ethics of clinical research. N Engl J Med 1987; 317: 141-145.
Hellman S. and Hellman D.S. Of Mice but not Men. Problems of the Randomized Clinical Trial. N Engl J Med 1991; 324: 1585-1589.
21
Levine R.J. El ensayo clnico y el mdico como agente doble. ICB. Investigacin Clnica y Biotica 1996; 19: 9-12.
22
Galende Domnguez I. Valoracin tica de los ensayos clnicos. El Ensayo Clnico en Urologa. Monografas Zeneca Farma. Madrid 1997: 123-9.
22
El argumento generalmente utilizado para justicar la asignacin aleatoria es que sta proporciona la validacin de los resultados de los ensayos clnicos, lo que no ocurre con las opiniones o creencias de los investigadores. Por tanto, lo que no ha sido probado mediante ensayos clnicos aleatorizados puede ser correcto o errneo, y en consecuencia al no conocer qu tratamiento es el mejor, ste no se puede administrar al paciente. Esta situacin nos conduce a que, entonces, es obligado informar adecuadamente al paciente. Pero adems, que el grado de evidencia que proporcionan los ensayos clnicos aleatorizados sea el de mayor certeza, no quiere decir que otros tipos de estudios no proporciones conocimientos valorables. En denitiva, la pregunta es ticamente aceptable la asignacin aleatoria? debe ser contestada considerando si existe, o no, una determinada terapia que es admitida por la comunidad cientca como tratamiento de eleccin para la patologa en estudio. Pero esto nos llevara a otro tema, no menos interesante y debatido, que es el grado de evidencia que proporcionan los diferentes tipos de estudios y a lo que se ha venido a denominar Medicina basada en la evidencia o mejor, la Medicina basada en pruebas.
6.2 tica del placebo

La utilizacin de placebo, sustancia inerte sin actividad farmacolgica, como comparador en los ensayos clnicos con asignacin aleatoria, est metodolgicamente justicada para evitar posibles sesgos de valoracin por parte del investigador y/o paciente, o descartar posibles alteraciones / variaciones que ocurran durante el tratamiento y que estn relacionadas con la propia enfermedad u otros factores23. Tambin se han argido otras razones como: establecer un punto de referencia, es decir, para saber si un nuevo tratamiento es mejor que nada, evitar decidir que tratamiento debe ser utilizado como control no slo en base a su ecacia- y demostrar ms fcilmente signicacin estadstica. Estos argumentos han sido rebatidos al considerar que no existe ningn principio cientco que exija la comparacin, en un ensayo clnico, con placebo ni en lugar de, ni asociado al tratamiento activo24. As, la cuestin es conocer si un nuevo tratamiento es ms o menos ecaz que el viejo, no si es ms ecaz que nada Adems, valorar la ecacia por el grado de signicacin estadstica (criterio seguido por la FDA) para algunos autores es un error. Considerando que la signicacin de una asociacin depende de dos caractersticas: la fuerza de la asociacin y la variabilidad estadstica, un dbil efecto puede ser signicativo, si hay poca variabilidad estadstica en su medicin, mientras que un fuerte efecto puede no ser signicativo si existe variabilidad sustancial en su medicin. Las razones
23
Spilker B. Patients Populations, Clinical Trial Environment, and Placebo Effect. En: Guide to Clinical Trials. Raven Press, New York 1991. pp: 78-84.
24
Rothman K.J. and Michels K.B. The continuing unethical use of placebo controls. N Engl J Med 1994; 331: 394-8.
23
anteriormente apuntadas no son compartidas por toda la comunidad mdica, como lo demuestra el gran nmero de cartas al editor de la revista en la que fueron publicadas. Otros posibles problemas ticos asociados al uso del placebo en investigacin clnica como: a) el engao, b) el dao directo por la aplicacin del placebo, c) el posible empeoramiento de la enfermedad al sustituir un frmaco activo por placebo, en los periodos de pre-inclusin, lavado y retirada, y d) el posible dao indirecto por privacin de un tratamiento validado, han sido identicados por otros autores25. En la tabla 4 se presentan unas directrices para la toma de decisiones, elaboradas por un grupo de trabajo de la Asociacin de Biotica Fundamental y Clnica.
Tabla 4. Algoritmo para la valoracin tica del placebo como comparador. Clinical Equipoise
SI DUDOSA2 NO
Enfermedad Grave
Mnimo1 Mnimo1 Superior3
Enfermedad Moderada
Mnimo1 Mnimo1 Superior3
Enfermedad Leve
Mnimo Mnimo Mnimo
1 Programar anlisis intermedios; 2 Tratar de denirla (metanlisis u otros); 3 Minimizar los posibles riesgos: Criterios de retirada precoz, medicacin de rescate, periodo de observacin breve, variables intermedias validadas.
Hace unos aos, se volvi a debatir la utilizacin de placebo con relacin a su uso en ensayos clnicos realizados en pases en vas de desarrollo. Hecho que motivo que en la ltima revisin de la Declaracin de Helsinki (Edimburgo-2000), se redactara su artculo 29 en los siguientes trminos: Los posibles benecios, riesgos, costos y ecacia de todo procedimiento nuevo deben ser evaluados mediante su comparacin con los mejores mtodos preventivos, diagnsticos y teraputicos existentes. Ello no excluye que pueda usarse un placebo, o ningn tratamiento, en estudios para los que no hay procedimientos preventivos, diagnsticos o teraputicos probados.. Pero la interpretacin literal de este artculo ha dado lugar a que muchos Comits de tica para la Investigacin Clnica (Institutional Review Board, Local Research- or Independent- Ethics Committees) hayan rechazo todos los proyectos de investigacin en los que el tratamiento experimental se comparaba con placebo. Ante esta situacin, la propia Asociacin Mdica Mundial ha matizado su signicado mediante una nota (octubre 2001) en el sentido apuntado
De Abajo F; Galende I; Helln T; Alonso JL; y De los Reyes M. Evaluacin tica del uso del placebo en investigacin clnica. Una propuesta de directrices. En: La Biotica en la Encrucijada. Libro del Ier Congreso Nacional de la Asociacin de Biotica Fundamental y Clnica (ABFyC). Madrid 1996; pag. 123-6.
25
24
anteriormente. En cualquier caso, es razonable considerar cada proyecto independientemente y valorar el riesgo, o el incremento de riesgo, y si ste es asumible y justicable. Considerando el principio de Clinical Equipoise y la obligacin moral del mdico de proporcionar a cada paciente el mejor tratamiento disponible, la utilizacin de placebo como comparador sera, desde el punto de vista tico, difcilmente justicable en la mayora de los ensayos clnicos. No obstante, en estudios en los que el riesgo para los sujetos sea menor o igual al mnimo podra utilizarse placebo, sobre todo si la patologa en estudio es banal o se conoce respuesta teraputica al placebo. Si el riesgo fuera superior al mnimo, la excepcin para el empleo de placebo debera poder justicarse si los benecios esperados superan los posibles riesgos y se han tomado las medidas necesarias para minimizar stos.
6.3 Informacin para los posibles participantes en un proyecto de investigacin. Consentimiento informado
La obtencin del consentimiento informado previo a su inclusin en un ensayo clnico, adems de un requisito legalmente establecido, es la aplicacin prctica del principio de autonoma. Pero para que el consentimiento sea vlido es preciso que el sujeto lo exprese libremente despus de haber recibido y comprendido toda la informacin necesaria al respecto. Debe, por tanto, ser un proceso, en el que investigador responsable del estudio, proporcione la informacin necesaria sobre los objetivos del estudio, benecios esperados, riesgos e incomodidades, alternativas posibles, voluntariedad de su participacin, y resuelva cualquier duda formulada por el sujeto para que pueda tomar una decisin. La cantidad y la calidad de la informacin son aspectos frecuentemente debatidos en los Comits ticos de Investigacin Clnica. Aunque el Real Decreto 561/93, especicaba cuales eran los apartados mnimos que debe contener una hoja de informacin para los posibles participantes en un ensayo clnico, la extensin y forma en que stos deben redactarse no puede ser delimitada. En principio, el criterio ms seguido es el de la persona razonable, es decir, se debe informar de todo lo que una persona razonable deseara saber antes de tomar una decisin, incluyendo los posibles riesgos graves y frecuentes. Esta persona razonable estara representada por los miembros ajenos a las profesiones sanitarias de los CEIC. Sin embargo, y en pases con gran tradicin autonomista como Estados Unidos, es todava frecuente comprobar que la informacin dada a los participantes en ensayos clnicos no cumple los objetivos propuestos, ya que no siempre es comprendida en su totalidad26,27,28.
26
Lawson L. and Adamson H. Informed Consent Readability: Subject Understanding of 15 Common Consent Form Phrases. IRB 1995; 17:16-9.
27
Waggoner WC. and Mayo DM. Who Understands?. A Survey of 25 Words or Phrases used in Proposed Clinical Trials Research Forms. IRB 1995; 17: 6-9
28
Waggoner WC. and Sherman BB. Who Understnds?. A Survey of 27 Words, Phrases, or Symbols Used in Proposed Clinical Research Consent Forms. IRB 1996; 18: 8-10.
25
Quizs lo ms difcil para el investigador responsable del estudio sea informar al sujeto de cmo y por qu se le asignar de forma aleatoria a los posibles grupos de tratamiento, sin caer en el engao, y justicarlo en base a la incertidumbre sobre cual de los tratamientos es ms ecaz. Situacin que se complica an ms en los ensayos comparativos con placebo, y/o enmascarados.
6.4 Anlisis gentico de muestras biolgicas y condencialidad

Cada vez con mayor frecuencia, se contempla en los protocolos de investigacin la extraccin de una muestra sangunea, adicional o una alcuota de la extrada para otros nes y/o para anlisis gentico. En ocasiones se especica que las muestras se procesarn de forma annima y su anlisis no ser individualizado ya que lo que se pretende es determinar si existen Single Nucleotide Polymorphism -SNPs, que puedan estar relacionados con la respuesta al tratamiento de la enfermedad en estudio (farmacogentica). En otras ocasiones, sin embargo, se especican las pruebas genticas a realizar y si se informar de los resultados al mdico-investigador (o no), o incluso se contempla la posibilidad de realizar futuros anlisis sin determinar, en funcin de los avances de la ciencia. Las situaciones descritas, desde el punto de vista tico, deben ser analizadas de forma individualizada. Siguiendo las recomendaciones de la National Bioethics Advisory Commisin29, las muestras biolgicas (no slo las sanguneas, sino tambin de tejidos u rganos procedentes de biopsias o intervenciones quirrgicas) deben clasicarse en annimas, anonimizadas, codicadas e identicadas. Desde el punto de vista de las implicaciones ticas que el conocimiento de los resultados puedan afectar a la intimidad de la persona, y por tanto en relacin con la condencialidad (principio de autonoma) la NBAC considera que: La investigacin con muestras biolgicas annimas, que no pueden ser en modo alguno, relacionadas con ninguna persona, no se debe considerar investigacin en seres humanos. Aunque sus resultados pueden ser de inters cientco, por ejemplo, en farmacogentica, no tienen repercusin clnica para ninguna persona individual. En este caso se incluye, por ejemplo, la investigacin de muestras sin identicar almacenadas en serotecas. La investigacin con muestras anonimizadas, es decir, muestras a las que se ha sometido a un procedimiento de disociacin, aunque se consideran investigacin clnica, puede no ser obligada la evaluacin por un Institutional Review Board -IRB- o Comit de tica en Investigacin Clnica -CEIC, o bien ste puede seguir un procedimiento de revisin abreviado (si el riesgo es inferior al mnimo).
29
National Bioethics Advisory Commission. Research Involving Human Biological Materials: Ethical Issues and Policy Guidance. En: http://bioethics.georgetown.edu/nbac/pubs.html. (vista en enero de 2008).
26
El Comit, en su caso, deber comprobar si el procedimiento de disociacin es adecuado, y que no interere con los resultados del estudio (no disminuye su valor) e incluso podr considerar, si el estudio es retrospectivo, que no es necesario solicitar el consentimiento de las personas. La investigacin con muestras codicadas o identicadas, en cualquier caso, requieren la aprobacin por un IRB CEIC, el cual deber solicitar al investigador que justique el diseo del estudio y que describa los procedimientos y las medidas a tomar para minimizar los riesgos. Adems, la descripcin detallada del modo de obtencin de las muestras, el modo de acceso a la historia clnica y los mecanismos a seguir para maximizar la proteccin contra la liberacin inadver tida de informacin condencial. En todos los casos debe obtenerse siempre el consentimiento informado de las personas. Este consentimiento, voluntario, debe ser especco para el estudio de las muestras, e independiente del consentimiento para par ticipar en otro estudio (no excluyente) y debe especicar las diversas opciones en relacin con posibles investigaciones futuras.
Las recomendaciones de la NBAC tambin incluyen otras posibilidades como el caso de que el resultado del anlisis gentico de una muestra de una persona, de lugar a una informacin relevante para terceras personas (por ejemplo, el conocimiento de que la persona posee el gen relacionado con una enfermedad hereditaria autosmica dominante). Recientemente se ha promulgado en nuestro pas la Ley 14/2007, de Investigacin Biomdica, que junto con lo establecido sobre la condencialidad de datos de salud, en la Ley Orgnica 15/1999, de 13 de diciembre, de Proteccin de Datos de Carcter Personal, y su Reglamento, el Real Decreto 1740/2007, publicado en enero de 200830, obligan a obtener siempre por escrito el consentimiento de la persona.
6.5 Investigacin clnica en menores31

