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PUBLICADO12 enero 2023
DOI10.3389/fonc.2022.1026978

El valor del equipo

ACCESO ABIERTO multidisciplinar
en el carcinoma de células renales
EDITADO POR

Renate Pichler,
Universidad de Medicina de Innsbruck, Austria

REVISADO POR
Marco Maruzzo,
metastásico: allanando el camino
para la medicina de precisión en el
Instituto Véneto de Oncología
(IRCCS), Italia
Giulia Baciarello,
Hospital San Camillo-Forlanini, Italia
manejo de toxicidades
* CORRESPONDENCIA
martina panebianco
martina.panebianco@uniroma1.it
michela roberto1, Martina Panebianco 2*,

Anna María Aschelter2, Dorelsa Buccilli1, Carmen Cantisani3,

SECCIÓN DE ESPECIALIDAD

Este artículo fue enviado a

Genitourinary Oncology, una
sección de la revista Frontiers
Salvatore Caponnetto4, Enrico Cortesi4, Sara d'Amuri2, Claudia
in Oncology. Fofi5, Débora Ierino2, Viviana Maestrini6, Paolo Marchetti7,
RECIBIÓ24 agosto 2022 Massimo Marignani8, Antonio Stigliano9, Luca Vivona1, Daniele
ACEPTADO07 de octubre de 2022
PUBLICADO12 enero 2023 Santini10y Silverio Tomao1
CITACIÓN 1 Departamento de Ciencias Radiológicas, Oncológicas y Anatomopatológicas, Unidad A de Oncología Médica,
Roberto M, Panebianco M, Aschelter Hospital Policlínico Umberto I, Universidad La Sapienza de Roma, Roma, Italia,2Departamento de Medicina
AM, Buccilli D, Cantisani C, Caponnetto Clínica y Molecular, Unidad de Oncología, Hospital Universitario Sant' Andrea, Universidad La Sapienza de
S, Cortesi E, d'Amuri S, Fofi C, Ierinò D, Roma, Roma, Italia,3Departamento de Dermatología, Unidad Operativa Compleja (UOC) de Dermatología,
Maestrini V, Hospital Policlínico Umberto I, Universidad La Sapienza de Roma, Roma, Italia,
Marchetti P, Marignani M, Stigliano A, 4 Departamento de Ciencias Radiológicas, Oncológicas y Anatomopatológicas, Unidad B de Oncología Médica,
Vivona L, Santini D y Tomao S (2023) El Hospital Policlínico Umberto I, Universidad La Sapienza de Roma, Roma, Italia,5Departamento de Medicina
valor de la Clínica y Molecular, Unidad de Nefrología y Diálisis, Hospital Sant' Andrea, Universidad La Sapienza de Roma,
Equipo multidisciplinario en carcinoma de Roma, Italia,6Departamento de Ciencias Clínicas, Internas, Anestesiológicas y Cardiovasculares, Universidad La
células renales metastásico: allanando el Sapienza de Roma, Roma, Italia,7Dirección Científica, Istituto Dermopatico dell'Immacolata (IDI-IRCCS), Roma,
camino para la medicina de precisión en el Italia,8Jefe de la Sección de Enfermedades Hepáticas, Departamento de Enfermedades Digestivas y Hepáticas,
manejo de toxicidades. Frente. Oncol. Hospital Sant' Andrea, Universidad La Sapienza de Roma, Roma, Italia,
12:1026978. doi: 10.3389/ 9 Departamento de Medicina Clínica y Molecular, Unidad de Endocrinología, Hospital Universitario Sant
fonc.2022.1026978 'Andrea, Universidad La Sapienza de Roma, Roma, Italia,10Unidad Operativa Compleja (UOC) Oncología
Médica, Universidad La Sapienza, Polo Pontino, Latina, Italia
DERECHOS DE AUTOR

© 2023 Roberto, Panebianco, Aschelter,

Buccilli, Cantisani, Caponnetto, Cortesi,
d'Amuri, Fofi, Ierinò, Maestrini, Marchetti,
Marignani, Stigliano, Vivona, Santini y
Tomao. Este es un artículo de acceso abierto
El nuevo panorama de tratamientos para el carcinoma renal de células claras metastásico
distribuido bajo los términos del Licencia de (CCRm) está en constante expansión, pero se asocia con la aparición de nuevas toxicidades, que
atribución Creative Commons (CC BY).Se
se suman a las observadas en la era de los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI). De hecho, la
permite el uso, distribución o reproducción
en otros foros, siempre que se cite al introducción de inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI) solos o en combinación se ha
autor(es) original(es) y al propietario(s) de asociado con el desarrollo de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (iraE)
los derechos de autor y se cite la
que involucran sistemas de múltiples órganos que, aunque raramente, habían tenido resultados
publicación original en esta revista, de
acuerdo con la práctica académica fatales. Además, debido a la incorporación relativamente reciente de ICI a los tratamientos
aceptada. No se permite ningún uso,
previamente disponibles, aún se desconocen los posibles efectos adversos aditivos de estas
distribución o reproducción que no cumpla
con estos términos. combinaciones. El pronto reconocimiento y manejo de estas toxicidades representa actualmente
un tema fundamental en oncología, ya que se correlaciona con el pronóstico de los pacientes
con cáncer. Incluso si las guías clínicas proporcionan indicaciones para el tratamiento de los
irAE, actualmente no está disponible ningún protocolo específico para evaluar el riesgo
individual de desarrollar un evento adverso durante la terapia. Un enfoque multidisciplinario
que aborda

Fronteras enOncología 01 fronterassin.org

Roberto et al. 10.3389/fonc.2022.1026978

Las intervenciones apropiadas destinadas a reducir el riesgo de cualquier toxicidad insidiosa,

grave y/o limitante de la dosis podrían representar la estrategia más eficaz para prevenir y tratar
oportunamente los EAri graves, permitiendo indirectamente mejorar tanto la supervivencia
específica del cáncer como la calidad de vida de los pacientes. En esta revisión, informamos una
serie de cinco casos de eventos de toxicidad que ocurrieron en nuestro centro durante el
tratamiento para el CCRm seguido de los comentarios de médicos de diferentes especialidades,
señalando el papel relevante de un equipo multidisciplinario integrado y extendido en un
modelo moderno de CCRm. el manejo del paciente.

PALABRAS CLAVE

equipo multidisciplinario (MDT), carcinoma de células renales metastásico (mRCC), toxicidad

endocrinológica, toxicidad cardiovascular, toxicidad hepática, toxicidad nefrológica, toxicidad cutánea

1. Introducción combinación, también se puede utilizar una combinación de inmuno (IO)

El carcinoma de células renales (CCR) es una neoplasia insidiosa que
representa aproximadamente el 2% de los diagnósticos y muertes por
cáncer a nivel mundial, cuya incidencia aumentará aún más en todo el
mundo. Los cánceres de riñón y pelvis renal se han vuelto rápidamente
más comunes en el mundo desarrollado durante las últimas décadas (1).
Según datos de GLOBOCAN de 2018, se estima que 403.000 personas al
año son diagnosticadas con neoplasias renales, lo que constituye el 2,2% de
todos los diagnósticos de cáncer (2). En Italia, AIOM estima que para el año
2020, el número de nuevos casos de cáncer de riñón será de 13.500 y las
muertes de 4.900, lo que representa el 2,4% de todas las muertes
relacionadas con el cáncer (3). La supervivencia global (SG) de los pacientes
afectados por CCR ha mejorado año tras año: en comparación con los años
90 y 2000, se ha demostrado un aumento de la SG, respectivamente, del
25% y el 11%, tanto en EE.UU. como en Italia, lo que representa uno de los
los mejores resultados obtenidos durante los últimos 10 años (4). De hecho,
con la llegada de nuevas moléculas innovadoras, como los inhibidores de
puntos de control inmunológico (ICI) y los nuevos inhibidores de la tirosina
quinasa (TKI), el pronóstico del CCR en etapas avanzadas ha mejorado
profundamente. Según las directrices europeas (5), el tratamiento de
primera línea del CCR metastásico (CCRm) depende del grupo de riesgo del
IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium), definido por
seis factores de pronóstico clínico negativo que estratifican a los pacientes
con CCRm en tres subgrupos: bueno, intermedio y malo. riesgo. En
consecuencia, los pacientes sin factores negativos tienen un buen
pronóstico y pueden obtener una supervivencia más larga; los pacientes
con uno o dos factores tienen un riesgo intermedio de muerte, con una
mediana de SG de aproximadamente 23 meses; Se espera que los
pacientes con tres o más factores tengan un mal pronóstico, con una
mediana de supervivencia de aproximadamente 8 meses (6). La terapia de
primera línea en el CCRm de riesgo favorable debe ser un TKI en
combinación o no con un ICI (en Italia, la combinación aprobada
actualmente es axitinib más pembrolizumab según el ensayo KEYNOTE-426
(7); en el riesgo intermedio o pobre, distintos de un TKI+ICI
dual (IO-IO) con ipilimumab y nivolumab, según el ensayo CheckMate 214 (
8). Otras combinaciones como cabozantinib y nivolumab, y lenvatinib más
pembrolizumab, como se informa en el CheckMate 9ER (9) Y limpio (10) los
estudios, respectivamente, fueron aprobados recientemente por la EMA
para cualquier clase de riesgo IMDC mRCC, pero todavía no están
aprobados en Italia por la AIFA; por lo tanto, no discutiremos más su uso.
En KEYNOTE 426, los efectos adversos relacionados de grado 3 o
superior más comunes descritos son (≥10% de los pacientes en cada grupo)
de la siguiente manera: hipertensión [95 (22%) de 429 pacientes en el
grupo de pembrolizumab más axitinib versus 84 (20%) de 425 pacientes en
el grupo de sunitinib), aumento de la alanina aminotransferasa [54 (13% )
frente a 11 (3%)] y diarrea [46 (11%) frente a 23 (5%)]; Se produjeron
muertes por eventos adversos (EA) en 19 (4%) de 429 pacientes en el grupo
de pembrolizumab más axitinib (síndrome coronario agudo, infarto agudo
de miocardio, insuficiencia cardíaca, taponamiento cardíaco, miocarditis,
causa desconocida, deterioro de la salud física general, insuficiencia
cardíaca repentina). muerte, fascitis necrotizante, neumonía, mieloma de
células plasmáticas, miastenia gravis, derrame pleural, neumonitis, embolia
pulmonar, trombosis pulmonar e insuficiencia respiratoria, en un paciente
cada uno; y paro cardíaco en dos pacientes) (6). En CheckMate 214, las
reacciones adversas más comunes (≥El 20%) de cualquier grado informado
en pacientes tratados con nivolumab más ipilimumab (n = 547) fue fatiga
(58%), erupción cutánea (39%), diarrea (38%), dolor musculoesquelético
(37%), prurito (33%) , náuseas (30%), tos (28%), pirexia (25%), artralgia
(23%), disminución del apetito (21%), disnea (20%) y vómitos (20%). Las
reacciones adversas graves más frecuentes notificadas en≥El 2% de los
pacientes presentaban diarrea, pirexia, neumonía, neumonitis, hipofisitis,
lesión renal aguda, disnea, insuficiencia suprarrenal y colitis. También se
han notificado casos graves o mortales con reacciones adversas que
afectan a diferentes órganos y sistemas, especialmente cardiovasculares
(miocarditis, pericarditis, vasculitis), gastrointestinales (pancreatitis que
incluyen aumentos de los niveles séricos de amilasa y lipasa, gastritis,
duodenitis), musculoesqueléticos y del tejido conectivo ( miositis/
polimiositis,

