Universidad de Guadalajara

Centro Universitario de Ciencias de la Salud

Departamento de Patologa Patologa

Material didctico
Unidad de competencia 4: Reparacin

Heber Toms Reyes Garca

Mdico Cirujano y Partero
25 de febrero de 2012

El siguiente documento tiene como objetivo la enseanza concreta y dinmica de los saberes tericos que abarca la unidad 4 del plan de estudios de la unidad de aprendizaje de Patologa, as como la aportacin del conocimiento bsico para el estudio de artculos mdicos relacionados con la patologa. A base de tres artculos cientficos se explicarn los saberes correspondientes, con el objetivo de que cualquier estudiante de ciencias de la salud pueda comprender los mismos gracias a una descripcin clara de los fundamentos requeridos sobre patologa. Para comprender de mejor manera la unidad 4 a tratar, se recomienda la revisin de los saberes tericos mostrados en la unidad 3 de inflamacin y 2 de dao celular del mismo plan de estudios. Al final de cada seccin se le ofrece al lector un hipervnculo para acceder al artculo original correpondiente, con vsperas de que los estudie aplicando el conocimiento descrito en este material didctico.

Nota: este texto es didctico y no se espera obtener lucro de ello. Cada artculo es la fuente bibliogrfica de su respectiva seccin, al menos que otra fuente de informacin sea citada. En general, los principios de patologa fueron obtenidos de Robbins and Cotran, Pathologic basis of disease. 8th ed. Vinay Kumar.

Seccin I:
Hepatic Progenitor Cells: An Update, T. Roskams, A. Katoonizadeh & M. Komuta. Clin Liver Dis 14 (2010) 705 718. Elsevier.

Tema a tratar:
Regeneracin

En patologa es de suma importancia la respuesta del organismo al dao que se le pueda infringir. Apoptosis y necrosis tienen caractersticas histopatolgicas, as como un contexto fisiopatolgico, que las caracterizan sin dejar espacio a duda. Sin embargo, el dao y la muerte celular no son los nicos causantes de manifestaciones clnicas que, en medicina, son importantes ante el estrs que pueden causar al paciente, a veces, llevndolo a una patologa severa que ponga en riesgo su vida. Al hablar sobre dao celular nos encontramos ante una mirada de etiologas que corrompen la homeostasis celular y tisular del organismo vivo. Al estudiar la inflamacin se observan las respuestas inmediatas y crnicas del organismo ante tales etiologas y la manera en que nos beneficia, o quiz, perjudica. Ser desde el comienzo del dao y la evolucin de la inflamacin cuando los mecanismos de reparacin comenzarn su marcha. La reparacin de un tejido ante un agente nocivo implica el proceso de reparacin o regeneracin, los cuales van de la mano ante ciertas patologas, pero, sin embargo, sus mecanismos son diferentes. Se proceder ahora a explicar el mecanismo de regeneracin, pero primero se debe tener clara la definicin de este proceso: la regeneracin implica la proliferacin de clulas y tejidos para reemplazar estructuras daadas o perdidas. Un ejemplo clsico de regeneracin se puede observar ante la amputacin de alguna extremidad de las estrellas marinas o de algunos anfibios. Nuestras posibilidades de lograr una hazaa como esta se ven limitadas a la regeneracin de algunos tejidos, tales como la piel, epitelios del tracto gastrointestinal o respiratorio, y las clulas hematopoyticas. El equipo de Tania Roskams de la Universidad de Leuven en Blgica realiz un completo estudio bibliogrfico para informar sobre el actual conocimiento sobre la capacidad progenitora de las clulas fundamentales del hgado: los hepatocitos. Una clula progenitora es aquella que posee la capacidad de dar lugar a clulas de diferentes linajes, as como para renovarse a s misma. Esto da lugar a que tan proliferativo un tejido puede llegar a ser, estableciendo las tres categoras principales de los tejidos a base de su actividad proliferativa: Aquellos tejidos que se proliferan a lo largo de toda la vida de un organismo se consideran lbiles, como epitelios estratificados en piel, mucosas o ductos de glndulas, as como clulas de mdula sea. Exista o no un dficit celular de estos linajes, estas clulas continuarn dividindose si el contexto biolgico lo permite. Las clulas que tengan poca capacidad de replicarse, pero que logran repoblar un tejido ante un estimulo adecuado (normalmente nocivo), se consideran tejidos estables. El hgado cae dentro de esta categora, junto con tejido conectivo y musculo liso.

