Hipersensibilidad por mecanismo de dao tipo 2, que tambin se llaman en el Abbas como enfermedades causadas por anticuerpos contra

antgenos celulares o hsticos fijos. Los antgenos estn unidos a clulas o a tejidos y que permanecen unidos a estas estructuras y por lo tanto cuando estimulan al sistema inmunolgico, produciendo dao, se produce entorno a membranas, ya sean membranas celulares o basales. Hay 4 maneras distintas mediante las cuales se puede producir dao en estas enfermedades por hipersensibilidad y este mecanismo de dao tipo 2 es ms frecuente en enfermedades auto inmunitarias que en hipersensibilidad, o sea que hay pocos casos de hipersensibilidad mediados por estos mecanismos. La primera manera de producir dao es cuando el antgeno esta unido a las membranas, como de glbulos rojos, plaquetas u otras clulas y se forman anticuerpos IgG, fundamentalmente IgM, aqu la IgE no tiene relevancia, y estos anticuerpos se unen a estos antgenos que estn unidos a la membrana, activan el complemento y forman la lisis de la clula La segunda manera de producir dao es que se active el complemento mediante la unin antgeno-anticuerpo, vale decir va clsica, pero se activa hasta C3 de manera que la clula queda absolutamente cubierta por los fragmentos de C3 y C3b y entonces es fagocitada precozmente por los macrfagos, y esto ocurre en algunos casos, por ejemplo algunos medicamentos se unen a los glbulos rojos o a plaquetas, activan el complemento hasta C3, son opsonizadas y entonces fagocitadas en el Bazo o en otros lugares como linfonodos donde hay macrfagos que fagocitan en forma rutinaria y son eliminados de la circulacin. En estos casos no hay una inflamacin, si no que hay un retiro de clulas en circulacin, y por lo tanto esto se traduce en una disminucin de la vida media de esa clula. La tercera manera de producir dao involucra a la inflamacin, y es cuando el antgeno esta nico a membranas basales, por ejemplo en el dibujo, se ve una membrana basal de un vaso sanguneo que tiene unido al antgeno y se produce la activacin del complemento y la liberacin de C3b, que se deposita en las membranas basales, y hay una reaccin inflamatoria ya que tambin hay liberacin de C3a y C5a, y se acercan clulas inflamatorias las cuales tratan de fagocitar a estos elementos cubiertos por anticuerpos y C3b, y como no pueden hacerlo, entonces liberan al medio sus enzimas lisosomales causando dao tisular, y aqu si hay una reaccin inflamatoria importante. Y la cuarta manera de cmo puede suceder esto este mecanismo de dao inmunolgico, y esta manera est presente sobre todo en enfermedades auto inmunitarias, es que los anticuerpos que se producen se unen a antgenos que estn unidos o son parte de receptores y hacen a la vez de ligandos, o sea cumplen el papel de la hormona, estimulando esas clulas para secretar hormonas, o bien producen un bloqueo del receptor, en ambos casos entonces hay una alteracin de la secrecin hormonal, en un caso hay una estimulacin y en otros casos hay un impedimento de la funcin normal de esa estructura. El anticuerpo entonces puede estimular o bloquear la secrecin de hormonas.

Este mecanismo de dao algunos autores lo consideran como mecanismo de dao tipo 5, otros lo incluyen en el tipo 2.

Entonces, el antgeno tiene que formar parte o estar en una membrana, se forman anticuerpos contra ese antgeno unido a membranas y puede activarse el sistema complemento hasta lisarla, o bien como el caso de las clulas NK, se puede producir un mecanismo de citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC). En este caso lo que sucede es que la clula NK capta a los fragmentos Fc de las inmunoglobulinas que estn unidas al antgeno, se acerca, y lisa a travs de perforinas y granzimas a la clula afectada, y este mecanismo tambin se considera como mecanismo de dao tipo 2. La otra forma es eliminacin por fagocitosis, donde un fagocito va a recepcionar el fragmento Fc de la Inmunoglobulina que est unida al antgeno y lo va a fagocitar, o tambin tenemos la fagocitosis frustrada, donde el antgeno puede estar unido a la membrana basal y como el fagocito no puede fagocitar, libera su contenido produciendo dao tisular. Ejemplos de estos mecanismos, recordar que hay pocos ejemplos de hipersensibilidad mediada por este dao, la mayora son enfermedades auto inmunitarias. -La anemia hemoltica autoinmune, donde el antgeno son protenas de membrana de los eritrocitos y se produce opsonizacin y fagocitosis. -Fiebre reumtica aguda, ac hay una situacin especial, ya que estrictamente hablando no es ni una enfermedad auto inmune ni una reaccin de hipersensibilidad, si no que es una reaccin cruzada entre el antgeno del estreptococo y del miocardio, esto significa que el individuo tiene una faringitis estreptoccica (xD) por ejemplo, fabrica anticuerpos protectores contra el estreptococo y casualmente los eptopos del estreptococo son muy similares a las fibras musculares cardiacas, entonces se produce una respuesta inmune en contra del estreptococo pero tambin van a parar al corazn y atacan al miocardio, produciendo inflamacin y activacin de macrfagos, y esta es una enfermedad bastante grave en que el individuo debe ser tratado y permanecer en reposo.

