Guia Estabilidad Agemed Bolivia

BO Bolivia, Estado Plurinacional de. Ministerio de Salud.
Agencia Estatal de Medicamentos y

615.32 Tecnologías en Salud
Guía de Estudios de Estabilidad de Medicamentos: regulación farmacéutica.
La Paz: AGEMED, 2020. -- (Serie: Regulación farmacéutica No. 53)
I. NOTIFICACIONES SANITARIA OBLIGATORIAS
II. PRODUCTOS DE HIGIENE PERSONAL
III. PRODUCTOS ABSORBENTES DE HIGIENE PERSONAL
1. t.
2. Serie: Regulación farmacéutica No. 53
GUÍA DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS

REGULACIÓN FARMACÉUTICA N° 53
Más información: http://agemed.gob.bo
Agencia Estatal de Medicamentos y Tecnología en Salud

Telf.:(591-2-2440122), Calle Capitán Ravelo N°2199
Resolución Administrativa Regulatoria Nro. 886, de 15 de octubre de 2020
Depósito Legal: 4-3-139-19 P.O
Actualización:
Departamento de Autorización de Comercialización - AGEMED
Agencia Estatal de Medicamentos y Tecnología en Salud (AGEMED)
Esta publicación fue posible con recursos propios de AGEMED – Bolivia

La Paz: Agencia Estatal de Medicamentos y Tecnología en Salud – Dirección General
Ejecutiva de AGEMED
©Ministerio de Salud, 2020
Esta publicación es propiedad de la Agencia Estatal de Medicamentos y Tecnologías

en Salud del Ministerio de Salud del Estado Plurinacional de Bolivia, se autoriza su
reproducción total o parcial, a condición de citar la fuente y la propiedad.
MINISTERIO DE SALUD
AUTORIDADES NACIONALES
Dra. María Eidy Roca de Sangueza

MINISTRA DE SALUD
Dr. Juan Oscar Landívar Zambrana

VICEMINISTRO DE PROMOCIÓN, VIGILANCIA
EPIDEMIOLÓGICA Y MEDICINA TRADICIONAL
E INTERCULTURALIDAD
Dr. Miguel Ángel Delgado Koriyama

VICEMINISTRO DE GESTIÓN DEL SISTEMA SANITARIO
Dr. Juan Carlos Capra Jemio

VICEMINISTRO DE SEGUROS DE SALUD
Dra. Eliana Caballero Vedia

DIRECTORA GENERAL EJECUTIVA a.i.
AGENCIA ESTATAL DE MEDICAMENTOS Y TECNOLOGÍAS
EN SALUD – AGEMED
PRESENTACIÓN
En mandato a lo establecido en la Constitución Política del Estado Plurinacional

de Bolivia, de proteger, garantizar y sostener el derecho a la salud, el Ministerio
de Salud promoviendo el Plan Nacional de Desarrollo – PND orientado a mejorar
la calidad de vida, el bienestar colectivo y el acceso a medicamentos de la
población, y el interés del Estado en proporcionar las bases técnicas para los
estudios de estabilidad de los medicamentos facilitando tanto su realización como
su evaluación para asignar el período de validez a los productos farmacéuticos,
la Agencia Estatal de Medicamentos y Tecnologías en Salud – AGEMED,
entidad responsable de la evaluación, autorización, regulación, vigilancia y
control de medicamentos, en el marco del Decreto Supremo Nº 2905, presenta
a continuación un documento Técnico – Normativo en materia de estabilidad de
medicamentos.
La presente guía es una complementación a la regulación vigente, por tanto, la

estabilidad de los productos farmacéuticos se realizará en conformidad con la
Ley del Medicamento Nº 1737, Normas de Buenas Prácticas de Manufactura,
Guía de Inspección de Buenas Prácticas de Manufactura y demás normativa
conexa vigente.
El presente documento se estructura tomando como referencia los documentos

publicados por la OMS en relación a los requerimientos para el desarrollo y
presentación de estudios de estabilidad, para los diferentes fines, desde el
trámite del Registro Sanitario, hasta la verificación del cumplimiento de las BPM.
Dra. Eliana Caballero Vedia

DIRECTORA GENERAL EJECUTIVA a.i.
AGENCIA ESTATAL DE MEDICAMENTOS Y TECNOLOGÍAS EN SALUD
CONTENIDO
INTRODUCCIÓN........................................................................................... 11
CAPITULO I ..............................................................................................13
1.- GENERALIDADES............................................................................13
2.- OBJETIVO.........................................................................................14
3.-ALCANCE..........................................................................................14
4.-DEFINICIONES..................................................................................14
CAPITULO II..............................................................................................23
5. CARACTERÍSTICAS DE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
DE PRODUCTO FARMACÉUTICO TERMINADO - PFT....................23
5.1. SELECCIÓN DE LOTES..............................................................23
5.2. SISTEMA ENVASE CIERRE........................................................23
5.3. ESPECIFICACIONES DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD........... 24
5.4. FRECUENCIA DE LAS PRUEBAS..............................................25
5.5. CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO DEL ESTUDIO........... 26
5.5.1. Caso general.........................................................................27
5.5.2. Producto farmacéutico terminado (PFT) envasados
en recipientes impermeables................................................29
5.5.3. Producto farmacéutico terminado (PFT) envasados
en recipientes semipermeables.............................................30
5.5.4. Productos farmacéuticos terminados refrigerados................ 33
5.5.5. Productos farmacéuticos terminados a ser almacenados
en un congelador...................................................................34
por debajo de – 20°C............................................................35
5.6. MÉTODOLOGIA ANALITICA INDICADORA DE ESTABILIDAD......... 35
5.7. COMPROMISOS DE ESTABILIDAD...............................................36
5.8. EVALUACION DE RESULTADOS DEL ESTUDIO..........................37
5.9. ETIQUETADO DE LAS CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO....... 39
5.10. ESTABILIDAD EN USO.................................................................39
5.11. MODIFICACIONES........................................................................41
5.12. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD EN CURSO (Estudios On Going)...... 41
CAPITULO III ..............................................................................................44

6. PRESENTACION DEL PROTOCOLO E INFORME DEL ESTUDIO
DE ESTABILIDAD...................................................................................44
6.1. PROTOCOLO DE ESTUDIO DE ESTABILIDAD.............................44
6.2. INFORME DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD.................................45
CAPITULO IV ..............................................................................................47
7. PERIODO DE VALIDEZ TENTATIVO....................................................47
CAPITULO V
8. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS......................................................48
9. ANEXOS ..............................................................................................48
INTRODUCCIÓN
La Guía de estabilidad de medicamentos es estructurada tomando como

referencia, informes de la OMS, guía ICH sobre los requerimientos para el
desarrollo y presentación de estudios de estabilidad, la Norma de Buenas
Prácticas de Manufactura aprobada con Resolución Secretarial N°0296 de 13
de junio de 1997 y el Manual para registro sanitario de medicamentos, aprobado
mediante Resolución Ministerial N°0909 de fecha 07 de diciembre de 2005.
El avance del conocimiento y la creciente armonización que se está llevando a

cabo en materia de medicamentos ha exacerbado esta necesidad, y es por ello
que se elabora la presente guía para la realización de estudios de estabilidad
para productos farmacéuticos terminados que se comercialicen en el territorio
nacional, garantizando la calidad de los medicamentos, ya que ningún producto
o sus elementos precursores son estables en un sentido absoluto estricto y
asegurando de manera confiable, que cada medicamento que llega al paciente
sea seguro, efectivo y de pureza aceptable; ya que su identidad química, color,
consistencia, entre otras características puede cambiar durante el tiempo
transcurrido desde su manufactura hasta el momento de su consumo final.
Estas son características que al consumidor le confieren seguridad de que el
medicamento se encuentra en condiciones aceptables.
AGEMED como ente regulador establece las directrices y normativa referente a la

realización de los estudios de estabilidad, siendo responsabilidad del fabricante
dar cumplimiento a lo dispuesto y de la Autoridad verificar dicho cumplimiento.
La presente Guía de Estudios de Estabilidad de Medicamentos, recomienda

técnicas para la realización de los estudios de estabilidad de manera de facilitar
tanto su realización como su evaluación para asignar el periodo de validez a los
productos farmacéuticos terminados y asegurar potencia, identidad, calidad y
pureza inalterables desde su preparación y durante todo su periodo de eficacia.
CAPÍTULO I
1. GENERALIDADES
La estabilidad de los productos farmacéuticos depende de factores

ambientales, tales como temperatura, humedad y luz y de factores
relacionados con el producto entre los que sobresalen las propiedades físico-
químicas del principio activo y de los excipientes, la forma farmacéutica y su
composición, los procesos de fabricación y la naturaleza y propiedades del
envase utilizado.
La seguridad y la eficacia de los productos farmacéuticos están influenciadas

no sólo por sus propiedades intrínsecas, sino por la estabilidad que
presenten en el proceso de fabricación. Sobre estas premisas los fabricantes
y la Autoridad Reguladora de Medicamentos deben mantener el trabajo de
manera mancomunada para que todo producto farmacéutico puesto a circular 13
en el mercado disponga de estudios de estabilidad mediante los cuales se

establezca su periodo de vida útil.