Las clulas con nula capacidad mittica despus de la vida post-natal se consideran permanentes. Neuronas, msculo esqueltico y cardiaco no se dividen en manera significativa en la vida adulta, al menos que sean reprogramadas molecularmente forzndolas a entrar al ciclo celular de nuevo.

Aquellas clulas totipotenciales o pluripotenciales que forman la poblacin del ser humano embrionario se consideran las clulas progenitoras (embrionarias) de todo tejido encontrado en el adulto, por lo que su uso teraputico en la regeneracin de tejidos ex-vivo e incluso in-vivo mantiene altas esperanzas ante la inevitable perdida de extremidades en algunos pacientes. Sin embargo, otras clulas un tanto ms diferenciadas siguen teniendo capacidades proliferativas. El artculo por Roskams resalta las caractersticas del hepatocito adulto como clula progenitora. Las clulas en glndulas gstricas, piel, crnea y mdula sea tambin se consideran clulas progenitoras somticas. Si tomamos como ejemplo a la clula originadora de colonias sanguneas, en la mdula sea, esta tiene la capacidad de proliferar completamente una mdula sea vaciada ante quimioterapia por leucemia, por ello la gran utilidad del transplante de mdula sea ante esta enfermedad. Asimismo, sta clula logra diferenciarse en las tan conocidas clulas sanguneas como eritrocitos o leucocitos. Cabe resaltar la existencia de enfermedades (de hecho, la leucemia) que son causadas por excesiva proliferacin celular por parte de stas clulas progenitoras. Para evitar esto existe un fino balance entre proliferacin y apoptosis para controlar la poblacin celular. A pesar de la existencia de clulas progenitoras no diferenciadas en el hgado, los hepatocitos adultos poseen capacidades proliferativas de mayor eficacia. Normalmente el hepatocito se encuentra en un estado estable, en G0 del ciclo celular, donde se puede quedar hasta por lo menos un ao antes de ser reemplazado por otro hepatocito nuevo. Si consideramos el contexto del hgado, nos daremos cuenta que est muy expuesto a insultos externos, como intoxicaciones, abuso de alcohol, hipoxia o infecciones. Afortunadamente, y si el dao celular lo permite, el hgado lograr sobreponerse a tal dao sin problema, regenerndose. Claro est que este proceso involucra una serie de mecanismos regulados de seales celulares que promueven la divisin celular del hepatocito. No obstante, se debe tener en cuenta algo sumamente importante: el hgado no se regenera tal y como una extremidad de un anfibio que ha sido amputada ms bien, el hgado crece de forma compensatoria hasta lograr una funcionalidad previa a alguna reseccin. A esto se le llama crecimiento compensatorio, el cual no es literalmente una regeneracin, pero en la literatura mdica se le denomina como tal, siendo realmente una hiperplasia. En la Ilustracin 1 podemos observar como el hgado logra regenerarse en el cuadro C despus de un trasplante del lbulo izquierdo entero, el cual se ve delimitado en la imagen superior. Ello ocurri en una semana despus de la donacin. Lo que en s ocurri fue que las seales inducidas al remover el lbulo izquierdo promovieron al lbulo derecho a crecer de forma compensatoria. Tales seales son factores de crecimiento que permiten a la clula progresar por el ciclo celular, saliendo de G0.

