Serotonina

M Isabel Colado Dept. Farmacologa Facultad Medicina Universidad Complutense Madrid

Serotonina
1. Se descubri en 1948 en suero (sustancia vasoconstrictora) y en intestino (aumentaba la motilidad) 2. En 1953 se observ que estaba en SNC (neurotransmisor) 3. Entre 1964-1965 Fluxe y Dahlstrm describen neuronas 5-HT y sus proyecciones. 4. Ninguna regin del SNC de los mamferos carece de inervacin 5-HT 5. Localizacin: Pared intestinal (90%): clulas cromafines y en las clulas nerviosas del plexo mientrico Plaquetas (no sintetizan 5-HT) SNC (1%) 3. No atraviesa BHE

Sntesis de 5-HT

Sntesis, almacenamiento, liberacin, recaptacin y receptores ~ Periferia

Serotonina
Neuronas serotonrgicas: cuerpos celulares en n. rafe (protuberancia y bulbo) corteza, hipocampo, sistema lmbico, hipotlamo
(ncleos rostrales), cerebelo, bulbo raquideo y mdula espinal (ncleos caudales)

Serotonina
Aspectos funcionales:
Alucinaciones y modificaciones de la conducta Sueo/vigilia Estado de nimo Conducta alimentaria (regulacin del apetito) Termorregulacin Transmisin sensorial Aprendizaje y memoria Emesis

Serotonina
Participacin en procesos patolgicos:
Migraa Bulimia Ansiedad Demencia Respuesta al alcohol Sndrome carcinoide

Migraa
Prevalencia: 18% en mujeres, 6% en hombres Crnica familiar (70% antecedentes) Ataques recurrentes de dolor de cabeza, unilaterales, pulstiles, variables en intensidad, frecuencia y duracin (4-72 h), asociados a nauseas y vmitos Primer episodio en adolescencia Prevalencia mxima entre 30-45 aos Gran impacto socioeconmico Migraa sin aura (80%), con aura (15%) Disminucin de 5-HT en sangre y plaquetas e incremento de 5-HIAA en orina Agonistas 5-HT suprimen el dolor de cabeza espontneo

Bulimia
5-HT es uno de los varios moduladores del apetito Disminucin de actividad 5-HT aumenta ingesta, un aumento produce el efecto opuesto Reducida actividad de 5-HT en mujeres con bulimia

Demencia
Anormalidades en 5-HT se asocian con sntomas comportamentales y psicolgicos de demencia: estado depresivo, ansiedad, agitacin, agresividad En enfermos de Alzheimer con sntomas psicticos hay una reducida conc de 5-HT

Respuesta al alcohol
5-HT relacionada con la patognesis y mantenimiento del alcoholismo Disfuncin 5-HT asociada con 3 patrones comportamentales fundamentales en el alcoholismo: agresin impulsiva, estado de humor negativo y baja respuesta a la ingesta de alcohol

Ansiedad
Papel de 5-HT no completamente establecido Correlacin inversa entre la densidad de 5-HT1A y la puntuacin de ansiedad en test de personalidad en sujetos controles Agonistas de 5-HT2A aumentan la ansiedad en pacientes con ataques de pnico, crisis de ansiedad generalizada o trastornos obsesivo compulsivos

Frmacos que modifican la funcin serotoninrgica

Agonistas de 5-HT1B y 5-HT1D: Migraa (tto agudo) Agonistas 5-HT1A: Ansiedad Agonistas 5-HT2C: Obesidad Antagonistas 5-HT2A: Esquizofrenia Antagonistas 5-HT2B: Migraa (profilaxis) Antagonistas 5-HT3: Vmitos inducidos por quimioterapia y radioterapia Antagonista 5-HT4: Sndrome del colon irritable Antagonista 5-HT6: Disfuncin cognitiva Inihibidores del transportador de 5-HT: Depresin

Frmacos antidepresivos

M Isabel Colado Dept. Farmacologa Facultad Medicina Universidad Complutense Madrid

Depresin
morbilidad 10-20%, > riesgo en mujeres
sntomas: prdida de inters por las
actividades usuales, fatiga, falta de concentracin, prdida de apetito, de peso, insomnio, agitacin, retardo psicomotor, deseos de muerte....

incrementa el n de enfermos

Trastornos depresivos
d. reactiva d. endgena

d. unipolar: sndrome depresivo d. bipolar: sndrome

depresivo/mana

Etiologa: teorias monoaminrgicas

hipofuncionalidad de los sistemas de neurotransmisin por 5-HT y NA: IMAO Antidepresivos tricclicos >> conc. de 5- HT y NA en sinapsis

cuantificacin de los niveles de 5-HIAA y MHPG en orina, plasma y LCR de depresivos: - no hay evidencia clara de aumento o disminucin de MHPG - en pacientes con tendencia al suicidio, disminuye 5HIAA - no todos los antidepresivos aumentan la funcin monoaminrgica central: IPRINDOL

