Nolasco et al, Cancerología 2 (2007): 171-183
Activación del Sistema
Plasminógeno-Plasmina
y el Papel de PAI-1
en Patologías Humanas
Manuel Nolasco, Mauricio Salcedo y Guelaguetza Vázquez-Ortiz
Laboratorio de Oncología Genómica, Unidad de Investigación Médica en Enfermedades Oncológicas,
UMAE Hospital de Oncología, CMN Siglo XXI-IMSS, México.
Abstract•
Cells’ interaction with their environment is essential for the
integrity and proper function of tissues, this is mainly due to
the fact that tissues are not only composed by cells but also by
a complex net of proteins called extracellular matrix (ECM).
ECM is a dynamic structure, which is in constant remodeling
(degradation and synthesis of components). This remodeling
depends on several mechanisms, such as the activation of the
plasminogen/plasmine system that participates in the degra-
dation of some ECM components like fibrin and collagen. An
important component of this system is PAI-1 protein, which
regulates this system suppressing plasmine and by this, the
ECM degradation is avoided. The alteration of this system
is associated with several pathogenic processes like fibrosis,
thrombosis and atherosclerosis, among others. Besides this,
PAI-1 and uPA proteins participate in some cancer develop-
ment. PAI-1 acts in several ways; it can inhibit ECM degrada-
tion, and also acts in other processes like angiogenesis and
cell migration. In this manuscript, we review the participation
of PAI-1 in different pathologies, the aspects that allows this
protein to participate in such processes, and also the way
by which PAI-1 interacts with specific signaling pathways like
MAPK, FAK, JAK-STAT, among others.
Key words: PAI-1, Extracellular Matrix, Cancer
Correspondencia a:
Dra. Guelaguetza Vázquez Ortiz
Laboratorio de Oncología Genómica
Unidad de Investigación Médica en
Enfermedades Oncológicas
UMAE Hospital de Oncología
Centro Médico Nacional Siglo XXI-IMSS
Av. Cuauhtémoc 330. Col Doctores.
México D. F. C. P. 06720
Tel. 56276900 Ext: 22708
e-Mail: gvazquezo@cis.gob.mx
Resumen•
L
AS INTERACCIONES DE LAS CÉLULAS
con su entorno son fundamentales para el
buen funcionamiento e integridad de los teji-
dos, ya que éstos no solo están conformados
por células sino que además contienen una red de
componentes proteicos denominada matriz extrace-
lular (MEC). La MEC es una estructura dinámica que
está en constante remodelación (síntesis de nuevos
componentes y degradación). Esta remodelación
depende de varios mecanismos, como el sistema de
activación plasminógeno/plasmina, el cual participa en
la degradación de algunos componentes de la MEC,
como la fibrina y algunas colágenas. Un componente
importante de este sistema es la proteína PAI-1, en-
cargada de regular dicho sistema, inhibiendo a la plas-
mina y, consecuentemente, evitando la degradación
de la MEC. Algunas alteraciones en la regulación de
este sistema se asocian a diversos procesos patoló-
gicos como fibrosis, trombosis y aterosclerosis, entre
otras. Además, se ha encontrado que proteínas como
PAI-1 y uPA participan en diferentes tipos de cáncer.
PAI-1 es una proteína muy versátil, ya que además de
inhibir la degradación de la MEC, interviene en otros
procesos como angiogénesis y migración celular. Aquí
se revisan las implicaciones de PAI-1 en diferentes pa-
tologías, así como los aspectos que influyen para que
esta proteína participe en ellos; así mismo se revisa
la manera en que PAI-1 interactúa con varias vías de
señalización como las MAPK, FAK, JAK-STAT, entre
otras, y sus posibles repercusiones.
Palabras Clave: PAI-1, Matriz Extracelular, Cáncer.
171
Introducción•
Las interacciones entre las células son parte fun-
damental de las entidades multicelulares, esto,
con el fin de mantener el equilibrio y el buen
funcionamiento del organismo. Estas interaccio-
nes implican a una gran cantidad de moléculas
que tienen diferentes funciones de acuerdo al
tipo de tejido que conforman y a su ubicación
dentro de la célula. Un tejido está conformado
principalmente por células pero también por la
matriz extracelular (MEC) que sirve de soporte
para las células y además le da la conformación
al tejido. La MEC está constituida por una gran
variedad de moléculas como son: a) las coláge-
nas, que son proteínas fibrilares, b) los proteo-
glicanos, que son macromoléculas con un com-
ponente proteico y que además están unidas a
disacáridos sulfatados, c) las proteínas elásticas,
como la elastina que proporciona cierta elas-
ticidad y flexibilidad a la MEC, y por último
d) las estructuras glicoproteicas, como son la
fibronectina y laminina entre otras. Todos los
componentes anteriores pueden unirse entre si
para formar una red que le da conformación a la
MEC. (1)También existen otras moléculas que
pueden pasar a través de la MEC, sin embargo,
éstas no se consideran parte de la misma; por
ejemplo: algunos factores de crecimiento o pro-
teínas encargadas de remodelación (las cuales
se mencionarán más adelante).