Fronteras enOncología 02 fronterassin.org

Roberto et al.
rabdomiólisis y secuelas asociadas, incluidas insuficiencia renal,
artritis, polimialgia reumática) y enfermedades endocrinológicas
(hipoparatiroidismo) (8).
En caso de progresión de la enfermedad, el tratamiento de
segunda línea más utilizado es el inhibidor de multitirosina quinasa
cabozantinib. Sin embargo, aún no se ha establecido un algoritmo de
tratamiento bien definido (11). Durante el tratamiento con
cabozantinib, la mayoría de las reacciones adversas ocurren
temprano en el curso del tratamiento e incluyen hipocalcemia,
hipopotasemia, trombocitopenia, hipertensión, síndrome de
eritrodisestesia palmar-plantar (SPP), proteinuria y eventos
gastrointestinales (GI) (dolor abdominal, inflamación de las mucosas,
estreñimiento, diarrea, vómitos). En el ensayo METEOR, los pacientes
pretratados con terapia dirigida al factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF) informaron reducciones e interrupciones de la dosis
debido a un EA en el 59,8% y el 70%, respectivamente. Finalmente,
cuando cabozantinib se administró en combinación con nivolumab en
el carcinoma de células renales avanzado de primera línea, según el
ensayo más reciente, CheckMate 9ER, se produjo una reducción e
interrupción de la dosis de cabozantinib debido a un EA en el 54,1% y
el 73,4% de los pacientes. Las tasas de eventos adversos relacionados
con el tratamiento de grado 3 o superior fueron del 60,6 % (6,9 %
diarrea, 7,5 % PPES, 12,5 % hipertensión, 5,3 % aumento del nivel de
ALT, 9,4 % hiponatremia, 5,9 % hipofosfatemia) en el grupo de
nivolumabplus-cabozantinib y 50,9% (4,4% diarrea, 7,5% SPP, 13,1%
hipertensión, 4,7% disminución del recuento de plaquetas y 3,8%
neutropenia/anemia) en el grupo de sunitinib.
Los nuevos agentes dirigidos, así como una nueva combinación con
fármacos inmunológicos, amplían las posibilidades de tratamiento para los
pacientes con mRCC, pero se asocian con toxicidades más novedosas en
comparación con las observadas con los medicamentos disponibles
anteriormente, como sunitinib o pazopanib. Además, debido a la
introducción relativamente reciente de estas combinaciones en la práctica
clínica, aún se desconocen sus efectos adversos en dosis acumuladas. Sin
embargo, los más frecuentes afectan la piel, el colon, los órganos
endocrinos, el hígado y los pulmones. Otros son muy poco frecuentes pero
pueden ser muy graves, incluso letales, como los trastornos neurológicos y
la miocarditis (12).
El pronto reconocimiento y manejo de estas toxicidades representa
una cuestión fundamental en la práctica clínica oncológica, ya que se
correlaciona con el pronóstico de los pacientes con cáncer. En este
contexto, es, por tanto, fundamental prevenir cualquier evento adverso
que pueda llevar a la interrupción del tratamiento o a una reducción de la
dosis. Un manejo multidisciplinario de las diversas toxicidades que pueden
surgir durante el tratamiento de pacientes con CCRm obviamente ayudará
a los pacientes a lograr un mejor cumplimiento del tratamiento.10). De
hecho, se han recomendado equipos multidisciplinarios (MDT) para
mejorar la atención y los resultados del cáncer para todos los pacientes
tratados (13). Se debe investigar a los pacientes en busca de factores de
riesgo preexistentes para contener el efecto de aquellos que son
modificables, incluso si actualmente faltan recomendaciones de consenso
para la identificación de una población con mayor riesgo de sufrir eventos
tóxicos. Para aquellos pacientes con órgano basal
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deficiencias, se debe recomendar encarecidamente un enfoque multidisciplinario
para una identificación temprana de posibles eventos adversos. El conocimiento
limitado de la fisiopatología y el manejo de las complicaciones potencialmente
mortales relacionadas con los nuevos medicamentos contra el cáncer presenta la
necesidad de proporcionar un personal más heterogéneo, con oncólogos y
especialistas en órganos con algoritmos basados en la evidencia y requiere un
enfoque multidisciplinario (14).
Hoy en día, no existe un protocolo específico para evaluar el riesgo de
desarrollar un evento adverso de las nuevas terapias para pacientes con
CCRm. Por lo tanto, informamos una serie de casos y una revisión de la
literatura, describiendo cinco ejemplos de toxicidades críticas que
ocurrieron en nuestro centro durante el tratamiento para el CCRm y cómo
deben manejarse, con el objetivo de resaltar el papel de la MDT en la
unidad de cáncer genitourinario para una solución integral. Manejo de
pacientes con CCRm.
2 Pacientes y método
Este estudio informó una serie de casos de CCRm tratados en las
Unidades Oncológicas de la Universidad Sapienza con un enfoque especial
en las diferentes toxicidades que ocurrieron durante las terapias dirigidas o
basadas en IO para el CCRm. Para el presente estudio se analizaron los
registros clínicos de cinco pacientes afectados con carcinoma renal de
células claras, tratados en un entorno metastásico y discutidos en nuestro
equipo multidisciplinario por toxicidad relacionada con los medicamentos.
El primer caso informó un manejo multidisciplinario de la toxicidad
endocrinológica durante la combinación IO con nivolumab (3 mg por
kilogramo de peso corporal) más ipilimumab (1 mg por kilogramo) por vía
intravenosa cada 3 semanas durante cuatro dosis, seguido de nivolumab (3
mg por kilogramo). cada 2 semanas. El segundo caso involucró a un
paciente, tratado previamente con pembrolizumab más axitinib en pauta
estándar (pe 200 mg más axi 5 mg dos veces al día, administrados en un
intervalo de 3 semanas) seguido en segunda línea con cabozantinib, que
informó toxicidades nefrológicas. El tercer y cuarto caso correspondieron a
pacientes tratados en el tratamiento de primera línea con pembrolizumab
más axitinib, durante el cual mostraron toxicidades hepáticas y
cardiológicas, respectivamente. Finalmente, el quinto caso versó sobre un
manejo multidisciplinario de la toxicidad dermatológica por cabozantinib.
La gravedad de los eventos adversos se clasificó según CTCAE versión 4.0.
En el momento de la primera visita oncológica, todos nuestros pacientes
firmaron un consentimiento informado en el que se incluye el
consentimiento para el uso de sus datos con fines de investigación.
3 resultados
3.1 Caso 1: Manejo multidisciplinario de
toxicidades endocrinológicas
3.1.1 Presentación del caso
Un hombre de 69 años fue intervenido de nefrectomía derecha en
mayo de 2019 por un carcinoma renal con sarcomatoide (Ki67 40%,
03 fronterassin.org
Roberto et al.
p53 <1%) y componentes de células renales claras poco diferenciadas,
pT3a pNx, estadio III según AJCC 2017. La tomografía computarizada
(TC) de todo el cuerpo posoperatoria con contraste mostró sospecha
de metástasis en los ganglios linfáticos pulmonares y mediastínicos,
confirmada mediante aspiración con aguja transbronquial. (TBNA).
Según los criterios pronósticos de Motzer y Coll y Heng (15,dieciséis),
por la presencia de hipercalcemia y el tiempo de inicio del tratamiento
sistémico menor a 1 año después del diagnóstico, el paciente
pertenecía al grupo de pronóstico intermedio. En agosto de 2019
inició inmunoterapia con nivolumab (3 mg por kilogramo de peso
corporal) más ipilimumab (1 mg por kilogramo) por vía intravenosa
cada 3 semanas durante cuatro dosis, seguido de nivolumab (3 mg
por kilogramo) cada 2 semanas. Ante la combinación de un anti-CTLA4
y un anti-PD1, se realizó un seguimiento periódico de la función
tiroidea (TSH, FT3, FT4), para cada una de las primeras cuatro dosis, y
de la función hipofisaria (ACTH basal y cortisol) (17). En la tercera
administración, observamos un hipertiroidismo de grado 1 (G1) según
los Criterios de terminología común para eventos adversos 5.0
(CTCAE) [↓TSH 0,03 µUI/ml (rango normal 0,27–4,2),↑FT4
2,29 ng/dl (rango normal 0,7-1,48), FT3 2,5 pg/ml (rango normal
1,71-3,71)], sin síntomas relacionados, y según lo recomendado
por las guías, se continuó con inmunoterapia con monitorización
de laboratorio. En el cuarto ciclo, el hipertiroidismo G1 se
mantuvo estable. La TC de revaluación mostró respuesta parcial y
se continuó con nivolumab. En el primer ciclo de mantenimiento
el paciente se encontraba asténico, con debilidad muscular,
estreñimiento y limitación de las actividades diarias. Las pruebas
de laboratorio mostraron función pituitaria normal y confirmaron
hipotiroidismo G2 [TSH 130,0 µUI/ml (0,27-4),↓ FT4 0,10 ng/dl
(0,7–1,48), FT3 2,0 pg/ml (1,71–3,71)↑ tiroglobulina 187 ng/ml
(rango normal 3-40)]. Se suspendió el tratamiento hasta el
control de los síntomas, de diciembre de 2019 a febrero de 2020,
y una hormona tiroidea diferente.
FIGURA 1
Manejo cronológico de la toxicidad cutánea durante el tratamiento con cabozantinib.
Fronteras enOncología
10.3389/fonc.2022.1026978
Se prescribió suplementación con levotiroxina (Figura 1). En
febrero de 2020 la paciente inició terapia con nivolumab,