Tradicionalmente, a los nios, se les ha considerado poblaciones vulnerables, al igual que a los enfermos mentales, los presos o personas connadas en centros y privados de libertad, y en algunos casos (no aceptados universalmente) los ancianos, las mujeres y los enfermos crticos. En principio, son vulnerables las personas o grupos de personas que de forma absoluta o relativa no pueden proteger (defender) sus propios intereses. No estn capacitados (forma absoluta) bien por ser menores de edad o por haber sido incapacitados judicialmente; o no son competentes (forma relativa), es decir, en el momento de tomar una
30 31
BOE nm. 17, de 19 de enero de 2008. Pgs.: 4103-36
Galende Domnguez, I. La investigacin clnica en menores: aspectos ticos y legales. Pediatra Integral 2007. XI (10): 884-892.
27
decisin, esas personas no pueden valorar de forma adecuada el alcance de la misma, por no tener o no comprender la informacin que se les da, o por no ser realmente libres de tomar su decisin. As la vulnerabilidad puede ser una condicin transitoria, que debe ser valorada en cada caso particular. La investigacin clnica en nios ha pasado a lo largo de la historia por diferentes etapas, que sucesivamente se han ido condicionando unas a otras. En los siglos XVIII y XIX, los experimentos de Jenner, Lister o Pasteur fueron realizados en nios para estudiar la ecacia de algunas vacunas o el tratamiento de las infecciones de las heridas. Ms tarde, ya en el siglo XX, los experimentos realizados en el Orfanato Judo de Nueva York para conocer cmo se producan el escorbuto y el raquitismo, o los ya comentados de la escuela estatal de Willowbrook (1958-1960), donde de forma deliberada se contagi la hepatitis a los nios all internados con el n de entender mejor la enfermedad, hizo que cuando estos hechos se conocieron se intentara proteger a los nios, excluyndolos de los proyectos de investigacin. Tambin la investigacin y desarrollo de nuevos frmacos ha pasado por diferentes etapas en cuanto a su realizacin en la poblacin peditrica. As, en las primeras dcadas de 1900 se probaron, sin ningn control, algunos medicamentos. Un ejemplo es la formulacin en jarabe de la sulfonamida, que para facilitar su administracin en nios utiliz el dietilen-glicol. Su resultado fue numerosas muertes de nios a los que se les haba administrado. Ello llev a que en Estados Unidos se promulgara la famosa Drug and Cosmetic Act (1938) que exiga la correcta identicacin de todos los componentes. A pesar de otros incidentes similares, hasta que ocurri la denominada tragedia de la talidomida no se incorpor a la legislacin americana la Enmienda de KefauverHarris (1962), fue a partir de entonces cuando comenzaron a exigirse estudios de seguridad antes de autorizar la comercializacin de un medicamento. Una consecuencia derivada de los anteriores sucesos fue considerar a los nios poblacin vulnerable y por tanto la Sociedad deba protegerles de posibles abusos, tambin en la investigacin. Las recomendaciones ticas, y la incorporacin de las mismas en la legislacin, consiguieron que no se realizara investigacin en nios. Sin embargo, este hecho, muy al contrario de lo que se pretenda, volvi a situar a los nios en un exceso de riesgo al asumir que los resultados de la investigacin en adultos eran directamente extrapolables a los nios. Dejar fuera de los ensayos clnicos con medicamentos a los nios ha dado lugar a que alrededor del 70% de todos los frmacos autorizados por la FDA no incluyeran suciente informacin para su utilizacin en nios. Adems, segn datos recientes, la mayora de los nios en Estados Unidos estn tomando frmacos, siendo el incremento en el porcentaje anual de gasto en medicamentos mayor en nios que en adultos32. Dicho de otra manera, slo entre un 20 y un 30% de los frmacos autorizados por la FDA tienen
32
Steinbrook R. Testing medications in children. N Engl J Med 2002; 347: 1462-1470.
28
autorizado su uso en indicaciones peditricas33, Otros estudios realizados en Reino Unido apuntan en el mismo sentido al indicar que un tercio de los nios en edad peditrica admitidos en un hospital general reciban uno o ms medicamentos fuera de indicacin (off-label)34, es decir, en condiciones de uso (formulaciones, dosis o vas de administracin) o para indicaciones no autorizadas. En los adultos la administracin de medicamentos fuera de indicacin es espordica, sin embargo en nios es la regla. En nuestro medio, segn datos no publicados35 la proporcin de frmacos que se utilizan fuera de indicacin es cercana al 90% en Cuidados Intensivos Neonatales, el 70% en Cuidados Intensivos Peditricos, el 50% en Digestivo, 47% en Cardiologa, el 40% en Psiquiatra y el 36% en Pediatra General. Otras razones como los frecuentes errores de medicacin que se producen cuando se administran frmacos estudiados en adultos a los nios en base al peso (digoxina) o supercie corporal; y la mayor incidencia de efectos adversos y toxicidad (o inecacia) como por ejemplo, la aparicin del Sndrome Gris del recin nacido tras la administracin de cloramfenicol o de Kernicterus tras el tratamiento con sulfamidas, han dado lugar a que las Agencias Reguladoras de pases occidentales hayan tomado medidas para intentar que se realicen, con las debidas garantas, pero de forma prioritaria, ensayos clnicos con frmacos que son necesarios para el tratamiento de enfermedades predominantemente peditricas. Los Estados Unidos, Canad y Europa, han establecido una serie de medidas para fomentar la investigacin de los frmacos en menores si pretenden solicitar la autorizacin para poder prescribirse en nios. Paralelamente, tanto las Agencias Reguladoras como otras Autoridades Sanitarias y organizaciones e instituciones pblicas internacionales, han elaborado una serie de recomendaciones para que estos estudios sean realizados respetando los principios y normas ticas bsicas en investigacin clnica, y particularmente en poblaciones vulnerables como los nios. Existen caractersticas diferenciales en la investigacin clnica en menores que hacen que los resultados de la experimentacin en adultos no sea posible extrapolarla a los nios. Por un lado est la falta de modelos experimentales para determinadas enfermedades cuya prevalencia es casi exclusiva en los nios (sndrome de Down o brosis qustica, por ejemplo), pero adems, en la etapa infantil es cuando se desarrolla el lenguaje y otras funciones cognitivas. La siologa y siopatologa de las enfermedades que no son exclusivas de los nios, tambin son diferentes a las del adulto. Adicionalmente, el comportamiento de los frmacos para su tratamiento, tambin es diferente, lo que puede dar lugar tanto a inecacia como a toxicidad grave (sulxosazol y kernicterus;
33 34
Meadows, M. Drug research and children. FDA Consumer, January-February 2003, 12-17.
Turner S., Longworth A., Nunn AJ., Choonara I. Unlicensed drug use on paediatric wards. BMJ 1998; 16: 343-345.
35
Muro M. Datos no publicados.
29
cloramfenicol y sndrome gris del recin nacido, oxgeno a elevadas concentraciones y broplasia retrolental y ceguera). La farmacocintica y la farmacodinamia para muchos frmacos son diferentes en los nios, incluso en nios de diferentes tramos de edad (neonatos / escolares / adolescentes) respecto a las de los adultos. Factores como el crecimiento, la supercie corporal, la organognesis, el desarrollo enzimtico, la proporcin de agua corporal, la jacin de los frmacos a las protenas plasmticas o a los tejidos, tiene gran importancia en la absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de los frmacos, modicando su biodisponibilidad y, como consecuencia, la respuesta a los mismos. Una misma dosis de un frmaco dado, extrapolada de la dosis/kilo de peso del adulto, administrada a un nio en distintos tramos de edad puede ser tanto inecaz como txica, dependiendo por ejemplo, de que se necesite metabolizar en un metabolito activo para ejercer su efecto teraputico, o que se precise eliminar del organismo por un sistema enzimtico que an es inmaduro. Esta heterogeneidad en el grupo de los nios y sus diferentes clasicaciones en funcin de la edad, ha hecho ms difcil, si cabe, la generalizacin de los resultados de la escasa investigacin que se ha hecho en nios. Algunos consideran 4 tramos diferentes: recin nacidos, pre-escolares, escolares, adolescentes, pero desde el punto de vista de la farmacocintica es ms relevante separar los grupos de menor edad en, por ejemplo: 1) recin nacido prematuro (menos de 36 semanas de gestacin) y 2) a trmino (de 0 a 27 das), caracterizado por una importante inmadurez en los rganos y sistemas; 3) lactantes y prvulos (de 28 das a 23 meses) en la que se producen cambios en el aclaramiento de los frmacos segn el grado de madurez individual; 4) nios (de 2 a 11 aos) en cuyos primeros tramos (pre-escolar: hasta los 5 aos) la farmacocintica de una determinada sustancia es poco predecible ya que puede haber un mayor aclaramiento renal y heptico que en la edad adulta; y 5) adolescentes (de 12 a 17 aos) en cuyo inicio puede haber interferencia por los cambios hormonales, y adems ser sta diferente en funcin del sexo. Por otro lado, la consideracin como poblacin vulnerable, debido a que no se les reconoce la capacidad para tomar sus propias decisiones, obliga a que sean los padres o tutores quienes tomen la decisin por ellos (decisiones por sustitucin), aunque, en funcin de la edad del nio se valora el grado de conformidad (asentimiento o disentimiento). Se han identicado, adems, una serie de barreras ticas que dicultan, y a veces impiden, el reclutamiento de los nios para participar en ensayos clnicos con medicamentos36. En primer lugar, los abusos a la autonoma del menor, anteriormente comentados, y sus consecuencias que llevaron a las agencias reguladoras a dictar restricciones a
36 Afshar K., Lodha A., Costei A. Vaneyke N. Recruitment in paediatric clinical trials: an ethical perspective. J. Urol. 2005; 174: 835-840.
30
esta participacin de los nios en proyectos de investigacin -slo si la patologa es exclusivamente peditrica y se prev un benecio directo para los nios incluidos en el estudio-. El tipo de investigacin y si existe o no equipoise, entendida como la incertidumbre desde el punto de vista del investigador sobre qu tratamiento de los que se estudian es mejor (Theoretical equipoise), en lugar de ser referida a la aceptacin por parte de un grupo de expertos sobre la ecacia de los tratamientos y que se mantiene a lo largo de todo el estudio (Clinical equipoise). La importancia de este punto es capital, como ya hemos visto antes (ver tica de la asignacin aleatoria) ya que en ella se sustenta la justicacin tica de la asignacin aleatoria, caracterstica distintiva de los ensayos clnicos. Un mdico slo debe dar a su paciente aquello que se considera la mejor opcin disponible. La asignacin aleatoria a diferentes grupos de tratamiento slo pude ser admisible desde el punto de vista tico si cualquiera de las dos opciones en estudio tienen la misma probabilidad de ser igualmente ecaz para los sujetos participantes, puesto que ninguna de ellas se reconoce como la mejor opcin. Algunos autores37 consideran que se debe incluir tambin en la valoracin de mejor tratamiento no solo los resultados de ecacia y seguridad, sino tambin las preferencias del paciente, el coste del tratamiento o la mayor facilidad de administracin. El balance benecio / riesgo para los sujetos de la investigacin propuesta ha sido, y sigue siendo, uno de los aspectos ticos ms tenidos en cuenta en la valoracin por parte de los Comits de tica en Investigacin Clnica (CEIC) de los proyectos de investigacin, pero sobre todo cuando se trata de ensayos clnicos en nios. La valoracin tanto de los benecios esperables como, y sobre todo, de los riesgos previsibles est muy condicionada por la subjetividad. Aunque existe el acuerdo unnime sobre la necesidad de minimizar los riesgos, cuando se trata de considerar actividades que suponen un riesgo mnimo, existen muchas discrepancias. Un estudio38 llevado a cabo en el ao 2002 , en una muestra de 188 Institutional Review Board en Estados Unidos, revel que -a pesar de que el 62% deca conocer y estar de acuerdo con la denicin de riesgo mnimo39- cuando se trataba de clasicar diferentes actividades en funcin del riesgo las discrepancias entre los IRB eran considerables, e incluso una misma actividad (prueba cutnea de alergia, rutinaria en consultas) era clasicada como de ligero incremento sobre el riesgo mnimo por el 43% y ms que un ligero incremento sobre el riesgo mnimo por el 27% de los IRB encuestados. De forma similar, la interpretacin de lo que se consideran benecios directos para los sujetos-nios por su participacin en la investigacin,
37
Gifford F. Freedmans clinical equipoise and sliding-scale all dimension-considered equipoise. J Med Philos 2000; 25: 399-.
38
Shah S., Whittle A., Wilfond B., Gensler G. Wendler D. How Do Institutional Review Boards Apply the Federal Risk and Benet Standards for Pediatric Research. JAMA 2004; 291: 476-482
39
Se dene el Riesgo Mnimo como aquel encontrado en la vida diaria o durante la realizacin de un examen fsico rutinario o la realizacin de un test psicolgico en nios sanos.
31
el 60% contest que recibir apoyo psicolgico externo durante la investigacin; el 51% realizar exmenes mdicos y tratamientos adicionales, no necesarios para el objetivo de la investigacin y el 10% compensacin econmica por su participacin. Sin embargo, slo los benecios mdicos derivados de los procedimientos de la investigacin, se deberan considerar como benecios directos para los nios. Aunque dao y riesgo se utilizan por muchos con el mismo signicado, otros siguiendo a Rowe, hacen una clara distincin entre ambos trminos. As, el dao -tanto fsico como psicolgico, e incluso econmico- sera el resultado inesperado de una accin con dos componentes, su magnitud y su probabilidad. Esta ltima sera el equivalente de riesgo. Habitualmente la probabilidad de dao se puede calcular a partir de datos empricos y se suele expresar como proporcin. La magnitud, por otro lado, indica la gravedad o severidad del dao. En general, la percepcin de dao, siendo siempre muy subjetiva, suele ser mayor cuando la magnitud es grande, aunque la probabilidad de que suceda sea muy baja. Sin embargo, para los expertos, normalmente, el dao se mide como morbilidad y mortalidad, mientras que la sociedad lo percibe ms segn su gravedad, si es o no reversible y como inuye en su vida diaria o afecta a los descendientes, es decir, se valora tambin como el dao afecta, no slo a los sujetos de la investigacin, sino tambin a su familia y, en su caso, a la sociedad. En el caso de la investigacin en nios, adems, la valoracin del dao es realizada por los padres, y en contadas ocasiones por los nios de mayor edad. Para algunos autores, este apartado debera considerar las preferencias del paciente, llegando a sugerir incluso que la valoracin del riesgo es un derecho de los sujetos de la investigacin. La propuesta es: se debera involucrar a los pacientes (padres y nios) en la valoracin de la relacin benecio / riesgo de la investigacin, y no dejar la decisin en manos del CEIC correspondiente. El proceso del consentimiento informado y del asentimiento del menor son para muchos mdicos investigadores el principal problema para incluir a nios en proyectos de investigacin. Por un lado su consideracin como sujetos incapaces para poder otorgar el consentimiento (por denicin, son incapaces segn la ley los menores de edad) y por otro, la dicultad a la hora de valorar la competencia para poder obtener su asentimiento. La capacidad de un sujeto est en funcin de su inteligencia, racionalidad, madurez y desarrollo del lenguaje; la competencia se reere a la habilidad para comprender la informacin que se proporciona y poder valorar las consecuencias de una decisin, es una caracterstica que admite diferentes grados y puede variar de acuerdo a la naturaleza de la decisin. Por tanto, es importante que la informacin que se proporcione a los nios, y a sus padres y/o tutores, sea acorde su nivel de entendimiento y en lenguaje fcilmente comprensible. Ello exige un doble esfuerzo pues ser necesario explicar los objetivos del estudio, los posibles riesgos e incomodidades, los benecios esperados, la voluntariedad de su participacin, las alternativas disponibles en caso de no querer participar, la libertad para retirarse a lo largo del estudio, etc., tanto a los padres como a los nios, y en diferentes trminos. No slo es un proceso que consume un mayor tiempo de consulta, sino que requiere un esfuerzo adicional para asegurarnos que se ha comprendido lo que la participacin del nio signica. Evidentemente, la edad del nio y
32
la patologa en estudio son dos condicionantes muy importantes a la hora de obtener el consentimiento-asentimiento. Las enfermedades graves y de fatal pronstico y los ensayos clnicos con vacunas (nios sanos) son los extremos que pueden ilustrar la mayor o menor predisposicin para que un nio participe en un ensayo clnico. En general se debe obtener tanto el consentimiento de padres o tutores como el asentimiento del nio, y no se podr incluir un nio en un ensayo clnico aunque haya un consentimiento de los padres si el nio disiente. Slo en circunstancias excepcionales no se respetara este desacuerdo y sera suciente con el consentimiento paterno. Las legislaciones de los diferentes pases establecen el lmite a partir del cual se debe obtener el asentimiento (la Academia Americana de Pediatra considera que los nios con edad mental de 7 ms aos deben dar su asentimiento, sin embargo algunos estudios indican que la mayora de los nios menores de 9 aos no entienden el proceso del consentimiento informado, aunque puede variar segn la naturaleza del ensayo). En los nios, el asentimiento-consentimiento tiene una serie de peculiaridades. De los elementos bsicos del consentimiento informado, la informacin que se debe proporcionar y comprensin de la misma por el nio estn fuertemente inuidas por el desarrollo cognitivo o capacidad de razonamiento propio de la edad, pero que puede estar inuenciada por la experiencia acumulada del nio a travs de la educacin, valores familiares o contactos anteriores con el mdico o la investigacin (sobretodo en nios con enfermedad crnica), lo que inuir decisivamente en la comprensin de la propuesta. La voluntariedad, puede verse afectada por inuencia indebida o sutil por parte de los padres o de su mdico y personal sanitario -de forma intencionada o no- en especial si la relacin con estos ltimos es prolongada, y tambin por la naturaleza de la decisin incluyendo: la gravedad de la decisin, la inmediatez de la necesidad de decidir y si las consecuencias de la decisin son reversibles o no. Tambin la garanta de condencialidad, es decir, el compromiso por parte del investigador de respetar la decisin del menor, de sus padres o tutores, o de ambos, sobre la informacin a la que se puede tener acceso durante la realizacin de la investigacin es un elemento importante a considerar, sobre todo en el periodo de la adolescencia. Algunas situaciones contempladas en la legislacin pueden obligar al mdico a romper la condencialidad (enfermedades infecciosas de declaracin obligatoria, intentos de suicidio u homicidio, malos tratos) sin embargo otras (informacin gentica o sobre la paternidad) deben manejarse con especial cuidado y de acuerdo a los deseos de padres o tutores, siempre que ello no conlleve un riesgo adicional para el nio. El estudio de enfermedades de transmisin sexual o del aborto en adolescentes son situaciones que generan muchas dudas en cuanto a la obligacin de mantener la condencialidad, sobre todo respecto a los padres y tutores. El anlisis de los casos de forma individualizada y una valoracin objetiva de las posibles consecuencias deben guiar la pauta a seguir (romper la condencialidad en benecio del nio (adolescente), en contra de su voluntad?, involucrar a otro adulto, diferente de los padres, en la toma de decisin?). En la tabla 5 se presenta una propuesta de cmo considerar la opinin del menor ante su participacin en un proyecto de investigacin.
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Tabla 5. Cmo considerar la opinin del menor ante su participacin en un proyecto de investigacin.
Permiso de los padres Consentimiento Recin Nacidos Pre-escolar