En este escrito se describirán algunos de los
mecanismos para la regulación de la remode-
lación de la matriz extracelular poniendo un
énfasis especial en el sistema de activación pla-
minógeno/plasmina, así como también en su
mecanismo de regulación, en el cual participa
el inhibidor del activador del plasminógeno
(PAI-1). La proteína PAI-1 es importante ya
que inhibe la degradación de la MEC mediada
por plasmina, además de estar involucrada en
un gran número de patologías como son diabe-
tes tipo 2, trombo-embolia, hiperinsulinemia,
hipertensión, hipertriglicerinemia, obesidad,
fibrosis epitelial y cáncer.(2-7)
172
Matriz Extracelular
e Interacción con Células•
La MEC es un complejo insoluble de proteínas y
carbohidratos producidos por todas las células de
los metazoarios, en donde a su vez las células se en-
cuentran embebidas sirviéndoles de sostén y dándo-
le conformación al tejido. Las proteínas más impor-
tantes que la componen, incluyen a las colágenas,
las fibras elásticas, y algunas proteínas de adhesión
como son: la fibronectina y la laminina entre otras.
Mientras que los carbohidratos presentes incluyen a
los proteoglicanos y los glucosaminglicanos.
Las células pueden responder a su entorno me-
diante la interacción de sus componentes con lo
que se encuentra a su alrededor. La célula con-
tiene receptores membranales para componentes
extracelulares, de tal manera que, dependiendo
del tipo de tejido, la MEC se formará de diferentes
componentes y proporciones de los mismos. Por
ejemplo, la MEC de un tejido de cartílago contie-
ne mayoritariamente fibras elásticas como elasti-
na, mientras que la MEC de membranas básales
contiene principalmente colágena del tipo IV. En
el Cuadro 1 se muestran algunos de los componen-
tes generales representativos de la MEC. Los com-
ponentes de la MEC que son fibras de colágena
y elásticas, fibronectina, vitronectina entre otros,
pueden interaccionar entre si, proporcionando ca-
racterísticas físicas al tejido y la manera en la que
estos influyen al interaccionar con la célula.(1-8)
Por ejemplo, las fibras de colágena tienen una
función estructural en la MEC y en el ser humano
existen 13 tipos diferentes. Las fibras elásticas están
conformadas principalmente por: a) elastina (pre-
Cuadro 1•
Componentes de la matriz extracelular y su localización
Proteínas Distribución Principal
I Piel, Hueso, Tendones, Córnea
Colágena tipo II Notocorda Embrionaria
IV Membranas Basales
Fibras Elásticas Ligamentos Elásticos, Pulmón, Piel
Fibronectina Sangre (Dímero Soluble)
Laminina Membranas Básales
Activación del Sistema Plasminógeno-Plasmina
senta una mayor proporción), b) proteínas microfi-
brilares, c) lisil oxidasa y d) proteoglicanos.
La fibronectina, que contribuye en adhesión y mi-
gración celular, tiene algunos dominios de unión a
diferentes tipos de colágenas como la tipo I; además
de interaccionar con receptores celulares de mem-
brana permitiendo que el dinamismo entre la MEC
y las mismas células se vuelva aún más complejo.