alcanzando en agosto de 2020 una respuesta óptima con
resolución del hipotiroidismo a finales de octubre de 2020.
En diciembre de 2020 presentó astenia G2, restricción de
actividades de la vida diaria pero no de cuidado personal, mareos,
cefalea, no alteraciones de la visión y diarrea G1. Las pruebas de
laboratorio mostraron hipoglucemia (72 mg/dl), hiponatremia, niveles
reducidos de ACTH (5,4 pg/ml; rango normal 7,2-63,3 pg/ml) y cortisol
(3,5 µg/l; rango normal 23-194 µg/l). a las 8:00 am, TSH (0,18 µUI/ml) y
FT4 (0,6 ng/dl). La prueba de estimulación con ACTH (1 µg) mostró una
respuesta suprarrenal insuficiente (cortisol basal: 3,3 µg/dl; cortisol 60
min: 6,8 ug/dl). Debido al dolor de cabeza y los mareos, se realizó una
resonancia magnética (MRI) del cerebro que destacó los signos
radiológicos de una irritación meníngea atribuible a una hipofisitis (
Figura 2).
Luego, ante la presencia de insuficiencia suprarrenal
secundaria e hipotiroidismo secundario, se colocó el diagnóstico
de hipofisitis inmunorrelacionada, respaldado también por
imágenes radiológicas. Se suspendió el ICI y se administró una
terapia de reemplazo suprarrenal y tiroidea (levotiroxina, 125 µg
por la mañana y acetato de cortisona, 25 mg al despertar y 12,5
mg a primera hora de la tarde). La inmunoterapia se suspendió
durante un mes y se reanudó después de la normalización de la
función pituitaria. El paciente aún mantiene una respuesta
radiológica completa con una SG de 29 meses.
3.1.2 Opinión del endocrinólogo
La incidencia de trastornos de la tiroides durante el tratamiento
con inmunoterapia rara vez es superior a G2, debido al control
frecuente de la función tiroidea que permite una detección temprana.
En particular, un metanálisis de 28 estudios, que incluyeron a más de
7.500 pacientes, mostró una incidencia de hipertiroidismo.
04 fronterassin.org
Roberto et al.
FIGURA 2
Resonancia magnética: signos radiológicos de hipofisitis. Aspecto no homogéneo y agrandado de la glándula pituitaria que muestra una morfología en “tienda de campaña” debido a la
tensión de las meninges con engrosamiento del tallo hipofisario.
e hipotiroidismo, bajo tratamiento combinado anti-CTLA4/anti-
PD1, del 8% y 13,2% versus 3,2% y 3,9% en el curso de un
tratamiento anti-PD1, respectivamente (8). Los trastornos de la
tiroides son más frecuentemente primarios y rara vez
secundarios a una disfunción de la glándula pituitaria. Tanto el
hipertiroidismo como el hipotiroidismo son manifestaciones
diferentes de una misma entidad patológica: una tiroiditis
dextrosa mediada por linfocitos T citotóxicos contra la glándula
tiroides (9,10). Hoy en día, las guías internacionales no
proporcionan una dirección clara con respecto al tratamiento del
hipotiroidismo G2. De hecho, según las directrices italianas de
AIOM (11), se debe continuar el tratamiento con ICI asociándolo a
terapia de reemplazo hormonal, mientras que las guías ESMO y
ASCO dan la oportunidad de suspender el tratamiento según
criterio clínico (17,18). Aunque muchos de los estudios en la
literatura son retrospectivos, en la mayoría de los casos la
inmunoterapia se continúa sin mayor toxicidad (19–26). En el
caso clínico descrito, por el contrario, se suspendió el tratamiento
durante unos 3 meses.
Los trastornos de la glándula pituitaria son más frecuentes con anti
CTLA-4 que con anti-PD1/PD-L1. La incidencia de hipofisitis depende de la
dosis y del fármaco administrado: con ipilimumab, 3 mg/kg es del 1%; con
ipilimumab, 10 mg/kg es el 16%; con nivolumab, 240 mg es el 1,1%; y con
ipilimumab 3 mg/kg + nivolumab 240 mg alcanza el 8% (8,20). El daño
hipofisario aparentemente es causado por anticuerpos monoclonales y/o
activación de células T dirigidas contra antígenos compartidos entre las
células cancerosas y las células pituitarias o antígenos de reacción cruzada.
17,27,28). Actualmente, las guías recomiendan suspender el tratamiento e
instaurar una terapia de reemplazo endocrino, en caso de G≥2 hipofisitis
inmunorrelacionada (17,18). Sin embargo, incluso en este caso, en varios
estudios retrospectivos algunos pacientes, a pesar de la toxicidad G2,
continuaron la inmunoterapia con un buen control de los síntomas (24,29,
30). Creemos que se valorará caso por caso la posible interrupción,
discutiendo la elección en un equipo multidisciplinar, ya que en algunas
circunstancias es necesario un buen control.
Fronteras enOncología
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de la sintomatología se puede obtener sin interrumpir el tratamiento
con ICI en curso.
En conclusión, en el presente caso clínico, el tratamiento de
primera línea, aún en curso, ha permitido alcanzar una supervivencia
de más de 2 años. Es obligatorio un seguimiento de laboratorio
adecuado para controlar las toxicidades endocrinas con antelación.
Por supuesto, se requiere una clasificación diagnóstica más adecuada
de la toxicidad endocrinológica, junto con un grado de toxicidad más
detallado. En el caso de G≥2 trastornos endocrinológicos relacionados
con el sistema inmunológico, la suspensión del tratamiento no es
obligatoria. Un enfoque multidisciplinar en el manejo de la toxicidad
es fundamental para asegurar un correcto equilibrio coste/beneficio
para el paciente, favoreciendo así una mayor adherencia al
tratamiento respetando una adecuada calidad de vida.tabla 1muestra
las pruebas bioquímicas que se deben realizar durante el tratamiento
con ICI.
En resumen, nuestro caso concluyó que una monitorización de
laboratorio adecuada es esencial para una intervención temprana en
el tratamiento de la toxicidad endocrina. En presencia de
endocrinopatía, se necesita un diagnóstico preciso y una definición
correcta del grado de toxicidad; si se produce hipotiroidismo e
insuficiencia suprarrenal durante el tratamiento con ICI, es
extremadamente importante iniciar la terapia de reemplazo, pero casi
nunca está indicada la interrupción de la inmunoterapia. Un enfoque
multidisciplinar en el manejo de las toxicidades es esencial para
asegurar una correcta continuación del tratamiento al paciente y
también una mayor adherencia al tratamiento de acuerdo con una
adecuada calidad de vida.
3.2 Caso 2: Manejo multidisciplinario de
toxicidades nefrológicas
3.2.1 Presentación del caso
En junio de 2008, un hombre de 70 años con antecedentes de
isquemia cerebral, fibrilación auricular e hipertensión experimentó un
05 fronterassin.org
Roberto et al.
TABLA 1 La tabla resume nuestras sugerencias de MDT y no refleja ningún consenso o guía de expertos: ¿qué exámenes recomiendan los expertos para
prevenir e identificar cualquier evento adverso?
categoría de ¿Qué exámenes se recomiendan?
toxicidad
endocrinológico ACTH, cortisol basal, TSH, FT3, FT4
prueba de ACTH
Nefrológico Función renal, análisis de orina incluyendo proteinuria de 24 horas y
electrolitos
Hígado Detección inicial de hepatitis
Pruebas de función hepática
Cardiovascular Medición de la presión arterial;
Evaluación cardiológica integral que incluye electrocardiograma,
troponina y NT-pro BNP, ecocardiograma con análisis de tensión;
Resonancia Magnética Cardiovascular;
Dermatológico Exámen clinico
Evaluación dermatológica
Dosificación de RF y prueba de genotipo HLA
Dolor abdominal persistente y pérdida de peso (5 kg en un año). Las
imágenes revelaron una lesión renal de 58 × 62 × 55 mm en el polo
superior y pars intermedia del riñón derecho, sospechosa de masa
neoplásica, sin otras lesiones tumorales. Por lo tanto, el paciente fue
sometido a nefrectomía derecha, y el examen histológico reveló un cáncer
de células claras (pT1b pN0, estadio I según la clasificación TNM/AJCC y G2
según la clasificación de Fuhrman). El seguimiento fue negativo hasta que
una tomografía computarizada de cuerpo total mostró una recaída de la
enfermedad en pulmón, páncreas y tejido subcutáneo (el examen
histológico reveló una nueva lesión metastásica de carcinoma de células
claras). En enero de 2021 se administró una terapia de primera línea para
buen riesgo con pembrolizumab estándar más axitinib. Las pruebas de
laboratorio documentaron una creatinina sérica basal de 1,4 mg/dl.
Después de 5 ciclos, en mayo de 2021, por primera vez empeoró la función
renal (creatinina sérica 2,1 mg/dl) con análisis de orina negativo. La
ecografía renal no mostró ningún signo de obstrucción renal (p. ej.,
depósitos de cálculos). Se realizó evaluación nefrológica al paciente y se
decidió sustituir el tratamiento antihipertensivo a base de sartán por un
antagonista del calcio para evitar daño renal concomitante por medicación.
Se conservó la hidratación y se continuó el tratamiento del cáncer. Después
de 2 semanas, la creatinina era de aproximadamente 1,5 mg/dl. La terapia
oncológica no fue suspendida. Después de 2 ciclos más de pembrolizumab
más axitinib, se observó nuevamente disfunción renal aguda (creatinina
sérica 2,4 mg/dl). Por lo tanto, de acuerdo con las guías clínicas de la ESMO