Ilustracin 1. R. Troisi, MD, Ghent University, Ghent, Belgium; reproduced in part from Fausto N: Liver regeneration. In Arias I, et al: The Liver: Biology and Pathobiology, 4th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001

Tales mecanismos progenitores que tiene el hepatocito se ven ampliamente descritos en el artculo por Roskams. Para poder entenderlos completamente se debe tener en mente la participacin de diversos agentes que promovern la regeneracin: el sistema inmune, por medio de las protenas del complemento C3a y C5a; otras clulas localizadas en el hgado, las clulas de Kupffer y de Ito, que producirn TNF-alfa e interleucina-6 (IL6); sustancias hormonales como insulina, norepinefrina, hormona tiroidea, hormona del crefimiento, EGF (factor de crecimiento epidermal), HGF (factor de crecimiento hepatocitario) y otros lipopolisacaridos provenientes del tracto digestivo. Cada tejido que tiene la capacidad de regenerarse, como piel y sangre, tienen sus propios mecanismos de sealizacin que le permitirn repoblar un tejido. Sin embargo, para que esto se logre de forma adecuada, el andamiaje de tal tejido se debe encontrar en buen estado para que la repoblacin se lleve de forma adecuada. Si consideramos un dao heptico por alcoholismo, la repoblacin de hepatocitos se llevar de forma adecuada si el caso no es muy severo y el agente nocivo se logra suprimir. Sin embargo, ante una infeccin severa por hepatitis, el dao a la matriz extracelular y respuesta inmune ocasionarn una organizacin de material extracelular desmedido, no permitiendo la regeneracin celular y ocasionando fibrosis, tema que ser tratado ms adelante. En principio general, la matriz extracelular debe mantener una integridad para lograr una regeneracin, lo cual es crucial en hgado y otros tejidos.

Tal y como el artculo lo menciona, la va principal que permite la regeneracin heptica, la de Wnt, es un paso crucial para activar a los hepatocitos y permitirles repoblar tanto los cordones de hepatocitos, como otras estructuras anexas como los conductos biliares (diferencindose en colangiocitos). El segundo paso involucra la activacin de la cascada de sealizacin de Notch, por medio de diversas molculas sealizadoras, una de ellas el factor activador linfoide 1 (LEF-1) que se puede visualizar por medio de inmunohistoqumica ante cirrosis heptica primaria, tal y como se visualiza en la Ilustracin 2.

Ilustracin 2. Obsrvese el color caf en el ncleo de ciertos hepatocitos que han sido activados por LEF-1 hacia la va Notch que les permitir dividirse en ms hepatocitos. Este corte histolgico es de un caso de cirrosis heptica primaria. (Del artculo propio de esta seccin) Ahora bien, a base de estos conocimientos bsicos, el lector puede deducir la importancia de estos mecanismos ante la homeostasis celular del hgado. En caso de aberraciones en tales cascadas de sealizacin, un hepatocito nico puede proliferarse de tal manera que ocasione un carcinoma. No obstante, estas mismas sealizaciones abren las puertas a la utilizacin de mediadores moleculares que induzcan la regeneracin del hgado ante un dao tisular de tal manera que tal paciente no necesite un transplante.

Ahora lee el artculo por tu cuenta! http://www.4shared.com/office/BsMzIxtN/Hepatic_progenitor_cells.html

Seccin II:
Management of Keloids and Hypertrophic Scars. G. Juckett & H. Hartman-Adams. West Virgina University. 2009 American Academy of Family Physicians.