Remodelación de la
Matriz Extracelular•
La MEC es una estructura dinámica lo cual impli-
ca un constante recambio de las proteínas y ele-
mentos que la conforman. Durante los procesos
de diferenciación en el desarrollo embrionario o
en procesos de migración celular, la remodela-
ción se da de acuerdo a los requerimientos ce-
lulares. En tejidos adultos dicha remodelación
ocurre en la neovascularización así como en los
cambios que sufren las glándulas mamarias y el
tejido uterino durante el ciclo menstrual.(9)
Factores de
Crecimiento Activados
MMPs Factores de
Crecimiento Latentes
Plasmina
Pro-MMPs
Pro-uPA
ECM uPAR
Existen enzimas que se encargan de la remode-
lación de la MEC, como son: la familia de las ma-
triz metaloproteasas (MMP) y las serina protea-
sas tisulares. (10) Una serina proteasa que forma
parte del sistema de activación plasminógeno/
plasmina es la plasmina, esta proteína además es
una enzima proteolítica que actúa sobre varios
componentes de la matriz extracelular como
son: la fibrina, la colágena tipo IV y V, fibrone-
ctina, laminina y proteoglicanos.(11-15) Además
la plasmina media indirectamente la degradación
de la MEC por la activación de ciertas MMPs,
entre ellas MMP-3, MMP-9, MMP-12 y MMP-13
(Figura 1), (16) que degradan colágenas tipo III y
IV, pro-colágena tipo I, fibronectina, proteoglica-
nos y laminina entre otros. (17)
La remodelación de la MEC afecta directamente
a la célula modificando su metabolismo, expre-
sión génica e incluso su morfología. Esto es debi-
do a que las proteínas que la conforman pueden
estar en contacto directo con la superficie celular
(membrana celular) misma que contiene recep-
α-2-AP
Fibronectina
Plasminogeno Sitio de la Unión
a Integrinas
Sitio de la Unión
PAI1 a Colágena
uPA
uPAR
α5 β1 Sitio de la Unión
a Fibrina

JAK
Talina
GRB2
FAK
Paxilina
SRC Actina
Vinculina
SHC
RAS
STAT

MAPK PI3K AKT Sobrevivencia

Transcripción
STAT AP1

Figura 1•
Fibrinólisis mediada por plasmina e interacción con uPA, uPAR, integrinas, vías de señalización y MEC. Tomado y
modificado de Nature Reviews Cancer Vol. 3, 2003. Este esquema muestra el sistema de activación de la plasmina
mediado por uPA. Así mismo, se muestra la forma en que la interacción de uPA con uPAR modifica las vías de señalización
JAK-STAT y MAPK mediadas por las integrinas (α5β1). El complejo uPA-uPAR-integrinas interactúa con elementos del
citoesqueleto como actina y proteínas de la MEC, que están participando en las uniones celulares con la MEC.

Nolasco et al, Cancerología 2 (2007): 171-183 173

tores “específicos” para estas proteínas. Activan-
do o desactivando vías de señalización que con-
secuentemente activan o desactivan factores de
trascripción, cambiando la expresión.
Sistema de Activación
Plasminógeno/plasmina•
La fibrinólisis o degradación de las fibras, es la lisis o
remodelación de los componentes de la MEC que
se genera mediante una cascada de eventos proteo-
líticos. Debido a que el sistema plasminógeno/plas-
mina participa en la degradación de la MEC tanto
en tejidos “sólidos” como en el sistema sanguíneo,
puede decirse que este sistema participa en la fibri-
nólisis. Este sistema también interviene en algunos
otros procesos biológicos como la regeneración ti-
sular, menstruación e implantación embrionaria así
como en la invasión tumoral.(18)
Activación de la Plasmina
a Partir del Plasminógeno
para la Remoción
de Coágulos Sanguíneos•
Al existir lesiones en el endotelio del sistema vas-
cular se activa el sistema de coagulación, el coágulo
formado principalmente por fibrina debe ser poste-
riormente degradado por la plasmina. La plasmina
a) Fibrinólisis
deriva de otra proteína denominada plasminógeno
que de forma natural está en el plasma sanguíneo.
El plasminógeno es activado por los PAs (activa-
dores del plasminógeno), entre ellos la serina
proteasa uPA (activador del plasminógeno tipo
urocinasa) y tPA (activador del plasminógeno
tipo tisular), los cuales efectúan una proteólisis
parcial de la proteína para convertirla en plasmi-
na activa.(19) La degradación de fibrina durante
los procesos de remoción de coágulos sanguí-
neos es llevada a cabo principalmente por tPA,
mientras que uPA degrada la MEC en tejidos
sólidos.(6) (19) Por lo tanto, la activación del
plasminógeno se lleva a cabo bajo dos esquemas,
uno en donde principalmente actúa tPA y en el
otro uPA (ver Figuras 1 y 2).
De manera natural, tPA en el plasma sanguíneo tie-
ne una actividad enzimática débil, pero esta activi-
dad aumenta cuando existe la presencia de fibrina,
es decir de un coágulo.(20) Esta actividad aumenta
porque tPA tiene un domino de unión especifico
a fibrina (uPA no lo tiene), el cual se puede unir a
residuos de lisina de la región carboxilo terminal,
haciendo que la concentración de tPA aumente en
el sitio donde se encuentra el coágulo. También, el
plasminógeno tiene afinidad por la fibrina, y enton-
ces la presencia de ambas proteínas hace que la

Plasminógeno Plasmina A-2-AP

Producto de
Degradación
tPA

tPA
Agregación de Trombo
Plaquetas
b) Cascada de Coagulación
Pro-Trombina
FX Fxa / FVa
Fibrina

Factor Tisular
FVIIa Fibrinógeno
Trombina
Figura 2•
Proceso de fibrinólisis mediado por plasmina y cascada de coagulación. En el panel a) podemos observar el
esquema de la activación del plasminógeno y degradación del trombo mediado por la plasmina, este sistema está
regulado por PAI-1, α-2-AP y TAFI. En donde, PAI-1 evita la generación de plasmina mediante la inhibición de
tPA, α-2-AP y se unen a la plasmina y evita que ésta degrade la fibrina. En el panel b) se muestra la activación de
la cascada de coagulación que favorece a la formación del coágulo de fibrina y a la agregación plaquetaria.