sobre el manejo de la nefritis relacionada con la inmunoterapia (4) y en
Fronteras enOncología 06
10.3389/fonc.2022.1026978
¿Cuando y cómo?
Para anti CTLA4 (solo o en combinación): cada ciclo durante los primeros 4 ciclos y luego
cada 4-6 semanas
Para anti PD1 o anti PD-L1: cada ciclo durante los primeros 3 meses y cada segundo
ciclo a partir de entonces (el cortisol está indicado por síntomas/caída de TSH)
Cuando los valores de cortisol matutino estén entre 3 y 15 ug/dl.
Los niveles máximos de cortisol <18,1 ug/dl a los 60 minutos indican insuficiencia
suprarrenal.
Línea base y cada ciclo.
Base
En la primera aparición de aumento de enzimas
hepáticas. Cada ciclo.
Valor inicial y semanal en las primeras 8
semanas Valor inicial y en caso de síntomas
En caso de síntomas y/o elevación de troponina y/o cambio de ECG
Cada ciclo
Al inicio del estudio en caso de pacientes con antecedentes de enfermedad de la piel. Al momento
de los síntomas.
Línea de base (solo dentro del ensayo clínico)
De acuerdo entre oncólogos y nefrólogos, se suspendió el tratamiento con
pembrolizumab más axitinib, se garantizó un correcto estado de
hidratación y se inició prednisolona 0,5 mg/kg/día. Después de 2 semanas,
la creatinina sérica era de aproximadamente 1,8 mg/dl y decidimos
reiniciar axitinib. Después de 2 semanas más, la creatinina sérica fue de 1,5
mg/dl y se reanudó la terapia combinada con pembrolizumab y axitinib,
continuando con prednisona 5 mg al día (31).
En septiembre de 2021, después de nueve ciclos de terapia, una TC de
cuerpo total mostró progresión de la enfermedad: el nódulo pancreático
aumentó de tamaño (de 1,5 × 1 cm a 3,5 × 5,5 cm) y apareció una nueva lesión en
el segundo segmento hepático. Por lo tanto, decidimos un tratamiento de
segunda línea con cabozantinib 60 mg al día. Después de 3 ciclos, en noviembre,
la hipertensión había empeorado y había un deterioro paulatino y progresivo de
la función renal: la creatinina era de aproximadamente 1,95 mg/dl y el análisis de
orina revelaba proteinuria = 50 mg/dl y microhematuria. Se encontró que la
pérdida diaria de proteínas en la orina era de aproximadamente 1200 mg. Se
inició hidratación y se continuó con cabozantinib 60 mg al día. Después de 2
semanas, la creatinina sérica todavía era de aproximadamente 1,85 mg/dl y la
pérdida diaria de proteínas en la orina era de 1.000 mg. Luego, de acuerdo entre
especialistas en oncología y nefrología, cabozantinib se redujo a 40 mg por día.
Después de 2 semanas, la creatinina sérica fue de 1,7 mg/dl, la pérdida diaria de
proteínas en orina fue de 600 mg y después de 2 semanas más, la creatinina fue
de 1,6 mg/dl y la pérdida diaria de proteínas en orina de 24 h fue de 250 mg.
Luego, el paciente continuó con cabozantinib 40 mg por día,
no se observó más toxicidad renal y el tratamiento fue bien.
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Roberto et al.
tolerado. En marzo de 2022, la TC de cuerpo total mostró una enfermedad
estable y el tratamiento con cabozantinib 40 mg por día aún está en curso (
figura 3).
3.2.2 Opinión del nefrólogo
Con la aparición de nuevos tratamientos oncológicos (por
ejemplo, combinaciones de inmunoterapia-inmunoterapia e TKI-
inmunoterapia), la toxicidad farmacológica y especialmente la
toxicidad renal son más frecuentes que antes. Según lo informado por
las guías clínicas de la ESMO (17), por ejemplo, la disfunción renal es
rara con ipilimumab y con terapias anti-PD-1, descrita en <1% de los
pacientes tratados (32). La incidencia es mayor con la combinación de
ipilimumab más nivolumab, alcanzando el 4,9%, con un 1,7% de
toxicidad de grado 3 a 4. De manera similar, la terapia secuencial con
ipilimumab seguida de nivolumab se asocia con una alta incidencia
del 5,1% (33).
Para manejar los diferentes tipos de toxicidad, el tratamiento
oportuno de la lesión renal es crucial y en este escenario el papel del
nefrólogo es de primordial importancia dentro del MDT.
Además, en los últimos años ha surgido un nuevo campo en
evolución, a saber, la onconefrología. Incluye el amplio espectro de
trastornos renales que pueden surgir en pacientes con cáncer. El
diagnóstico diferencial entre la progresión de los trastornos renales
subyacentes y los trastornos secundarios debidos a tratamientos
oncológicos o a la propia neoplasia es fundamental para permitir al
oncólogo continuar la terapia antineoplásica. La terapia contra el
cáncer se prescribe cada vez más a pacientes de edad avanzada, una
población que a menudo ya se ve afectada por múltiples morbilidades
y ERC (enfermedad renal crónica) preexistente. Por lo tanto, es
importante considerar cómo la presencia de ERC, IRA (lesión renal
aguda) y otros trastornos renales pueden afectar las opciones de
tratamiento y el resultado y cómo ciertas terapias pueden aumentar
el riesgo de toxicidad renal.34).
Con respecto a nuestro informe de caso, es bien sabido que los
inhibidores de VEGFR2 provocan algunos eventos adversos como
proteinuria, hipertensión, síndrome mano-pie y disfunción renal,
mientras que los ICI provocan otros eventos adversos como
trastornos autoinmunes, como tiroiditis, colitis y enfermedades de la
piel. y diferentes formas de nefritis.
FIGURA 3
Manejo cronológico de la toxicidad nefrológica en el curso del tratamiento basado en ICI y TKI.
Fronteras enOncología
10.3389/fonc.2022.1026978
Clínicamente, los efectos adversos renales de las terapias anti-VEGF
son hipertensión arterial, proteinuria, rara vez síndrome nefrótico, IRA o
ERC. Se pueden lesionar varias partes de la nefrona; El 42% del número
total de efectos adversos renales está representado por insuficiencia renal,
el 47% por alteraciones metabólicas y la hipertensión en el 11% (31).
Los podocitos y las células endoteliales están involucrados, lo que
resulta en una alteración severa de la arquitectura y función de la
GBM.35).
La proteinuria se describe como uno de los efectos secundarios
renales más comunes de otros fármacos anti-VEGF y frecuentemente
ocurre con la hipertensión.36). Es el resultado de la alteración de la barrera
de filtración glomerular en los glomérulos, liberando una cantidad anormal
de proteínas plasmáticas, principalmente albúmina, en la orina, y es un
marcador directo de nefrotoxicidad del tratamiento. La incidencia y la tasa
de proteinuria son variables, y la incidencia de todos los grados de
proteinuria durante el tratamiento con cabozantinib fue de alrededor del
12%, mientras que nadie tuvo una gravedad > grado 3. A pesar de esta alta
frecuencia, la mayoría de los casos de proteinuria son asintomáticos o no.
severo (37–39).
La proteinuria, la hipertensión y la lesión renal están estrechamente
relacionadas con la destrucción de la integridad de la barrera de filtración
glomerular, compuesta por podocitos, una membrana basal glomerular y
células endoteliales. El daño de las células endoteliales inducido por TKI
conduce a la expresión compensatoria de factores proangiogénicos y a la
formación de una interferencia anormal entre el endotelio y los podocitos y
lesión de los podocitos.40).
En la biopsia renal de pacientes que reciben TKI, los hallazgos
patológicos más comunes son microangiopatía trombótica (MAT),
MCD (enfermedad de cambios mínimos) y FSGS (glomeruloesclerosis
focal y segmentaria), como resultado de la toxicidad celular directa en
las células endoteliales y/o podocitos.40–42). Además, algunos
fármacos pueden provocar daños en diferentes transportadores
tubulares. Por ejemplo, según los estudios presentados, la incidencia
de hipopotasemia e hipomagnesemia fue de aproximadamente el
11% y el 16% durante el tratamiento con cabozantinib (38,43).
A pesar de los TKI, los ICI pueden causar diferentes enfermedades autoinmunes conocidas
como eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico (irAE) (44). Por lo general, los
riñones están menos afectados; sin embargo, hasta ahora, los asociados de ICI
07 fronterassin.org
Roberto et al.
La IRA (ICPI-AKI) ha planteado desafíos en el diagnóstico y
tratamiento (44–47). La histopatología renal revela
principalmente ATIN (nefritis tubular-intersticial aguda). Se deben
considerar diferentes causas de IRA, y estas también son
importantes para decidir sobre el tratamiento con esteroides y/o
interrupciones de la terapia con ICI sin provocar diseminación del
tumor y/o daño orgánico irreversible.
Un estudio multicéntrico reciente identificó tres factores de riesgo
independientes para el desarrollo de ICI-AKI: 1) uso concomitante de
IBP; 2) tratamiento combinado con agentes anti-CTLA-4 y anti-PD-1/
PD-L1; y 3) eGFR basal más bajo (48).
Según los resultados de este estudio, los pacientes que reciben IBP,
aquellos que reciben terapia combinada con ICPI y aquellos con una TFGe
inicial más baja pueden recibir una vigilancia renal más estrecha.
En este contexto, la figura del onconefrólogo es muy importante
para la consulta y consideración de la biopsia renal, especialmente en
pacientes con IRA persistente en estadio 1, y aquellos que desarrollan