nico e imprescindible Imprescindible
Asentimiento del menor

No factible Al menos, S /No Con informacin adaptada al menor. Valorar el rechazo (sobretodo en no teraputicos) Imprescindible. Respetar siempre la negativa
Escolar (> 6-7aos)
Necesario
Adolescentes
Legalmente requerido
En nuestro medio, no parecen ser importantes los aspectos econmicos que conlleva la participacin de un sujeto, en este caso nio, en un ensayo clnico. Sin embargo, en otros pases, la imposibilidad de pagar un tratamiento o asistencia sanitaria en caso de enfermedad, o la compensacin econmica por los gastos derivados de la participacin en el estudio, hace que la decisin de incluir a un nio en un ensayo clnico pueda ser tomada slo por razones econmicas. La principal consecuencia de no realizar investigacin en nios es que estos no pueden beneciarse de intervenciones (tratamientos farmacolgicos) que podran mejorar su situacin clnica. En el caso de patologas que afectan tanto a adultos como a nios, ya se han comentado anteriormente los riesgos que se asumen al extrapolar los resultados (posibles reacciones adversas que aparecen slo en nios, inecacia o toxicidad por desconocimiento de la dosis ptima), y las dicultades adicionales que supone la administracin de un tratamiento que ha sido formulado, por ejemplo en cpsulas, y que se pretende administrar a lactantes o nios. En esta situacin, por otro lado muy frecuente, es preciso investigar para conocer qu pauta de tratamiento (dosis, intervalo y vas de administracin) es la ms idnea para los distintos grupos de edad. En general a todos los padres les gustara que los frmacos que se administren a sus hijos hayan sido estudiados en nios, pero no en sus hijos. Esta situacin es tanto causa como consecuencia de la escasa investigacin realizada en nios. Cuando las enfermedades son predominantemente peditricas, los nios pueden no tener otra opcin que la administracin de un frmaco fuera de indicacin; el mdico toma la decisin de prescribir el tratamiento en situacin de incertidumbre (prueba ensayo-error). Es frecuente responsabilizar a la industria farmacutica de este vaco aduciendo que la investigacin en menores (enfermedades infantiles) adems de las dicultades prcticas que conlleva (extraccin de una muestra de sangre, por ejemplo), es ms cara que la investigacin en adultos, y adems no es rentable porque
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no permite recuperar la inversin que se ha hecho (hay menos nios y estn menos enfermos). Un caso especial es el de las enfermedades raras (aquellas que tienen una prevalencia menor de 1 por 2000 habitantes) que generalmente afectan a los nios, y que en el 80% de los casos son de origen gentico. El desarrollo de tratamientos especcos para estas patologas es muy costoso, no permite -por su escasa prevalencia- realizar ensayos clnicos aleatorizados, y en general, son incurables por lo que los tratamientos van dirigidos a impedir la evolucin de la enfermedad, tratar los sntomas y mejorar la calidad de vida. Recientemente, la Organizacin Mundial de la Salud40, ha publicado un documento, en el que identica una serie de problemas con el tratamiento con medicamentos en nios y adolescentes en el mundo, y las consecuencias que la situacin actual conlleva (ver tabla 6).
Tabla 6. Algunas consecuencias que actualmente se derivan del uso de medicamentos en nios10 1. Toxicidad a corto plazo o fracaso teraputico, por dosicacin errnea o administracin equivocada. 2. No disponer de formulaciones peditricas apropiadas obliga a, por ejemplo, diluir el contenido de una cpsula en agua para su administracin, lo que conlleva a desconocer la verdadera biodisponibilidad, ecacia y/o toxicidad de los frmacos. 3. En el caso de neonatos o nios muy pequeos, se pueden cometer errores en la administracin, o administrar dosis equivocadas, por tener que preparar diluciones o inyectar pequeos volmenes, sobre todo en situaciones de urgencia o unidades de cuidados intensivos peditricos (ej. en prematuros). 4. Riesgo de contagio de infecciones, u otro tipo de trastornos, al reconstituir las formulaciones con agua no estril o prolongar su uso ms all de la fecha de caducidad de la preparacin reconstituida. 5. Envases de medicamentos no adecuados para nios, que pueden llevar a intoxicaciones o envenenamientos accidentales. 6. Interacciones con remedios tradicionales o hierbas medicinales. 7. Las diferencias culturales pueden conducir a malas interpretaciones al leer las instrucciones de uso de los medicamentos 8. Desconocimiento de la seguridad a largo plazo. 9. Informacin disponible escasa o inadecuada
Criterios a seguir para poder realizar investigacin clnica en menores: Las recomendaciones ticas para la realizacin de investigacin clnica en nios deben considerar, en primer lugar, la proteccin individual de cada nio sujeto de investigacin, pero tambin deben permitir realizar la investigacin necesaria para mejorar la medicina peditrica.
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WHO Promoting safety of Medicines for Children. http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/Promotion_safe_med_childrens.pdf (visto en enero de 2008)
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En el informe de la Comisin Nacional Americana (National Commission, 1978) se especican los siguientes criterios que debe cumplir un protocolo de investigacin a realizar en nios (ver tabla 7). Adems, la legislacin Federal Americana (45 CFR 46 Subpart D; rev.2005) clasica la investigacin en nios en 4 tipos, en funcin del riesgo para los participantes.
Tabla 7. Criterios que debe cumplir un protocolo de investigacin en nios 1. El proyecto ha de ser cientcamente vlido y relevante. 2. Se dispone de los resultados previos de estudios en animales, en adultos y en nios mayores, antes de incluir a nios pequeos, siempre que sea posible. 3. Se ha minimizado el riesgo por medio de procedimientos seguros consistentes con el diseo del estudio, y dirigidos al diagnstico y tratamiento, siempre que sea posible. 4. Se han tomado las medidas necesarias para garantizar la condencialidad de los datos y de la identidad de los nios y de sus padres. 5. Se han seleccionado los sujetos de forma equitativa.
A.
Investigacin que no suponga un riesgo mayor que el mnimo. Como se ha especicado antes, el riesgo mnimo se dene como el encontrado en la vida diaria o durante la realizacin de un examen fsico rutinario o la realizacin de un test psicolgico en nios sano. Este tipo de investigacin se podra realizar en nios siempre que un CEIC considere que se cumplen las recomendaciones referidas en la tabla III, se haya obtenido el Consentimiento de padres o tutores y el asentimiento del nio. (Fig. 1)
Fig. 1. El proyecto supone un ligero incremento sobre el riesgo mnimo, pero se espera un benecio directo para el nio
1. Valorar el RIESGO
A.- RIESGO MNIMO
LIGERO INCREMENTO
SOBRE EL RIESGO MNIMO
D.- RIESGO MAYOR QUE EL MNIMO
B.- Beneficio directo para el nio
C.-SIN Beneficio directo para el nio
Beneficio > Riesgo
Beneficio = Alternativas disponibles
Consentimiento de padres o tutores Asentimiento del nio
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B.
Investigacin que supone un riesgo mayor que el mnimo, pero con perspectiva de obtener un benecio directo para cada sujeto que participe en la investigacin. En este caso, adems de los requisitos anteriores debe cumplirse que: i) el riesgo est justicado por el potencial benecio para el sujeto y ii) el potencial benecio es, al menos, equivalente al de las alternativas disponibles. (Fig. 2)
Fig. 2. El proyecto supone un ligero incremento sobre el riesgo mnimo, no se espera un benecio directo para el nio, pero s un conocimiento generalizable para mejorar la salud o el tratamiento de una enfermedad en nios
Valorar el RIESGO
RIESGO MNIMO
LIGERO INCREMENTO SOBRE EL RIESGO MNIMO
RIESGO MAYOR QUE EL MNIMO
Beneficio directo Para el nio
C.- SIN Beneficio directo CONOCIMIENTO GENERALIZABLE
Beneficio > Riesgo
Beneficio=Alternativas disponibles
LIGERO INCREMENTO SOBRE EL RIESGO MINIMO Y SIMILAR A SITUACIN MDICA
CONOCIMIENTO DE VITAL IMPORTANCIA
Consentimiento de padres o tutores Asentimiento del nio
C.
Investigacin que supone un riesgo mayor que el mnimo, y sin perspectiva de obtener un benecio directo para cada sujeto que participe en la investigacin, pero proporcionar un conocimiento generalizable acerca de la patologa en estudio. Las condiciones para poder justicar este tipo de investigacin en menores deben incluir adems todas las siguientes condiciones: (i) el riesgo supone slo un ligero incremento sobre el riesgo mnimo, y (ii) es similar al experimentado en una situacin mdica equivalente, y (iii) el conocimiento generalizable que se espera obtener es vital para comprender y mejorar la patologa en estudio. (Fig. 2)
Investigacin que no sera aprobable ya que no ofrece un benecio directo para el sujeto y supone un incremento importante sobre el riesgo mnimo) pero que ofrece la
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oportunidad de entender, prevenir o aliviar un grave problema que afecta a la salud o bienestar de los nios. (en este caso se precisara la aprobacin de un panel especial del DHHS). (Fig. 3)
Fig. 3. El proyecto supone un riesgo mayor que el mnimo
Valorar el RIESGO
RIESGO MNIMO
LIGERO INCREMENTO SOBRE EL RIESGO MNIMO
D.- RIESGO MAYOR QUE EL MNIMO
NO APROBABLE
SIN Beneficio directo para el nio e INCREMENTO IMPORTANTE sobre el Riesgo Mnimo
PROBLEMA GRAVE QUE AFECTA A LA SALUD O BIENESTAR DE LOS NIOS
Aprobacin por panel del DHHS
Por otro lado, no se consideraran justicados los proyectos de investigacin en nios que estn bajo custodia del Estado, a menos que: (1) La investigacin est relacionada con su situacin de orfandad, de nios abandonados o similares. (2) La investigacin se realiza en una escuela o equivalente en la que la mayora de los nios implicados no estn bajo la custodia del Estado. Adems, si tal investigacin es aprobada, el IRB debe solicitar que se nombre un representante para cada nio, con la facultad de intervenir como lo haran sus padres. Los nios que se encuentran en instituciones para enfermos mentales o confinados en correccionales deberan par ticipar en la investigacin solo si se cumplen las condiciones de la misma en enfermos mentales institucionalizados, adems de las anteriores. Se han descrito, si no todas, muchas de las dicultades por las que es complicado realizar investigacin en nios y, tambin, algunas razones por las es necesario que esta se haga. Tambin se ha mencionado lo poco rentable que puede resultar para la industria farmacutica la investigacin en esta poblacin, tanto en patologas propiamente infantiles (y ms si se trata de enfermedades raras) como en las que son comunes en los
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adultos. Por ello, algunos pases han puesto en marcha iniciativas para potenciar la investigacin en menores. En Estados Unidos, para intentar que se promocione este tipo de investigacin menos rentable, las autoridades competentes de los diferentes Estados han incentivado a las compaas farmacuticas con diferentes medidas, unas econmicas y otras relacionadas con el procedimiento de autorizacin de comercializacin de los productos en investigacin y otros de la misma compaa. Ya se ha hecho referencia a los medicamentos hur fanos para el tratamiento de las enfermedades raras. La calicacin, por parte del Comit correspondiente de un frmaco como medicamento hur fano, no signica que ese medicamento sea autorizado en esa indicacin si los resultados no son los esperados, pero s facilita los tramites en el procedimiento de autorizacin y puede permitir un mayor tiempo de vigencia de la patente (evitando la puesta en el mercado de copias o genricos). En el caso de los ensayos clnicos en nios, en 1997, la Food and Drug Admnisitration (FDA) puso en marcha una serie de incentivos para las empresas farmacuticas que realizaran ensayos clnicos en nios, mediante la promulgacin de la FDA Modernization Act (FDAMA). En ella se estableca un programa de 5 aos de incentivos (hasta 2002) con 6 meses de prrroga en la patente para los nuevos frmacos que realizaran ensayos clnicos en nios. En 1998, al amparo de la Final Pediatric Rule Issued by FDA, se solicitaron estudios en nios a ms de 200 medicamentos autorizados y a ms de 100 industrias. Esta exclusividad fue renovada en enero de 2002 y extendida hasta 2007 mediante la 2002 - Best Pharmaceuticals For Children Act (BPCA). En ella, y como consecuencia de que algunos grupos de frmacos y grupos de edad de los nios, permanecen sin estar adecuadamente estudiados, se permite la realizacin de estos estudios a terceros (diferentes de las compaas farmacuticas propietarias de los frmacos para los que ha expirado la patente), nanciados a travs de la Fundation for the Nacional Institutes of Health. En 2003, se promulg la Pediatric Research Equity Act (PREA). Hasta diciembre de 2007, todas estas iniciativas haban llevado a la realizacin de ms de 2000 ensayos clnicos en nios, que 144 frmacos hayan sido beneciados por ese periodo de prrroga en la exclusividad41, y que 64 hayan modicado la informacin42. El 27 de septiembre pasado, el Presidente de Estados Unidos rm la Ley H.R. 3580, Food and Drug Administration Amendments Act of 2007, junto con representantes del HHS y la FDA, y ha renovado la autorizacin de la Pediatric Research Equity Act of 2007 (PREA) y la Best Pharmaceuticals for Children Act of 2007 (BPCA) con el objetivo de seguir promoviendo la investigacin y el desarrollo de los tratamientos para los nios, ya que con ambas normas se consigue beneciar tanto a quienes desarrollan esos tratamientos como a aquellos que tienen que utilizarlos.
41 42
http://www.fda.gov/cder/pediatric/exgrant.htm (visto en enero de 2008) http://fda.gov/cder/pediatric/Prea_label_post-mar_2_mtg.htm (visto en enero de 2008)
39
En Europa, las iniciativas son mucho ms recientes. En 2006 se ha publicado el Reglamento 1901/2006 del Parlamento Europeo y del Consejo, y actualmente est en discusin el documento Consideraciones ticas para los ensayos clnicos en nios. El Reglamento43, aplicable a todos los medicamentos que pretendan ser utilizados en nios, tanto si ya ha expirado su patente como sino, entr en vigor el 26 de enero de 2007. En el se establece la creacin de un Comit Peditrico, en el seno de la EMEA, que ser quin evale y apruebe, si procede, los planes de investigacin y las condiciones en las que se deben desarrollar. Se prevn incentivos como la ampliacin de un ao en la proteccin comercial del medicamento cuando se justique, mediante resultados, el benecio clnico que supone. Tambin prev la creacin de una red de investigadores y centros a nivel europeo, as como una base de datos en la que se registren los ensayos clnicos en curso. Las recomendaciones del grupo de trabajo para el desarrollo de la aplicacin de la Directiva 2001/20/CE y las normas de buena prctica clnica, sobre las consideraciones ticas para los ensayos clnicos realizados en nios44, constituyen un buen punto de referencia, al contextualizar la aplicacin prctica de los principios ticos bsicos en la investigacin biomdica (consentimiento informado y asentimiento del menor, con sus peculiaridades segn la edad del menor y otras situaciones relevantes como la urgencia mdica) en el marco legal vigente en la Unin Europea y los Estados Miembros.
43
Reglamento (CE) N 190/2006 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 12 de diciembre de 2006 sobre medicamentos para uso peditrico, y por el que se modican el Reglamento (CEE) n 1768/92, la Directiva 2001/20/CE y el Reglamento (CE) n 726/2004. DOUE de 27.12.2006; http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/vol-1/reg_2006_1901/reg_2006_1901_es.pdf (visto en enero de 2008)
44
Ethical considerations for clinical trials on medicinal products conducted with paediatric population. En: http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/vol-10/ethical_considerations.pdf (visto en enero de 2008)
Los Comits de tica en Investigacin Clnica 2
1. Introduccin
Los aspectos ticos anteriormente expuestos, no son sino algunos de los mltiples posibles que se plantean en la investigacin en o con personas, si bien son fundamentales al evaluar un protocolo de investigacin. La valoracin de los citados aspectos ticos (junto con los metodolgicos y legales) es una obligacin moral, ya recogida en la Declaracin de Helsinki de 1964, que es realizada por un grupo multidisciplinar e independiente de profesionales sanitarios y no sanitarios que constituyen los denominados Comits de tica para la Investigacin Clnica. Su funcin primordial es garantizar que se cumplen los principios y normas ticas bsicas y que se respetan los Derechos Humanos.
2. Los Comits independientes para la evaluacin de la investigacin en seres humanos