-Sndrome de Goodpasture, enfermedad auto inmunitaria donde el antgeno es una protena de membrana basal de los capilares renal y pulmonar, y se producen auto anticuerpos contra la membrana basal y se produce una inflamacin por fagocitosis frustrada e interaccin del complemento. -Hipersensibilidad a frmacos, ejemplo la heparina, que se une a plaquetas y activa el complemento y hay una trombocitopenia, por lisis de las plaquetas por el complemento. Una de las enfermedades que se considera como de hipersensibilidad es la enfermedad hemoltica del recin nacido, en la cual se produce un ataque a las clulas sanguneas del feto, esto ocurre cuando la madre es Rh negativo y el feto es Rh positivo y en un primer embarazo pasan clulas del nio a la circulacin materna, ya sea durante el embarazo o durante el parto, y se inicia la formacin de anticuerpos anti glbulos rojos Rh positivos, y en un segundo embarazo, estos anticuerpos que produjo la madre van a pasar al nio y van a producir hemolisis por activacin del complemento, y entonces al enanito hay que hacerle una trasfusin de sangre ya sea intrauterina o inmediatamente despus de nacer, por que se produce o bien la aglutinacin de glbulos rojos o la lisis de ellos. Ahora esto se puede prevenir inyectando un suero que elimina los glbulos rojos del nio, un suero anti Rh inmediatamente despus del parto para evitar que la madre se sensibilice, de manera que las mujeres Rh negativa con hijos Rh positivos deben tomar las precauciones necesarias. Mecanismo tipo 2 poco frecuente en hiper sensibilidad. Hipersensibilidad por mecanismo de dao tipo 3 o enfermedades causadas por complejos inmunes circulantes En este caso lo que ocurre es que se forman complejos antgeno-anticuerpo con cualquier antgeno, ya sea un antgeno propio o un antgeno inyectado en el individuo, y estos complejos de pequeo tamao quedan atrapados en los vasos sanguneos y al quedar atrapados activan al sistema del complemento y este produce C3a y C3b lo que va a llevar a una lisis e inflamacin. Entonces hay un dao en especial a los vasos sanguneos de pequeo calibre y ese dao inflamatorio se denomina vasculitis, que es el fenmeno central del mecanismo de dao tipo 3. Un ejemplo de hipersensibilidad mediada por mecanismo de dao tipo 3 es la enfermedad del suero en donde se pueden ver estas alteraciones cutneas, esta enfermedad ocurre especialmente en mujeres que son multparas, o que han tenido mltiples trasfusiones sanguneas y que han formado anticuerpos anti protenas del suero y cuando entonces reciben suero y tienen estos anticuerpos, se forman complejos antgeno-anticuerpo y estos quedan atrapados en los vasos, en este caso de la piel. En el caso del rin se quedan atrapados en el glomrulo.

Ahora, cundo son peligrosos los complejos antgeno-anticuerpo en cuanto a la produccin de este mecanismo de dao? Son cuando forman complejos pequeos, y esto ocurre cuando hay un exceso de antgeno o cuando hay un exceso de anticuerpo. Cuando hay una zona de equivalencia, con igual cantidad de antgenos y anticuerpos, entonces se forman grandes complejos antgenoanticuerpo, y estos complejos pueden ser detectados por los macrfagos presentes en el Bazo, linfonodos, hgado, etc. Y son eliminados normalmente porque son lo suficientemente grandes como para quedar atrapados y ser eliminados por los macrfagos. Pero cuando son pequeitos, pasan de largo esta vigilancia y siguen circulando y pueden quedar atrapados en algn vaso sanguneo, ahora en cuales vasos sanguneos? En aquellos que son muy tortuosos, de pequeo calibre y que presentan turbulencias que hacen que los complejos antgeno-anticuerpo que estn circulando, topen con el endotelio y queden all atrapados. Cundo voy a hacer el estudio de este fenmeno? Fundamentalmente se ha hecho en conejos, en los cuales se puede provocar artificialmente la enfermedad del suero, y qu es lo que se ve? Si uno inyecta un suero humano a un conejo y este suero esta marcado con radioactividad, y uno puede medir la cantidad de suero en el tiempo en la sangre del conejo, y se puede ver que inicialmente inyectamos una cantidad y luego hay una disminucin paulatina que es debido a la dilucin del suero en la sangre y posteriormente a medida que aparece la respuesta inmunolgica comienza una disminucin mucho ms rpida de las protenas del suero que habamos inyectado. Si medimos simultneamente los anticuerpos, vemos que estos comienzan a subir en cantidad, a partir ms o menos del da 7 u 8 despus de inyectado el suero, y los anticuerpos aumentan y hay una eliminacin de todas las protenas, pero en la zona donde hay un exceso de antgeno con respecto del anticuerpo, comienzan a formarse estos complejos

