trastornos del espectro autista

Autismo: importancia de la dismorfología en

la identificación de entidades médicas asociadas
Víctor L. Ruggieri, Claudia L. Arberas

Introducción. Los trastornos del espectro autista (TEA) se caracterizan por déficits en la comunicación e interacción social Servicio de Neurología. Hospital
de Pediatría Prof. Dr. J.P. Garrahan.
asociados a intereses restringidos y conductas estereotipadas. Considerados trastornos del neurodesarrollo, presentan Buenos Aires, Argentina.
una base neurobiológica reconocida. Las causas genéticas, las anomalías cromosómicas o los defectos génicos son las
Correspondencia:
etiologías más frecuentemente reconocidas, seguidas por factores tóxicos y ambientales (epigenéticos). Dr. Víctor L. Ruggieri. Servicio de
Desarrollo. Las dismorfias son alteraciones congénitas de la forma de una parte de un ser vivo, producidas durante su Neurología. Hospital de Pediatría
Prof. Dr. J.P. Garrahan. Combate
desarrollo, y su reconocimiento es esencial en la delineación de un síndrome o una entidad específica. En el caso de los de los Pozos, 1881. CP 1245. Buenos
TEA permiten diferenciar las formas primarias o idiopáticas de las secundarias o sindrómicas. En este trabajo describimos Aires, Argentina.
los aspectos dismorfológicos vinculados a los TEA que permitirán definir una presunción diagnóstica y orientar los estudios E-mail:
complementarios de acuerdo con ellos. victorruggieri@gmail.com

Conclusiones. La identificación de estas entidades médicas específicas, asociadas a los TEA, es fundamental, ya que per- Declaración de intereses:
mite inferir la posible evolución, prevenir eventuales complicaciones y otorgar un asesoramiento genético adecuado. Los autores declaran la
inexistencia de conflictos de interés
Palabras clave. Anomalías congénitas. Asesoramiento genético. Autismo. Defectos cromosómicos. Dismorfología. Fenoti- en relación con este artículo.
po. Hibridación genómica comparativa. Secuenciación de ADN. Aceptado tras revisión externa:
23.01.17.

Cómo citar este artículo:

Ruggieri VL, Arberas CL. Autismo:
importancia de la dismorfología
Introducción – Ambientales: infecciosas (rubéola congénita), tó­ en la identificación de entidades
xicas (síndrome alcohólico fetal) y otros posibles médicas asociadas. Rev Neurol
Los trastornos del espectro autista (TEA), como el agentes causales, como el ácido valproico, que in- 2017; 64 (Supl 1): S27-31.

retraso global del desarrollo y la discapacidad inte-
lectual, entre otros, se consideran trastornos del neu-
rodesarrollo en el Manual diagnóstico y estadístico
de los trastornos mentales, quinta edición (DSM-5)
[1] y constituyen un verdadero desafío diagnóstico
para el neuropediatra y el genetista clínico.
Los TEA pueden dividirse en dos grandes gru-
pos: las formas primarias, en las cuales no se reco-
noce una causa específica; y las formas secundarias
o sindrómicas, en las que se identifica una entidad
médica asociada [2]. Estas formas secundarias pue-
den dividirse conforme a sus etiologías en:
– Genéticas: son las generadas por anomalías cro-
mosómicas, defectos estructurales por microde-
leciones o duplicaciones (usualmente reconoci-
das mediante estudios cromosómicos de alta re-
solución, hibridación in situ fluorescente (FISH)
con sondas específicas o mediante hibridación
genómica comparativa por arrays) y las entida-
des génicas que incluyen numerosas condiciones,
como los síndromes de Rett y de Angelman, el
complejo esclerosis tuberosa y la neurofibroma-
tosis I, entre otras entidades monogénicas.
teractúa con el genoma a través de mecanismos © 2017 Revista de Neurología
epigenéticos [3].
Teniendo en cuenta todas estas alternativas etiológi-
cas, es fundamental el abordaje clínico y el reconoci-
miento de diversos fenotipos y dismorfias, los cuales
nos permitirán tener una orientación diagnóstica y
una elección adecuada de los estudios complemen-
tarios que confirmarán el diagnóstico [4].
La identificación de entidades médicas específi-
cas asociadas a los TEA permitirá inferir la posible
evolución, prevenir eventuales complicaciones y fa-
cilitar un asesoramiento genético adecuado.
En el proceso diagnóstico es esencial la anamne-
sis, la correcta y detallada evaluación clínica, con el
objeto de reconocer defectos congénitos y dismor-
fias complejas. Las técnicas actuales en genética mo-
lecular proveen herramientas útiles para determi-
nar diagnósticos específicos, sobre la base de una
adecuada orientación clínica.
En este trabajo se describen los aspectos dismorfo-
lógicos relacionados con los TEA y se establece una
guía para la adecuada identificación de entidades.