Los comits independientes para la evaluacin de la investigacin en seres humanos surgen paralelamente en Reino Unido y Estados Unidos a mediados de los aos 60, ante la necesidad de que los proyectos de investigacin en los que participan seres humanos sean evaluados de forma imparcial, por un grupo de personas independientes del equipo investigador. Ello como consecuencia de hacerse pblicos algunos experimentos realizados en personas (no slo los realizados en los campos de concentracin nazis durante la segunda guerra mundial, que dieron lugar a los juicios de Nremberg, sino tambin otros como los denunciados por Henry Beecher45 en el New England Journal of Medicine en la dcada de los 60). En todos estos experimentos a los adultos y nios incluidos en ellos, no slo se les ocultaba su participacin en un proyecto de investigacin sino que, adems, se les someta a unos riesgos no justicables ni por motivos metodolgicos ni, por supuesto, desde el punto de vista tico. En el Reino Unido, el Medical Research Council en 1953 public las primeras recomendaciones para quienes realizaban investigacin en seres humanos, aunque stas tuvieron una escasa repercusin. Sin embargo, su publicacin de nuevo en 1963 fue seguida un ao despus por la Declaracin de Helsinki. Unos aos ms tarde, en 1967, el Royal
45
Beecher HK. Ethics and Clinical Research. N Engl J Med 1966; 274: 1354-60.
42
College of Physicians of London (RCPL) propuso, al entonces Ministerio de Salud, los procedimientos que deberan establecerse para que un proyecto de investigacin en seres humanos fuera aceptado desde el punto de vista tico. Las publicaciones del RCPL de 1971 y 1973 recomendaban el establecimiento de unos Comits de tica en Investigacin (Research Ethics Committees) que deberan supervisar, principalmente desde el punto de vista tico, todos los proyectos de investigacin en los que participaran seres humanos con el n de salvaguardar su integridad y asegurar el respeto a los Derechos Humanos46,47. Inicialmente slo deban aprobar los proyectos que se realizaban en instituciones pblicas (independientemente del origen de los fondos para su nanciacin). A partir de los aos 70 la mayora de las instituciones contaban con este tipo de Comits, aunque su composicin y normas de funcionamiento no fueron establecidas por el RCPL hasta 1984 (revisadas en 1990 y 1996). Finalmente fueron publicadas de forma ocial por el Departamento de Salud en 199148,49,50,51 denominndose a partir de entonces Local Research Ethics Committees (LREC). Hace unos aos se public un libro que describa la situacin en los pases del centro y este de Europa52. En Estados Unidos, el Public Health Service, estableci en 1966 la necesidad de que los proyectos de investigacin fueran sometidos a una revisin independiente. Estas directrices, revisadas en 1969 y 1971 no fueron apenas tenidas en cuenta hasta que en 1974, como consecuencia del conocimiento de los estudios de Willowbrook y Tuskegee, se promulgaron con rango de Ley. Ese mismo ao se cre la National Commission for the Protection of Human Subject of Biomedical and Behavioral Research que public en 1978 un informe de trascendental importancia para estos comits53.
46
Neuberger J. Ethics and Healthcare: The role of Research Ethics Committees in the UK Kings Fund Institute Report 13, 1992
47
Foster CG. Manual for Research Ethics Committees. London: Centre of Medical Law and Ethics. Kings College. 1993.
48 49
The Department of Health. Local Research Ethics Committees. London, DoH, 1991. HSG (91) 5.
The Department of Health. NHS Training Division. Standards for Local Research Ethics Committees. A framework for Ethical Review. 1994
50
Galende Domnguez I. Los Comits de tica para la Investigacin Clnica. Presente y Futuro. En: Ferrer JJ, Martnez JL (eds.). Biotica: un dilogo plural. Homenaje a Javier Gafo Fernndez SJ. Madrid: Universidad Ponticia de Comillas; 2002.
51
Galende Domnguez I. Los Comits de tica en Investigacin Clnica en la Comunidad de Madrid. En: Martnez JL (eds.). Comits de Biotica. Dilemas ticos de la Medicina actual, 16. Madrid: Universidad Ponticia de Comillas; 2003. p. 107-17.
52
Evered D. Ethics Committees - A New Phenomenon in Medicine and Health Care. En: J. Glasa (eds.). Ethics Committees in Central and Eastern Europe. Council of Europe. Bratislava: Charis-IMEB Fdn; 2000. p. 29-43.
53
National Commission For The Protection Of Human Subjects Of Biomedical And Behavioural Research, Report and Recommendations: Institutional Review Boards, Bethesda, Md, DHEW Publ., 1978
Los Comits de tica en Investigacin Clnica
43
El modelo de Comits recomendado por la National Commission tena como funcin primordial asegurar el cumplimiento de los principios ticos bsicos enunciados en el Informe Belmont (respeto por las personas, benecencia y justicia) y el respeto de los Derechos Humanos. As, los Institutional Review Boards (IRB), deben revisar el diseo del estudio propuesto, la relacin benecio-riesgo y la obtencin del consentimiento informado de los sujetos, previo a su inclusin en el proyecto de investigacin. En 1981 se incluyeron en la reglamentacin federal y desde entonces sta ha sido revisada en varias ocasiones (1989, 1991, 1999, 2001 y 2005). Inicialmente los Comits en EE. UU. deban aprobar los proyectos que eran nanciados con fondos pblicos. Posteriormente, la Food and Drug Administration (FDA) tambin exiga el informe favorable de un IRB para cualquier proyecto de investigacin en humanos, independientemente del origen en nanciacin del mismo.
3. De los Comits de Ensayos Clnicos (CEC) a los Comits de tica en Investigacin Clnica (CEIC)
En Espaa, aunque en 1978 se public un Real Decreto54 en el que se estableca la necesidad de que los ensayos clnicos con medicamentos fueran evaluados por el Comit de Ensayos Clnicos del centro hospitalario, fue realmente la Orden de 3 de agosto de 198255 del Ministerio de Sanidad, el primer documento en el que se estableca la composicin de estos Comits, sus funciones, etc. An as, los entonces denominados Comits de Ensayos Clnicos (CEC) poco tenan que ver con los IRB ni tampoco con los actuales Comits de tica en Investigacin Clnica (CEIC). El verdadero cambio se produjo con la entrada en vigor de la Ley 25/1990, de 22 de diciembre, del Medicamento, cuyo Ttulo III estaba ntegramente dedicado a los ensayos clnicos con medicamentos56. En l se recoga -no slo el contenido aplicable de las Directivas Europeas hasta entonces promulgadas- sino tambin otros aspectos de normativas internacionales que hicieron que esta Ley fuera en su momento de las ms completas y avanzadas, al permitir que en su desarrollo se incorporaran aspectos de tipo tico (consentimiento informado y hoja de informacin con contenido mnimo, actualizacin de los criterios en acreditacin de los, a partir de entonces denominados, Comits ticos de Investigacin Clnica, aseguramiento de los sujetos del ensayo clnico, etc.), y otros de tipo administrativo o burocrtico, como el trmite abreviado (silencio administrativo -positivo-) en autorizacin de determinados ensayos clnicos con productos en fase de investigacin clnica -PEI-).
54 55
Real Decreto 944/1978, de 14 de abril. BOE n 108, 6 de mayo de 1978.
Orden Ministerial de 3 de agosto de 1982 por la que se desarrolla el Real Decreto 944/1978. BOE n 192, 12 de agosto de 1982.
56
Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento. BOE n 306, 22 de diciembre de 1990.
44
El reglamento que desarroll el referido Ttulo III de la Ley del Medicamento fue el Real Decreto 561/1993, de 16 de abril57. En l se incorporaron a la legislacin nacional Directivas de la UE (como la 91/507/CE) y algunas recomendaciones como las normas de Buena Prctica Clnica (BPC) de julio de 1990. El contenido de este R.D, bastante completo y muy explcito, determinaba adems una serie de competencias de las Comunidades Autnomas, ya recogidas en la Ley del Medicamento, y que contaron con un plazo adicional de 1 ao (hasta agosto de 1994) para su entrada en vigor. Entre stas destaca la acreditacin de los CEIC, estableciendo los criterios que deben cumplir y el mbito geogrco de actuacin en cada caso, as como velar por el cumplimiento de las normas de BPC. La adaptacin inicial a la legislacin de 1993, fue lenta pero progresivamente cumpli los objetivos propuestos: dar a los CEIC el carcter de rganos colegiados, con una composicin multidisciplinar -adaptada a los condicionantes de nuestra organizacin sanitaria y al tipo de ensayos clnicos que se realizaban en los centros hospitalarios-, y con unos procedimientos mnimos que aseguraban la revisin de su actuacin (elaboracin de actas, archivo de la documentacin, por ejemplo). No obstante, estas normas slo especicaban los mnimos que deban cumplir los CEIC58,59,60,61 en cuanto a composicin, funciones y normas de funcionamiento; los criterios para la acreditacin, el mbito de actuacin y otros posibles aspectos eran y son competencia de las Comunidades Autnomas. Competencias de las comunidades autnomas: Como se ha dicho antes, compete a las comunidades autnomas, establecer los criterios para la acreditacin, el mbito de actuacin y otros aspectos, lo que ha dado lugar a una gran heterogeneidad en los CEIC existentes en la actualidad en nuestro pas. Cuando se public el Real Decreto 561/1993, la gestin de los recursos sanitarios dependa en casi todo el territorio nacional del INSALUD, aunque en algunas CC. AA. coexistan centros adscritos a otras Administraciones Pblicas estatales (hospitales militares, por ejemplo, dependientes del Ministerio de Defensa) y autonmicas (hospitales dependientes de las Diputaciones Provinciales o de los Servicios Regionales de Salud).
57
Real Decreto 561/93, de 16 de abril, por el que se establecen los requisitos para la realizacin de ensayos clnicos con medicamentos. BOE n 114, 13 de mayo de 1993.
58
Galende I. Normativa legal espaola sobre ensayos clnicos con medicamentos. Farmacoterapia 1993; 6: 246-50.
59
Galende I. La nueva legislacin de ensayos clnicos: Real Decreto 561/1993. Investigacin Clnica y Biotica (ICB) 1993; 6: 25-8.
60 61
Galende I. Las normas de Buena Prctica Clnica y el investigador. Neoplasia 1993; 10: 140-3.
Galende I. Las normas de Buena Prctica Clnica de la Conferencia Internacional de Armonizacin y los Comits ticos de Investigacin Clnica. Investigacin Clnica y Biotica (ICB) 1998; 35: 3-24.
45
Tabla 8. Normativa aplicable a los CEIC.
Legislacin nacional LEY 25/1990, DEL MEDICAMENTO - REAL DECRETO 561/1993 Legislacin autonmica Antes de agosto de 1994 Despus de agosto de 1994 Andaluca Aragn Asturias Baleares Castilla-La Mancha Castilla y Len Catalua Extremadura Galicia La Rioja Madrid Murcia Navarra Pas Vasco Valencia
Orden de 8 de junio de 1994. Orden de 11 de marzo de 1994 Orden de 26 de octubre de 1992. Orden de 5 de mayo de 1998. DECRETO 32/1996, de 25 de enero. DECRETO 10/1995, de 2 de marzo. DECRETO 39/1994, de 28 de abril. DECRETO 58/1998, de 8 de octubre. DECRETO Foral 308/1993, de 4 de octu- DECRETO Foral 252/1996, de 24 de jubre. nio. Orden de 28 de septiembre de 1994. DECRETO 3/2005, de 11 de enero. Orden de 6 de julio de 1994. DECRETO 468/1994, de 13 de diciembre. DECRETO 232/2002, de 17 de septiembre. Orden de 5 de diciembre de 1995. DECRETO 26/2003, de 14 de febrero. Resolucin de 28 de noviembre de 1994. DECRETO 132/2000, septiembre. de 15 de
Adems, algunas CC. AA. tambin tenan centros con gestin privada y, algunos de ellos, concertados con el Sistema Nacional de Salud. En la Comunidad de Madrid, por ejemplo, coexistan todos estos tipos de centros, y adems slo tena asumidas, las competencias de desarrollo legislativo, incluida la potestad reglamentaria y ejecucin, en el marco de la legislacin bsica del Estado, en materia cientca y tcnica de inters en CM, sanidad e higiene y la coordinacin hospitalaria, incluida la de la Seguridad Social, pero como el resto de Comunidades slo tenan (y tienen) atribuida la funcin ejecutiva (no la legislativa) en materia de productos farmacuticos. Desde agosto de 1994, fecha en la que entr en vigor el ttulo referido a los CEIC del Real Decreto 561/1993, los CEIC han sido acreditados por las Comunidades Autnomas en el ejercicio de sus competencias atribuidas en forma y contenido en la Constitucin Espaola, que han ido dictando normas con diferentes criterios (ver tabla 8; ntense los diferentes rangos normativos) e incluso algunas de ellas no promulgaron normativa especca por lo que se les aplica, de forma supletoria, la legislacin nacional.
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En las referidas fechas (1994-2004) los CEIC acreditados por las diferentes Comunidades Autnomas, actuaban de forma independiente. Es decir cada protocolo de ensayo clnico era evaluado por el CEIC correspondiente al centro sanitario -generalmente hospital- en el que se pretenda realizar. Slo algunas Comunidades Autnomas tenan un nico CEIC (Navarra, Galicia, Aragn y posteriormente Baleares y otras Comunidades uni-provinciales como La Rioja, Asturias o Cantabria) y en otras comunidades convivan comits de diferente mbito (institucional, de rea sanitaria) con un CEIC de mbito Regional (Madrid, Andaluca) o especico para los ensayos clnicos que se realizaran en Atencin Primaria (reas de Valencia y Alicante, y la Fundacin Gol i Gurina) en las Comunidades de Valencia y Catalua, respectivamente.
4. Acreditacin de los Comits de tica en Investigacin Clnica