174 Activación del Sistema Plasminógeno-Plasmina

concentración de plasmina aumente en el sitio y se
facilite la remoción del coágulo.(21)
Activación de la Plasmina
a Partir del Plasminógeno
para la Degradación
de la MEC en Tejido Sólido•
En el segundo esquema, el plasminógeno se en-
cuentra en la MEC de los tejidos “sólidos” y el
activador es uPA. Este activador es inicialmente
sintetizado como una proteína de una sola cade-
na (scuPA o pro-uPA) que presenta una actividad
enzimática baja, scuPA forma un complejo con
el receptor del activador del plasminógeno tipo
urocinasa uPAR que es un receptor transmembra-
nal, al cual se le denomina scuPA-uPAR. Una vez
que este complejo es formado algunas proteínas
como plasmina, calicreina, tripsina, factor de coa-
gulación XIIa y catepsina digieren parcialmente al
complejo convirtiendo a scuPA en una proteína de
dos cadenas polipeptídicas. Incrementándose así,
la actividad proteolítica o enzimática del complejo
y a esta nueva conformación se le denomina com-
plejo uPA-uPAR (Figura 1).(22)
El complejo uPA-uPAR permite que el plasminó-
geno sea convertido a plasmina por uPA y que
la plasmina a su vez degrade componentes de la
MEC como las fibras de colágena y algunos inhi-
bidores de las metaloproteasas (TIMPs).(23)
Hasta este punto los dos tipos de activadores del
plasminógeno tPA y uPA realizan una función muy
similar en diferentes tipos de tejido, sin embargo,
estructuralmente presentan algunos dominios di-
ferentes que les confieren una funcionalidad dis-
tinta. La proteína uPA tiene tres dominios: a) el
dominio N-terminal que se denomina dominio
de factor de crecimiento (GFD) y que además es
el interactúa con uPAR (24;25), b) el dominio
proteolítico (C-terminal) y c) el dominio Kringle,
del cual aún no se conoce claramente su función.
Por otro lado, tPA cuenta con dominios similares
y algunos adicionales, uno de los cuales le permi-
te interaccionar con fibrina.(21)
Nolasco et al, Cancerología 2 (2007): 171-183
La degradación de la MEC mediada por plasmina
tiene dos puntos de control, uno es la inactiva-
ción de plasmina mediante la unión de las proteí-
nas α-2-AP (α-2- antiplasmina) o TAIF (inhibidor
de la fibrinólisis activado por trombina) que blo-
quean la actividad proteolítica de esta proteína.
El otro punto de control son los inhibidores: PAI-
1, PAI-2 y PAI-3 (Inhibidor del activador del plas-
minógeno 1, 2 y 3 respectivamente) y la protea-
sa nexina.(26) En particular se ha descrito que
PAI-1 mantiene la homeostasis, regulación de la
fibrinólisis, angiogénesis y metástasis. (27, 28)
Vías de Señalización Mediadas
por la Interacción UPA-UPAR
en Tejidos Sólidos•
La formación del complejo uPA-uPAR activa a
algunas vías de señalización intracelulares involu-
cradas en la regulación de la migración y prolife-
ración celular como: JAK-STAT y MAPK.(29-31)
Estas señales contribuyen de manera natural a la
regulación de varias funciones fisiológicas como:
angiogénesis, implantación embrionaria, reacción
inflamatoria y cicatrización cutánea.(29)
La vía de señalización JAK-STAT se activa por
la unión del receptor a scuPA o pro-uPA inde-
pendientemente de la activación del complejo
uPA-uPAR (Figura 2). JAK1 cinasa se asocia con
uPAR llevando a la fosforilación y dimerización
del factor de transcripción STAT, lo que activa
diferentes rutas de señalización.
Otra forma en que las vías de señalización son
activadas es mediante la interacción de uPAR con
algunas integrinas principalmente αVβ3, αVβ5,
α3β1 y α5β1 que son receptores de vitronec-
tina y fibronectina respectivamente y que están
involucrados en migración celular, remodelación
tisular, crecimiento celular y tumorigénesis.(32)
También el complejo uPA-uPAR interacciona con
la vía de señalización de FAK (focal adhesion ki-
nase) que participa en la organización del citoes-
queleto, esta interacción es mediada por inte-
175
grinas (33-36). Además de que la interacción de
uPAR con integrinas permite que se provoquen
cambios en la organización del citoesqueleto, ya
que las integrinas interactúan con componentes
del mismo, como la actina, talina, vinculina entre
otras. Además de que estas integrinas interac-
túan con componentes de la MEC.