IRA en estadio 2 o 3.
De hecho, en una revisión reciente (49), los pacientes que desarrollan
IRA en etapa 1 tratados empíricamente con esteroides cuya función renal
no mejora deben someterse a una biopsia de riñón para evaluar etiologías
alternativas de IRA (p. ej., glomerulonefritis, que puede requerir terapias
inmunosupresoras adicionales). Los pacientes con IRA en etapa 2 o 3 que
tienen etiologías alternativas plausibles para la IRA distintas a las ICI deben
proceder directamente a una biopsia de riñón.
La disfunción renal bajo tratamiento con TKI generalmente se resuelve
con la reducción de la dosis o la interrupción del fármaco, y depende, en
parte, de la creatinina sérica inicial del paciente. Sin embargo, estos
pacientes también presentan muchos factores de riesgo de ERC, como
diabetes, vejez, hipertensión y nefrectomía, que pueden provocar
insuficiencia renal crónica. En la Conferencia de Controversias de KDIGO
sobre onconefrología, para pacientes con ERC, los TKI pueden usarse en
una dosis más baja que la estándar y luego aumentarse según la
tolerabilidad individual (50). Según las recomendaciones de las guías
clínicas internacionales para el manejo de eventos adversos relacionados
con el sistema inmunológico, incluido ICI-AKI, actualmente no existen
terapias para tratar estas complicaciones renales, aparte de la interrupción
del fármaco, la reducción de la dosis o el tratamiento sintomático. Por
tanto, esto es realmente importante para comprender mejor los
mecanismos subyacentes para reducir la nefrotoxicidad sin inhibir los
efectos antiangiogénicos sobre el cáncer.
Las recomendaciones para el tratamiento de los efectos renales
adversos asociados a ICI se han resumido recientemente en una revisión
completa realizada por Hermann y Perazella (51).
Las pautas internacionales sugieren el siguiente manejo de eventos
adversos relacionados con el sistema inmunológico (15,50,51): en caso de
ICPI-AKI grado G1, se puede continuar el tratamiento con ICI; en caso de
ICPI-AKI grado 2, el tratamiento con ICPI debe suspenderse y reiniciarse
una vez que la creatinina sérica vuelva al grado G1. Para pacientes con ICPI-
AKI de grado 2 o superior, como el ICPI-AKI descrito en este informe de
caso, el tratamiento con esteroides
Fronteras enOncología
10.3389/fonc.2022.1026978
se puede comenzar con prednisona 0,5 a 1 mg/kg/día para G2, 1 a 2 mg/
kg/día para G2 refractario y para G3-G4.
Las directrices de la ASCO también sugieren el uso de
otros agentes inmunosupresores como micofenolato de
mofetilo, azatioprina, ciclofosfamida e infliximab si la terapia
con corticosteroides no es suficiente.52).
Sin embargo, en Italia estos agentes inmunosupresores no se recomiendan
en caso de eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico, por lo
que no podemos expresar una opinión al respecto.
Sin embargo, según estos hallazgos, la función renal basal, el
análisis de orina y los electrolitos son tres de los aspectos más
importantes que se deben controlar durante el tratamiento del cáncer
con TKI e ICI, especialmente en pacientes con comorbilidades
(diabetes, hipertensión arterial) que pueden causar uno de los
problemas más difíciles para realizar el diagnóstico diferencial entre
efectos colaterales de fármacos antineoplásicos o enfermedades
preexistentes. Por lo tanto, una evaluación completa de la función
renal previa a las terapias oncológicas es obligatoria para prolongar la
supervivencia de nuestros pacientes (53) (tabla 1).
3.3 Caso 3: Manejo multidisciplinario
de la toxicidad hepática
3.3.1 Presentación del caso
En septiembre de 2019, una mujer de 63 años, con antecedentes de
tabaquismo activo (dos cajetillas al día durante los últimos 15 años), que
presentaba una pérdida progresiva de peso y dispepsia, fue sometida a
una ecografía abdominal y un TAC que mostró una enorme masa expansiva
(10,5 × 7,8 cm) a nivel de las porciones media e inferior del riñón izquierdo.
Por ello se le realizó nefrectomía izquierda. El informe histopatológico
diagnosticó un CCR de células claras, grado 2 de clasificación nuclear de
Fuhrman, pT2b pN0 según el sistema TNM del AJCC. El seguimiento fue
negativo hasta junio de 2020, cuando una tomografía computarizada de
tórax mostró a nivel del pulmón izquierdo el aumento tanto de un nódulo
parascisural, de 10 × 9 mm (antes 2,5 mm), como de un nódulo en el
segmento posterobasal ( Medido
4,5 frente a 3,5 mm). Se le realizó una resección pulmonar atípica y el
examen histológico describió una localización pulmonar de CCR. Después
de 2 meses, debido a disnea aguda, se le realizó una nueva tomografía
computarizada que mostró derrame pleural del pulmón izquierdo y tejido
sólido necrótico localizado en el vértice del pulmón izquierdo (10 × 3,3 cm),
que infiltraba la pleura, el pericardio y el quinto. costilla; implantes
pleurales adicionales; ganglios linfáticos carcinomatosos; y linfadenopatías
mediastínicas. Luego, el paciente se sometió a análisis de sangre que
mostraron niveles dentro del rango normal. Según el IMDC, para el estado
funcional de Karnofsky por debajo del 80%, se la clasificó desde el punto de
vista pronóstico como de riesgo intermedio. Como resultado, de enero a
mayo de 2021 se le administraron seis ciclos de pembrolizumab + axitinib
con respuesta radiológica parcial y mejoraron sus condiciones clínicas
globales. En Mayo
08 fronterassin.org
Roberto et al.
2021, después del sexto ciclo, las pruebas bioquímicas de rutina mostraron
un aumento de las transaminasas séricas, con un valor de bilirrubina
normal: el valor de la transaminasa glutámico-oxalacética (GOT) fue de 83
U/l (valor normal≤32 U/l) mientras que la transaminasa glutámico-piruvato
(GPT) fue de 142 U/l (valor normal≤33 UI/l). Según la clasificación NCI-
CTCAE (v.5.0) (54), el paciente tenía una toxicidad hepática de grado 2. Tan
pronto como se detectó el aumento de transaminasas se solicitó consulta
hepatológica. Se descartaron otras causas potenciales de toxicidad
hepática (p. ej., virales, autoinmunes, alcohol, uso de medicamentos,
suplementos o productos a base de hierbas); no se detectó ninguna otra
alteración de las pruebas hepáticas (p. ej., bilirrubina total, fosfatasa
alcalina, gamma glutamil transferasa (GGT), pruebas de coagulación,
protidograma electroforético). El paciente no refirió molestias abdominales
y el examen físico no mostró hepato ni esplenomegalia. La ecografía no
detectó metástasis hepáticas. Según los valores analizados (tabla 1), se
diagnosticó una toxicidad hepática de origen inmunológico. Se
suspendieron ambos fármacos y, según las pautas vigentes, se iniciaron
esteroides orales (prednisona, 1 mg/kg/día). La bioquímica de seguimiento
realizada después de 2 semanas de tratamiento con esteroides mostró
pruebas hepáticas normales (GOT 16 U/l; GPT 30 U/l), y luego la prednisona
se redujo progresivamente y se suspendió. Gracias a la ayuda del
hepatólogo y al tratamiento médico, la toxicidad hepática se resolvió
rápidamente y el paciente reanudó el tratamiento programado con
pembrolizumab y axitinib a dosis reducida de 3 mg diarios dos veces al día,
el cual actualmente continúa con buen cumplimiento y resultados clínicos (
Figura 4).
3.3.2 Opinión del hepatólogo
Durante las monoterapias con ICI (como ipilimumab, nivolumab y
pembrolizumab), las enzimas hepáticas aumentan en varios órdenes
FIGURA 4
Cronología del tratamiento de la toxicidad hepática durante el tratamiento basado en ICI. Pe, pembrolizumab; Hacha, axitinib.
Fronteras enOncología
10.3389/fonc.2022.1026978
Se ha informado que de magnitud la toxicidad cardiológica ocurre en
alrededor del 2% al 10% de los pacientes (1). En el caso de tratamientos
combinados, estos aumentos tienden a ocurrir con mayor frecuencia, con
cifras de hasta 25% a 30% de toxicidades de todos los grados en el caso de
ipilimumab y nivolumab, mientras que la incidencia de toxicidad G3 es más
limitada, aproximadamente 15%. % tasa de incidencia (52,55,56). Los anti-
PD-1/PD-L1 parecen tener una menor incidencia de IrAE relacionados con el
hígado de cualquier grado en comparación con los anti-CTLA-4 (1,3). La
insuficiencia hepática con encefalopatía en el contexto de hepatitis aguda
fulminante sigue siendo una evidencia rara, que ocurre en 0,4% a 0,14% de
los pacientes tratados (56). La aparición de alteraciones de las enzimas
hepáticas generalmente se desarrolla dentro de las primeras 6 a 12
semanas después del inicio del tratamiento.57); Incluso con algunas
discordancias, algunos autores han sugerido diferentes tiempos de
aparición de los diferentes ICI (anti-CTLA-4 versus anti-PD-1 versus anti-PD-
L1) (17,56) y una aparición más temprana de eventos adversos en caso de
tratamientos combinados en comparación con monoterapias (56). Los
datos sobre el retratamiento con ICI después de un episodio de eventos
adversos hepáticos relacionados con el fármaco son muy deficientes. En un
gran estudio retrospectivo, entre los pacientes que habían reanudado el