Tema a tratar:
Cicatrizacin

Como se mencion en la seccin anterior, el control adecuado de la capacidad mittica de las clulas previene una hiperplasia que pueda causar dao al organismo. Tal hiperplasia es la naturaleza bsica de distintos tumores que, por diversas aberraciones, sobrepasan los mecanismos reguladores del ciclo celular, quiz por mutaciones en su material gentico. Para esto, tal material gentico debi a su vez sobrepasar los diversos checkpoints donde el material gentico es revisado con tal de no permitir que clulas aberrantes proliferen. Una clula progenitora de epidermocitos, en la piel, entra al ciclo celular constantemente, por lo que sus capacidades de reparar el dao son estupendas. La cicatrizacin involucra la actividad de tal capacidad mittica. Para ello el epidermocito deber entrar a un ciclo celular comenzando por G1, donde se preparar para dividirse al incrementar su masa celular donde luego se ver comprometida para dividirse y no habr marcha atrs. Previo a entrar a la fase S, pasar por el primer checkpoint donde su DNA ser revisado en bsqueda de dao al existir algn dao, este se ver reparado, pero, si es un dao considerable, la clula ser enviada hacia apoptosis. Esta transicin entre G1 y S se ve mediada por ciclinas dependientes de cinasas (CDKs) las cuales tambin regularn posteriores fases del ciclo celular. Despus de replicar su material gentico en fase S, la clula pasar a G2 donde se preparar para entrar a mitosis (M), donde habr otro checkpoint en la transicin de G2/M. Este checkpoint, as como el de G1/S, se ven regulados por las protenas RB y E2F, cuyas mutaciones se encuentran en la gran mayora de los cnceres acompaados por mutaciones en el protector del genoma: p53. La importancia del ciclo celular se ve reflejada ante el artculo de revisin por G. Juckett de la Universidad Oeste de Virgina, donde los autores aconsejan la utilizacin de corticosteroides para el tratamiento de cicatrices aberrantes, las queloides e hipertrficas. Para que el lector comprenda esto, debe conocer la accin de factores de crecimiento, como las hormonas esteroideas, que promueven el desarrollo del ciclo celular. Las clulas de todo el organismo poseen receptores especficos para ligandos especficos que promovern la proliferacin celular, tanto en el desarrollo embrionario, regeneracin fisiolgica o reparacin ante un dao. Estos ligandos, los factores de crecimiento, actan de dos maneras bsicas: permitiendo la entrada al ciclo celular o manteniendo a la clula en el mismo. Una de las causas de cicatrices queloides son niveles hormonales elevados de estrgenos, andrgenos u otros corticoides. Esto se debe a que estas hormonas actan como promotores del crecimiento tisular. Ante la proliferacin de piel, el EGF-alfa tiene un papel importante. Su participacin se ve encontrada en la reparacin de la piel, y es secretado por queratinocitos, macrfagos y otras clulas inflamatorias. Otra molecula participa, el factor de crecimiento transformante (TGF-alfa), cuyo receptor, ante mutaciones de amplificacin, se relaciona