El complejo uPA-uPAR está implicado en la altera-
ción de diferentes vías de señalización, las cuales,
pueden llevarnos al cambio de la expresión génica
y en el caso concreto de la interacción con algu-
nas integrinas como la α5β1 y αVβ3. Esta inte-
racción además altera a la MEC ya que cuando el
complejo uPA-uPAR interacciona con los recepto-
res αVβ3 y α5β1 se afecta la unión de la célula
a la vitronectina y fibronectina respectivamente,
causando un cambio en la arquitectura del tejido.
Inhibición de UPA por PAI-1•
PAI-1 juega un papel muy importante en varias
funciones celulares como angiogénesis, homeos-
tasis e invasión de células tumorales. Esta proteí-
na es el Inhibidor del Activador del plasminógeno
Tipo 1 y es el principal inhibidor de uPA y tPA.
La interacción PAI-1-uPA provoca la inhibición de
la actividad de proteasa de uPA, por lo tanto no
transforma el plasminógeno en plasmina y se in-
hibe la fibrinólisis o la degradación de MEC.
El hecho de que PAI-1 se una a uPA para formar
un complejo uPAR-uPA-PAI-1 influye en la altera-
ción de las vías de señalización en la cuales está
implicado uPAR (PAI-1 también inhibe a uPA en
estado libre). Al formarse este complejo, se in-
ternaliza en la célula por la proteína relacionada
con el receptor de lipoproteínas de baja densi-
dad LRP, PAI-1, entonces, induce el decremento
en la superficie celular de uPAR y por lo tanto
interrumpe las vías de señalización así como la
organización del citoesqueleto y MEC que son
mediadas por uPAR.(36-39)
PAI-1 puede inhibir las uniones célula-célula me-
diada por uPAR y vitronectina, mediante la unión
176
de vitronectina-PAI-1 evitando la unión de vitrone-
ctina-integrina. La vitronectina también interactúa
con el complejo uPA-uPAR para formar un nuevo
complejo denominado uPA-uPAR-vitronectina de
tal manera que PAI-1 puede evitar la formación de
este complejo uniéndose tanto a vitronectina (vi-
tronectina-PAI-1) como a uPA (uPAR-uPA-PAI-1) y
por lo tanto se interrumpe la activación de las vías
de señalización MAPK y FAK que están mediadas
por uPAR-vitronectina e integrinas. Así mismo, se
pueden perder contactos focales entre la célula y
la MEC mediadas por las integrinas y en donde
también interviene tanto vitronectina como fibro-
nectina, lo cual permite inferir la importancia de
PAI-1 las vías de señalización y las interacciones de
la célula con la MEC. (40-43)
Como ya se mencionó anteriormente, el comple-
jo uPA-uPAR interactúa con varias integrinas entre
las cuales están α3β1, α5β1 que son receptores
de fibronectina. Czekay y colaboradores mencio-
nan que PAI-1 disocia a las células de la MEC me-
diante la inactivación de integrinas y la unión de
PAI-1 con uPA y no con la interacción PAI-1-vitro-
nectina. También observaron que la presencia de
uPA y PAI-1 induce la disociación entre la células
y los componentes de la MEC.(44)
Características de PAI-1•
PAI-1 es una glicoproteína de 50 kDa que está
conformada por 359 aminoácidos, pertenece a
la superfamilia de las serpinas (inhibidoras de
serina protesas) que la conforman aproximada-
mente 40 miembros cuyas funciones principales
son de inhibición.(45) El gen que codifica a esta
proteína se denomina serpine1 y se localiza en el
brazo largo del cromosoma 7 (7q21.3-q22). Este
gen está constituido por 15 exones y puede pre-
sentar cinco isoformas (www.genecards.org).
PAI-1 presenta tres conformaciones diferentes, las
cuales además son ínterconvertibles entre sí: a)
una conformación activa con propiedad inhibitoria
(forma un complejo covalente estable con la pro-
teína uPA), b) una conformación de sustrato, y c)
Activación del Sistema Plasminógeno-Plasmina
una conformación latente no reactiva. Inicialmen-
te PAI-1 es sintetizada en su conformación activa
pero cambia espontáneamente a su conformación
latente con una vida media de 1 a 2 h. (46-48)
Regulación de PAI-1•
PAI-1 está regulado directamente por las proteínas
involucradas en la remodelación de la MEC, en la
Figura 3 se muestra de forma resumida las
vías de señalización que están implicadas en Señalización
Vía de
SMAD
la regulación de la expresión del gen SERPI- (SMAD4 y SMAD3)
NE1 y por ende de la proteína PAI-1.
En patologías como el cáncer, las células cambian
su morfología cambiando las interacciones con
su entorno, tanto en los contactos célula-célula
como en las interacciones célula-MEC. En cáncer
de mama se ha visto que los cambios en la estruc-
tura del citoesqueleto se dan por la interrupción
de los contactos célula-célula dependientes de E-
caderina y esta pérdida de contacto estimula la
expresión de uPA y PAI-1.(49) Además de que la
expresión de PAI-1 es regulada por la ruptura de
microfilamentos y microtúbulos del citoesquele-
to,(50) por lo cual el cambio morfológico de la
célula permite cambios en su expresión.