tratamiento con ICI después de una disminución de las transaminasas
después de la interrupción temporal del fármaco, el 26% de ellos desarrolló
recurrencia de la hepatotoxicidad.58).
Los eventos adversos relacionados con el hígado (LRAE) que ocurren durante
el tratamiento con ICI generalmente se informan y califican de acuerdo con el
CTCAE (54). Recientemente se ha sugerido que el término preferido para
denominar los casos de lesión hepática causada por ICI debería ser “lesión
hepática inmunomediada causada por inhibidores de puntos de control
inmunológico” (ILICI) (56). Sin embargo, desde una perspectiva más hepatológica,
sugerimos definir primero el patrón de hígado.
09 fronterassin.org
Roberto et al.
elevación de enzimas calculando la relación entre los niveles séricos
de alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) (valor R =
[ALT/límite superior de lo normal (LSN)]/[ALP/LSN]), lo que permite
categorizar el evento. como hepatocelular (R >5), mixto (R >2 a <5) o
colestático (R <2). Diferentes patrones de R pueden ayudar a
caracterizar el evento adverso observado y ayudar a distinguir qué
fármaco está más probablemente involucrado en su determinación.
Sin embargo, cabe subrayar que los LRAE sólo se describen de forma
imperfecta al definir el aumento de los índices hepatocelular o
colestásico. La evaluación de la gravedad del daño hepático también
debe incluir la verificación de la función sintética del hígado,
expresada por parámetros de laboratorio como la coagulación
(tiempo de protrombina/relación normalizada internacional) y la
bilirrubina sérica total, y por la presencia de encefalopatía hepática/
ascitis en base a: respectivamente, hallazgos clínicos y ecográficos; de
hecho, la hepatitis aguda se considera grave si el INR es >1,5, la
bilirrubina está elevada (normalmente >2 veces el LSN) y fulminante
(es decir, que puede provocar insuficiencia hepática), si la alteración
de la coagulación se acompaña de encefalopatía hepática y/o ictericia
prolongada. y/o aparición de ascitis (59).
En la actualidad, se debe considerar la biopsia hepática en
pacientes con toxicidad hepática más grave (grado >3) o en caso de
diagnóstico incierto. Los patrones de toxicidad hepática durante el
tratamiento con ICI todavía están escasamente caracterizados desde
un punto de vista histológico (56), y la biopsia del hígado podría ser
útil para optimizar el tratamiento en casos esquivos de LRAE
persistente/refractario, si los análisis de sangre o la evaluación por
imágenes no proporcionan información concluyente. Además, para
evitar un nombre inapropiado, se ha señalado que hasta que se
disponga de una base de datos histológica más grande de pacientes
con sospecha de ILICI, el término "hepatitis" sólo debe reservarse
para pacientes con hallazgos histológicos compatibles con esta
entidad. Además, en caso de un patrón sérico colestásico prevalente,
se deben evitar términos como “colangitis” y reservarse solo para
aquellos que tienen hallazgos histológicos que lo respalden o
resultados de otras pruebas de diagnóstico confiables.59).
Curiosamente, las toxicidades hepáticas inducidas por ICI no muestran
las características histológicas (p. ej., falta de células plasmáticas) y
serológicas (ausencia de autoanticuerpos) de una hepatitis autoinmune
(HAI), pero a pesar de esto, el tratamiento farmacológico actual se basa
principalmente en protocolos derivados de los utilizados en el tratamiento
de esta enfermedad hepática (56). Como se revisó recientemente (52), la
base del tratamiento se basa en el uso de esteroides orales o intravenosos
en varias dosis y protocolos de aumento de dosis, mientras que el uso de
otros inmunosupresores comúnmente empleados en el tratamiento de la
HAI, como el micofenolato de mofetilo oral, aún necesita más pruebas. de
eficacia y seguridad. En este contexto, el uso de infliximab está
contraindicado por las preocupaciones sobre su hepatotoxicidad intrínseca.
Además, cabe destacar que lamentablemente no se considera el trasplante
de hígado como opción para el tratamiento de la insuficiencia hepática
inducida por ICI, ya que los pacientes se ven afectados por tumores
malignos.
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3.4 Caso 4: Manejo multidisciplinario de
toxicidades cardiológicas
3.4.1 Presentación del caso
Mujer de 74 años, por tos persistente y dolor abdominal en lado
izquierdo, se le realizó ecografía abdominal y tomografía
computarizada de cuerpo total que mostró masa de 2 cm en riñón
izquierdo, sospechosa de tumor primario, y múltiples nódulos.
lesiones pulmonares. Al cabo de 1 mes, en diciembre de 2020, el
paciente fue sometido a nefrectomía radical izquierda, cuyo examen
histológico reveló un CCR de células claras (pT3a pNx según la
clasificación AJCC 2017, 8.ª edición). Después de 2 meses, la paciente
fue remitida a nuestro centro para la primera evaluación oncológica.
Los antecedentes médicos incluían hipertensión sistémica tratada con
bloqueadores de los receptores de angiotensina II y fibrilación
auricular paroxística con anticoagulantes orales directos (ACOD),
asma alérgica en terapia de acogida y diabetes mellitus tipo 2 tratada
con metformina. Un ecocardiograma mostró una dimensión
biventricular, un grosor de la pared y una función sistólica normales.
El paciente se encontraba en buen estado general, la presión arterial
dentro del límite normal, el análisis de sangre mostró función renal
normal y los electrolitos dentro de límites, sin proteinuria. Según el
riesgo intermedio del IMDC se inició terapia combinada con
pembrolizumab y axitinib. Se indicó al paciente que controlara la
presión arterial en casa y que se comunicara con la clínica en caso de
hipertensión o cualquier síntoma nuevo. Después del tercer ciclo de
terapia, el paciente refirió astenia y dolor de cabeza. La presión
arterial aumentó (180/90 mmHg). El paciente fue remitido a un
cardiólogo. El electrocardiograma mostró ritmo sinusal con frecuencia
cardíaca de 90 lpm sin cambios de repolarización. La presión arterial
aumentaba persistentemente. La troponina mostró un resultado
negativo. El ecocardiograma mostró una función sistólica biventricular
normal con FEVS del 61%. Se implementó tratamiento
antihipertensivo con la adición de amlodipino con buena respuesta al
tratamiento. Además, debido a la interferencia farmacológica entre
amlodipino y metformina por antagonismo farmacodinámico, el
paciente fue observado de cerca por el riesgo de hipoglucemia.
Después de 4 meses se realizó una tomografía computarizada de
cuerpo total que mostró estabilidad de la enfermedad. El análisis de
sangre mostró función renal, niveles de electrolitos y glucosa dentro
de los límites normales y sin proteinuria. La evaluación cardiovascular
mostró ECG y presión arterial normales (140/80 mmHg). El paciente
estaba asintomático. Por lo tanto, considerando la estabilidad de la
enfermedad, los resultados de los exámenes de laboratorio, la
evaluación cardiovascular y la mejoría de los síntomas, el paciente
continuó con la terapia programada, la cual continúa con buena
tolerabilidad (Figura 5).
3.4.2 Opinión del cardiólogo
En este caso, se administró al paciente una combinación de dos
clases diferentes de agentes. Cada agente tiene el potencial de
determinar diferentes toxicidades cardiovasculares. Uno de los más
10 fronterassin.org
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Una reacción adversa común de axitinib es la hipertensión sistémica.
Un metanálisis que incluyó 77 estudios mostró que el
tromboembolismo arterial, la isquemia cardíaca y la tasa de
disfunción cardíaca entre los efectos cardiotóxicos y la hipertensión
fueron los eventos adversos más comunes y clínicamente reconocidos
con OR 5,28 [4,53–6,15] (60). Otro metanálisis mostró que el riesgo de
hipertensión con axitinib era sustancialmente mayor que con otros
VEGFR-TKI aprobados. Además, el riesgo de hipertensión de todos los
grados y de alto grado asociada con axitinib es significativamente
mayor en los pacientes con CCR que en los pacientes sin CCR.61).
En general, la hipertensión es un factor de riesgo establecido de
cardiotoxicidad inducida por la quimioterapia, y la presión arterial mal
controlada puede influir en los resultados de los pacientes con cáncer. Por
lo tanto, se recomienda la monitorización continua y el tratamiento médico
con agentes antihipertensivos para la hipertensión asociada a axitinib. No
existe un consenso general sobre cuál es la mejor modalidad para
controlar la presión arterial. Las directrices de la AIOM (Associazione
Italiana di Oncologia Medica-Asociación Italiana de Oncología Médica)
recomiendan un seguimiento semanal durante las primeras 8 semanas y,
específicamente, una medición de la presión arterial antes de cada ciclo.
Además, las pautas recomiendan obtener una buena presión arterial antes
de iniciar el tratamiento (62). La ESMO (Sociedad Europea de Oncología