con canceres de pulmn, cabeza y cuello. Recordaremos que esta molecula tambin tiene implicaciones en la regeneracin heptica. A pesar de no ser tejido muy deseado, las cicatrices hipertrficas y queloides tambin poseen irrigacin sangunea como todo tejido vivo. El crecimiento celular que se origina ante una herida involucra un proceso de angiogenesis, en el que nuevos vasos son sanguneos son formados a partir de vasos ya formados, tal y como ramificaciones de un rbol, o bien, formados desde clulas precursoras sanguneas provenientes de la mdula sea. Este proceso se debe diferenciar de la vasculognesis, que ocurre durante el desarrollo embrionario y consiste en la generacin de novo de vasos sanguneos desde el mesodermo. La angiognesis, a su vez, se ve regulada por factores de crecimiento como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) o el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Los mecanismos de angiognesis ocurren ante la inflamacin y reparacin del dao tisular. En forma sinttica, la angiognesis por clulas precursoras endoteliales de la mdula sea consiste en la generacin de un nuevo endotelio el cual se conectar con los vasos sanguneos existentes. En cambio, en la angiognesis ramificante, el vaso madre se vasodilatar por el VEGF y xido ntrico, lo cual permitir la degradacin de la membrana basal y as se llevar a cabo la migracin de clulas endoteliales que seguirn el estimulo pro-angiognesis. Posteriormente estas clulas endoteliales proliferarn y posteriormente madurarn, para luego atraer clulas periendoteliales como pericitos o msculo liso. Un ltimo factor de crecimiento a mencionar, el factor de crecimiento de fibroblasto (FGF), el cual participa en la re-epitelializacin en heridas de piel, angiogenesis, hematopoyesis y desarrollo celular. Es secretado por clulas endoteliales, macrfagos, mastocitos y linfocitos T. Entonces, tanto FGF, VEGF, TGF-alfa y EGF se ven involucrados en la reparacin de la piel. Estos factores de crecimiento, a diferencia de otros ms generales, suelen tener su efecto paracrinamente, es decir, en las amediaciones celulares que rodean estos tejidos. Otros factores son producidos en tejidos distantes y llegan al sitio de reparacin, de manera endocrina. Y, no es este el caso, pero tambin existe, una manera autocrina de estimulacin a la proliferacin, como se puede ver en linfocitos. Sea como sea la manera de sealizacin, los factores de crecimiento sern recibidos por sus receptores especficos, los cuales inducirn una cascada de sealizacin que promover la expresin de diversos genes que promueven la proliferacin celular. Estas cascadas de sealizacin se pueden ver mediadas por cinasas, protenas G, AMP cclico u hormonas esteroides que se adentran directamente a un factor transcripcional dentro de la clula. La revisin que el artculo por Juckett sobre la cicatrizacin queloide e hipertrfica todava podra ser difcil de comprender ante las bases patolgicas que se han descrito hasta el momento. La proliferacin celular y angiognesis son pasos fundamentales en la cicatrizacin. La cicatrizacin es la reparacin al dao cutneo que involucra tres fases que, aunque se definan separadamente, ocurren a tiempos que se sobreponen: inflamacin, proliferacin y maduracin. La regeneracin ya descrita ocurre a la par de la cicatrizacin en la mayora de los daos tisulares. La formacin de una cicatriz implica los siguientes eventos a describir.

1) Ante la herida, se formar un coagulo sanguneo que detendr alguna hemorragia formada por la herida, este coagulo servir como andamiaje para la cicatriz asimismo atraer clulas participantes en esto por medio de factores de crecimiento, citocinas y quimiocinas. Ante la deshidratacin causada por el bloqueo de flujo sanguneo, el coagulo se vuelva una costra. Poco despus aparecern neutrfilos que limpiarn el rea de la herida de bacterias y restos materiales. 2) En las primeras 24-72hrs llegarn fibroblastos y habr amplia angiognesis, por lo que el tejido daado se tornar granuloso, edematizado, rosado y suave. La razn de ser granular se debe a la fuga de protenas por los nuevos vasos formados este tejido rellenar el tejido daado. 3) Ante las 48-96hrs los neutrofilos sern sustituidos por macrfagos, los cuales tendrn funcin de limpieza y reparacin. Mayor cantidad de fibroblastos llegarn y seguirn depositando colgena. Poco antes de las 48 horas un epitelio recubrir el tejido granuloso, el cual habr migrado desde los bordes de la herida. Esta re-epitelizacin de la herida es ms lenta en heridas amplias. 4) El infiltrado leucocitario, edema y amplia vascularidad desaparecern. Esto se debe a la acumulacin de colgeno en el tejido. 5) La herida se contraer, cerrando los bordes de la herida. Esto se lleva a cabo por medio de los miofibroblastos. 6) El tejido granular de la cicatriz formada se remodelar por un tejido conectivo normal. Luego se espera que el depsito de colgeno de tipo I le regrese algo de fuerza de tensin al tejido as la herida no se reabrir en caso de algn estiramiento. En el mejor de los casos, las heridas sern limpias, sin infeccin y con bordes cercanos permitindoles cerrarse fcilmente, llamndose cicatrices de primer intento. En cambio, ante infeccin con reaccin inmune ms intensa, donde se depositar mayor tejido granular, la herida suele contraerse de mayor manera y se le denominar cicatriz por segundo intento. La histopatologa de ambas cicatrices se muestra en la Ilustracin 3.