Otros factores que regulan la expresión de PAI-1
es TGF- β1, (factor de crecimiento transforman-
te β1) (ver Figura 3), TNF (factor de necrosis
tumoral), insulina/proinsulina, y la angiotensina
II; así como ácidos grasos libres y triglicéridos.
Con respecto a TGF- β1, la regulación de PAI-1
se puede dar de dos formas: 1) la activación me-
diante la vía de señalización Smad (el promotor
de PAI-1 tiene tres sitios de unión para los facto-
res de trascripción Smad3 y Smad4), y b) por
la ruta MAPK a través de p38, aunque TNF-β
también puede activar la vía p38. (51, 52).
Se han descrito dos receptores para la angioten-
sina II, el receptor tipo 1 y el tipo 2, mismos que
tienen características de receptores acoplados a
proteína G, con siete dominios trans-membra-
Nolasco et al, Cancerología 2 (2007): 171-183
nales. La unión de angiotensina II a su receptor,
promueve la activación de varios factores y vías
de señalización mediante la fosforilación, uno de
estos factores es la proteína PKC (proteína cinasa
C). Se ha observado que la angiotensina II induce
Perturbación del
TGF-β1
Citoesqueleto y Angiotensina II
Contactos Celulares
Vía de
Vía de
Señalización MAPK Señalización Señalización
Mediada por Vía
MAPK Mediante
(p38) MER/ERK JNK
Promotor Serpine1
PAI-1
Figura 3•
Vías de señalización involucradas en la expresión de PAI-1
la síntesis de MEC, así como la expresión de PAI-1
promueve la acumulación de MEC mediante la in-
hibición de la degradación de ésta, cabe mencio-
nar que la expresión de esta última está mediada
por la proteína PKC, (53;54) ya que SERPINE1
tiene sitios de reconocimiento para los factores
de trascripción Sp1 y Sp3 y estos factores pueden
ser activados mediante PKC(55;56)
La Proteína PAI-1
en las Patologías•
La proteína PAI-1 se ha visto involucrada en un
gran número de patologías, de ahí que su estudio
esté cobrando gran importancia actualmente. El
efecto que esta proteína puede generar es muy
variable ya que puede tener diferentes funciones
dependiendo de las patologías estudiadas.(57, 58)
Aterosclerosis, Infarto
Al Miocardio y Trombosis Venal•
La sobre-expresión de PAI-1 se ha visto relacio-
nada con las enfermedades vasculares. En mo-
delos murinos, el incremento de esta proteína
da como resultado la inhibición excesiva de uPA
177
y tPA perdiendo la eficiencia en la degradación
de los trombos o coágulos generando entonces
trombosis venal y un alto riesgo potencial en pa-
decer un infarto al miocardio. (59)
PAI-1 y el Síndrome de Resisten-
cia a la Insulina y Obesidad•
La obesidad es un padecimiento de los países
desarrollados. En obesos la proteína PAI-1 tiene
niveles altos en el plasma sanguíneo, ya que los
adipositos sintetizan a esta proteína y esto ha co-
rrelacionado con los tratamientos para bajar de
peso en donde los niveles de esta proteína bajan.
Los pacientes con síndrome de resistencia a insulina
se caracterizan entre otras cosas por padecer obe-
sidad, un incremento en niveles de ácidos grasos
libres y triglicéridos, además de hipertensión, hipe-
rinsulinemia e hipofibrinólisis. En modelos murinos
y en seres humanos se ha identificado que TNF y
TGF-β está incrementado en tejido adiposo(59;60)
y éstos en conjunto con la insulina/proinsulina,
triglicéridos y ácidos grasos libres estimulan la ex-
presión de PAI-1.(61-63). Por otro lado, se ha de-
mostrado que la hipofibrinólisis es causada por un
incremento de PAI-1 y que las dietas hipocalóricas y
el ejercicio físico tienen como resultado una baja en
los niveles de PAI-1 en este síndrome.(64)
PAI-1 en la Fibrosis y el Asma•
Como se ha venido mencionado, PAI-1 juega un
papel fundamental en el control de la fibrinólisis
mediante la inhibición de los PAs. Esta proteína
es expresada por varios tipos celulares como
las células endoteliales, hepatocitos y adipositos
entre otros.(65-67)
Oh y colaboradores observaron que al inducirse la
expresión de PAI-1 en pulmón se genera un acu-
mulamiento o deposición de proteínas fibrilares
generándose una fibrosis epitelial.(68) En ratones
transgénicos con fibrosis pulmonar inducida se ha
identificado que esta enfermedad es más agresiva
en los ratones que sobre-expresan PAI-1 compara-
178
da con los que no la presentan.(69) Sin embargo,
existen reportes contradictorios que indican que
en ratones con deficiencia de PAI-1 se presenta una
resistencia a desarrollar fibrosis pulmonar.(70)
Con respecto a la fibrosis renal, se ha reportado que la
proteína PAI-1 está sobre-expresada y esta sobre-ex-
presión también se presenta en la glomerulosis.(71)
En seres humanos con asma se ha visto que los
mastocitos sobre-expresan PAI-1(72) y en mode-
los murinos con asma crónica, esta proteína pro-
mueve la acumulación de componentes de la MEC
en las vías aéreas, además de que sus niveles están
incrementados en fluido bronco-alveolar. (68)
Como podemos observar PAI-1 está involucra-
da en muchos mecanismos moleculares, por lo
tanto la alteración del control y la expresión de
esta proteína puede afectar de diferentes mane-
ras la homeostasis del organismo, de ahí que sea
importante estudiar y tratar de descifrar los me-
canismos por los cuales esta proteína es activada
así como los mecanismos y vías de señalización
que pueden ser afectadas por ésta.