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V.L. Ruggieri, et al
Desarrollo
Los TEA se diferencian en formas primarias o idio-
páticas de las formas secundarias, en las que el au-
tismo es parte de un cuadro más complejo de etio-
logía definida, o síndrome específico.
El reconocimiento de las formas secundarias re-
quiere un entrenamiento exhaustivo en síndromes
dismórficos o malformativos, para lo cual es nece-
sario definir la terminología utilizada en las des-
cripciones de dichas entidades. El médico debe es-
tar familiarizado con la denominación correcta y su
uso adecuado para cada variante morfológica en-
contrada [5,6]. A continuación definiremos los di-
versos tipos de malformaciones, analizando además
sus características e importancia para la identifica-
ción de un síndrome específico.
Definiciones
Malformación congénita
Se dice de la que está presente en el nacimiento:
– Malformación o anomalía mayor. Anomalía que
se produce durante la embriogenia (entre las se-
manas 3-12 de gestación) y que afecta la función,
forma o estética de un sector anatómico defi­
nido, que requiere usualmente una reparación
quirúrgica (disrafismos, cardiopatías congénitas,
gastrosquisis, onfalocele, fisura del labio alveolo-
palatina) [5,6]. Normalmente está presente en
menos del 3% de los recién nacidos, en forma
aislada o asociada con otras malformaciones o
dismorfias debidas al mismo factor etiológico,
en cuyo caso recibe el nombre de síndrome dis-
mórfico o malformativo.
– Malformaciones o anomalías menores. Son de-
fectos presentes en forma aislada en menos del
4% de los recién nacidos. Se definen como carac-
terísticas o rasgos morfológicos inusuales, que
no constituyen, per se, problemas médicos o es-
téticos serios ‒plagiocefalia, braquicefalia, orejas
bajas o rotadas, pocitos (pits) preauriculares,
ojos almendrados, epicantos, mancha de Brush-
field, micrognatia, pliegue palmar único, entre
otros‒. Tienen especial valor cuando reconoce-
mos tres o más de ellas en un niño, ya que éste
presentará 3-5 veces más posibilidades de tener
alguna malformación mayor asociada, la cual
estamos obligados a descartar [5,6]. Estas ano-
malías deben diferenciarse de las variantes co-
munes, que poseen una prevalencia poblacional
mayor del 4%, que representan características
propias de una determinada etnia o un rasgo fa-
miliar [5,6].
S28
Otras definiciones de utilidad
– Deformaciones: se refiere a la forma o posición
de una parte del cuerpo debida a fuerzas mecá-
nicas aberrantes, que distorsionan una estructu-
ra corporal normalmente formada.
– Disrupciones: anomalías morfológicas congéni-
tas no progresivas debidas a la interrupción en la
formación de una estructura con un programa
de desarrollo normal.
– Displasia: hace referencia a un defecto intrínse-
co de los elementos celulares propios de un teji-
do [5,6].
La incidencia global de malformaciones en los re-
cién nacidos se estima en el 2-3%, y supera el 10%
en los recién nacidos fallecidos al nacer y más del
50% cuando el óbito ocurre precozmente en el em-
barazo [5]. Se han reconocido más de 7.000 síndro-
mes genéticos hasta la actualidad.
Dado que muchos de ellos presentan retraso glo-
bal del desarrollo, discapacidad intelectual o autis-
mo, es necesario que el neuropediatra esté familia-
rizado con ellos para, junto a los estudios clínicos
y de laboratorio que permitirán su diagnóstico, in-
ferir sus aspectos evolutivos y otorgar el asesora-
miento genético.
En el estudio de pacientes con TEA se requiere
especial atención en la recogida de datos de la histo-
ria personal, pre y perinatal, los antecedentes fami-
liares, el examen clínico detallado, incluyendo la an-
tropometría de los parámetros de crecimiento de
peso, talla, perímetro cefálico y demás elementos
anatómicos comparables con datos de tablas especí-
ficas, en relación con la edad, el origen y el sexo.
Es necesaria la evaluación del fenotipo cognitivo
y conductual, que puede en ocasiones ayudar en la