Es responsabilidad del fabricante, como parte del desarrollo de un producto
farmacéutico, diseñar y realizar estudios de estabilidad adecuados que
permitan obtener una información segura y que demuestren cómo varia
su calidad durante el tiempo y bajo la influencia de las condiciones de
almacenamiento al que es sometido. Esta información le permitirá proponer
el período de validez durante el cual pueda utilizarse con absoluta seguridad.
El fabricante es responsable que los productos farmacéuticos terminados
mantengan su calidad durante la permanencia en el mercado, siempre que
sean distribuidos, manejados, almacenados o dispensados por terceros en
las condiciones exigidas en el envase y almacenamiento declarado.
La Autoridad Reguladora de Medicamentos (Agencia Estatal de medicamentos

y Tecnologías en Salud – AGEMED) debe solicitar al fabricante datos sobre
la estabilidad del producto farmacéutico que avale el periodo de validez
solicitado. Esta información debe ser evaluada a la luz de la experiencia y la
evidencia científica vigente lo que le permitirá aprobar el periodo de validez.
2. OBJETIVO
Establecer los requisitos que deben cumplirse en la presentación de estudios

de estabilidad de productos farmacéuticos terminados, para obtener la
información que permita proponer el tiempo de vida útil del medicamento
(período de validez) y establecer las condiciones de almacenamiento para
garantizar medicamentos de calidad, seguros y eficaces.
3. ALCANCE
Esta guía se aplica a los Productos Farmacéuticos Terminados (PFT) nuevos y

a los ya comercializados en el territorio nacional, para desarrollar los estudios
de estabilidad bajo condiciones ambientales a la temperatura de 30ºC ±2ºC y
la Humedad relativa de 75%HR±5% que corresponden a las indicadas para la
zona climática IVb establecida por la Organización Mundial de la Salud-OMS,
14 para Bolivia.
La presente guía excluye los lineamientos para el desarrollo de estudios de

estabilidad de productos biológicos y biotecnológicos
4. DEFINICIONES
Las definiciones que se dan a continuación rigen para los términos que se
utilizan en esta guía, aunque pueden tener un significado diferente en otros
contextos.
CAMBIO SIGNIFICATIVO DE ESTABILIDAD: Se define como:
1. El cambio en un 5% o más de su contenido inicial del IFA (s), o de

REGULACIÓN FARMACÉUTICA
incumplimiento de los criterios de aceptación de la potencia cuando

se utiliza procedimientos biológicos, inmunológicos y microbiológicos.
2. Cualquier producto de degradación superior a su criterio de

aceptación, establecido en las farmacopeas oficiales.
3. El incumplimiento de los criterios de aceptación de la apariencia,

los atributos físicos y prueba de funcionalidad (por ejemplo, el color,
separación de fases, resuspendibilidad, apelmazamiento, dureza,
liberación de dosis). Sin embargo, cabe esperar bajo condiciones
aceleradas algunos cambios en los atributos físicos (por ejemplo,
el ablandamiento de supositorios, fusión de crema, pérdida parcial
de la adherencia de los productos transdérmicos). Además, según
corresponda a la forma de dosificación.
4. El incumplimiento del criterio de aceptación de pH.
5. El incumplimiento de los criterios de aceptación para el ensayo del

test de disolución de la segunda etapa S2; 12 unidades.
6. El incumplimiento de especificaciones de calidad, según lo establecido

por el fabricante.
15
CONSERVANTE: Es aquella materia prima empleada como auxiliar en una
formulación y cuya función es ayudar a la preservación de las características
originales del producto. Por lo general se emplea este término para señalar al

compuesto que presenta una actividad antimicrobiana.
DATOS DE APOYO PARA LA ESTABILIDAD: Datos complementarios,

como los datos de estabilidad correspondientes a lotes en pequeña escala,
formulaciones afines y productos que se presentan en recipientes distintos de
los que se proponen para la comercialización, así como las bases científicas
en que se apoyan los procedimientos analíticos, el periodo propuesto para la
repetición de las pruebas o el tiempo de conservación y las condiciones de
almacenamiento.
DISEÑOS DE ESTABILIDAD REDUCIDOS: Modelos de estudios de

estabilidad que permiten la disminución de muestras y ensayos en un estudio
de estabilidad. Estos diseños son recomendados cuando se trata de productos
con varias concentraciones y presentaciones. Los diseños propuestos son:
1. DISEÑO EXPERIMENTAL DE EXTREMOS (Bracketing): Diseño

de un programa de estudio de estabilidad en el que solamente las
muestras correspondientes a los extremos de ciertos factores (Ej.
Concentración del IFA, tamaño de envase), se evalúan en todos los
puntos del muestreo como se hace en un diseño completo. El diseño
experimental supone que la estabilidad de cualquier nivel intermedio
está representada por la estabilidad de los extremos ensayados.
Cuando se debe evaluar un intervalo de concentraciones, el diseño de

extremos es aplicable si los productos son idénticos o muy parecidos
en composición (por ejemplo, sub lotes de tabletas hechas con
diferentes pesos, de composición similar proveniente de un mismo
granulado básico o sub lotes de cápsulas obtenidos mediante el llenado
de diferentes pesos de la misma composición básica). El diseño de
extremos puede ser aplicado a envases de diferentes tamaños o
diferentes llenados, pero con el mismo sistema de envase o cierre.
16 2. DISEÑO EXPERIMENTAL ESTADÍSTICO MATRICIAL (Matrixing):

Es el diseño de un programa de estudios de estabilidad, tal que un
subconjunto seleccionado del número total de las posibles muestras
para toda la combinación de factores, se prueban en un punto de
tiempo especificado. En el siguiente punto de tiempo se evalúa otro
subconjunto de muestras de todas las combinaciones posibles. El
diseño experimental estadístico matricial supone que la estabilidad de
cada subconjunto de muestras ensayadas representa la estabilidad en
un punto de tiempo determinado. Las diferencias en las muestras para
el mismo producto farmacéutico terminado se deben identificar, como
por ejemplo comprender diferentes lotes, diferentes concentraciones,
diferentes tamaños del mismo tipo de envase y cierre, y posiblemente
en algunos casos diferentes sistemas de envase y cierre.
ENVASE IMPERMEABLE: Recipiente diseñado para proveer una barrera

permanente al paso de gases y solventes. Ejemplos tubos de aluminio para
semisólidos, ampollas de vidrio para soluciones, blíster aluminio/aluminio,
blíster de aluminio /PVC para formas farmacéuticas sólidas, etc.
ENVASE SEMIPERMEABLE: Recipiente que permite el paso de un solvente,

frecuentemente el agua, pero previene el paso de la sustancia disuelta o
soluto, resultando así en un incremento de la concentración a través del
tiempo. Este recipiente puede permitir el ingreso de material volátil extraño. El
paso del solvente, vapores, u otro material volátil ocurre a través del recipiente
por adsorción en la superficie del envase, difusión a través del material del
envase y desorción desde la otra superficie. El proceso ocurre a causa de un
gradiente parcial de presión.
ENVASE SECUNDARIO: Recipiente dentro del que se coloca el envase

primario que puede contener o no el medicamento en su forma farmacéutica
definitiva.
ENVASE DE CIERRE HERMÉTICO: Envase que contiene y protege la forma

farmacéutica proveyéndole un sellado que evite el paso de aire, oxigeno u
otros gases. Puede incluir envase secundario o no, si está diseñado para dar
protección adicional al producto farmacéutico terminado. 17
ENVASE PRIMARIO: Recipiente que está en contacto directo con el producto

terminado.