Ilustracin 3. En la imagen izquierda se observa el tejido granular que, luego ser removido, dejando la histologa normal de la piel. En la imagen derecha, en cambio, se observa una contraccin de la herida y una amplia capa de epidermis este tipo de cicatriz fue de segundo intento. (De Robbins)

Ahora se entiende de mejor manera el proceso de la cicatrizacin. La formacin de una cicatrizacin hipertrfica consiste, bsicamente, en un tejido de reparacin que sobrepasa los lmites de la herida. Un ejemplo claro de esto son los queloides, cuya aparicin es comn en afroamericanos e hispanos. Existen otros tipos de

reparaciones patolgicas, como aquella en la que la formacin inadecuada de tejido granular puede ocasionar una ulceracin, la cual suele ocurrir en sitios sin sensacin, de manera neuroptica como es posible verlo en ulceras perifricas en diabticos. Si la herida ocurre en sitios claves como las articulaciones o extremidades, y si su rea es algo amplia (como en quemaduras), puede ocurrir una contractura que impida la funcin normal. Los autores del artculo de esta seccin invitan a la prevencin de la mala cicatrizacin. El evitar infeccin ante una herida, mantenerla inmvil y no comprimirla, y remover objetos extraos en la misma ofrecen un mejor pronostico incluso ante infecciones amplias en sitios clave como los ya hablados. Otros factores que se consideran son los niveles hormonales, los cuales se ven alterados ante el embarazo y que pueden predisponer a ciertas mujeres a una mal cicatrizacin. Otras personas en riesgo de una reparacin patolgica son aquellos con defectos en la circulacin, metabolismo y falta de nutricin.

Ahora lee el artculo por tu cuenta! http://www.aafp.org/afp/2009/0801/p253.html

Seccin III:
Liver Cirrhosis is Reverted by Urokinase-Type Plasminogen Activator Gene Therapy. S. Salgado, J. Garca, M. Fafutis, J. Armendariz-Borunda, & otros. 2000. MOLECULAR THERAPY VOL. 2, The American Society of Gene Therapy