delineación del síndrome específico [7]. Se debe ha-
cer especial énfasis en el estudio de los hallazgos
clínicos, discriminando la presencia de dismorfias
que permitan en primera instancia determinar un
fenotipo normal de un fenotipo con características
diferentes, no esperables en relación con su carga
genética familiar. Teniendo en cuenta todos estos
datos, podremos en muchas oportunidades orien-
tarnos hacia una entidad específica, ya sea cromo-
sómica, génica o secundaria a factores teratógenos.
Plataformas digitales como Genetest, OMIM, Or­
phanet, Face2Gene y Phenomizer pueden contri-
buir a este proceso, aunque la carga de datos debe
ser muy meticulosa y precisa a fin de poder orientar
la búsqueda de forma correcta [8-13].
La evaluación del fenotipo consiste en el análisis
de cada uno de los elementos anatómicos que con-
forman el macizo craneofacial, el torso, el dorso y
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los miembros, haciendo especial hincapié en las pro-
porciones y en su conformación.
Quizás la región más descrita sea el macizo cra-
neofacial, por el número de puntos anatómicos que
la conforman. Éstos se analizarán en forma indivi-
dual y también de modo ‘gestáltico’. Hay muchos
síndromes que presentan una facies que en su con-
junto es fuertemente orientadora del diagnóstico.
Ambos aspectos son los que usualmente utilizan
algunas aplicaciones informatizadas, en las que com-
paran los rasgos del paciente en estudio respecto de
modelos o fotos cargados en sus archivos, y pueden
relacionar estos parámetros entre sí, dando una
aproximación diagnóstica.
La selección de estudios genéticos suele hacerla
el médico genetista clínico, ya que hoy día conta-
mos con una diversidad de estudios muy grande y
cada caso debe analizarse de forma especial, a fin
de lograr un diagnóstico de certeza, evitando estu-
dios no informativos, costosos tanto en lo económi-
co como en el desgaste emocional que conllevan.
Estos estudios incluyen, en orden de compleji-
dad y de acuerdo con la orientación clínica, el ca-
riotipo bandeado convencional, el de alta resolu-
ción, la FISH para regiones específicas en las que se
requiere frente a un diagnóstico de presunción muy
fuerte, la amplificación con sondas dependientes
de ligandos para regiones subteloméricas, estudios
moleculares para genes específicos (MECp2, X frá-
gil, PTEN, UBE3A, NRXN1, NLGN1, NLGN2, etc.)
o grupos de genes candidatos para una condición
específica, como el síndrome de Noonan y las con-
diciones afines que presentan heterogeneidad gené-
tica (PTPN11, SHOC2, KRAS, SOS1, SOS2, RAF1,
NRAS, CBL, BRAF, RIT1, LZTR1 y MAP2K1) o el
complejo esclerosis tuberosa (TSC1 y TSC2 para la
hamartina y la tuberina), entre otros [4].
Cuando no tengamos una orientación diagnósti-
ca clara, el estudio por hibridación genómica com-
parativa (HGC) por arrays con variación del núme-
ro de copias y el polimorfismo de nucleótidos sim-
ples serán las técnicas de elección, especialmente si
el paciente presenta retraso global del desarrollo,
discapacidad intelectual o epilepsia en asociación con
el TEA [4].
La existencia de malformaciones cerebrales y de
epilepsia aumentará las probabilidades de determi-
nar algún defecto estructural cromosómico relacio-
nable con los hallazgos clínicos del paciente.
Si el estudio de HGC no resulta informativo, se
cuenta con la posibilidad de usar la secuenciación
directa de exones o incluso del genoma completo
(WGS), que podrán determinar la causa del tras-
torno en un mayor porcentaje de los casos [14,15].
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Trastornos del espectro autista
Tomaremos algunos ejemplos prácticos que pue-
den ser útiles para generar una línea de pensamien-
to frente a niños con TEA sindrómicos:
– Niña con retraso madurativo moderado, retraso
del lenguaje, trastorno del sueño, TEA, hipopla-
sia mediofacial (anomalía menor), cara redonda
y chata (anomalía menor), sordera de conduc-
ción, esotropía (anomalía menor), displasia del