ESTABILIDAD: Capacidad de un producto farmacéutico para conservar sus
propiedades químicas, físicas, microbiológicas y biofarmacéuticas dentro de
límites especificados, a lo largo de su tiempo de vida útil.
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD: Conjunto de pruebas y ensayos diseñados

para obtener información sobre la estabilidad de un producto farmacéutico
terminado, con el objetivo de definir su tiempo de vida útil y/o período de
utilización, bajo condiciones específicas de almacenamiento y envase.
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ACELERADOS (Envejecimiento Acelerado):

Estudios diseñados para aumentar la tasa de degradación química y cambio
físico de un PFT empleando condiciones extremas de almacenamiento como
parte del programa de evaluación de estabilidad. El objetivo de estos estudios
es predecir la vida útil tentativa del producto en condiciones normales de
almacenamiento y por lo tanto la vida útil derivada de estos ensayos se le
debe considerar provisional. Los datos así obtenidos unidos a los que se
derivan de los estudios de largo plazo, se pueden utilizar, para estimar los
efectos químicos en condiciones no aceleradas y para evaluar el efecto
que tendrían las salidas accidentales de la condición de almacenamiento
indicada en la etiqueta, que se presenten dentro de la comercialización de
un medicamento, tal como podría ocurrir en el transporte. Los resultados que
provienen de estudios acelerados no son siempre predictivos de cambios
físicos y/o químicos.
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD EN TIEMPO REAL (A Largo Plazo): Son

estudios diseñados en base a experimentos sobre las propiedades físicas,
químicas, biológicas, biofarmacéuticas y microbiológicas de un PFT, durante
y más allá del tiempo de conservación y el periodo de almacenamiento
previstos. Los resultados se utilizan para confirmar y establecer la vida útil y
recomendar las condiciones de almacenamiento.
18 ESTUDIOS DE ESTABILIDAD EN CURSO (On Going): Estudio llevado a

cabo por el fabricante de los lotes de producción de acuerdo con un programa
predeterminado con el fin de supervisar, confirmar y extender el periodo de
vida útil proyectado del PFT.
FECHA DE VENCIMIENTO: Fecha que señala el tiempo máximo hasta el

cual se garantiza la potencia y/o concentración, la pureza, las características
fisicoqu ímicas y las otras especificaciones aprobadas que corresponden a la
naturaleza e indicación de un PFT si se almacena correctamente, con base
en los resultados de los estudios de estabilidad realizados para tal efecto.
Ningún PFT podrá ser utilizado más allá de la finalización de su vida útil
estimada.
FORMA FARMACEUTICA (Forma de dosificación): Aspecto físico del

producto farmacéutico terminado (ejemplo: tableta, Cápsula, Solución,

Crema, etc.) que contiene por lo general un IFA asociado con excipientes.
INGREDIENTE FARMACÉUTICO ACTIVO (IFA): Materia prima sobre la que

recae la actividad terapéutica y que puede ser formulado con excipientes
para conferirle la forma de dosificación y lograr el producto terminado.
LOTE: Cantidad definida del producto obtenido en un proceso único o en una
serie de procesos y que, por consiguiente, cabe esperar que sea homogéneo.
En la fabricación continua, el lote debe corresponder a una fracción definida
de la producción, caracterizada por la homogeneidad que se busca en el
producto.
LOTE DE INVESTIGACIÓN: Mínima cantidad producida para fines de

experimentación, por lo general de menor tamaño que el lote de producción
industrial.
LOTE ESCALA PILOTO: Lote de un producto Farmacéutico terminado (PFT),

fabricado por un procedimiento plenamente representativo y de simulación a
la producción de un lote a escala completo.
LOTE DE PRODUCCIÓN: Lote de un producto Farmacéutico terminado

(PFT), elaborado en escala de producción industrial, utilizando los equipos y 19
las instalaciones de manufactura.
LOTE PRIMARIO: Lote de un producto Farmacéutico terminado (PFT)

utilizado en un estudio de estabilidad, con los resultados obtenidos de los
estudios de estabilidad que se someten para la solicitud del Registro Sanitario,
para establecer un periodo de vida útil, respectivamente. Un lote primario de
un medicamento debe ser al menos un lote a escala piloto. Sin embargo, un
lote primario también puede ser un lote de producción o industrial.
MÉTODO ANALÍTICO: Procedimiento para determinar los parámetros

que definen la calidad de un producto farmacéutico terminado, o de una
materia prima o de un material que intervienen directa o indirectamente en la
elaboración de un PFT.
MÉTODO INDICADOR DE ESTABILIDAD: Procedimientos analíticos

validados que pueden detectar los cambios químicos, físicos o microbiológicos
del PFT con el tiempo y que son específicos para que el contenido del IFA,
productos de degradación y otros componentes de interés sean medidos con
precisión sin interferencias.
PERIODO DE UTILIZACIÓN: Tiempo durante el cual puede usarse una
preparación reconstituida o la forma farmacéutica acabada que viene en un
recipiente abierto de dosis múltiples.
PRODUCTO PARA RECONSTITUIR: Aquel que se presenta en una forma

intermedia, para adquirir su aspecto final, en el momento que es llevado al
mismo en la forma indicada por el fabricante. Con frecuencia se adopta esta
modalidad de presentación de un medicamento, cuando el producto es muy
poco estable en su forma definitiva.
PRODUCTO FARMACÉUTICO TERMINADO (PFT): Producto que ha sido

sometido a todas las etapas de producción, incluyendo el envasado en el
recipiente final y el etiquetado.
PRODUCTO DE DEGRADACIÓN (PRODUCTO DE DESCOMPOSICIÓN):

20
Sustancia que resulta de un cambio químico en el fármaco generado a través
del tiempo o por efecto de algunos factores como la luz, temperatura, pH,
agua, por reacción con un excipiente o con el sistema envase cierre.
PROTOCOLO: Documento organizado que describe con claridad las

actividades a desarrollar para lograr un objetivo previamente definido.
PROTOCOLO DE ESTUDIO DE ESTABILIDAD: Documento que describe

el procedimiento a seguir para desarrollar un estudio de estabilidad definido.
En él se establece tanto el diseño experimental, como la metodología para
evaluar la información y obtener las conclusiones.
PRUEBAS DE ESTABILIDAD: Serie de ensayos diseñados para obtener

información sobre la estabilidad de un producto farmacéutico terminado, con
el objetivo de definir su tiempo de vida útil y/o período de utilización, bajo

condiciones específicas de envase y almacenamiento.
REGISTRO DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD: Documento propiedad del

titular, donde se lleva el registro de los resultados y cálculos de todas las
pruebas y análisis efectuados, así como también las observaciones realizadas
en los estudios de estabilidad. Este documento o archivo (con existencia
en cualquier medio comprobable) debe estar refrendado por la persona
responsable de la realización del estudio. Podrá ser sometido a inspección
por la autoridad sanitaria competente.
SISTEMA DE ENVASE Y CIERRE: Sumatoria de todos los componentes

del envase que contienen y protegen la forma farmacéutica. Esto incluye al
envase primario y su tapa o sistema de cierre. Puede incluir al empaque
cuando este ejerce una protección adicional al PFT.
TIEMPO DE VIDA ÚTIL (periodo de vida útil): Periodo de tiempo durante el

cual un PFT, si es almacenado correctamente, se espera que cumpla con las
especificaciones, basado en los estudios de estabilidad sobre un número de
lotes del producto. El tiempo de vida útil es utilizado para establecer la fecha
de caducidad de cada lote. 21
VALIDACIÓN: Procedimiento para establecer la evidencia documentada,

que provee un alto grado de seguridad, de que un proceso específico entrega

los resultados esperados.
ZONA CLIMÁTICA: Zona ambiental con características definidas de

temperatura y humedad en un área geográfica. En el mundo se distinguen
diferentes sectores por sus características prevalentes en las condiciones
climáticas anuales. Para los fines de las pruebas de estabilidad, en todo el
mundo se distinguen las siguientes cuatro zonas climáticas identificadas por
los estados miembros de la OMS. Presentadas en la siguiente tabla:
Criterio
Condiciones de
Zona Temperatura media anual
Definición ensayo a largo
Climática medida al aire libre/Presión
plazo
parcial de vapor de agua anual
I Clima templado ≤15ºC/ ≤ 11hPa 21ºC/45%HR
Clima subtropical
II >15 a 22ºC/>11 a 18 hPa 25ºC/60%HR
y mediterráneo
Clima caliente y
III >22ºC/≤15hPa 30ºC/35%HR
seco
Clima caliente y
IVA >22ºC/>15 a 27 hPa 30ºC/65%HR
húmedo
Clima caliente
IVB >22ºC/27hPa 30ºC/75%HR
muy húmedo
Fuente: Informe 43 anexo 2 – OMS

22
Para Bolivia le corresponde la zona climática IVB: Temperatura de 30°C y

Humedad Relativa 75%HR
CAPÍTULO II
5. CARACTERÍSTICAS DE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE

PRODUCTO FARMACÉUTICO TERMINADO - PFT
Los estudios de estabilidad de los productos farmacéuticos terminados deben

cumplir con las características descritas a continuación:
5.1. SELECCIÓN DE LOTES
Los datos provenientes de los estudios de estabilidad deben ser proporcionados

sobre la base de los 3 lotes pilotos o industriales del producto farmacéutico
terminado (PFT). Los lotes pilotos deben ser de la misma formulación y el
mismo sistema de envase y cierre, como se propone para su comercialización.
El proceso de fabricación utilizado para los lotes piloto, debe simular en todo,
al que va ser aplicado para los lotes de producción industrial y debe proveer al 23
PFT la misma calidad y cumplir las mismas especificaciones que se indicaron
para el producto de comercialización.