La mayora de las CC. AA, establecieron procedimientos de acreditacin de los CEIC, en base a la legislacin nacional y/o autonmica, considerando la composicin, funciones, etc. La Comunidad de Madrid, sin embargo, estableci en su norma62 algunas aportaciones novedosas, respecto a la legislacin nacional y de otras Comunidades Autnomas destacando: a. Incluir en la composicin mnima exigida un profesional de Atencin Primaria, hecho ligado al mbito de actuacin de los CEIC, que se corresponde con el rea sanitaria de referencia. Por tanto, no son CEIC institucionales sino de referencia para el rea sanitaria y deben revisar todos los protocolos de EC que se prevean realizar en dicho mbito territorial, con independencia de que los centros sean pblicos, privados, de atencin especializada y/o Atencin Primaria. b. De los miembros no sanitarios, al menos 2 segn el Real Decreto 561/1993, uno de ellos no debe estar vinculado laboralmente al centro o institucin en la que se ubica el CEIC. c. Todos los CEIC deben disponer de unos Procedimientos Normalizados de Trabajo (PNT) mnimos en los que, entre otros, consten los siguientes apartados:
(1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) composicin y estructuracin del CEIC, documentacin a presentar para su evaluacin y n de copias, plazos de presentacin de las solicitudes, periodicidad de las reuniones, plazos de evaluacin y respuesta, procedimiento de evaluacin, y criterios en toma de decisiones, seguimiento del EC. As mismo, como anexos a los PNT deben gurar los modelos de: evaluacin (listas gua, informes u otros), actas, intercomunicados y hoja de seguimiento de los EC autorizados.
62
Decreto 39/1994, de 28 de abril, de Consejo de Gobierno, por el que se regulan las competencias de la Comunidad de Madrid en materia de ensayos clnicos con medicamentos. BOCM n 114, lunes 16 de mayo.
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d. La dotacin de medios materiales y humanos, debe estar en funcin de la actividad del CEIC, para asegurar su correcto funcionamiento, y e. La creacin de una partida presupuestaria, dentro de la correspondiente al centro donde se ubica el CEIC, destinada a atender los gastos extraordinarios de funcionamiento y actividades formativas. f. Cumplimiento de las normas de Buena Prctica Clnica (BPC), comprobando mediante las correspondientes inspecciones, tanto el funcionamiento de los CEIC, como el desarrollo del ensayo clnico en todos y cada uno de sus implicados (promotor e investigador, principalmente). En la CM los criterios para la acreditacin incluyeron el mbito de rea sanitaria (los CEIC deban incluir, para eso, entre sus miembros, al menos, a un profesional de Atencin Primaria del rea sanitaria correspondiente) y la actividad demostrable de los previos CEC. La acreditacin de los nuevos CEIC63,64,65 se realiz en dos fases: primero una acreditacin de carcter provisional (despus de la correspondiente visita de inspeccin) tras la cual cada CEIC comenz la actividad siguiendo los PNT autorizados. La acreditacin denitiva para un periodo de tres aos, se produjo tras una nueva inspeccin que comprob el funcionamiento del CEIC (cumplimiento de sus PNT, revisin de actas, archivo de documentacin, plazos, etc.) durante entre 6 y 12 meses, y teniendo como base la memoria de actividades del CEIC. La re-acreditacin debe ser solicitada cada 3 aos. Cada visita de inspeccin llevaba implcito un protocolo de inspeccin ad hoc, el acta de inspeccin (hechos comprobados), un informe (valoracin de los hechos) y la propuesta de resolucin de acreditacin (o no). Aunque el criterio general fue acreditar CEIC en los hospitales terciarios, se acreditaros otros CEIC en otros centros: bien por su importante experiencia y tradicin en la realizacin de ensayos clnicos; por su carcter monogrco (hospital infantil); o por la sobrecarga que suponan para un CEIC de rea, siendo, por tanto, excepciones al criterio general. Este modo de acreditar a los CEIC no tena precedentes en Espaa, ni en Europa, y fue bien recibido por los inspeccionados, ya que se planteaba ms como un intercambio de experiencias y apoyo a los CEIC, que como un mero control legal y administrativo. Lo que no era bice para que se obligara a tomar las medidas correctoras precisas, si eran necesarias.
63
Galende I, Escribano B. Los Comits ticos de Investigacin Clnica en la Comunidad de Madrid. Med Clin (Barc) 1995; 110: 39.
64
Galende I, Sacristn JA. Inspections of Clinical Trials in Spain. Good Clinical Practice Journal (GCPJ) 6 (1999) 20-22.
65
Galende I, Sacristn JA. Independent Ethics Committees in Spain. Applied Clinical Trials 1999, June 12-13.
48
El procedimiento antes descrito permiti hacer un seguimiento a largo plazo de los CEIC y conocer de forma comparativa sus caractersticas, su composicin y estructuracin y algunos datos generales de su actividad (ver gura 4).
Fig. 4. Actividad de los CEIC de la CM. 1995-2002
Actualmente en Espaa, pero de forma similar en otros pases de nuestro entorno como el Reino Unido, existen Comits de mbito institucional o local junto con otros de mbito regional66, sin que esto signique jerarqua alguna. De hecho, en algunos casos el mbito regional de algunos Comits es slo aplicable para estudios multicntricos (de ms de 4 5 centros67,68). En Espaa, y tambin en la Comunidad de Madrid, existen CEIC cuyo mbito de actuacin puede ser de lo ms variado. As existen:
1. CEIC institucionales (slo evalan y tutelan los proyectos de investigacin que se realizan en la institucin, incluye a los CEIC de algunos hospitales privados), 2. CEIC de rea sanitaria (su mbito incluye a centros pblicos y privados, y tanto a hospitales -atencin especializada- como a atencin primaria), 3. CEIC de centros monogrcos de referencia para distintas reas (por ejemplo, un hospital infantil), 4. CEIC de centros pertenecientes a otras administraciones pblicas (como los hospitales militares
66
Galende Domnguez, I. and Martnez Trueba , A. A Regional approach to ethics approval in Spain. Good Clinical Practice Journal (GCPJ) 3 (1996) 28-32.
67 68
Galende I. y Asnsolo A. Memoria de Actividades del CEIC-R de la Comunidad de Madrid 1995-2000.
Galende I e igo J. Procedimientos Normalizados de Trabajo del CEIC-R de la comunidad de Madrid. Diciembre 2002
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del Ministerio de Defensa, que pueden ser de referencia a nivel nacional, aunque estn ubicados en una determinada Comunidad Autnoma), y 5. CEIC de mbito regional, que coexiste con otros CEIC en la misma Comunidad Autnoma (por ejemplo, en Madrid hay otros 18 CEIC todos ellos representados en el CEIC-Regional69) o no (por ejemplo en Galicia existe un nico CEIC).
De la composicin de los CEIC, destacar que aunque en su mayora son mdicos, las personas ajenas a las profesiones sanitarias suponen casi la cuar ta par te del los miembros de los CEIC. Al menos, de forma terica, se puede considerar que los intereses de los posibles par ticipantes en los ensayos clnicos pueden ser bien defendidos. En un estudio transversal realizado en febrero de 2004, se observ que los CEIC estn principalmente constituidos por mdicos, de especialidades denominadas mdicas (60%), y slo alrededor de un 12% a repartir entre las mdico-quirrgicas y las quirrgicas. Esta caracterstica es coherente con el tipo de proyectos que se evalan y que rara vez se reere a procedimientos quirrgicos.
5. Los Comits de tica en Investigacin Clnica en la legislacin espaola actual y en el contexto de la Unin Europea
La publicacin una Directiva Europea70 que se incorpor a la legislacin espaola mediante el Real Decreto 223/004, modific parcialmente algunos criterios bsicos de los CEIC composicin, funciones y normas de funcionamiento-, adems de establecer un procedimiento denominado de Dictamen nico para los ensayos clnicos multicntricos, mediante el cual slo es necesaria la opinin de un CEIC (CEIC de Referencia) por cada Estado Miembro de la UE. En la citada Directiva este tipo de Comits se denominan Independent Ethics Committees (IEC), para diferenciarlos de los Comits de tica para la Asistencia Sanitaria a los que denomina Ethics Committees. En la Unin Europea actualmente, la Directiva 2001/20/CE es el documento que regula, por primera vez, los ensayos con medicamentos para todos los Estados Miembros (EM). En ella se incluye una impor tante referencia a los aspectos ticos: proteccin de los Derechos y la Dignidad del Ser Humano; informacin y confidencialidad; evaluacin de riesgos y beneficios; y la obligacin de disponer de un Dictamen sobre un protocolo por par te de un Comit de tica en Investigacin e incluso, valorar la aptitud de los investigadores y la adecuacin de las instalaciones.
69 70
Ver: http://www.madrid.org/comite.regional.htm
Directiva 2001/20/CE. Diario Ocial de las Comunidades Europeas 2001. L 121: 34-44. En: http:// ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/vol-1/dir_2001_20/dir_2001_20_es.pdf (visto en enero de 2008)
50
Aunque no dene los criterios de acreditacin de los citados Comits, ya que considera que es competencia de los EM, s establece unas normas bsicas de funcionamiento y unos plazos en evaluacin de los protocolos de ensayos clnicos (60 das desde la recepcin de una solicitud vlida hasta el dictamen, ampliable en caso de terapia gnica, celular o somtica y celular xenognica). Con el n de agilizar el procedimiento de evaluacin, obliga a establecer un sistema que permita la opinin nica por un Comit de referencia, con independencia del nmero de Comits ticos existente en cada EM, en los ensayos clnicos multicntricos. Finalmente, y para vericar el cumplimiento de las normas de Buena Prctica Clnica, establece la realizacin de Inspecciones a los ensayos clnicos. La opinin del Comit tico debe considerar, en particular, los aspectos siguientes:
a. La pertinencia del ensayo clnico y de su diseo. b. Que la evaluacin de los riesgos y benecios previsibles se ajusta al criterio de proteccin de los sujetos del ensayo indicado en el art. 3a) de la Directiva. c. El protocolo. d. La idoneidad del investigador y de sus colaboradores. e. El manual del investigador. f. La idoneidad de las instalaciones. g. La idoneidad de la informacin escrita para los sujetos del ensayo y el procedimiento de obtencin del consentimiento informado, y la justicacin de la investigacin en personas incapaces de dar su consentimiento informado. h. Las previsiones de indemnizacin o compensacin en caso de lesin o muerte atribuible al ensayo clnico. i. j. Los seguros o indemnizaciones que cubran la responsabilidad del investigador y promotor. Las cantidades y, en su caso, previsiones de remuneracin o compensacin para los investigadores y sujetos del ensayo y los aspectos relevantes de cualquier acuerdo entre el promotor y el centro.
k. El plan previsto para el reclutamiento de los sujetos.
Real Decreto 223/2004 La legislacin vigente en Espaa hasta el citado 1 de mayo de 2004, era considerada, en general, y por todos los implicados, como una norma que cumpla los objetivos que la motivaron, y todos los aspectos bsicos que debe cumplir un reglamento sobre investigacin en seres humanos (proteccin de las personas, principios ticos bsicos, comits de tica en investigacin clnica, entre otros). Adems, delimitaba de forma clara las responsabilidades de cada agente implicado en la realizacin de ensayos clnicos con medicamentos (promotor, monitor, investigador) y estableca los procedimientos administrativos necesarios para cada caso concreto. El nico aspecto importante que deba ser mejorado era la agilizacin de dichos procedimientos. La entrada en vigor, el 1 de mayo de 2004, de la Directiva Europea oblig a revisar nuestra legislacin y a incorporar una serie de cambios en la Ley del Medicamento (mediante
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la incorporacin del artculo 125 en la Ley 53/2002), y que permitieron la promulgacin del Real Decreto 223/200471. El RD 223/2004 incluy algunas modicaciones sobre la legislacin nacional en relacin con los CEIC que afectan a su composicin, a las funciones y a las normas de funcionamiento hasta entonces vigentes. En la tabla 9 se recogen las principales funciones y normas de funcionamiento comunes a los CEIC establecidas en este RD.
Tabla 9. Funciones y normas de funcionamiento de los CEIC segn el RD 223/2004
Funciones - CEIC
1. Evaluar los aspectos metodolgicos, ticos y legales de los ensayos clnicos que le sean remitidos. 2. Evaluar las modicaciones relevantes de los ensayos clnicos autorizados. 3. Realizar el seguimiento del ensayo, desde su inicio hasta el informe nal. Criterios de Evaluacin: 1. Pertinencia: del ensayo, del diseo y del nmero de sujetos. 2. Criterios de seleccin y de retirada. Seleccin equitativa. 3. Justicacin de riesgos e inconvenientes previsibles, para el sujeto, otros pacientes y la comunidad. 4. Justicacin del grupo control. 5. Previsiones para el seguimiento. 6. Idoneidad de la informacin escrita y procedimiento de obtencin del CI. 7. Seguro o garanta nanciera. 8. Plan previsto para el reclutamiento de sujetos 9. Idoneidad del equipo investigador y de las instalaciones. 10. Cantidad y previsiones de remuneracin o compensacin para los investigadores y sujetos. 11. Aspectos relevantes del contrato entre promotor y centro
Normas de Funcionamiento - CEIC