Médica) recomienda en general una monitorización más frecuente de la PA
en aquellos pacientes con hipertensión preexistente y que se sabe que
tienen un mayor riesgo CV. Una vez que se logra una presión arterial
estable, el programa de evaluación puede alinearse con la monitorización
de la PA en el hogar o evaluaciones clínicas de rutina, al menos cada 2 a 3
semanas durante el resto del tratamiento.63). En este caso específico, el
paciente tenía antecedentes de hipertensión sistémica y ya se encontraba
en tratamiento. El monitoreo domiciliario era entonces
FIGURA 5
Manejo cronológico de la toxicidad cutánea durante el tratamiento con cabozantinib.
Fronteras enOncología
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recomendado. A pesar de que normalmente se informa un aumento de la presión
arterial después de la primera dosis del tratamiento, en este caso se observó después de
la tercera dosis. Se utilizó una combinación de terapias para alcanzar un buen perfil de
presión arterial (se añadió antagonista del calcio a los bloqueadores de los receptores de
angiotensina II).
El segundo agente administrado al paciente fue el pembrolizumab ICI.
Este agente puede asociarse con un espectro de efectos adversos
relacionados principalmente con los irAE y puede afectar múltiples
órganos, incluido el sistema cardiovascular. Aunque son raros, los IrAE
cardiovasculares pueden ser fulminantes (64). Un metaanálisis reciente que
incluye múltiples fuentes (Organización Mundial de la Salud, base de datos
de farmacovigilancia de la OMS con más de 16.000.000 de reacciones
adversas a medicamentos, 16 datos de tratamientos multiinstitucionales
internacionales y todos los ensayos clínicos publicados para caracterizar
más de 750 irAE fatales) informó que los efectos tóxicos asociados a ICI son
raros y ocurren muy temprano después del inicio del tratamiento y con
marcadas distinciones entre los regímenes de ICI. La terapia combinada
tuvo una afectación multiorgánica más frecuente y casi un tercio de todas
las muertes se debieron a miocarditis, miositis y/o eventos neurológicos.55
). El bloqueo combinado de PD-1 más CTLA-4 desencadena sustancialmente
más irAE que el anti-PD-1 solo (55%-60% versus 10%-20% de eventos de
alto grado) (sesenta y cinco,66). En particular, los efectos tóxicos
neurológicos y cardíacos representaron casi la mitad de las muertes.
Muchos de estos eventos adversos cardiológicos a menudo pasan
desapercibidos hasta que son graves y potencialmente fatales. Las pautas
de AIOM sugieren realizar un electrocardiograma antes del tratamiento. No
se recomiendan las mediciones seriadas de troponina ya que actualmente
la evidencia no respalda su uso (67). Se puede considerar la evaluación de
troponina en aquellos pacientes candidatos a tratamiento con una
combinación de ICI que se sabe que son más tóxicos. En caso de alta-
11 fronterassin.org
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tratamiento de riesgo, la troponina debe repetirse a las 2, 4 y 12
semanas. Imágenes cardiovasculares avanzadas, como el análisis de
tensión mediante ecocardiografía (68) y resonancia magnética
cardiovascular (RMC) (69), parece una herramienta prometedora para
detectar toxicidades y predecir resultados, pero los datos son
limitados y no se recomiendan en esta etapa. Tanto las guías AIOM
como ESMO recomiendan, en caso de síntomas, realizar evaluaciones
cardiológicas integrales que incluyan electrocardiograma, evaluación
de troponina y NT-pro BNP (péptido natriurético cerebral),
ecocardiograma con análisis de tensión y resonancia magnética
cardiovascular (RMC), en caso de síntomas. y/o aumento del nivel de
troponina y/o cambios en el ECG (5,62). Es de destacar que las guías
sugieren considerar, además del dolor torácico y la disnea, síntomas
como fatiga y astenia. Se debe considerar la biopsia endomiocárdica
si el diagnóstico es altamente sospechoso con un estudio por lo
demás negativo y/o los pacientes no pueden someterse a una
evaluación no invasiva debido a la inestabilidad hemodinámica.17,70).
En este caso, el paciente fue tratado con ICI único y no se
recomendaron troponina seriada y/o ECG. No presentó ningún efecto
tóxico por pembrolizumab. Se realizaron troponinas y
ecocardiograma cuando el paciente refirió síntomas atípicos, pero
estos no revelaron ninguna anomalía. En el caso clínico presentado
concluimos que sólo axitinib determinó el valor elevado de la presión
arterial. Por lo que se implementó tratamiento antihipertensivo con
buena respuesta evitando mayores aumentos.
Las terapias anticancerígenas utilizadas en el cáncer GU pueden tener
toxicidades relacionadas con el corazón y la colaboración entre el oncólogo
y el cardiólogo es crucial. Una de las prioridades del campo de la
cardiooncología es la posibilidad de mejorar el cribado cardiovascular para
mitigar los factores de riesgo de cardiotoxicidad antes del inicio del
tratamiento e identificar pacientes de alto riesgo que requieran un
seguimiento más estrecho (tabla 1). El objetivo es evitar la interrupción de
la terapia contra el cáncer y prevenir eventos cardiovasculares.
3.5 Caso 5: Manejo multidisciplinario
de toxicidades cutáneas
3.5.1 Presentación del caso
Un paciente varón de 60 años con mCRC tratado con cabozantinib
fue remitido a nuestro servicio. Como antecedentes personales
destacaba diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial y fibrilación
auricular.
En julio de 2012 fue intervenido de nefrectomía izquierda y el
examen histológico mostró carcinoma renal de células claras,
pT2a. Por lo que la paciente inició seguimiento clínico y
radiológico.
En julio de 2016, la tomografía computarizada de cuerpo total mostró una
recaída local de la enfermedad y metástasis a distancia, ubicadas en los músculos
paravertebrales, el glúteo derecho, los huesos y los pulmones. En agosto de 2016,
el paciente fue sometido a una biopsia del músculo glúteo, que confirmó el
diagnóstico de metástasis de CCR. Por lo tanto, comenzó en primera línea
Fronteras enOncología
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terapia con sunitinib 50 mg por día durante 4 semanas con tratamiento/2 semanas sin
tratamiento, desde septiembre de 2016 hasta junio de 2017. Luego, la tomografía
computarizada de todo el cuerpo mostró una progresión de la enfermedad hacia los
pulmones y los músculos. Considerando el tratamiento previo, el paciente inició terapia
con nivolumab y en julio de 2017 fue sometido a radioterapia para metástasis
musculares (paravertebrales y glúteos) y radioterapia estereotáctica sobre una
metástasis pulmonar en julio de 2020. Se administró nivolumab hasta febrero de 2021,
cuando se realizó la tomografía computarizada de cuerpo total. mostró una progresión
de la enfermedad en el hígado y el páncreas.
En este momento, en abril de 2021, la paciente inició
tratamiento de tercera línea con cabozantinib 60 mg diarios.
Después de 28 días, al inicio del segundo ciclo de terapia, el
paciente refirió eritema en el dorso de las manos, no asociado a
prurito. Sin embargo, decidimos continuar la terapia. Un mes
después, al inicio del tercer ciclo, encontramos un
empeoramiento de la toxicidad cutánea, con lesiones que
recuerdan a quemaduras de cigarrillo (Figura 6).
En este punto acudimos a un consultor dermatológico para evaluar y
tratar estas lesiones. Dado que las lesiones se limitaban a la parte superior
de los brazos, con menos del 30% de la piel afectada, y el signo de Nikolsky
mostró un resultado negativo, consideramos esta erupción cutánea como
de tipo prurigo y nuestro dermatólogo nos recetó azitromicina 1 cp/día
durante 3 días, loción con fluoresceína. , gel de nitrato de plata, gel
cicatrizante, óxido de zinc, limpiador delicado de manos y guantes de
nitrilo. El paciente inició este tratamiento sin suspender cabozantinib. En las
visitas posteriores, el paciente mostró una reducción de la toxicidad
cutánea (Figura 6), hasta una regresión total de las lesiones en la mano en
julio de 2021.
Sin embargo, en agosto de 2021, debido a toxicidad
gastrointestinal grado 3 y un episodio de síncope con
hipotensión, suspendimos el tratamiento con cabozantinib, y
unos meses después, en octubre de 2021, decidimos retomar
cabozantinib a una dosis menor (40 mg). .
La tomografía computarizada de cuerpo total, realizada en noviembre de 2021,
mostró una respuesta parcial de la enfermedad. El paciente aún se encuentra bajo
tratamiento y no presenta ninguna otra toxicidad grave.
3.5.2 Opinión del dermatólogo
Los eventos adversos cutáneos pueden ocurrir con
frecuencia con el uso de cabozantinib (71). Cabozantinib es un
inhibidor multitirosina quinasa (TKI), con actividad contra MET,
RET, AXL, VEGFR2, FLT3 y c-KIT (72). En el ensayo METEOR,
cabozantinib mostró una mejor mediana de SLP y SG versus
everolimus en pacientes que progresaron después de una línea
previa con un TKI anti-VEGFR (38,73). Los eventos adversos más
frecuentes con cabozantinib fueron diarrea, fatiga, hipertensión,