En el caso de formas de dosificación convencionales con IFAs que se conoce
son estables de acuerdo a Tablas en el Anexo 1 y 2, se debe suministrar
datos provenientes de la evaluación de por lo menos 2 lotes pilotos o 2 lotes
industriales.
Si se justifica, 2 de los 3 lotes deben ser por lo menos lotes piloto y el tercero
puede ser menor o lote industrial. Cuando sea posible, los lotes del PFT
podrían ser fabricados utilizando diferentes lotes del IFA.
Los estudios de estabilidad se deben desarrollar sobre cada concentración

individual, forma de dosificación, tipo y tamaño de envase del PFT, a menos
que se pueda aplicar y justificar un diseño de extremos o matricial.
5.2. SISTEMA ENVASE CIERRE
Los estudios de estabilidad deben ser desarrollados para cada uno de

los tipos de envase primario y cierre de los productos propuestos para la
comercialización del producto. Si el sistema de envase secundario tiene
propiedades de protección, y el etiquetado indica claramente que el producto
debe almacenarse en el envase primario y secundario (por ejemplo,
“almacenar tabletas en blíster en las cajas provistas”), o si el producto se
envasa en un envase semipermeable donde los componentes del envase
secundario pueden migrar al producto, el envase secundario también puede
formar parte del sistema de envase para las muestras de estabilidad.
5.3. ESPECIFICACIONES DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD
Los estudios de estabilidad deben incluir la verificación de los atributos

del PFT que son susceptibles de cambiar durante el almacenamiento y es
probable que puedan influir en la calidad, seguridad y/o eficacia. Las pruebas
deben incluir cuando corresponda; los aspectos físicos, químicos, atributos
biológicos, microbiológicos y biofarmacéuticas, contenido del conservante
24 (por ejemplo, antioxidantes o conservantes antimicrobianos) y pruebas de
funcionalidad (por ejemplo, para un sistema de suministro de dosis).
El listado de los parámetros más recomendados para ser evaluados, según

la forma farmacéutica a ensayar en un estudio de estabilidad, se presenta en
el Anexo 3, de la presente guía.
Las metodologías analíticas deberán ser validadas y ser indicadoras de

estabilidad.
Los criterios de aceptación del período de vida útil se deben derivar de la

consideración de toda la información de la estabilidad disponible. Pueden
existir diferencias justificables entre los criterios de aceptación para la
liberación y la vida útil, con base en los resultados de la evaluación de la
estabilidad y los cambios observados durante el almacenamiento. Cualquier

diferencia entre el criterio de liberación y de vida útil de los conservantes
antimicrobianos, debe estar soportada por una correlación validada para el
contenido químico y de la efectividad del conservante, demostrada durante
el desarrollo del producto farmacéutico con la formulación, (excepto para la
concentración de conservante) propuesta para su comercialización.
Para determinar la efectividad del conservante antimicrobiano se debe evaluar
un lote primario del PFT al inicio y al final de la vida útil propuesta, además del
contenido del conservante, con el propósito de verificarla, independiente de
que exista una diferencia entre la liberación y los criterios de aceptación de
vida útil para el contenido de conservante.
5.4. FRECUENCIA DE LAS PRUEBAS
En los estudios a largo plazo, la frecuencia de las pruebas debe ser suficientes
para establecer el perfil de estabilidad del PFT.
En la fase de desarrollo y tratándose de estudios que pretenden respaldar una

solicitud de registro, se considera que una frecuencia razonable de prueba de
los productos que contienen principios activos estables es la siguiente:
- Para los estudios acelerados: a los 0, 3 y 6 meses;

25
- Para los estudios en tiempo real: a los 0, 6 y 12 meses, y a partir de
entonces una vez al año.

Los productos que contienen principios activos menos estables y aquellos
para los cuales se cuenta con datos de estabilidad se someterán a prueba
cada 3 meses en el primer año, cada 6 meses en el segundo año y de ahí en
adelante una vez al año. (Para principios activos estables y menos estables
ver tabla según anexos No 1 y 2 y aquellos principios activos estables y
menos estables que se encuentren justificados con datos experimentales,
científicos y bibliográficos)
- Para productos que contienen principios activos menos estables en

tiempo real: 0, 3, 6, 9, 12 y 18 meses y a partir de entonces una vez
al año.
Con respecto a los estudios continuos (on going), se pueden probar muestras
a intervalos de 6 meses para confirmar el tiempo de conservación provisional,
o cada 12 meses en el caso de productos estables. Las formulaciones
estables se pueden someter a prueba al cabo de los primeros 12 meses, y
después al finalizar el tiempo de conservación.
Si se justifica apropiadamente, se pueden aplicar diseños estadísticos
experimentales reducidos (de extremos o matriciales), donde la frecuencia
de muestreos y ensayos se reduce, o ciertas combinaciones de factores no
se evalúan, en todas las muestras.
5.5. CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO DEL ESTUDIO.
En general, un producto farmacéutico terminado debe evaluarse

en condiciones de almacenamiento con tolerancias específicas
que prueban su estabilidad térmica y, si corresponde, su
sensibilidad a la humedad o a la pérdida potencial de disolvente. Las
condiciones de almacenamiento y la duración de los estudios elegidos deben
ser suficientes para cubrir el almacenamiento, transporte y uso subsecuente,
teniendo en cuenta las condiciones climáticas en que el producto está
destinado a ser comercializado.
26
Si se tiene información en documentos oficiales como farmacopeas, que el
ingrediente Farmacéutico activo-IFA es fotosensible bastaría con utilizar un
acondicionamiento para el producto con propiedades de foto estabilidad, no
es necesario realizar los ensayos de foto estabilidad.
Es necesario incluir en el protocolo la orientación del producto durante el

almacenamiento, por ejemplo, de pie versus invertido o acostado, en aquellos
casos donde se espera que el contacto del producto con el sistema del cierre
pueda afectar la estabilidad del producto contenido o cuando se haya hecho
un cambio en el sistema de envase/cierre del producto.
Las tolerancias de las condiciones de almacenamiento se definen generalmente

como las variaciones aceptables de temperatura y humedad relativa de las
instalaciones de almacenamiento para los estudios de estabilidad. El equipo

utilizado debe ser capaz de controlar las condiciones de almacenamiento
dentro de los rangos definidos en esta guía.
Las condiciones de almacenamiento deben ser monitoreadas y registradas.

Se aceptan y son inevitables los cambios ambientales de corta duración
debido a la apertura de las puertas de las instalaciones de almacenamiento.
El efecto de las desviaciones causadas por las fallas del equipo, se deben
evaluar, analizar y reportar, si se juzga que afectan los resultados de
estabilidad. Las desviaciones que exceden las tolerancias definidas por
más de 24 horas, se deben describir en el informe del estudio y se deben
evaluar sus efectos.
Los datos provenientes de las condiciones aceleradas de almacenamiento

y de las condiciones intermedias cuando corresponda, se pueden utilizar
para evaluar el efecto de las desviaciones de corta duración por fuera de las
condiciones de almacenamiento etiquetadas (tal como puede ocurrir durante
el transporte).
Los estudios de estabilidad para solicitar el registro sanitario de un producto

Farmacéutico terminado (PFT) se deben desarrollar en condiciones que
simulen lo más cercano posible, la situación en la que se almacenará y
comercializará el producto Farmacéutico terminado. Al organizar el programa
27
de pruebas de estabilidad será preciso tener en cuenta el mercado destinatario
y las condiciones climáticas establecidas para la zona en que se utilizará el
producto terminado.