Procedimientos Normalizados de Trabajo: 1. Composicin y calicacin de sus miembros. 2. Periodicidad de las reuniones mensual3. Procedimiento de convocatoria 4. Aspectos administrativos. Documentacin requerida. 5. Procedimientos de revisin rpida y abreviada. 6. Evaluacin inicial y seguimiento. 7. Toma de decisiones 8. Preparacin y aprobacin de las actas de reuniones Archivo y conservacin de toda la documentacin Asesoramiento externo, para: - Procedimientos quirrgicos - Tcnicas diagnsticas - Productos sanitarios - Menores - Sujetos incapacitados. Acta: - Asistentes - Ponderacin de los aspectos del RD - Decisin adoptada para cada estudio Incompatibilidades: - Intereses derivados de la fabricacin y venta de medicamentos y productos sanitarios; - Remuneracin directa o indirecta por el promotor
La principal consecuencia de aplicar esta normativa fue el cambio radical en el funcionamiento de todos los CEIC, sin excepcin, derivado por un lado, de la exigencia de cumplir
71
Real Decreto 223/ 2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clnicos con medicamentos. BOE n 33, 7 de febrero de 2004.
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unos plazos para emitir el dictamen, pero sobretodo de la necesidad de establecer el procedimiento para que ese dictamen lo emita slo un CEIC (en representacin de todos los dems del pas, que participen en la evaluacin-seguimiento) en los ensayos clnicos multicntricos. Es el denominado procedimiento de Dictamen nico que, en teora, pretende que la evaluacin de los protocolos sea homognea, pero sobre todo gil. La entrada en vigor del procedimiento de Dictamen nico era esperada, sobre todo por los promotores de la Industria Farmacutica, como el remedio que pondra n a las preocupaciones. Sin embargo, varios factores, pero principalmente, que no se cont con los CEIC durante toda la larga y penosa tramitacin de la Directiva ni despus, en la elaboracin del Reglamento espaol y la premura con la que se transpuso la Directiva a la legislacin nacional, han supuesto mltiples problemas en el funcionamiento de los CEIC, y por tanto en la aplicacin del Dictamen nico, en el que tericamente pueden participar los ms de 130 CEIC acreditados en Espaa, pero que en realidad menos del 50 % de los mismos han sido Comit de referencia alguna vez72. Algunas otras modicaciones menores fueron, por ejemplo, en relacin a la composicin de los CEIC. As deben ser, al menos 9 miembros (antes eran 7, excepto en algunas Comunidades Autnomas que ya haban ampliado a 9 el nmero mnimo de miembros73) que garanticen la independencia, competencia y experiencia, entre los que debe haber mdicos con actividad asistencial no slo hospitalaria, sino tambin extra-hospitalaria (por ejemplo en la Comunidad de Madrid, profesionales de Atencin Primaria). La intervencin administrativa para los ensayos clnicos multicntricos establecida en el Real Decreto 223/2004 obliga en los siguientes aspectos: 1. Un nico dictamen independiente del nmero de CEIC implicados, que posteriormente debern realizar el seguimiento en su correspondiente mbito de actuacin. 2. El plazo para vericar una solicitud ser de 10 das naturales, en los que habr que comunicar la admisin o no admisin a trmite, y el calendario previsto para la evaluacin y emisin del dictamen. 3. Obligacin de emitir un dictamen motivado, en 60 das naturales, que se noticar al Promotor, a la AEMPS y a los dems CEIC. 4. Todos y cada uno de los CEIC implicados informarn al CEIC de Referencia sobre los aspectos locales y cualquier otro que consideren relevante. 5. Se podr solicitar al promotor informacin complementaria slo una vez. A partir de ese momento se inicia un periodo que no se contabiliza para el plazo de
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Datos no publicados, remitidos a los CEIC por el Centro Coordinador de CEIC, de forma peridica. Ver nota al pie 18.
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emisin del dictamen. Es decir, se produce una parada de reloj. Las respuestas del promotor se enviarn a todos los CEIC implicados. 6. Del resultado de evaluacin por parte de los CEIC implicados, solo sern vinculantes para el CEIC de Referencia los aspectos locales. Sin embargo, podr tener en cuenta otros y deber emitir un dictamen motivado. 7. Los estudios de terapia gnica, celular somtica o con organismos modicados genticamente dispondr de un plazo de 90 das naturales, que podrn ser ampliados a otros 90 en el caso de solicitar la evaluacin por un experto. 8. Los estudios de terapia celular xenognica no estn sujetos a plazos. Hasta ahora, el procedimiento ha establecido que sea el promotor el que seleccione el Comit de Referencia, sin establecer criterios explcitos para ello. As, un promotor puede seleccionar no slo los investigadores y centros en los que se realizar el ensayo, sino tambin el comit que deber juzgar o evaluar todos los aspectos metodolgicos, ticos y legales. El resto de CEIC locales implicados pueden opinar sobre el protocolo pero su decisin slo es vinculante en el caso de no ser aceptado por razones locales. El sistema de comunicacin establecido obliga a delimitar los das en los que se recibe la documentacin, se valida, se evala (primera reunin del CEIC) y se emite una primera opinin (aprobacin, aclaraciones, rechazo) que deber transmitirse al promotor. Una vez el promotor contesta, la decisin nal o dictamen ser favorable o desfavorable (2 reunin del CEIC de referencia) para cada comit, segn stos lo hayan comunicado al CEIC de referencia. (Ver gura 5).
Fig. 5.- Representacin esquemtica de la secuencia y plazos de la actividad de un CEIC
6. Composicin, Funciones y Normas de Funcionamiento de los CEIC. Procedimientos Normalizados de Trabajo

La composicin mnima debe ser multidisciplinar, incluyendo personas de profesiones sanitarias y no sanitarias (o de reas no cientcas) y de ambos sexos. En Espaa, pero
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no en otros pases, la legislacin vigente especica en la composicin mnima de los CEIC las profesiones sanitarias que deben estar representadas. As, obliga a que entre los miembros del CEIC debe haber un/a mdico/a especialista en Farmacologa Clnica, un/a enfermero/a, un/a farmacutico/a de hospital y otro de Atencin Primaria74,75 y uno o varios mdicos/as con labor asistencial. Adems, especica que entre los miembros no sanitarios (2), al menos uno debe ser licenciado en Derecho. En la Directiva Europea antes mencionada se especica que al menos debe haber un miembro en el Comit que no est vinculado con la institucin. Este punto no contenido en la legislacin nacional si que se halla recogido en algunas normas autonmicas como es el Decreto 39/1994 de la Comunidad de Madrid. Quizs la explicacin a lo anteriormente mencionado venga dada por el reparto de funciones que dichas profesiones sanitarias tienen en los centros sanitarios de nuestro pas y por las tradicionales relaciones entre ellas. Tambin tiene que ver, y en mi opinin de forma decisiva, el hecho de que los CEIC en Espaa se enmarquen no en una legislacin sobre investigacin, ni siquiera sobre investigacin biomdica sino en una forma muy especca de investigacin clnica como son los ensayos clnicos con medicamentos. Es decir, deja fuera de las obligaciones de los CEIC la investigacin en seres humanos que no implique el uso de medicamentos (pero tampoco incluye otros estudios con medicamentos de tipo observacional o de farmacoeconoma con diseo diferente del ensayo clnico). Otros estudios epidemiolgicos, de terapias conductuales en psicopatologa, estudios sobre muestras biolgicas o sobre datos de salud, o de los denominados outcome research (resultados en salud), por citar algunos, no son habitualmente evaluados por los CEIC en nuestro pas. Es razonable que tanto en la composicin como en las normas de funcionamiento se considere importante la presencia de un representante de la Comisin de investigacin o del Comit de tica para la Asistencia Sanitaria (si existieran en la institucin) con el n de que dichas personas sirvan de nexo entre los distintos Comits con funciones, sino compartidas, s bastante anes. En relacin con las funciones, ya se ha comentado antes que, dado que los CEIC estn enmarcados en las leyes relacionadas con los medicamentos, las funciones que se establecen como obligatorias tienen que ver con los ensayos clnicos con medicamentos, principalmente. Sin embargo, el cambio de nombre que supuso la nueva legislacin tena la intencin de que su funcin incluyera, adems de los medicamentos y los productos sanitarios, otros estudios que se realizaran en personas, aunque sin especicar cuales.
74 75
Ley 29/2006, de Garantas y Uso Racional de los Medicamentos.
Orden SCO 256/2007 de 5 de febrero, por la que se establecen los principios y las directrices detalladas de buena prctica clnica y los requisitos para autorizar la fabricacin o importacin de medicamentos en investigacin de uso humano. BOE nm. 38, de 13 de febrero de 2007
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En general los Comits (CEIC, IRB, LREC, IEC) pretenden mediante la evaluacin del proyecto de investigacin, asegurar que se respetan los principios ticos bsicos y se garantiza el respeto a los Derechos Humanos, velando por la integridad fsica y psquica de los posibles participantes. Los aspectos metodolgicos que evalan los miembros de los CEIC incluyen: el diseo del estudio que se considera ms apropiado para contestar a la hiptesis formulada, siempre en relacin con el objetivo propuesto; la variable de respuesta ms adecuada considerando sobre todo la relevancia clnica y la objetividad en la medicin de la misma; el anlisis estadstico previsto en funcin del tamao de la muestra (nmero de personas a incluir en el estudio), caractersticas de las variables de respuesta (cuantitativa o cualitativa y su distribucin en la poblacin, por ejemplo). Otros aspectos metodolgicos importantes son la asignacin aleatoria y el enmascaramiento en los estudios experimentales (ensayos clnicos) o la representatividad de la poblacin, tanto en los estudios experimentales como en los estudios observacionales. De los aspectos ticos que mayor atencin requieren por parte de los CEIC en nuestro medio destacan: la informacin que se proporciona a las personas a las que se les propone su participacin en el proyecto de investigacin, la utilizacin del placebo como comparador, la condencialidad de los datos y la existencia, y condiciones, de la pliza de seguro para cubrir los posibles daos para las personas derivados de su participacin en el ensayo clnico. En cuanto a la informacin, se evala tanto la cantidad de la informacin que se debe proporcionar (al menos, los apartados bsicos especicados en la legislacin vigente -objetivos y caractersticas del estudio, riesgos e incomodidades previsibles, benecios esperados, alternativas existentes, condencialidad de los datos, etc.-) como la comprensibilidad de la misma. Es decir, la informacin mnima debe adaptarse al nivel de entendimiento de las personas a las que va dirigida. Los miembros no sanitarios de los CEIC deben velar para que la informacin que se proporcione a los posibles participantes sea fcilmente comprendida y, sobre todo, sea veraz y completa de acuerdo a lo descrito en el protocolo. Otro aspecto relevante y que genera gran discusin en las reuniones de los CEIC es el empleo de placebo como comparador. El placebo no es un tratamiento sino que es una sustancia que, en principio, no tiene actividad farmacolgica y se utiliza para enmascarar el tratamiento activo que se est administrando a otro grupo de personas. Generalmente, ni el paciente ni el mdico (estudios a doble ciego) conocen si un determinado paciente est tomando el frmaco en estudio o el placebo, para as valorar de forma ms objetiva los resultados del tratamiento. Sin embargo, ante cualquier problema (por ejemplo un efecto adverso grave) se puede saber de forma inmediata si se ha administrado el frmaco o el placebo. La condencialidad de los datos personales, de salud, de los resultados del tratamiento y, sobre todo, la informacin gentica obtenida a partir de muestras biolgicas extradas
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a lo largo del estudio, es otro de los aspectos que est presente en todas las evaluaciones realizadas por los miembros de un CEIC. Otra funcin, que incorpora como novedad la Directiva, es la obligatoriedad de evaluar los anuncios para el reclutamiento de pacientes. Este modo de reclutamiento mediante anuncios es bastante infrecuente en nuestro entorno, ya que a mayora de los ensayos clnicos se realizan todava en el mbito hospitalario y en la sanidad pblica (de cobertura casi universal), por lo que el reclutamiento de pacientes lo hace habitualmente el mdico a partir de su consulta. Otras funciones, al menos de forma terica, estn ya reejadas en la legislacin espaola desde 1993. En cuanto a las normas de funcionamiento, la legislacin nacional tendr que modicarse con la nueva directiva (an no lo ha hecho, ya que las directrices de la AEMPS no tienen rango legal, en sensu estricto). Para empezar, los CEIC deberan ya tener elaborados unos Procedimientos Normalizados de Trabajo (PNT) o Reglamento Interno (los CEIC de la Comunidad de Madrid76 tienen establecidos los procedimientos mnimos y comunes a todos los CEIC, que en general, se ajustan a lo especicado en la Directiva). Pero el punto ms conictivo, y an sin resolver, es el procedimiento por el que se elige el CEIC de Referencia. Actualmente es el promotor de un ensayo quien decide el CEIC de referencia que evala su ensayo clnico multicntrico, lo que debera contemplarse como un conicto de intereses. Los Comits deben emplear un proceso deliberativo para su toma de decisiones segn la tica racional, con sus dos momentos: el de los principios y el de las consecuencias. As, la valoracin tica de un proyecto de investigacin, y despus de comprobar la correccin metodolgica, requiere analizar en un primer momento el respeto a cada uno de los principios ticos bsicos y, a continuacin, las consecuencias para los sujetos y para la sociedad en caso de hacerse o no hacerse el estudio. Finalmente, si se hace alguna excepcin a alguno de los principios es necesario justicarla mediante argumentos slidos. Los conictos ticos deben valorarse de forma individualizada para cada proyecto de investigacin, en cada uno de sus apartados, lo que -a su vez- exige conocer cual es la evidencia cientca, en base a revisiones sistemticas. Algunos autores han propuesto que para que las revisiones sistemticas sean completas y contribuir a reducir el sesgo de publicacin, los citados comits condicionen su aprobacin a la intencin de publicar los resultados77 y/o a la inclusin del ensayo en un registro de ensayos clnicos, que posteriormente pueda ser consultado78
76 77 78
Ver nota al pie 18. Pearn J. Publication: An Ethical Imperative. Br Med J 1995; 310: 1313-5. 23. Herxheimer A. Clinical Trials: Two neglected ethical issues. J Med Ethics 1993; 19: 212-8.
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SITUACIN ACTUAL DE LOS CEIC EN ESPAA En Espaa, en relacin con los CEIC, existen una serie de problemas que ser preciso abordar para que puedan realizar de forma efectiva su funcin como garantes de los derechos e integridad de las personas que participan en los proyectos de investigacin biomdica. Entre otros merecen destacarse los siguientes: 1. El excesivo nmero de CEIC que pueden evaluar ensayos clnicos (alrededor de 130), para el nmero de ensayos que anualmente se presentan para su autorizacin a la Agencia Espaola del Medicamento (alrededor de 600). Los diferentes criterios de acreditacin de las Comunidades Autnomas para con los CEIC en su territorio, La falta de homogeneidad en los criterios de evaluacin -quizs como consecuencia de la falta de formacin, al menos de formacin estructurada- de los miembros que constituyen los CEIC, Los escasos recursos con los que cuentan los CEIC, tanto de personal administrativo como de medios materiales, para poder desarrollar su funcin de forma eciente, La falta de reconocimiento por el trabajo realizado, tanto por par te de los directivos de las instituciones como de los propios compaeros. No se puede ignorar que los miembros de los CEIC, cuando evalan los proyectos de investigacin, adems de sus conocimientos y experiencia, dedican un tiempo extra para leer la abundante documentacin que se presenta con cada proyecto, y en muchas ocasiones revisan de forma sistemtica la bibliografa existente (no apor tada por el promotor) antes de emitir el correspondiente informe. Adems, no es raro que las reuniones de los CEIC se realicen por las tardes despus de nalizar la jornada laboral. Finalmente, pero no menos impor tante, los miembros de los CEIC se sienten frecuentemente presionados por los promotores de los ensayos clnicos (generalmente la industria farmacutica) sobre todo para que emitan su informe con rapidez. Los tiempos de evaluacin y respuesta por par te de los CEIC, que a veces parecen ser la nica preocupacin de los promotores, son casi siempre un fiel reflejo de la calidad (inters y presentacin) del proyecto que se evala. La falta de coordinacin a nivel nacional hace que no se corrijan las posibles discrepancias en el funcionamiento de los CEIC, y que se produzcan evaluaciones paradjicas ante un mismo proyecto. Es obvio que un mismo proyecto puede ser evaluado de diferente forma por distintos CEIC ya que en la evaluacin inter vienen, adems de los aspectos metodolgicos, ticos y legales,
2. 3.
4.
5.
6.
7.
58
otros aspectos prcticos o de factibilidad durante su realizacin (posibilidad de reclutamiento de los pacientes, idoneidad del equipo investigador, medios tcnicos disponibles, prioridades de la institucin, etc.). Pero esas evaluaciones paradjicas se refieren a aquellas situaciones que no dependen de las caractersticas locales, sino generales del proyecto y que afectan a su validez interna y externa (posibilidad de generalizacin de los resultados). Por ejemplo, el diseo del estudio (controlado con asignacin aleatoria), la variable principal de valoracin para la evaluacin de la respuesta (clnicamente relevante y lo ms objetiva posible), los criterios de seleccin (inclusin y exclusin), el control o comparador elegido (frmaco activo o placebo), el tamao de la muestra, etc.
7. Dictamen nico. Actividad de los CEIC