PAI-1 en la Angiogénesis y Cáncer•
La angiogénesis tanto en procesos normales
(neovascularizacion) como en patológicos (tu-
morales), requiere que las células endoteliales
de los vasos y capilares migren para formar los
nuevos vasos sanguíneos y para llevar a cabo
esto, el sistema de activación plasminógeno/
plasmina está implicado tanto en la degradación
de la MEC, para que las células puedan migrar,
como en la inhibición de la degradación de la
misma, mediante PAI-1, para que se puedan es-
tablecer los nuevos vasos sanguíneos.
La hipoxia es uno de los factores que inducen angio-
génesis y bajo estas condiciones se ha reportado que
las células endoteliales presentan un incremento en la
expresión de uPA y PAI-1, además de otros factores
angiogénicos como VEGF y bFGF que promueven la
expresión de uPA, tPA, uPAR y PAI-1.(73)
Activación del Sistema Plasminógeno-Plasmina
El papel que PAI-1 juega dentro de la angiogé-
nesis puede verse de dos maneras; la primera
se basa en la capacidad para inhibir la fibrinólisis
de la MEC y la otra, implica el rompimiento de
los contactos célula-célula y célula-MEC, permi-
tiendo la migración celular.
En varios estudios in vitro e in vivo, se ha visto que
la sobre-expresión de PAI-1 reduce la metástasis y el
crecimiento del tumor. Por ejemplo, en carcinoma
de próstata la sobre-expresión de PAI-1 inhibe tanto
el crecimiento como la angiogénesis en el tumor.(74)
También, esta proteína inhibe la angiogénesis en un
ensayo CAM (Chick Chorioallantoic Membrane), in-
dicando que estos procesos son debidos a la inhibi-
ción de la degradación de la MEC.(75)
Sin embargo, existen datos contradictorios en los
que se observa que la presencia de PAI-1 es nece-
saria para que se pueda dar la angiogénesis. En un
modelo know-out murino para PAI-1 se reporta
una reducción significativa del volumen de tumor
así como en la vascularizacion.(76, 77) Así mismo,
se ha observado que en líneas celulares derivadas
de cáncer de pulmón el proceso metastático se
incrementa al administrar PAI-1 endógeno.(78)
Como se vio anteriormente, existen reportes
contradictorios sobre la inhibición o activación
de PAI-1 sobre procesos de angiogénesis y la
metástasis. Con respecto a estos resultados,
McMahon y colaboradores utilizaron diferentes
concentraciones de PAI-1 en un modelo in vivo
y observaron que a bajas concentraciones de la
proteína se promueve la angiogénesis, mientras
que a concentraciones altas ésta se inhibe.(79)
Cáncer Gástrico•
En tejidos de cáncer gástrico se han encontra-
do niveles altos de PAI-1 así como de uPA y
ésto se ha relacionado con una baja sobrevida,
en contraste, existen otros trabajos donde se
indica que los niveles de estas proteínas no se
ven afectados. Por otro lado, en mucosa gástrica
de controles sanos, la actividad de tPA es baja
Nolasco et al, Cancerología 2 (2007): 171-183
en comparación con pacientes con cáncer gás-
trico asociándose también con una baja sobrevi-
da.(80-82) Tanto PAI-1 como uPA son factores
de pronóstico independientes y parecen estar
asociados a la diferenciación del tumor en este
tipo de cáncer.