Las condiciones de almacenamiento para largo plazo, aceleradas y, en su
caso, si corresponde la condición intermedia para los productos farmacéuticos
terminados (PFTs) se detallan en las secciones siguientes.
De no contar con información oficial del ingrediente Farmacéutico activo

de PTF con relación a la sensibilidad a la luz, se deberá utilizar material de
acondicionado con protección de luz.
5.5.1. Caso general
Si los estudios a largo plazo se realizan a 25 ° C ± 2 ° C / 60% RH ± 5% RH y

si ocurre un “Cambio significativo” en cualquier momento durante los 6 meses
de las condiciones de almacenamiento acelerado, debe realizarse pruebas
adicionales en la condición de almacenamiento intermedio y evaluarse en
función de criterios de cambio significativos. En este caso, la solicitud inicial
debe incluir un mínimo de 6 meses de datos de un estudio de 12 meses en la
condición de almacenamiento intermedio.
Tabla No 1. Condiciones de estudio de Estabilidad para un PFT
Periodo de tiempo
Estudio Condición de almacenamiento mínimo cubierto por los
datos
En condiciones 25ºC±2ºC/60%HR±5% ó 6 meses o 12 meses
a largo plazo (a)
30ºC±2ºC/65%HR±5% ó
30ºC±2ºC/75%HR±5%
Intermedio(b) 30ºC±2ºC/65%HR±5% 6 meses
Acelerado 40ºC±2ºC/75%HR±5% 6 meses
a) Si los estudios de estabilidad a largo plazo se realizan a 25 ° C ± 2 ° C /

60% HR ± 5% HR o 30 ° C ± 2 ° C / 65% HR ± 5% HR o 30 ° C ± 2 ° C
28 / 75% HR ± 5% HR se determina por la zona climática en la que el PFT
está destinado a ser comercializado, las pruebas a una condición más
severa a largo plazo pueden ser una alternativa al almacenamiento a
25 ° C / 60% HR ó 30ºC / al 65% de HR.
b) Si a 30°C±2°C/65%HR±5%HR o 30°C±2°C/75%HR±5%HR es la
condición a largo plazo (según la clasificación de zona climática), no
aplica la condición intermedia.
Nota. Para el caso de BOLIVIA, los estudios de estabilidad en condiciones

intermedias no son de aplicabilidad ya que BOLIVIA está clasificada en
la ZONA CLIMÁTICA IVb.
Por lo general, se define cambio significativo para un producto farmacéutico

terminado (PFT) si ocurre este cambio en cualquier momento durante los 6

meses de las condiciones de almacenamiento acelerado:
a) Un cambio del contenido inicial del IFA o IFAs del 5% o más detectado
por el ensayo o una falla para cumplir los criterios de aceptación
para la concentración, cuando se utilizan procedimientos biológicos,
inmunológicos o microbiológicos.
b) Cualquier producto de degradación que exceda su criterio de
aceptación, establecido en las farmacopeas oficiales.
c) El incumplimiento de los criterios de aceptación con relación a la

apariencia, atributos físicos y ensayos de funcionalidad (por Ej. color,
separación de fases, redispersabilidad, compactación, dureza, dosis
liberada por aplicación). Sin embargo, se pueden esperar algunos
cambios en los atributos físicos (por ejemplo, ablandamiento de los
supositorios, fusión de las cremas, pérdida parcial de la adhesión
para un producto transdérmico) bajo condiciones aceleradas.
También, cuando sea apropiado para la forma de dosificación:
• Incumplimiento del criterio de aceptación para el pH.
• Incumplimiento de los criterios de aceptación para el ensayo del test

29
de disolución de la segunda etapa S2: 12 unidades de dosis.
5.5.2. Producto farmacéutico terminado (PFT) envasados en

recipientes impermeables
Los parámetros para clasificar los materiales de embalaje como impermeable

dependen de las características del material de envasado, tales como el
grosor y el coeficiente de permeabilidad.
La idoneidad del material de acondicionamiento utilizado para un producto en

particular está determinada por las características del producto. Los envases
considerados generalmente como resistentes a la humedad, Ej. Tubos de
aluminio para semisólidos, ampollas de vidrio para soluciones, blíster aluminio/
aluminio, blíster de aluminio /PVC para formas farmacéuticas sólidas, etc.
La sensibilidad a la humedad o a la pérdida potencial de solvente no es

una preocupación del envase para productos farmacéuticos terminados
(PFTs) en recipientes impermeables, que son los que suministran una
barrera permanente al paso de la humedad o del solvente. Los estudios de
estabilidad para productos almacenados en envases impermeables pueden
ser desarrollados bajo cualquier condición controlada o no de humedad
relativa del ambiente:
Tabla No 2. Condiciones para estudios de estabilidad en recipientes

impermeables
Periodo de tiempo
Condición
Estudio mínimo cubierto por
de Almacenamiento
los datos
En condiciones a 30ºC±2ºC/35 % HR± 5% ó 12 meses

largo plazo 30ºC±2ºC/75 % HR± 5%
Acelerado 40ºC±2ºC y no más de 25 % HR ó 6 meses

40ºC±2ºC/75 % HR± 5%
30
5.5.3. Producto farmacéutico terminado (PFT) envasados en
recipientes semipermeables
Los productos fundamentalmente acuosos envasados en recipientes

semipermeables, se deben evaluar para establecer la pérdida potencial de
agua además de la estabilidad física, química, biológica y microbiológica.
Esta evaluación puede ser llevada a cabo bajo condiciones de baja humedad
relativa. Finalmente, se debe demostrar que los productos terminados
esencialmente acuosos almacenados en recipientes semipermeables,
podrían resistir ambientes con baja humedad relativa. Se pueden desarrollar e
informar otras aproximaciones comparables para productos no esencialmente
acuosos.
Tabla No 3. Condiciones para estudios de estabilidad en recipientes
semipermeables
Condición Periodo de tiempo mínimo

Estudio
de almacenamiento cubierto por los datos
25ºC±2ºC/40%HR±5% ó
Largo plazo(a) 12 meses
30ºC±2ºC/35% HR±5%
Intermedio 30ºC±2ºC/35%HR±5% 6 meses
Acelerado 40ºC±2ºC/ no más de 25% HR 6 meses
a) Los estudios de estabilidad a largo plazo se realizan a 25°C±2°C/40%

HR ±5% de humedad relativa ó 30°C±2°C/35% HR±5% de humedad
31
relativa y se determina por las condiciones climáticas en las que el
PFT está destinado a ser comercializado. Las pruebas a 30°C/35%
de HR puede ser una alternativa a la condición de almacenamiento a

25°C/40% de humedad relativa.
Nota. Para el caso de BOLIVIA, los estudios de estabilidad en condiciones

intermedias no son de aplicabilidad ya que BOLIVIA está clasificada en
la ZONA CLIMÁTICA IVb.
Productos que satisfacen cualquiera de las condiciones de almacenamiento

a largo plazo y las condiciones aceleradas, como está especificado en la
tabla anterior, han demostrado la integridad de los envases en contenedores
semipermeables.
Se considera un cambio significativo para un producto envasado en un

envase semipermeable cuando la pérdida en agua de 5% en relación a su
valor inicial, después de un almacenamiento equivalente de 3 meses a 40°C
y no más del 25% de humedad relativa. Sin embargo, si se justifica, puede
ser aceptable para los envases pequeños (un mililitro o menos) o productos
unidosis, una pérdida de agua del 5% ó más después de un almacenamiento
equivalente de 3 meses a 40°C y no más del 25% de humedad relativa.
Para los estudios a largo plazo realizados a 25 °C ± 2 ° C/40% HR ± 5%

de humedad relativa, que no pasan la prueba acelerada con respecto a
la pérdida de agua y cualquier otro parámetro, las pruebas adicionales en
las condiciones de almacenamiento “intermedio” deben realizarse como se
describe en el caso general para evaluar el efecto de la temperatura a 30 °C.
Una alternativa a los estudios desarrollados a humedad relativa baja, como

se recomendó en la tabla anterior (tanto para ensayos de largo plazo como
acelerados) es desarrollar los estudios de estabilidad bajo una humedad
relativa mayor y relacionar la pérdida de agua por medio de cálculos a una
humedad relativa menor. Esto puede lograrse mediante la determinación
experimental del coeficiente de permeación o permeabilidad para el sistema
32 de envase cierre o, como se demuestra en el ejemplo siguiente, utilizando
la relación calculada de las velocidades de pérdida de agua entre las
dos condiciones de humedad a la misma temperatura. El coeficiente de
permeación o permeabilidad para un sistema de envase cierre puede ser
determinado experimentalmente utilizando el escenario del peor caso, por
ejemplo, evaluando (la más diluida de una serie de concentraciones) para el
PFT propuesto.
5.5.3.1. Ejemplo de un método para determinar la pérdida de

agua
Para un producto en un sistema de envase cierre determinado, tamaño de

envase y llenado, una aproximación apropiada para obtener la velocidad de
pérdida de agua a una condición de baja humedad relativa, es multiplicar la
velocidad de pérdida de agua medida a una humedad relativa alternativa a

la misma temperatura, por un coeficiente de velocidad de pérdida de agua
mostrado en la tabla siguiente. Se debe demostrar que existe una velocidad
de pérdida de agua lineal a la humedad relativa alternativa, durante el periodo
de almacenamiento.
Tabla No 4. Coeficientes para calcular la velocidad de pérdida de agua
Condiciones de Condiciones Relación de

prueba a Baja Alternativas para velocidades de Cálculos
Humedad las Pruebas pérdida de agua
25°C/40% HR 25°C/60% HR 1.5 (100-40)/(100-60)
30°C/35% HR 30°C/65% HR 1.9 (100-35)/(100-65)
30°C/35% HR 30°C/75% HR 2.6 (100-35)/(100-75)
40°C/NMD 25% HR 40°C/75% HR 3.0 (100-25)/(100-75)
Por ejemplo, a una temperatura dada, sea el caso 40°C, la velocidad de

pérdida de agua durante el almacenamiento a no más de 25% de humedad 33
relativa, es la velocidad de pérdida de agua medida al 75% de humedad

relativa multiplicada por 3, que es el correspondiente coeficiente de velocidad

de pérdida de agua.
También se pueden utilizar coeficientes de velocidad de pérdida de agua

validos a condiciones de humedad relativa diferentes a aquellos que se
muestran en la tabla anterior.
5.5.4. Productos farmacéuticos terminados refrigerados
Si el PFT se envasa en un recipiente semipermeable, se deberá proporcionar

información apropiada para evaluar la cantidad de pérdida de agua. Los datos
del almacenamiento bajo refrigeración deben ser evaluados de acuerdo a la
sección de evaluación de estas directrices.
Tabla No 5. Condiciones para estudios de estabilidad en refrigerador
Condición de Periodo de tiempo mínimo cubierto