Etiologa: teorias monoaminrgicas

efecto antidepresivo aparece tras 10-15 d de tto. crnico. Cambios bioqumicos a nivel cerebral en animales: receptores -adrenrgicos corticales (electroshock) receptores 5-HT2A receptores a2 adrenrgicos presinpticos receptores GABAB

disregulacin de los sistemas monoaminrgicos

por 5-HT y NA con predominio de la hipoactividad

F. Antidepresivos
Antidepresivos tricclicos: IMIPRAMINA
IMAO: IPRONIAZIDA

Antidepresivos tricclicos y frmacos relacionados

1 generacin: F. antidepresivos tricclicos

IMIPRAMINA, DESIPRAMINA AMITRIPTILINA, NORTRIPTILINA CLOMIPRAMINA, AMOXAPINA 2 generacin: F. antidepresivos atpicos MAPROTILINA, TRAZODONA, VILOXACINA, BUPROPION, IPRINDOL, MIANSERINA 3 generacin: FLUOXETINA, FLUVOXAMINA, PAROXETINA, CITALOPRAM, SERTRALINA

4 generacin: VENLAFAXINA 5 generacin:

REBOXETINA

Acciones farmacolgicas
Accin antidepresiva: - no modifican estado de nimo en individuos normales - no euforia (no adiccin) - suprimen las ideas o sentimientos depresivos - aparece tras 10-15 d de tto. crnico - el efecto antidepresivo es similar, no los efectos 2rios - prototipo IMIPRAMINA, AMITRIPTILINA y CLOMIPRAMINA - 1 y 2 gen. inhiben recaptacin de 5-HT y NA - 3 gen. inhiben recaptacin de 5-HT - 4 gen. inhiben recaptacin de 5-HT y NA - 5 gen. inhiben recaptacin de NA

Acciones farmacolgicas
Accin ansioltica: - estados mixtos de ansiedad y depresin - crisis de angustia (trastornos de pnico) - agorafobia - bulimia - trastornos obsesivo-compulsivos - 3 gen. son mas eficaces en el tto. del componente de ansiedad de la depresin

Acciones farmacolgicas
Accin sedante: - bloquean receptores 1 adrenrgicos y H1 centrales - AMITRIPTILINA, AMOXAPINA, TRAZODONA - tiles en pacientes con depresin que presenten insomnio - 1>2

Accin analgsica:
- AMITRIPTILINA, CLOMIPRAMINA - en el dolor crnico se utilizan solos o en combinacin con otros analgsicos (opiides) - activan las vas serotonrgicas que descienden desde los ncleos del rafe hasta el asta dorsal de la mdula

Farmacocintica
se absorben va oral efecto de 1er paso heptico intenso biodisponibilidad baja se unen a pp (80-95%) atraviesan la barrera placentaria y pasan a la leche materna semivida de eliminacin prolongada: 1 o 2 adm diarias metabolizacin heptica y compuestos activos

Reacciones adversas
efecto anticolinrgico (1 y 2 gen): - perifrico: sequedad de boca, retencin urinaria, estreimiento, visin borrosa - central: desorientacin, delirios, alucinaciones efectos cardiovasculares (1 y 2 gen): hipotensin postural, taquicardia (en pacientes cardiacos de eleccin los de 3 gen) intolerancia GI (3 gen) otros efectos: sedacin, reacciones extrapiramidales
(Amoxapina), temblor persistente de manos y cabeza, precipitan fase de mania en enf con depresin bipolar, aumento de peso, exceso de sudoracin, erupciones drmicas, fotosensibilidad, confusin, prdida de memoria

Intoxicacin
frecuencia elevada

toxicidad cardiovascular toxicidad neurolgica bloqueo muscarnico fenitona, fisostigmina,

diazepam

Interacciones
(-) simpaticomimticos indirectos: Tiramina (-) bloqueantes de neurona adrenrgica: Guanetidina (+) IMAO (-) sistema oxidativo microsomal heptico: Paroxetina y Fluoxetina desplazan a los anticoagulantes orales de su unin a pp e inhiben su metabolismo (+) alcohol

Aplicaciones teraputicas
sndromes depresivos sndromes de ansiedad: ataques de pnico, agorafobia,
bulimia sndromes de hiperactividad: trastornos hipercinticos con deficit de atencin en nios (Imipramina) dolor neurognico, oncolgico, artritico y cefaleas (Imipramina, Clomipramina, Amitriptilina) enuresis nocturna (Imipramina)

pacientes de edad con incontinencia urinaria