esmalte dentario (anomalía menor), mandíbula
prominente (anomalía menor). Presunción diag-
nóstica: síndrome de Smith-Magenis. Cariotipo:
normal. Estudio específico: el HGC detecta una
deleción de 3 Mb en la región 17p11.2 compati-
ble con el diagnóstico de Smith-Magenis. Con-
dición usualmente esporádica sin riesgo aumen-
tado de recurrencia en hermanos, salvo que algu-
no de los padres presente una anomalía cromo-
sómica estructural equilibrada que haya produ-
cido el evento [16].
– Niño con hipotonía neonatal + retraso global del
desarrollo + signos de autismo + dismorfias me-
nores + reflujo gastroesofágico, infecciones res-
piratorias recurrentes, convulsiones, trastornos
del sueño, hipoplasia del cuerpo calloso (mal-
formación mayor). Orientación diagnóstica: sín-
drome de Phelan McDermid. Cariotipo: normal.
Confirmación de deleción 22q13 por el HGC
(síndrome de Phelan McDermid o síndrome de
genes contiguos que abarca al gen SHANK3 re­
lacionado con el fenotipo de TEA). Condición
usualmente esporádica, con bajo riesgo de recu-
rrencia en hermanos [17].
– Niño con blefarofimosis (malformación menor)
+ epicanto inverso (malformación menor) + pto-
sis palpebral (malformación menor) + retraso de
crecimiento intrauterino + retraso global del de-
sarrollo + TEA compatible con síndrome de ble-
farofimosis y epicanto inverso. Deben orientarse
dos tipos de estudios que pueden responder a
diversos mecanismos y bases genéticas. Carioti-
po: deleción 3p25 de novo (detectada mediante
cariotipo de alta resolución o HGC, dependien-
do del tamaño de la deleción) [18]. Estudio mo-
lecular: síndrome de Ohdo debido a una muta-
ción del gen KAT6B, autosómico recesivo (iden-
tificado por secuenciación del gen específico, por
secuenciación de Sanger). Riesgo de repetición
del 25% [19].
– Cardiopatía congénita conotroncal (malforma-
ción mayor) + discapacidad intelectual + anoma-
lía auricular (malformación menor) + sordera (mal-
formación mayor) + defecto inmunológico + fe-
notipo conductual característico + signos de TEA.
Impresión diagnóstica: síndrome velocardiofacial.
S29
V.L. Ruggieri, et al
Estudio recomendado: cariotipo AR/FISH: dele-
ción 22q11.21 (esporádica o en raros casos fami-
liar) [20].
– Niña con cardiopatía congénita (malformación
mayor) + sindactilia entre los dedos de las ma-
nos y los pies (malformación menor) + facies pe-
culiar + bloqueo cardíaco con QT prolongado +
hipoglucemia intermitente + inmunodeficiencia
+ TEA. Orientación diagnóstica: síndrome de Ti-
mothy. Estudio molecular: mutación en CACNA1C
detectable por una secuenciación de Sanger o
eventualmente secuenciación directa de exones
de una copia del gen específico, evidente de sín-
drome de Timothy. Condición usualmente espo-
rádica, merece la pena estudiar a los padres a fin
de determinar casos oligosintomáticos [21].
– Hermanos varones con cataratas y microcórnea
(malformaciones mayores) + discapacidad inte-
lectual + conductas evasivas + autismo + dientes
en destornillador (malformación menor) + es­
tereotipias. Cuadro compatible con síndrome de
Nance-Horam. Cariotipo: normal. HGC: normal.
Estudio que se debe realizar ante la presunción
diagnóstica: secuenciación directa de exones que
detecta mutación en el gen NHS en el cromo­
soma Xp22. Síndrome de Nance-Horam (mesio-
dens-cataract syndrome). Condición recesiva li-
gada a X (riesgo del 50% para los hermanos
varones y del 50% para las hermanas que serán
portadoras) [22].
Como se puede apreciar en todos estos ejemplos,
los datos clínicos pueden cobrar un valor impor-
tante en el momento de presumir una entidad y de
ese modo orientar los estudios que correspondan y
contribuyan a obtener un diagnóstico específico.
Sin embargo, a pesar de la gran variedad de estu-
dios, un 40-50% de los pacientes continúa aún sin
poder ser encuadrado en forma específica. Se esti-
ma que estos casos pueden ser producto de muta-
ciones génicas aún no reconocidas o de factores
ambientales no registrados, así como de la combi-
nación de factores genéticos y ambientales que ac-