Inicialmente, e interpretando lo especicado en el Real Decreto 223/2004 de un modo positivo, se auguraba que la norma conseguira: agilizar los trmites; homogeneizar la documentacin y respetar los plazos; mejorar la evaluacin por parte de los CEIC con criterios cada vez ms prximos; facilitar una coordinacin entre los CEIC de las diferentes Comunidades Autnomas por parte del Centro Coordinador de CEIC en el Ministerio de Sanidad creado por el Real Decreto 223/2004-; y, en denitiva, mejorar el nivel de competitividad en la Unin Europea. Sin embargo, el seguimiento y anlisis realizado tanto por una parte de la Industria Farmacutica, promotores el 80 % de los ensayos clnicos multicntricos, y por los propios CEIC dan unos resultados muy diferentes de los esperados. En la tabla 10 se recogen algunas opiniones de los laboratorios farmacuticos (Encuesta realizada por AMIFE -Asociacin de Mdicos de la Industria Farmacutica Espaola- en noviembre de 2004) y de los CEIC (encuesta realizada por el CEIC de Euskadi, en septiembre de 2005). En ambos casos el periodo al que se reeren es al primer ao de funcionamiento del DU (o lo que es lo mismo, al primer ao en vigor del Real Decreto 223/2004). EVOLUCIN DE LA ACTIVIDAD DE LOS CEIC CON EL DICTAMEN NICO En los primeros 6 meses de funcionamiento del Dictamen nico, el nmero de protocolos de ensayos clnicos multicntricos presentados a los CEIC para su evaluacin fue de 250. El ms del 75% de los casos incluan menos de 11 centros, y en ms del 50% , 6 menos centros.
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Tabla 10. Problemas surgidos tras un ao de la entrada en vigor del Real Decreto 223/2004, detectados por encuestas a los implicados
Opiniones en la encuesta de AMIFE ASPECTOS POSITIVOS:

1. 2. 3. 4. Se establece un lmite de tiempo para obtener respuesta del CEIC Se conocen a priori de fechas del proceso Se permite el envo de la documentacin a la AEMPS, en paralelo a los CEIC. Los plazos mejoran pero slo en funcin de la agilidad de las Gerencias 3. 1.
Opiniones en la encuesta del CEIC-E

Actuaciones muy diferentes por parte de los CEIC en el procedimiento de obtencin del DU El informe negativo de un CEIC implicado impide la realizacin del EC en el propio centro (aunque no sea por motivos locales). Se precisa unicar criterios de evaluacin y establecer procedimientos comunes. Es necesario modicar el calendario propuesto para ajustarnos a los plazos establecidos. Se requiere mejorar la aplicacin informativa que actualmente impide conocer la situacin real en el procedimiento. Desarrollar el RD 223/2004, en los campos en el no denidos.
2.
ASPECTOS NEGATIVOS:
Algunos CEIC de Referencia no asumen su funcin centralizadora 2. Algunos CEIC locales no asumen su nueva funcin y siguen haciendo valoracin metodolgica y de diseo Falta reconocimiento mutuo entre CEIC (no estn acostumbrados) Envos simultneos a los centros (restriccin logstica) Dicultad de solicitud a la AEMPS en paralelo (resuelve negativamente hasta aprobacin CEIC) Incremento del tiempo de aprobacin del primer CEIC Incremento de obligaciones burocrticas Problemas con periodos vacacionales Hay que esperar Dictamen nico para aadir centros 4.
5.
3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.
6.
10. Incertidumbre respecto al centro nacional coordinador de CEIC
El CEIC que con ms frecuencia fue CEIC de Referencia fue el del Hospital Clnico de Barcelona (41) y con un promedio de CEIC implicados en la evaluacin de los protocolos de 5. Le seguan el CEIC del rea 7H. Clnico San Carlos de Madrid (20 protocolos y un promedio de 4.4 CEIC implicados); el H. Vall dHebron (19-3.8); el Comit Andaluz de Ensayos Clnicos (que acta como ventanilla nica para toda Andaluca, con 17 3.8); el
60
H. Germans Trias i Pujol (16 6.4) y el CEIC-R de la Comunidad de Madrid (14 veces de referencia con un promedio de 11 CEIC implicados). En trminos generales 15 CEIC de Referencia cubran el 76 % de los ECM presentados y el promedio de CEIC implicados en general para estos estudios fue de 4.7. Si se consideran slo los CEIC acreditados en la CM, de los 13 CEIC que han actuado en este primer semestre de Dictamen nico como CEIC de Referencia, el promedio de CEIC implicados es de 7.4. Estos resultados fueron corroborados en un anlisis posterior al ao de vigencia del Dictamen nico (mayo de 2005), como se puede observar en la gura 6, y son muy similares a los ms recientemente comunicados por la AEMPS (ver gura 7).
Fig. 6.- Datos primer ao de vigencia Real Decreto 223/2004 - DU
Las previsiones de que los CEIC que emitieran el informe favorable con menos requerimientos y de forma ms rpida seran los elegidos por los promotores para cumplir la opinin nica por Estado Miembro en los estudios multicntricos, se han cumplido totalmente. La saturacin de algunos de estos CEIC, ha proporcionado a otros CEIC la actuacin como CEIC de referencia, como se desprende de los datos que peridicamente enva a los CEIC la AEMPS. Algunas Comunidades Autnomas han optado por constituir Comits de mbito regional (Andaluca, Aragn, Baleares, Euskadi, y las uni-provinciales de Asturias, Cantabria y La Rioja) como respuesta al dictamen nico. Otras como Madrid, Galicia y Navarra, ya disponan de CEIC regional previamente.
61
Figura 7a. Dictamen nico - CEIC DE REFERENCIA e IMPLICADOS
Figura 7b. Dictamen nico - PROTOCOLOS
Figura 7c. Dictamen nico - comunidades autmas
Fuente: CC-CEIC. DGF y PS
62
En cualquier caso, parece razonable establecer una coordinacin de todos los CEIC existentes que podra hacerse a distintos niveles. As por ejemplo, la acreditacin de los CEIC debera estar basada en criterios comunes a seguir por todas las Comunidades Autnomas. La experiencia de la Comunidad de Madrid79 mediante inspecciones previas a la acreditacin y para su renovacin podra ser un ejemplo a seguir. Adems, no slo a nivel de la Comunidad Autnoma, sino a nivel nacional se deberan coordinar o establecer criterios comunes (al igual que en el resto de actividades de formacin continuada) para que los miembros de los CEIC tuvieran acceso a programas de formacin y actualizacin en metodologa, en tica de la investigacin y tambin en cuanto a la legislacin aplicable. Esto ltimo podra complementarse con reuniones peridicas (anuales o bianuales) en las que se debatieran problemas prcticos o temas de inters para los CEIC, y con publicaciones especializadas para los miembros de los CEIC en las que se pongan en comn experiencias o comenten problemas surgidos en la evaluacin de casos concretos.
8. Tareas pendientes e iniciativas de mejora