Estudio
almacenamiento por los datos.
Largo Plazo 5ºC±3ºC 12 meses
30 ºC ± 2ºC/75% HR
Acelerado 6 meses
±5% HR
Si ocurre un cambio significativo entre el tercero y el sexto mes de un ensayo

a condiciones de almacenamiento acelerado, la vida útil propuesta debe
estar fundamentada en los datos disponibles provenientes de un ensayo en
condiciones de almacenamiento de largo plazo.
Si ocurre un cambio significativo dentro de los 3 primeros meses de un

ensayo en condiciones de almacenamiento acelerado, se debe suministrar
34 un análisis para explicar el efecto de las desviaciones de corta duración por
fuera de las condiciones de almacenamiento etiquetadas, sea el caso de lo
que ocurre durante el transporte y manipulación. Si es apropiado, este análisis
puede estar soportado por ensayos adicionales en un lote del PFT por un
periodo corto de 3 meses, pero con una mayor frecuencia de muestreo que
la usual. Se considera que no es necesario continuar evaluando un producto
hasta los 6 meses, cuando ha ocurrido un cambio significativo dentro de los 3
primeros meses del estudio acelerado, a la condición específica escogida, en
concordancia con el análisis de riesgo.

en un congelador
Tabla No 6. Condiciones para estudios de estabilidad en congelador

Condición de Periodo de tiempo mínimo

Estudio
almacenamiento cubierto por los datos.
Largo plazo -20 ºC ± 5 ºC 12 meses

Para productos farmacéuticos terminados (PFTs) destinados a ser
almacenados en un congelador, la vida útil debe estar fundamentada en los
datos obtenidos a largo plazo en las condiciones de almacenamiento de largo
plazo.
En ausencia de una condición de almacenamiento acelerada para productos

terminados destinados a ser almacenados en un congelador, se deben
desarrollar ensayos sobre un solo lote a una temperatura elevada (sea el caso
5°C ± 3°C ó 25°C ± 2°C ó 30°C ± 2°C) por un periodo de tiempo apropiado,
para poder orientar sobre el efecto de las desviaciones de temperatura de
corto plazo por fuera de las condiciones de almacenamiento propuestos en
la etiqueta.

por debajo de – 20°C
35
Los productos farmacéuticos terminados (PFTs) destinados a ser almacenados
a temperaturas por debajo de -20°C deben ser tratados bajo el criterio de
análisis de cada caso particular.

5.6. MÉTODOLOGIA ANALÍTICA INDICADORA DE ESTABILIDAD
Se debe adoptar un método sistemático para presentar y evaluar la información

sobre la estabilidad, la cual incluirá, según corresponda las características
físicas, químicas, biológicas y microbiológicas de la prueba.
Deberá ser específica e indicadora de estabilidad y debe estar validada en

caso de métodos analíticos propios o realizar la verificación para los métodos
farmacopeicos reconocidos por ley.
Los métodos analíticos, en caso de ser diferentes a los utilizados en la

liberación de lotes, se describirán íntegramente, deben ser validados e
incluirán los resultados del proceso de validación.
Los límites de aceptación (especificaciones) para cada uno de los índices

estudiados estarán relacionados con los establecidos en las especificaciones
de calidad para la liberación de los lotes de producción. Para el periodo de
vida útil se permiten especificaciones que difieran de las establecidas para la
liberación de lotes, basado en la evaluación y los cambios observados en el
estudio de estabilidad.
Puede ser necesario incluir límites de aceptación mayores para los productos
de degradación, siempre que se tome en consideración aspectos de seguridad
y eficacia.
Los parámetros de análisis recomendados para cada forma farmacéutica se

describen en el Anexo No 3 de la presente guía.
5.7. COMPROMISOS DE ESTABILIDAD
Cuando la solicitud incluya datos del estudio de estabilidad de largo plazo

provenientes de lotes de producción, que cubran la vida útil propuesta, no se
36 considera necesario realizar el compromiso posterior a la autorización.
Cuando los datos del estudio de estabilidad de largo plazo realizado sobre
los primeros lotes, no cubran la vida útil garantizada en el momento de la
solicitud, se debe realizar un compromiso que garantice la continuación de
los estudios de estabilidad con posterioridad a la aprobación de la solicitud,
con el fin de establecer, en forma segura la vida útil.
Debe hacerse uno de los siguientes compromisos:
a) Si la solicitud no incluye datos de estabilidad de lotes industriales, se

debe realizar un compromiso para colocar los primeros 2 o 3 lotes de
producción en estudios de estabilidad de largo plazo hasta cubrir la
vida útil propuesta.
b) Si la solicitud incluye datos provenientes del estudio de estabilidad

realizado sobre un numero de lotes inferior al especificado en la
Sección de selección de lotes, se debe realizar un compromiso que
garantice la continuación de estos estudios a lo largo del periodo de
vida útil propuesto (largo plazo), hasta completar un total de por lo
menos 3 lotes.
El protocolo de estabilidad utilizado para los estudios sobre lotes de
compromiso, debe ser el mismo que se estableció para los primeros lotes, a
menos que científicamente se justifique otra condición.
5.8. EVALUACIÓN DE RESULTADOS DEL ESTUDIO
Se debe adoptar una aproximación sistemática para la presentación y

evaluación de la estabilidad, la que incluirá, cuando sea apropiado, resultados
provenientes de los ensayos físicos, químicos, biológicos y microbiológicos,
incluyendo atributos particulares de las formas de dosificación (por Ej.
velocidad de disolución para las formas de dosificación sólidas orales.).
El propósito de los estudios de estabilidad es establecer, con base en el

ensayo de un mínimo número de lotes del producto farmacéutico terminado,
la vida útil y las condiciones de almacenamiento para el etiquetado aplicables
a todos los lotes del producto farmacéutico terminado, fabricados bajo
37
circunstancias similares.
Cuando los datos presentan mínima variabilidad, que por simple inspección

de los mismos se puede garantizar la vida útil requerida, es posible obviar la
realización de un análisis estadístico. Sin embargo, se puede establecer una
vida útil provisional de 24 meses con base en la satisfacción de las siguientes
condiciones:
a) Se conoce que el IFA es estable (no fácilmente degradable).
b) Se han desarrollado los estudios de estabilidad y no se han observado

cambios significativos y además existen datos de soporte que indican
que, a formulaciones similares, se les ha asignado una vida útil de 24
meses o más.
c) El fabricante continuará desarrollando estudios de largo plazo hasta

haber cubierto la vida útil propuesta y los resultados obtenidos serán
presentados a la Autoridad regulatoria.
Una aproximación para el análisis de los datos de un atributo cuantitativo
que se espera cambie con el tiempo, es determinando cuando el límite de
confianza del 95% de una sola cola para la curva promedio, intercepta el
criterio de aceptación. Si el análisis muestra que la variabilidad lote a lote es
pequeña, es ventajoso combinar los datos y hacer una sola estimación global.
Esto puede realizarse si se aplica primero un ensayo estadístico apropiado
(por ejemplo, valores de p para un nivel de significancia de rechazo de más
de 0,25 a las pendientes de las líneas de regresión y a los intercepto a tiempo
cero para los lotes individuales. Si no es apropiado combinar los datos de
diferentes lotes, el periodo de vida útil global debería basarse en el tiempo
mínimo al que un lote se esperaría pueda permanecer dentro de los criterios
de aceptación (criterio del peor caso).
La naturaleza de cualquier relación de degradación determinará cuando

los datos deberían ser transformados para un análisis de regresión lineal.
38
Usualmente las relaciones pueden ser representadas por una función
rectilínea, cuadrática o cúbica sobre una escala aritmética o logarítmica.
Tanto como sea posible, la selección de un modelo debería justificarse por
un razonamiento físico y/o químico y también tendría en cuenta la cantidad
de datos disponibles (principio de parsimonia) para asegurar una predicción
robusta. Los métodos estadísticos deben ser empleados para evaluar la
bondad de ajuste de los datos de todos los lotes y los lotes combinados
(donde sea apropiado) a la línea o curva de descomposición supuesta.
Si se justifica se podría extrapolar el límite de los datos provenientes del

estudio en condiciones de largo plazo más allá del rango de observación, para
extender el periodo de vida útil. Esta justificación debería estar fundamentada,
en lo que se conoce acerca del mecanismo de degradación, los resultados
del ensayo bajo condiciones aceleradas, la bondad de ajuste a cualquier

modelo matemático, tamaño de lote y la existencia de datos de estabilidad de
soporte. Sin embargo, esta extrapolación supone que la misma relación de
descomposición continuará aplicándose más allá de los datos observados.
Cualquier evaluación deberá cubrir no solamente el ensayo, sino también
los niveles de los productos de descomposición (por ejemplo, el disulfuro
de captopril) y otros atributos apropiados. Donde sea conveniente, se debe
prestar especial atención a la revisión de la adecuación de la evaluación que
une la estabilidad del producto farmacéutico terminado y el comportamiento
de degradación durante el estudio.
5.9. ETIQUETADO DE LAS CONDICIONES DE