túan de forma conjunta [23].
Aldridge et al [24] enfocaron sus estudios al aná-
lisis antropométrico y al reconocimiento de dis-
morfias faciales en niños con TEA idiopáticos, en
quienes encontraban ciertos rasgos faciales dismór-
ficos de modo variable. Jerarquizaron la detección
de algunas de estas características faciales y esta-
blecieron un algoritmo diagnóstico sistematizado
que se validó adecuadamente [19]. Mediante este
estudio lograron dividir dos grupos con aspectos
dismórficos faciales diferenciales: uno de ellos con
S30
variantes dismórficas significativas, que estaban
asociadas a mayor afectación cognitiva, mayor ocu-
rrencia de regresión, menor índice de macrocefalia,
menor riesgo de recurrencia familiar y peor pro-
nóstico evolutivo; y un segundo grupo con menor
número de rasgos dismórficos, que se asociaba a
mejor nivel intelectual, síndrome de Asperger, me-
nor grado de TEA, menor índice de regresión, ma-
yor carga genética familiar y mejor pronóstico evo-
lutivo [19].
Estos estudios demuestran que el análisis del fe-
notipo del paciente resulta necesario tanto en el es-
tudio y encuadre de las formas primarias o idiopáti-
cas como en las formas secundarias o sindrómicas.
Conclusiones
Los TEA requieren el estudio sistematizado por par-
te del neuropediatra y el genetista clínico entrenado
en dismorfología, que permita en conjunto diferen-
ciar las formas puras o primarias de las secundarias
o en asociación a un síndrome.
En ocasiones, evaluar evolutivamente a un pa-
ciente permite identificar nuevos síntomas que en
un inicio no estaban presentes.
Estudios específicos posibilitan llegar a un diag-
nóstico etiológico en más del 50% de los casos, que
habilita a establecer un posible pronóstico, deter-
minar el mejor control evolutivo y terapéutico, y
ofrecer a la familia un correcto asesoramiento ge-
nético.
Considerar a todos los pacientes con TEA como
parte de un conjunto único es un error frecuente
que nos aleja de la posibilidad del diagnóstico más
certero y, desde luego, de reconocer su verdadera
causalidad y pronóstico.
Este concepto es esencial, ya que sólo a partir de
evaluaciones clínicas, cognitivas, conductuales y
morfológicas se podrán ponderar datos en forma
homogénea que se vinculen con los aspectos neu-
robiológicos en forma precisa, mejorando el por-
centaje de casos con diagnóstico etiológico, lo que
permitirá además una mejor comprensión de los
mecanismos fisiopatológicos implicados.
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Autism: the importance of dysmorphology in the identification of associated medical conditions

Introduction. Autism spectrum disorders (ASD) are characterized by deficits in communication and social interaction,
associated with restricted interests and stereotyped behaviors. Considered as a neurodepelopment disorders, they present a
recognized neurobiological basis. Genetic causes as chromosomes abnormalities, or genetic defects are the most recognized
etiologies, followed by the environmental factors.
Development. Dysmorphia are congenital alterations of the shape of a part of a living being, produced during its
development. Their recognition is essential in delineating a syndrome or a specific entity. In the case of ASD, is possible to
differentiate primary or idiopathic forms, from secondary or syndromic ones. In this work we describe the dysmorphological
aspects related to ASD that will allow us to define a diagnostic presumption and guide the complementary studies
according to them.
Conclusions. The identification of these specific medical entities, associated with ASDs is fundamental since it allows inferring
the possible evolution, preventing eventual complications and granting adequate genetic counseling.
Key words. Array comparative genomic hybridization. Autism. Chromosome abnormalities. Congenital abnormalities.
Dismorphic disorders. DNA sequencing phenotype. Genetic counselling.

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