estomatitis, náuseas y síndrome mano-pie.
El síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmar-plantar) es una
afección dermatológica potencialmente dolorosa, reportada por el
43% de los pacientes en el ensayo METEOR. El mecanismo por el cual
se desarrolla el HFS no se comprende completamente; Es posible que
el fármaco interfiera con los mecanismos de supervivencia endotelial
mediados por pericitos, provocando daño al endotelio capilar en
12 fronterassin.org
Roberto et al.
FIGURA 6
Gestión cronológica de la toxicidad cardiovascular en el curso de tratamientos basados en ICI y TKI.
las manos y los pies (74) o la inhibición de KIT (fuertemente expresado en el
epitelio ductal de las glándulas ecrinas) (75). Las medidas profilácticas
incluyen pedicura para eliminar la hiperqueratosis, uso de emolientes,
exfoliación tópica y protección de áreas sensibles a la presión. Para los
casos de baja gravedad de HFS, el uso de crema de urea y crema de
clobetasol, y analgésicos si se necesita control del dolor, puede ser
suficiente para controlar el EA.74). Se recomienda la crema de urea como
medida profiláctica con su uso desde el primer día de tratamiento con
cabozantinib (76). En nuestro paciente la afectación cutánea fue inferior al
30%; por lo que decidimos continuar el tratamiento (77). En general, la
toxicidad cutánea puede deberse a tres mecanismos de acción diferentes:
inmunológico, toxicidad directa o idiosincrasia. Algunas reacciones
cutáneas también pueden deberse a la comorbilidad del paciente y a la
interacción farmacológica (78). En el caso del tratamiento basado en ICI
(anti-CTLA4 y anti-PD1/PD-L1), la revitalización de la respuesta de las células
T antitumorales y la activación inmunológica mejorada pueden resultar en
una variedad de efectos secundarios inflamatorios o de tipo autoinmune.
que puede involucrar casi cualquier sistema de órganos, incluido el de la
piel (79). Las complicaciones dermatológicas afectan a entre el 30% y el 50%
de los pacientes tratados con ICI y, en general, ocurren como los eventos
más tempranos entre todos los irAE. Las toxicidades cutáneas más
comúnmente reportadas son erupción maculopapular, prurito, erupciones
liquenoides y vitíligo.80). Aunque suelen ser leves y manejables, perjudican
significativamente la calidad de vida de los pacientes y podrían provocar la
interrupción del tratamiento. Además, pueden ocurrir afecciones
potencialmente mortales como el síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis
epidérmica tóxica y la reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas
sistémicos (DRESS).80). Para evitar reacciones graves que pueden llegar a
ser incluso letales para el paciente, es muy importante realizar el
diagnóstico correcto muy rápidamente, teniendo en cuenta el aspecto, el
momento y la piel.
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implicación, comprender el mejor pretratamiento y/o desensibilización,
evitar la interrupción del tratamiento oncológico y obtener la mejor
eficacia, un alto cumplimiento y la mejor calidad de vida (81,82). En caso de
reacciones graves (toxicidad cutánea G3-G4, con erupción difusa), se deben
recomendar corticosteroides sistémicos, suspender los ICI y biopsia de piel
para excluir otras causas y verificar el grado de necrosis epidérmica. Los ICI
pueden reintroducirse después de la resolución de los signos cutáneos (67).
Sin embargo, depende de la evolución clínica. En nuestro caso clínico, la
toxicidad cutánea fue de grado G2; por lo tanto, no se realizó biopsia de
piel. Es obligatorio un enfoque multidisciplinario para crear pautas,
considerando que cada paciente es diferente y puede tener reacciones
diferentes; por tanto, la toxicidad cutánea puede ser acumulativa y no
predecible de antemano. Seguimiento periódico, así como educación sobre
un estilo de vida y hábitos adecuados (cuidados oncosoportantes:
protección solar, emolientes, gel de ducha específico, calcetines ideales,
evitar productos agresivos, etc.) para cuidar la piel como posible indicador
de enfermedades internas. enfermedad, es obligatorio (83,84). Un
tratamiento sintomático y etiológico adecuado (cuando sea posible) es la
mejor estrategia para un correcto equilibrio. Probablemente en el futuro
un análisis genético podrá predecir la predisposición personal y permitirá
definir un tratamiento personalizado, y se aceptará la dermatología
oncosoporte en cada equipo oncológico. Pocos marcadores biológicos
como el factor reumatoide (FR) superior a 15 UI/ml basal y la presencia de
un genotipo HLA-DRB1*11:01 se perfilan como potenciales biomarcadores
predictivos de toxicidad cutánea, especialmente en caso de que se asocie
con prurito. en pacientes tratados con tratamiento basado en ICI (85,86).
Sin embargo, serán necesarios más estudios para elaborar un algoritmo
detallado de prevención del cuidado de la piel en pacientes con mRCC para
mejorar el cumplimiento de los pacientes con medicamentos tanto
inmunológicos como dirigidos.
13 fronterassin.org
Roberto et al.
4 Discusión y conclusión
Hoy en día, la mayoría de los pacientes con CCRm reciben terapia
sistémica basada en ICI o basada en objetivos, solas o en combinación
entre sí, y pueden desarrollar síntomas relacionados con los medicamentos
de diferentes grados de gravedad. Con la introducción de nuevas
combinaciones, hubo una mejora dramática en el resultado de los
pacientes con CCRm, pero también la aparición de eventos adversos más
difíciles de manejar, en comparación con los observados con los TKI
utilizados anteriormente. Además, debido a la introducción relativamente
reciente de estas combinaciones en la práctica clínica, aún se desconocen
sus efectos adversos en dosis acumuladas. Además, como la inmunoterapia
puede afectar a cualquier órgano, las toxicidades relacionadas a menudo
se malinterpretan antes de pasar de moderadas a graves. El pronto
reconocimiento y manejo de estas toxicidades representa una cuestión
fundamental en la práctica clínica oncológica, ya que se correlaciona con el
pronóstico de los pacientes con cáncer. Aunque tanto las directrices
europeas como las italianas ofrecen protocolos bien establecidos para
tratar las toxicidades relacionadas con el sistema inmunológico según
diferentes grados de gravedad (5, 67), aún no se ha establecido un
protocolo específico para prevenir el riesgo de desarrollar un evento
adverso que pueda llevar a la interrupción del tratamiento o a una
reducción de la dosis en pacientes con CCRm.
En este contexto, las evaluaciones MDT deben ser proporcionadas en
cualquier centro oncológico, especialmente para aquellos pacientes, no
sólo los más ancianos y frágiles, que deben ser investigados por
condiciones insalubres preexistentes, que pueden requerir un apoyo
rápido para finalizar su programa de tratamiento.
En el presente artículo, informamos una serie de casos de toxicidades
críticas que ocurrieron en nuestro centro durante el tratamiento del CCRm y una
revisión de la literatura, con el objetivo de respaldar el papel del MDT en la
atención del cáncer genitourinario. De hecho, las diferentes disciplinas
especializadas integradas en la MDT genitourinaria han demostrado ayudar a los
oncólogos brindando una mejor atención a los pacientes con CCRm,
principalmente durante el tratamiento y el seguimiento. Unir los esfuerzos de
diferentes profesionales sanitarios mejora la gestión del paciente, mediante un
reconocimiento temprano del tratamiento
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efectos y alivio de los síntomas graves que pueden ocurrir durante el
tratamiento con terapia inmunológica o basada en objetivos. De esta
manera, al prevenir y reducir los eventos adversos relacionados con los
medicamentos, la calidad de vida de los pacientes, así como la adherencia y
el cumplimiento de las terapias mejoraron (87). Según otros tumores
sólidos complejos como el cáncer de cabeza y cuello (88), concluimos que
se recomienda encarecidamente una evaluación y seguimiento integral de
los pacientes con CCRm por parte de MDT especializados para mejorar la
adherencia y la tolerancia al tratamiento, reducir los efectos secundarios a
largo plazo, mejorar la calidad de vida y, en última instancia, mejorar el
resultado del tratamiento y la supervivencia.
Contribuciones de autor
MR y MP escriben el manuscrito. Todos los autores revisaron
y aprobaron el manuscrito.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia
de relaciones comerciales o financieras que pudieran interpretarse
como un potencial conflicto de intereses.
nota del editor
Todas las afirmaciones expresadas en este artículo son
exclusivas de los autores y no necesariamente representan las de
sus organizaciones afiliadas, ni las del editor, los editores y los
revisores. Cualquier producto que pueda evaluarse en este
artículo, o afirmación que pueda hacer su fabricante, no está
garantizado ni respaldado por el editor.
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