ALMACENAMIENTO
Con base a la evaluación de la estabilidad del producto farmacéutico

terminado, el fabricante debe establecer un informe que especifique las
condiciones para el almacenamiento, con el fin de colocar la información en la
etiqueta, donde sea aplicable se deben suministrar instrucciones específicas
y particularmente para los productos farmacéuticos terminados que no
puedan tolerar enfriamiento o salidas de las condiciones de temperatura. Se 39
deben evitar términos tales como “condiciones ambientales” o “temperatura
ambiente”.

Debe existir coherencia entre la leyenda de las condiciones de almacenamiento
indicadas en la etiqueta y la estabilidad demostrada del producto farmacéutico
terminado.
Las declaraciones de etiquetado recomendadas para su uso, si es compatible

con los estudios de estabilidad, se proporcionan en el Anexo No 4 de la
presente guía.
5.10. ESTABILIDAD EN USO.
El propósito de los estudios de estabilidad en uso es suministrar la

información necesaria para el etiquetado de la preparación, las condiciones
de almacenamiento y el periodo de utilización de los productos multidosis
después de abierto el envase, reconstitución o dilución de una solución, como
es el caso de un antibiótico para inyección suministrado como un polvo para
reconstituir.
El ensayo puede ser diseñado tanto como sea posible, para simular el uso
del PFT en la práctica, tomando en consideración el volumen de llenado del
envase y cualquier dilución y reconstitución antes del uso. A intervalos de
tiempo comparables a aquellos que ocurren en la práctica, se deben remover
cantidades apropiadas del producto por medio de métodos de muestreo
corrientemente utilizados y descritos en la literatura del producto (prospecto
o inserto).
Se puede determinar durante el periodo de vida útil de uso propuesto, las

propiedades físicas, químicas y microbiológicas del PFT susceptibles de
cambiar durante el almacenamiento. Si es posible, los ensayos se deben
desarrollar en puntos de tiempo intermedios y al final del periodo de vida útil
de uso propuesto, sobre la cantidad final del PFT remanente en el envase. Es
necesario evaluar parámetros específicos como, por ejemplo, para el caso de
los productos líquidos y semisólidos, los conservantes.
40
Por lo menos 2 lotes de escala piloto deben ser sometidos a la prueba. Al
menos uno de estos lotes debe ser seleccionado hacia el final de la vida útil. Si
tales resultados no están disponibles, se debe entregar en la documentación
de estabilidad de la solicitud de registro sanitario el ensayo efectuado en 1
lote, en el punto final del estudio de estabilidad.
Este ensayo debe ser realizado sobre el PFT diluido o reconstituido y a lo

largo del periodo de uso propuesto sobre los primeros lotes, como parte
de los estudios de estabilidad en los puntos de tiempo inicial y final y si los
datos de largo plazo de la vida útil completa no están disponibles antes de la
solicitud de aprobación, a los 12 meses o en el último punto de tiempo al que
los datos estarán disponibles.
En general estos ensayos no necesitan ser repetidos en los lotes de

compromiso.
5.11. MODIFICACIONES
Una vez que el producto terminado ha sido registrado, se presentaran algunos

estudios de estabilidad adicionales, siempre que se hayan efectuado algunas
variaciones mayores que puedan afectar la estabilidad del ingrediente
farmacéutico activo o del producto farmacéutico terminado. A continuación,
se dan algunos ejemplos de tales cambios:
- Cambio(s) en el proceso de manufactura
- Cambio en la composición del producto farmacéutico terminado
- Cambio en el envase primario
En todos los casos de variaciones los solicitantes deberán investigar si el

cambio efectuado tendrá o no un impacto sobre las características de calidad
del ingrediente farmacéutico activo y el producto terminado, y en consecuencia
sobre su estabilidad.
El alcance y diseño de los estudios de estabilidad para variaciones y cambios 41

está fundamentado en el conocimiento y experiencia adquirida sobre los
ingredientes farmacéuticos activos y productos terminados. Los resultados

de estos estudios deben ser comunicados a la autoridad regulatoria
correspondiente adjuntando toda la documentación que respalde la solicitud.
5.12. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD EN CURSO (Estudios On

Going)
Después de que el Registro Sanitario (autorización de comercialización)

ha sido otorgado, la estabilidad del producto farmacéutico terminado debe
ser monitoreado de acuerdo con un programa continuo y apropiado que
permitirá la detección de cualquier evento de estabilidad (sea el caso de
cambios en los niveles de impurezas o perfil de disolución) asociado con la
formulación, en el sistema de envase y cierre en el que es comercializado.
El propósito del programa de estabilidad en curso es monitorear al producto
durante su vida útil y determinar que el producto se mantiene y se puede
esperar que se mantenga dentro de especificaciones, bajo las condiciones de
almacenamiento indicadas en la etiqueta.
Esto aplica principalmente a los productos farmacéuticos terminados en
el sistema de envase y cierre con el que fueron registrados, pero también
se deben hacer algunas consideraciones para incluirlos en el programa
de estabilidad en curso de productos a granel. Por Ej., cuando el producto
a granel es almacenado por un periodo largo antes de ser empacado y/o
transportado de un sitio de manufactura a un sitio de envase, el impacto
sobre la estabilidad del producto empacado se debe evaluar y estudiar. Por
lo general esto formaría parte de los estudios de estabilidad en la etapa de
desarrollo; donde esta necesidad no ha sido prevista, se podrían suministrar
los datos requeridos, mediante la inclusión de esto último en el programa de
estabilidad en curso. También se podrían aplicar consideraciones similares
a los productos intermedios que son almacenados y utilizados por periodos
prolongados.
El programa de estabilidad en curso debe ser descrito en un protocolo y los

42
resultados se formalizarán con el informe del estudio.
El protocolo para un programa de estabilidad en curso se debe extender

hasta el final del periodo de vida útil y puede incluir los siguientes parámetros
que no son limitativos:
• Número lote(s) por potencias y diferentes tamaños de lotes, si aplica.

Si se emplean diferentes tamaños de lotes, se debe registrar el
tamaño del lote.
• Métodos de ensayo importantes: físicos, químicos, microbiológicos y

biológicos.
• Criterios de aceptación.
• Referencias para los métodos de ensayo.
• Descripción del sistema(s) de envase y cierre.
• Frecuencia de ensayo (muestreo).
• Descripción de las condiciones de almacenamiento (se deben utilizar

condiciones estandarizadas para los ensayos de largo plazo como se
describe en esta guía y consistentes con el etiquetado del producto).
• Otros parámetros aplicables, especificados para el producto
terminado.
El protocolo para el programa de estabilidad en curso, puede ser diferente

al de los estudios iniciales de estabilidad de largo plazo, como se presentó
y sometió en la documentación suministrada para la obtención del registro
sanitario, con tal que este cambio esté justificado y documentado en el
protocolo (por Ej., la frecuencia de ensayos, o cuando se especifique que
debe cumplir las recomendaciones revisadas). El número de lotes y la
frecuencia de los ensayos deben suministrar datos suficientes como para
permitir evaluar la tendencia del análisis. A menos que se justifique otra
cosa, por lo menos 1 lote por año de producto fabricado en cada potencia y
tipo de envase primario, si es importante, se debe incluir en el programa de
estabilidad (a menos que ningún lote se produzca durante el año). Para estas
situaciones, se puede aplicar el principio de diseño de extremos o el matricial
43
si está científicamente recomendado en el protocolo. En ciertas situaciones
se deben incluir lotes adicionales en el programa de estabilidad en curso. Por
Ej., un estudio de estabilidad en curso se debe desarrollar después de todo

cambio significativo o desviación significativa al proceso de manufactura o
al sistema de envase y cierre. También se debe considerar para inclusión,
toda operación de reproceso parcial o total de un producto farmacéutico o de
recuperación.
Se deben investigar los resultados que salen de las especificaciones o tendencias

atípicas significativas. Todo cambio significativo confirmado, resultados que se
salen de especificación, o tendencias atípicas significativas, se debe informar
inmediatamente y por escrito a la autoridad sanitaria competente.
Se debe escribir y mantener un resumen de todos los datos generados,

incluyendo cualquier conclusión intermedia sobre el programa de
Aseguramiento de Estabilidad. Este resumen debe estar sujeto a revisiones
periódicas.
CAPITULO III
6. PRESENTACION DEL PROTOCOLO E INFORME DEL ESTUDIO

DE ESTABILIDAD
Se recomienda que el protocolo e informe del estudio de estabilidad incluyan

la siguiente información y datos para facilitar las decisiones relacionadas con
la aceptación del estudio de estabilidad y la vida útil propuesta.
6.1. PROTOCOLO DE ESTUDIO DE ESTABILIDAD
Los protocolos para los estudios de estabilidad pueden incluir los siguientes
datos:
• Nombre del IFA (la Denominación Común Internacional) y del PFT.