Tema a tratar:
Fibrosis

Una respuesta inflamatoria puede sobrepasar los lmites de lo agudo y tornarse crnica, con consecuencias indeseables. Ciertas condiciones patolgicas severas poseen la naturaleza de consistir en reacciones inflamatorias descontroladas, abarcando la artritis reumatoide, reacciones de hipersensibilidad, obesidad o lupus. Las consecuencias histopatolgicas de una inflamacin crnica son caractersticas, y suelen ocurrir por que el disturbio tisular persiste por el tiempo suficiente en el que grandes cantidades de matriz extracelular es depositada en donde hubiera una cicatriz normal. Si retornamos al principio de que para repoblar un tejido se requiere de una matriz ntegra, la reparacin por medio de cicatrizacin ocurre en lo contrario. Es un orgullo el presentar al lector, ahora, un artculo escrito por miembros de la comunidad cientfica del CUCS, investigadores en el rea de la biologa molecular y enfermedades multifactoriales que poseen una connotacin gentica y molecular importante. El equipo del doctor Armendariz ha resaltado la importancia de la cirrosis como un problema mundial, causa de mucha mortalidad. A lo largo de muchos aos de investigacin, el equipo ha encontrado la mejor manera de utilizar terapia gnica para causar la regresin de la fibrosis del hgado, cirrosis, que ocasiona la perdida de funcin del mismo rgano. Ahora bien, para comprender de mejor manera las caractersticas de un tejido fibrtico, y de una misma cicatriz, se debe tener clara la estructura de la matriz extracelular. La red de fibras y otras molculas que le da soporte al conjunto celular que forma los tejidos se considera la matriz extracelular que tiene varias funciones: dar soporte a las clulas, regular su crecimiento y diferenciacin, ser un andamiaje para la repoblacin tisular, delimitar los microambientes (separar compartimientos) y como almacn de ciertas molculas reguladoras. Las mayores fibras que componen la matriz extracelular son la colgena y las fibras elsticas. Ciertas fibras de colgeno forman la membrana basal que da soporte inmediato a las clulas epiteliales, mientras que otras forman la matriz extracelular, matriz cartilagenosa y matriz sea. Ciertas enfermedades se relacionan ante la malproduccin celular de estas fibras, como el sndrome de Ehlers-Danlos ante mala sntesis de colgeno de tipo V, que clnicamente se manifiesta por alta elasticidad tisular. El colgeno tipo I, a su vez, ocasiona osteognesis imperfecta ante su deficiencia o aberracin. En general, le dan resistencia a la presin al tejido. En cambio, las fibras elsticas le otorgan al cuerpo fuerza de tensin y elasticidad para la funcin de ciertos tejidos, como los pulmones, tero y vasos sanguneos. Los mucopolisacaridos son otro componente vital que regula la estructura y permeabilidad, as como la organizacin, a la matriz extracelular. Tambin llamados GAGs, estas molculas forman proteoglucanos, con familias distintivas que incluyen el heparn sulfato, dermatn sulfato, queratn sulfato y acido hialuronico, este ltimo tiene implicaciones en la sealizacin de respuestas inmunes.

La manera en que el trabajo del Dr. Armendariz propone contrarrestar la cirrosis implica dos mecanismos que el lector es capaz de entender en este momento: la degradacin de la matriz extracelular y la proliferacin celular. Los mediadores inmunes que dan origen. Si recordamos la importancia de macrfagos reparadores que secretan citocinas que estimulan la secrecin de matriz por fibroblastos, es de esperarse que ante una respuesta inflamatoria que perdura por mucho tiempo, la gran cantidad de macrfagos estimulados llevarn a una mayor organizacin de matriz extracelular en el sitio de dao, lo cual se ve empeorado ante la gran permeabilidad de los vasos que se van formando por angiognesis que permiten el escape de protenas a tal matriz. El intento de activar colagenasas celulares depositadas en el espacio de Disse promueve la degradacin del material fibrtico encontrado en casos de hepatitis C y B crnicas o dao heptico por alcoholismo. La funcin de las colagenasas es degradar las fibras de colgeno que se depositen en la matriz, permitiendo el flujo de sangre y nutrientes y mantener con vida al hepatocito. Esto se logra mediante la administracin de activador de plasmingeno humano urocinasa (Ad-huPA). La administracin de Ad-huPA se logra mediante terapia gnica, donde por medio de un adenovirus, el material gentico para la expresin de esta protena es insertado en los hepatocitos, los cuales sintetizaran tal protena y as causarn la regresin del material cirrtico. Ms an el mismo gen promueve la regeneracin del hepatocito mediante la sntesis del HGF, el cual se ve evidenciado ante la expresin del antgeno nuclear de proliferacin celular (PCNA). A continuacin se anexa una imagen de cmo la regresin de la cirrosis se lleva a cabo mediante esta terapia gnica.

Ilustracin 4. Con esta tincin de tricromo, se puede observar como el tejido fibroso disminuye conforme los das pasan una vez se le administra Ad-huPA a ratas cirrticas. (Del artculo propio de esta seccin)

Ahora lee el artculo! http://www.4shared.com/office/JinMVEMA/Liver_Cirrhosis_Is_Reverted_by.html?refurl=d1url Nota: para comprender este artculo se requiere de bases tericas sobre biologa molecular.