inmunes y nosotros podemos visualizar el dao que producen estos complejos antgenoanticuerpo que se manifiestan como fiebre, vasculitis, artritis y nefritis, que son los cambios que ocurren en este conejo. Esto mismo puede suceder en el ser humano, cuando recibe inyecciones de suero, por ejemplo cuando recibe gamma globulinas. Ahora cuales son las enfermedades humanas ms importantes, si la ruta de inyeccin es intravenosa del antgeno, vamos a tener vasculitis, nefritis y artritis cuando los complejos antgeno-anticuerpo se depositan en las paredes de los vasos, glomrulos y las articulaciones respectivamente. Si la inyeccin del antgeno es subcutnea, vamos a tener lo que se llama la reaccin de Arthus y se produce una inflamacin en el rea perivascular. Cuando es inhalado tenemos lo que se llama el pulmn del granjero y el depsito de los complejos se produce en la interfase alveolar capilar. Entonces como ocurre el dao, el antgeno forma complejos solubles con los anticuerpos, se genera C3a y C5a, se activan basfilos que liberan histamina, aumenta la permeabilidad y estos complejos son entonces arrastrados hacia los endotelios, y una vez arrastrados en los endotelios, van a activar a las plaquetas, se van a formar micro trombos, se activa mas al complemento y se va a formar tambin quimiotaxis de neutrfilos y basfilos, se liberan enzimas y ah queda entonces la feroz inflamacin. Este mecanismo de dao es poco frecuente en casos de hiper sensibilidad y es muy frecuente y es el peligro mximo de las enfermedades auto-inmunitarias, pero se va a hablar de eso cuando se trate ese tema. Hipersensibilidad por mecanismo de dao tipo 4 o enfermedades causadas por linfocitos T En estos casos no hay participacin de anticuerpos ni complemento, solamente los linfocitos T cd4 y T cd8. Ejemplo, una mujer usa botas y queda con un dao en la piel por el uso de las botas, fue al consultorio y all se determino que el antgeno que caus el problema fue el dimetilfumarato, usado para evitar el crecimiento de hongos en el cuero (esos sobrecitos blancos chicos con los que vienen). Ahora, cmo podemos medir y saber a qu antgeno est reaccionando una persona?, mediante el Patch test, que es distinto al Prick test que se usa en el mecanismo de dao tipo 1. En estos casos, se pone una batera de antgenos en parches que se aplican en la espalda de la persona y se dejan por 48 horas, a diferencia del Prick test que se media en forma casi inmediata, en 5-10 minutos. En el caso del Patch test, se va a ver una roncha en aquellos antgenos a los cuales esta persona esta sensibilizada. Ahora las reacciones de hipersensibilidad retardada, que es el otro nombre que tienen estas alteraciones, pueden ser de 3 subtipos: -dermatitis por contacto: reaccin entre 48-72 horas, la lesin se presenta como un eczema, con infiltrado de linfocitos, macrfagos y algo de edema en la epidermis, los antgenos son epidrmicos, de accin tpica que no necesita ser inyectado, como Hiedra venenosa, litre y otras