Considerando la trayectoria seguida y los resultados que se van viendo, es preciso que todos, aunque cada uno en lo que le compete y / o afecta, reexione sobre las tareas pendientes para poder proponer soluciones, o al menos, algunas mejoras. Centro coordinador de CEIC [Ministerio de Sanidad y Consumo] Varios agentes han identicado que algunos aspectos no han sido incluidos en la normativa (ni en los procedimientos o instrucciones elaborados por la AEMPS) y deberan ser considerados. Por ejemplo, cuando un CEIC de Referencia emite un Dictamen desfavorable tiene el promotor la posibilidad de recurrir su decisin?, Dnde? En qu circunstancias? Qu pasa con el Centro Coordinador de CEIC? La experiencia del Reino Unido, sera un ejemplo a seguir en la coordinacin de los Research Ethics Comit -REC-, como puede entenderse si se visita la web del actualmente denominado National Research Ethics Service80 (antes Central Ofce for Research Ethics Comits -COREC-) que contiene tambin una seccin dirigida a los pacientes Nacional Patient Safety Agency. Aunque sus principios no fueron fciles: inicialmente se propuso la creacin de un rgano consultivo de mbito nacional para coordinar los distintos comits locales, realizar programas de entrenamiento y de actualizacin peridicos; en marzo de 2004 se anunci un nuevo modelo de solicitud de la Ocina Central para los Comits ticos de Investigacin, pero no tardaron en sur-
79
Ver notas al pie 18,19 y 20.
80 National Research Ethics Service (antes Central Ofce for Research Ethics Committees). http://www. nres.npsa.nhs.uk (vista en abril de 2008).
63
gir crticas al mismo acusndolo de excesivamente burocrtico y complejo81. Segn los autores de la cita anterior, tras haber sometido un ensayo clnico a todo el proceso mediante la nueva propuesta, la conclusin es: tanto el COREC como la Directiva Europea dicen que apoyan la investigacin, pero sus formularios de tica sirven ms para obstaculizar la investigacin que para proteger a los pacientes. Los actuales requisitos del COREC sumado al nivel de regulacin, ha incrementado la dicultad para que los clnicos prcticos realicen investigacin clnica a pequea escala. Se necesita urgentemente tomar medidas para reducir la burocracia que ha hecho que se pierda el objetivo del paciente, avanzar en el conocimiento y mejorar los cuidados mdicos. El Centro Coordinador de CEIC en Espaa, se puede decir que no ha interferido negativamente en la labor ni de los CEIC ni de los investigadores. En realidad no ha funcionado como centro coordinador ya que -exceptuando algunas actividades formativas dirigidas a los miembros de los CEIC y/o investigadores, y la propuesta de algunos modelos para los promotores (i.e. solicitud), CEIC (i.e. dictamen) e investigadores (i.e. compromiso)- no se puede armar que ha ejercido dicha labor de coordinacin. Esta, en ocasiones ha sido asumida por algunas Fundaciones con un mbito regional82 o nacional83. En el anexo 1 se presentan las conclusiones de la I Jornada de los CEIC de la Comunidad de Madrid organizada el CEIC del rea 1- Hospital General Universitario Gregorio Maran y la Fundacin para la Investigacin Biomdica del Hospital Gregorio Maran: Los CEIC de la Comunidad de Madrid en el procedimiento de Dictamen nico. Un ao de aprendizaje. En este documento se ponen de maniesto las deciencias en el funcionamiento y se apuntan algunas posibles actuaciones para mejorar el procedimiento, a las que se ha hecho referencia ms arriba. Comunidades autnomas Las comunidades autnomas deberan actualizar sus normas, para adaptarlas a este ya no tan nuevo procedimiento e intentar coordinarse, entre s y con el Ministerio de Sanidad y Consumo, para evitar que las competencias de unos y otros sean impedimentos para el correcto funcionamiento de los CEIC, por otro lado garantes de que la investigacin propuesta en el protocolo cumple los principios ticos bsicos y los criterios metodolgicos y requisitos legales adecuados. Procedimientos normalizados de trabajo de los CEIC Aspectos ms concretos como establecer Procedimientos Normalizados de Trabajo (PNT) comunes para todos los CEIC, modelos de documentos e informes, etc. ayudaran al
81 82
Wald DS. Bureaucracy of ethics applications. Br Med J 2004; 329: 282-5.
Ocina Tcnica del CEIC-A1- Fundacin para la Investigacin Biomdica Hospital Gregorio Maran - Madrid
83 Fundacin AstraZeneca. Reuniones Nacionales de CEIC (2007), http://www.astrazeneca.es/fundacionAZ/ (vista en abril 2008)
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objetivo nal del Dictamen nico. Algunos CEIC han revisado sus procedimientos y los han actualizado para adaptarse en su funcionamiento a las obligaciones y modo de trabajo comn que exige el Dictamen nico. As han considerado, por ejemplo, los casos y el procedimiento a seguir para una revisin abreviada por un subcomit del CEIC, que permite una evaluacin gil de aquellas circunstancias que han considerado, bien de riesgo menor que el mnimo para los sujetos de investigacin o por ser trmites principalmente burocrticos. El CEIC del rea 1- ubicado en el HGU Gregorio Maran de Madrid84, es un ejemplo. Tambin la Comunidad de Madrid, mediante grupos de trabajo constituidos por miembros de diferentes CEIC acreditados en la CM85 han elaborado diferentes propuestas de procedimientos (para la evaluacin de proyectos de investigacin, para la toma de decisiones, para el seguimiento de los EC) que ya han implantado algunos CEIC. Base de datos comn informatizada para la gestin de la informacin Algunas iniciativas de mejora como la aplicacin informtica GIDEC86,87 (Gestin Informatizada De Ensayo y Comits) que intenta garantizar que todos los procesos administrativos y legales en relacin con los EC (evaluacin, archivo, informes y cumplimiento de todas las normas BPC) y el funcionamiento de los CEIC (composicin, convocatorias, actas, informes y seguimiento) se realicen con la mayor garanta de calidad, y que si existen fallos se puedan detectar y proponer actuaciones de mejora continua. La aplicacin est diseada para introducir la informacin de forma lgica y secuencial, por lo tanto no permite que, sin haber realizado la validacin de la solicitud, cargar la evaluacin de un proyecto; o modicar un protocolo sin que previamente se haya emitido dictamen sobre l por citar dos ejemplos. Formacin de los miembros de los CEIC La formacin de los miembros de los CEIC es muy diversa, como su calicacin y experiencia. Cuando se incorporan nuevos miembros a los CEIC, es frecuente que en las primeras reuniones, sobre todo si la incorporacin de nuevos miembros es numerosa,
84
Galende Domnguez I (coordinadora-Ocina Tcnica CEIC-A1). Procedimientos Normalizados de Trabajo. CEIC-A1 FIBHGM. M-37423-2005
85
PNT-11 para la evaluacin de EE.CC,.y otros proyectos de investigacin; PNT-12 para la toma de decisiones; PNT de seguimiento. DGF y PS. Consejera de Sanidad y Consumo. Comunidad de Madrid. No publicados
86
Prez A. Cantero M y Galende I. GIDEC, gestin informatizada de ensayos y comits. Comunicacin Oral. Inforsalud 2006 Madrid 28, 29 y 30 de marzo.
87
http://www.gidec.org. Se puede bajar de forma gratuita la aplicacin GIDEC de la web.
65
que se evidencie esta situacin, realizndose la formacin de los nuevos miembros habitualmente a travs del trabajo diario dentro de sus CEIC. Hasta hace, relativamente poco tiempo, la oferta de cursos de formacin especca para los miembros de los CEIC era testimonial. En la actualidad hay varias iniciativas en marcha, generalmente por parte de instituciones pblicas. Una formacin reglada, acreditada, y ajustada a las necesidades de cada CEIC, posibilitar una evaluacin ms homognea y de mayor calidad, y por tanto ejercer una mayor proteccin sobre los sujetos de investigacin. Conictos de intereses en los CEIC Los conictos de intereses que pueden afectar a los CEIC pueden aparecer en dos niveles distintos: en su conjunto como CEIC con la institucin que los acredita o a la que asesoran, y los posibles conictos de sus miembros en sus relaciones profesionales y personales. Recientemente la prestigiosa revista New England Journal of Medicine ha publicado un editorial88 al respecto. Aunque en el artculo89 publicado en el mismo nmero de la revista se indica que muchos IRB tienen establecida la obligatoriedad de declarar los posibles conictos de intereses de sus miembros (ej. si han colaborado con la industria que presenta un proyecto o con su competidor) la mayora de las personas que respondieron a la encuesta desconocen si el IRB al que pertenecen tiene establecida esa poltica de transparencia. Desde un punto de vista tico, es preciso alentar a desvelar las relaciones que los miembros de los CEIC tienen con los promotores de los estudios, generalmente la industria farmacutica, para as poder identicar los conictos de intereses y establecer mecanismos que puedan evitarlos. Pueden ser til conocer los resultados publicados recientemente respecto a las relaciones que los miembros de los IRB identicaron como posibles generadoras de conictos de intereses en la citada encuesta44. En uno de los ltimos nmeros del boletn IRB: Ethics & Human Research90 se presentan algunas propuestas de abordar el tema, para que los IRB-CEIC puedan identicar los posibles conictos de intereses Otros posibles conictos de intereses pueden afectar a los pacientes voluntarios que participan en los estudios, a la industria farmacutica y a las agencias o autoridades sanitarias que deben garantizar el bienestar de los sujetos participantes.
88 89
Elizabeth G. Nabel, M.D. Conict of Interest or Conict of Priorities?. NEJM 2006. 355:22-24.
Campbell EG, Weissman JS, Vogeli C, et al. Financial relationships between institutional review board members and industry. N Engl J Med 2006;355:2321-9.
90
Kevin P. Weinfurt, Jennifer S. Allsbrook, Jolle Y. Friedman, Michaela A. Dinan, Mark A. Hall, Kevin A. Schulman, and Jeremy Sugarman, Developing Model Language for Disclosing Financial Interests to Potential Clinical Research Participants, IRB: Ethics & Human Research 29, no. 1 (2007): 1-5.
66
9. Comits de tica en Investigacin y Ley de Investigacin Biomdica

La recientemente publicada Ley de Investigacin Biomdica91 (LIB) ha venido a cubrir un espacio vaco con relacin a la valoracin tica de los proyectos de investigacin en personas, diferentes de los ensayos clnicos con medicamentos. Si bien es una ley necesaria, ha habido algunos aspectos que no han sido incorporados en ella, y que siendo investigacin que afecta o puede afectar de forma importante a los sujetos de investigacin, deberan haber sido regulados. Este es el caso de los estudios epidemiolgicos -sobretodo a partir de datos recogidos en historias clnicas o en bases de datos informatizadas. Es obvio que para los estudios de seguimiento prospectivo, es obligado y generalmente factible solicitar el consentimiento informado previo a la inclusin en el estudio. Pero cuando es preciso acceder a los datos recogidos con anterioridad para analizarlos de forma conjunta, no es fcil poder llegar a las personas titulares de la informacin para solicitarles su consentimiento. Estos casos, quedaran al mejor juicio -dictamen- de los CEI, si se hubiera especicado tal circunstancia en la norma (LIB). Sin embargo, no ha sido as. Por otro lado, la incorporacin de los Comits de tica de la Investigacin en la citada norma viene a cumplir con uno de los aspectos ms necesario: la valoracin de todo tipo de proyectos de investigacin, incluso la posibilidad de que los centros que realizan investigacin biomdica -bsica o no clnica- deban contar con un CEI. Sin embargo, la existencia de la disposicin adicional tercera segn la cual, los CEIC dejarn de existir a partir del momento en que se constituyan los Comits de tica de la Investigacin ha complicado notablemente algo inicialmente sencillo. La situacin es como sigue: los ensayos clnicos con medicamentos estn fuera de esta norma (no le es aplicable); los CEIC estn regulados por la misma norma que los EC con medicamentos; y la disposicin de la LIB dice que los CEIC desaparecern cuando estn acreditados los CEI. Esto nos obliga a hacer algunas reexiones: es necesario que los CEIC dejen de existir?, pueden dejar de existir, teniendo en cuenta que son el pilar sobre el que asienta el Dictamen nico, a nivel europeo?, deberan coexistir?, o incluso que podra un mismo Comit incorporar las funciones de ambos -CEIC y CEI- en un mismo mbito (centro u otros)? Considerando la lenta evolucin que ha habido de los Comits de Ensayos Clnicos a Comits de tica en Investigacin Clnica, desde agosto de 1994 hasta ahora, parece razonable pensar que las cosas no van a cambiar de forma drstica por la entrada en vigor de la Ley de Investigacin Biomdica. El cmo se cumpla la disposicin adicional tercera, en cuanto a la desaparicin de los CEIC y su sustitucin por los nuevos CEI, depender mucho de cmo se considere -en cada Comunidad Autnoma- el desarrollo de sus competencias.
91
Ley 14/2007, de 3 de julio de 2007, de Investigacin Biomdica. BOE n 159, 4-7-2007
67
La tarea no es fcil, como no lo fue la puesta en marcha de los CEIC en 1993, ni la aplicacin del Dictamen nico en 2004. En el caso de los CEIC el marco legal a nivel nacional era mucho ms explcito ya que el Real Decreto 561/1993 estableca criterios comunes y plazos para que las CC. AA. acreditaran a los entonces nuevos CEIC. Sin embargo, actualmente y despus de 1 ao en vigor, la Ley de Investigacin Biomdica no ha sido desarrollada mediante un Reglamento ms explcito y por tanto no existen procedimientos con criterios comunes ni se han establecido plazos para su desarrollo y/o cumplimiento. Qu deberan ser los CEI? Para poder garantizar pblicamente que los proyectos de investigacin en los que participan seres humanos cumplen con los principios ticos y se respetan los Derechos humanos deberan: 1. Incluir entre sus funciones la evaluacin de cualquier proyecto de investigacin en el que participen seres humanos, independientemente de que se trate de estudios experimentales u observacionales, con medicamentos o sin ellos, estudios epidemiolgicos o sobre muestras biolgicas, datos de salud, etc. Los aspectos metodolgicos, ticos y legales a considerar pueden ser ligeramente diferentes, pero en todos los casos es necesario asegurar, de forma independiente del equipo investigador, que cualquier proyecto de investigacin cumple los criterios necesarios para que a priori se considere adecuado, no se someta a las personas a riesgos graves o no justicados y las personas den su consentimiento para participar. 2. Establecer, y participar en, programas de formacin continuada obligatoria para todos sus miembros y para los investigadores, en aspectos metodolgicos, ticos y legales sobre investigacin biomdica. 3. Contar con los medios adecuados para facilitar la labor de evaluacin de sus miembros (material bibliogrco, acceso a fuentes de informacin, etc.) adems de otros medios materiales como espacio fsico para la lectura y evaluacin de los proyectos y el archivo de la documentacin e informes, accesible pero preservando su carcter condencial. 4. Establecer criterios claros y procedimientos normalizados de trabajo aceptados por todos los miembros del CEI para el correcto funcionamiento del mismo. 5. Contar con el reconocimiento institucional, por ejemplo, mediante el incentivo a sus miembros -si es posible tambin econmicamente92- facilitando su disponibilidad para asistir a las reuniones, su acceso a la formacin continuada, reconocimiento pblico de su importante funcin, etc.
92
Orden de 5 de diciembre, del Consejero de Hacienda. BOCM n 295. 12 diciembre de 2001.
68
6. Es importante, tambin, el reconocimiento social de la funcin de los miembros de los CEI por cuanto que los proyectos de investigacin que no consideran adecuados no llegan a ser propuestos a las personas, evitando as que se realicen estudios de elevado riesgo o que, en cualquier caso, supongan riesgos innecesarios. Sin embargo, el funcionamiento actual de muchos CEIC debe ser mejorado y ello implica no slo a los CEIC sino tambin a las administraciones sanitarias y a las instituciones en las que se ubican.
Los Comits de tica en Investigacin deben ser los guardianes de la buena prctica en investigacin. Pero ello no exime a cada mdico de la responsabilidad personal de practicar la medicina segn el estado de la ciencia y de los ms altos estndares de la tica mdica, y nicamente presentar un proyecto de investigacin cuando crea que los cumple. M. Turner-Warwick
69
Anexo 1
70
71

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La tica en investigacin clnica y los Comits de tica en Investigacin Clnica

La tica en investigacin clnica y los Comits de tica en Investigacin Clnica

Ins Galende Domnguez

ISBN: 978-84-691-6887-5 Depsito Legal: M-48035-2008 Impreso en Espaa

LA TICA EN INVESTIGACIN CLNICA

LOS COMITS DE TICA EN INVESTIGACIN CLNICA

La tica en investigacin clnica 1

La tica en investigacin clnica y los Comits de tica en Investigacin Clnica

3. Apuntes histricos de la tica en investigacin clnica

La tica en investigacin clnica

La tica en investigacin clnica y los Comits de tica en Investigacin Clnica

La tica en investigacin clnica

Cdigo de Nremberg. En: http://www.aches-mc.org/nurm.htm (visto en enero de 2008)

La tica en investigacin clnica y los Comits de tica en Investigacin Clnica

Declaracin de Helsinki Edimburgo 2000. En: http://www.wma.net/s/policy/b3.htm (vista en enero de 2008)

La tica en investigacin clnica

Informe Belmont -1978. En: http://ohsr.od.nih.gov/guidelines/belmont.html (vista en enero de 2008)

La tica en investigacin clnica y los Comits de tica en Investigacin Clnica

http://www.coe.int/t/e/legal_affairs/legal_co-operation/bioethics/activities/biomedical_research/ 195%20Protocole%20recherche%20biomedicale%20e.pdf (visto en enero de 2008)

La tica en investigacin clnica

5. Otros documentos con recomendaciones ticas

6. Aplicacin prctica de los principios ticos bsicos en investigacin clnica

CPMP/ICH/135/95.Good Clinical Practice. En: http://www.ich.org/cache/compo/276-254-1.html (visto en enero de 2008)

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2.- JUSTICIA (DISTRIBUTIVA)

3.- RESPETO POR LAS PERSONAS O AUTONOMA:

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6.1 tica de la asignacin aleatoria

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6.2 tica del placebo

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6.4 Anlisis gentico de muestras biolgicas y condencialidad

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6.5 Investigacin clnica en menores31

BOE nm. 17, de 19 de enero de 2008. Pgs.: 4103-36

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Steinbrook R. Testing medications in children. N Engl J Med 2002; 347: 1462-1470.

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Muro M. Datos no publicados.

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Permiso de los padres Consentimiento Recin Nacidos Pre-escolar

Asentimiento del menor

Escolar (> 6-7aos)

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A.- RIESGO MNIMO

D.- RIESGO MAYOR QUE EL MNIMO

B.- Beneficio directo para el nio

C.-SIN Beneficio directo para el nio

Beneficio > Riesgo

Beneficio = Alternativas disponibles

Consentimiento de padres o tutores Asentimiento del nio

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LIGERO INCREMENTO SOBRE EL RIESGO MNIMO

RIESGO MAYOR QUE EL MNIMO

Beneficio directo Para el nio