Carcinoma Colorectal•
Al comparar muestras de tejido de colon nor-
mal con muestras tumorales se han encontrado
diferencias en los niveles de proteicos de PAI-1 y
uPA, reportándose niveles más altos en los tumo-
res. También se han encontrado niveles altos de
uPAR que correlacionan con metástasis e indican
una baja sobrevida, y su presencia es un factor
pronóstico independiente.(83, 84) Así mismo, se
ha visto que tanto PAI-1 como uPA son factores
de pronóstico independientes.(85;86)
Cáncer de Esófago•
En tejidos de adenocarcinoma de esófago los ni-
veles de las proteínas uPA y PAI-1 también se
ven incrementados, lo cual ha sido relacionado
con el grado del tumor, (87) diagnóstico y sobre-
vida desfavorable.(88)
Cáncer de Pulmón•
En el cáncer de pulmón aunque los niveles de las
proteínas uPA, uPAR y PAI-1 son más altos en
comparación con el tejido de pulmón normal,
los pronósticos de sobrevida cambian dependien-
do del tipo de células afectadas. En el carcinoma
de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) no
se ha encontrado relación entre los niveles de
estas proteínas y la sobrevida, sin embargo, en
adenocarcinoma y cáncer de pulmón escamoso
el incremento de PAI-1 y uPAR está relacionado
con una baja sobrevida. (89-91)
Cáncer de Ovario•
Así como en los tipos tumorales antes mencio-
nados, en cáncer de ovario se han encontrado
179
niveles altos de PAI-1 y proteínas involucradas en
el sistema de activación plasminógeno/plasmina,
principalmente con las proteínas PAI-1 y uPA. Te-
cimer y colaboradores identifican que niveles altos
de PAI-1 pueden relacionarse a una recurrencia
del tumor además de que su presencia también
correlaciona con una baja sobrevida. (92, 93)
Cáncer de Mama•
En este tipo de cáncer Janicke y colaboradores,
en 1993, reportaron niveles altos de PAI-1 y que
ésto funciona como un factor independiente de
mal pronóstico. Así mismo, los niveles altos de
PAI-1 se han relacionado con cáncer de tipo más
agresivo (nódulo positivo y negativo).(94)
Por otro lado, Leissner encontró que los niveles
elevados PAI-1 en cáncer de mama representan
un factor pronóstico independiente para el desa-
rrollo de metástasis y una menor sobrevida.(95)
así como un mayor riesgo de regresión.(96) Sin
embargo, los pacientes con niveles elevados de
PAI-1 responden mejor a la quimioterapia en
comparación con aquellos que tienen niveles
mas bajos de esta proteína.(97)
Algunos estudios de inmunolocalización sugieren
que PAI-1 es sintetizado como un mecanismo de
protección hacia el tumor ya que al inhibir uPA
se evita la degradación de la MEC y por lo tanto
la migración. (96) Por otro lado se ha sugerido
que la producción de PAI-1, está directamente
relacionada con angiogénesis y la neovasculariza-
ción a favor del tumor. (94, 98)
La interacción de uPAR-uPA-PAI-1-LRP induce el de-
cremento de la migración celular en cáncer de mama,
además de que la expresión de uPA y PAI-1 se ha iden-
tificado en cáncer de mama in situ e in vivo (99)
Cáncer Cérvico-Uterino•
En cuanto a la concentración de las proteínas se
ha encontrado que en extracto de muestras de
cáncer cérvico-uterino la concentración del los
180
antígenos uPA y PAI-1 es mayor en comparación
con las lesiones de bajo grado y normales. Es im-
portante notar que aunque la concentración del
antígeno PAI-1 está incrementada en el tumor, no
se encontró un incremento significativo en la acti-
vidad de esta proteína, ésto concuerda con lo re-
portado por Kobayashi y colaboradores, quienes
encontraron que la mayor parte de esta proteína
se encuentra en su forma latente. (100, 101) Sin
embargo, la sobre-expresión de PAI-1 también se
ha identificado como un factor independiente para
una baja en la sobrevida de las pacientes.(102)
Conclusiones•
La alteración en la expresión la proteína de PAI-1
puede llevar a la pérdida de las interacciones de
la MEC con la célula, lo cual provoca cambios en
las vías de señalización y en la morfología celular.
Esta pérdida de homeostasis afecta los procesos
biológicos del tejido y puede generar diferentes
tipos de patologías, algunas las cuales están direc-
tamente relacionadas con procesos de fibrosis,
cáncer, problemas vasculares como aterosclerosis,
infarto al miocardio, trombosis venal entres otras.
En cuanto al cáncer, de manera general existen
reportes contradictorios con respecto a la función
inhibitoria que ejerce PAI- 1. Sin embargo, el au-
mento en los niveles de esta proteína en diferentes
tipos de cáncer tiene un gran impacto en relación
a la sobrevida y a la posible agresividad de la mis-
ma, además de que se ha visto que PAI-1 participa
activamente en procesos de angiogénesis y migra-
ción celular. Por todo lo anterior, es importante el
estudio detallado de los factores que controlan la
expresión y actividad de esta proteína.
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