plantas, Nquel y otros metales, Frmacos: antibiticos especialmente los de aplicacin tpica, Anestsicos tpicos, Caucho, goma, Cosmticos (bastante comn), Telas y Ropa, Detergentes y solventes, Adhesivos, Perfumes y fragancias. La lesin es bastante diferente a la lesin que se ve en el dao tipo 1, que era una inflamacin exudativa, con mucha presencia de exudado lquido Las lesiones por dermatitis por contacto estn comnmente sobre infectadas. Algunos autores usan el termino atopia para el tipo 1 y tipo 4, y hablan de una dermatitis por contacto atpica, estrictamente hablando, eso no es correcto porque la palabra atopia est relacionada con la IgE, y en este caso la IgE no tiene participacin alguna, entonces puede ser que personas atpicas tengan adems este mecanismo de dao, pero no es un mecanismo de dao necesariamente solo en los atpicos. Entonces qu es lo que ocurre en este caso? Ocurre lo contrario a la hipersensibilidad inmediata que era la de tipo 1. Esta se llama hipersensibilidad retardada ya que demora entre 48 a 72 horas en aparecer, y en este caso el linfocito responsable del dao es fundamentalmente el Th1 (en la inmediata era Th2), y la Th1 libera citoquinas que son el TNF y la IL-2 y son las que actan en este tipo de hipersensibilidad. Lo que ocurre es que parte del antgeno va a penetrar la piel y v a unirse a protenas propias, comnmente los antgenos que producen este dao son haptenos, de manera que para estimular a los linfocitos tienen que unirse a protenas carrier propias, entonces estos complejos carrier-hapteno son captados por las clulas dendrticas, las cuales viajan al linfonodo, se lo presentan a los linfocitos y estos se transforman en linfocitos Th1. Las clulas presentan entonces los pptidos propios que tienen los haptenos con el agente sensibilizante a linfocitos Th1 y estos secretan IFN- y otras citoquinas. Y es in-situ en la piel donde se produce la secrecin de interleuquinas por parte del linfocito Th1. Adems participan en este mecanismo de dao los queratinocitos que estn metidos en la epidermis y secretan varias citoquinas como TNF-, IL-8, IL1 y otros factores que van a hacer que salgan y se produzca una respuesta inflamatoria local en el sitio donde se produjo el ingreso del antgeno. Esto es la dermatitis por contacto, donde el antgeno hace contacto directo con la piel. Las acciones especficas de las citoquinas secretadas por los linfocitos Th1 y que producen este mecanismo de dao: -Quimioquinas: Reclutamiento de macrfagos -IFN-: Activacin de macrfagos -TNF-: Destruccin del tejido local y aumenta expresin de molculas de adhesin -IL-3/GM-CSF: Produccin de monocitos Estas van a producir una inflamacin productiva a diferencia del mecanismo tipo 1 que era una inflamacin exudativa

-tuberculnica: reaccin entre 48-72 horas, lesin se presenta como una induracin local de la piel, con linfocitos, monocitos y macrfagos, los antgenos son intradrmicos, debe ser introducido hasta la dermis El test de la tuberculina es el ejemplo ms tpico de este tipo de dao tipo 4, lo que hacemos es tomar protenas del bacilo de Koch (PPD) y esas protenas son inoculadas intradrmicamente y se produce una reaccin que es la reaccin a la tuberculina, que es una induracin. Ahora esta tcnica se usaba antes, ahora se mide la cantidad directa de linfocitos que tiene la persona (cell counter). La medicin se haca segn el tamao de la induracin, si era grande, significaba que tena una buena respuesta de linfocitos T y si no apareca la induracin o era pequea, tena una mala respuesta. -granulomatosa: reaccin entre 21-28 das, lesin se presenta como un endurecimiento, con macrfagos, clulas epitelioideas, y por sobre todo clulas gigantes y fibrosis, el antgeno persiste en la dermis o cualquier otro rgano durante mucho tiempo, como la tuberculosis, la lepra, etc. En este caso, lo que ocurre es que se producen granulomas especialmente por la presencia de mycobacterias tuberculosas y de la lepra, y estas clulas gigantes que se forman como una reaccin de aislamiento de este microorganismo, pueden provocar una reaccin de hipersensibilidad, o sea el paciente que tiene tuberculosis o lepra se hace hipersensible ante la presencia de este antgeno y monta una respuesta inmune que esta adems dirigida contra el granuloma, de manera que el granuloma se necrosa, se rompe y generalmente se disemina la enfermedad, entonces este es un efecto no deseado al producir un dao por hipersensibilidad contra un granuloma que nos est protegiendo. Ac se ve al granuloma con sus clulas epitelioideas y la reaccin de hipersensibilidad, y las clulas que participan son clulas T cd h1 fundamentalmente que van a actuar contra los granulomas.

Ahora existe tambin otra manera de producir dao de tipo 4 mediado por los linfocitos Tcd8, pero este mecanismo tiene menor importancia, y se produce por la respuesta tpica del linfocito T citotxico donde al reconocer al antgeno en la superficie de una clula unido a MHC clase 1 y mediante el TCR y el CD8 se activa la clula y libera las granzimas y las perforinas produciendo la muerte celular. Cuadro para diferenciar los 4 tipos de dao vistos en clases.

Hay fever: fiebre de heno.

El fracaso consiste en no persistir, en desanimarse despus de un error, en no levantarse despus de caer (Thomas Edison)