• Titular del Registro Sanitario e Importador (según corresponda)
44
• Fabricante del IFA, producto intermedio y/o PFT, envasador y/o
Acondicionador si aplica.
• Objetivo del estudio de estabilidad
• Lugar donde se realiza el estudio de estabilidad
• Tipo de estudio de estabilidad
• Condiciones de almacenamiento del estudio de estabilidad
• Número y tamaño de los lotes del PFT a evaluar, incluyendo fecha de
fabricación
• Duración de los estudios de estabilidad
• Frecuencia y tiempos de muestreo
• Formula cuali-cuantitativa del PFT
• Especificaciones del PFT (fisicoquímicas, microbiológicas, endotoxinas,

esterilidad, etc.)
• Descripción del sistema de envase (s) y cierre
• Descripción del material de empaque primario
• Ensayos a realizar por cada uno de los tiempos
• Especificaciones y metodología a desarrollar para producto reconstituido
(cuando corresponda).
• Descripción del número de unidades a utilizar por cada muestra y
ensayo en cada tiempo de muestreo y el número total de unidades
ingresadas al estudio.
• Cuando aplique, descripción de la orientación de las muestras (ejemplo
de pie, invertido, etc.) para cada lote evaluado.
• Referencia del método analítico indicador de estabilidad validado.
• Diseño experimental propuesto. (cuando corresponda)
• Tratamiento de datos (tratamiento estadístico) cuando corresponda
• Determinación del tiempo de vida útil.
• Determinación de fecha de vencimiento o fecha de validez.
6.2. INFORME DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD 45
Los informes de los estudios de estabilidad incluirán el contenido descriptivo

según conveniencia y cuando corresponda, los siguientes datos:

• Referencia al Protocolo del estudio
• Nombre del fabricante

• Firma de los responsables del estudio
• Nombre del producto
• Forma farmacéutica y concentración
• Formula cuali-cuantitativa
• Cantidad, tipo y tamaño de lotes seleccionados, número de lote, fecha
de fabricación, fecha de vencimiento, fecha de inicio de estudio, fecha
de finalización del estudio y lote de los principios activos con los que
fueron fabricados
• Descripción del sistema envase /cierre utilizado (calidad, tipo, tamaño)
• Condiciones de almacenamiento (temperatura, luz y humedad relativa)
• Tipo de estudio (acelerado o largo plazo) y condiciones utilizadas.
• Especificaciones de las pruebas realizadas durante el estudio de
estabilidad
• Método analítico indicador de estabilidad utilizado. Su referencia,
en caso de tratarse del mismo método empleado para el producto
recién fabricado. Descripción completa del método y resultados de su
validación en caso de ser diferente.
• Resultados y discusión: Deben presentarse en forma de tabla.
• Conclusiones: Deben incluir entre otras la propuesta del período de
validez y las condiciones de almacenamiento.
46
CAPITULO IV
7. PERIODO DE VALIDEZ TENTATIVO
Cuando los estudios acelerados por 6 meses no presentan cambios

significativos en las especificaciones químicas o físicas y estabilidad
microbiológica evaluada (inicio y final) o los estudios a largo plazo por 6
meses no presentan variabilidad (inicio y 6 meses), se otorgará un periodo de
validez de máximo 24 meses (2 años), con respaldo del estudio.
En el caso de que el producto sea sensible a la temperatura (PFTs a ser

almacenados en condiciones especiales), podrá presentarse únicamente
estudios de estabilidad a largo plazo mínimo de 6 meses, otorgándose un
periodo de validez máximo de 24 meses.
47

CAPITULO V
8. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
1. World Health Organization (WHO) Committee on Specifications for

Pharmaceutical Preparations. Twenty-ninth (29).1984
2. World Health Organization (WHO) Committee on Specifications

for Pharmaceutical Preparations. Thirty-four (34) Technical Report
Series, No. 863. 1996 Ginebra, Suiza. Annex 5, Guidelines
for Stability testing of pharmaceutical products containing well
established drug substance in conventional dosage forms.
3. World Health Organization (WHO) Committee on Specifications

for Pharmaceutical Preparations. Forty-third (43) Technical Report
48 Series, No. 953, 2009. Annex 2, Guidelines for stability testing of
active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical
products.
4. World Health Organization (WHO) Committee on Specifications for

Pharmaceutical Preparations. Fifty-second (52) Technical Report
Series, No. 1010. 2017. Annex 10, Guidelines for Stability testing
of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical
products.
5. Ministerio de la Protección Social Republica de Colombia, Guía

para el desarrollo y presentación de los estudios de estabilidad de
medicamentos, Resolución 2514 de 1995.
9. ANEXOS
ANEXO Nº 1 Lista de Principios Activos Estables.
ANEXO Nº 2 Lista de Principios Activos Menos Estables.

ANEXO Nº 3 Parámetros recomendados que pueden estudiarse en
cada forma farmacéutica para productos farmacéuticos terminados.
ANEXO Nº 4 Declaraciones de etiquetado recomendadas para

productos farmacéuticos terminados.
ANEXO Nº 5 Gradualidad para el cumplimiento de los estudios de

estabilidad para los productos farmacéuticos nacionales.
ANEXO Nº 6 Clasificación de los productos farmacéuticos terminados

basados en riesgo sanitario alto e intermedio.
ANEXO Nº 7 Productos farmacéuticos terminados a ser almacenados

en condiciones especiales.
49

ANEXO Nº 1
LISTA DE PRINCIPIOS ACTIVOS ESTABLES
Lista de Principios activos Estables

Acetazolamida Aminofenazona
Ácido aminocaproico Amobarbital
Ácido benzoico Amodiaquina clorhidrato
Ácido fólico Atropina sulfato
Ácido láctico Azatioprina
Ácido nicotínico Barbital
Ácido salicílico Beclometasona dipropionato
Acriflavina clorhidrato Bencil benzoato
Ajmaline Benzocaina
Allopurinol Betametasona
50
Aluminio diacetato Betametasona valerato
Aluminio hidróxido Bromuro de potasio
Amikacina Bromuro de sodio
Amilorida clorhidrato Bupivacaina clorhidrato
Busulfan Digitoxina
Cafeína Digoxina
Carbamazepina Diloxanida furoato
Carbón activado Dimercaptol
Carbonato ácido de sodio Dopamina clorhidrato
Carbon de litio Edetato de sodio
Cetrimida Efedrina Clorhidrato
Cianocobalamina Eritromicina
Clofazimina Eritromicina estearato
Clofibrano Eritromicina estilduccinato
Clomifeno citrato Espironolactona

Cloranfenicol Espironolactona sulfato
Cloranfenicol palmitato Etambutol clorhidrato
Clorhexidina diacetato Etinilestradiol
Clorhexidina diclorhidrato Etinodiol diacetato
Cloroquina fosfato Fenacetina
Clorotiazida Fenitoína
Clorproguanil clorhidrato Fenitoína sódica
Clortalidona Fenobarbital
Cloruro de cetilpiridinio Fenoftaleína
Cloruro de edrofonio Fenoftaleína clorhidrato
Cloruro de magnesio Fisostigmina salicilato
Cloruro de potasio Fitomenadiona
Cloruro de tubocurarina Fludrocortisona
Codeína monohidrato Fludrocortisona acetato
Colchicina Fluoresceína sódica
Cromoglicato de sodio Fluorouracilo
Dexametasona Fluoruro de sodio
Dexametasona acetato Furosemida
Diazepam Glibenclamida
Diazoxida Glucosa
Dienmatol Griseofulvina
Dietilestilbestrol Haloperidol 51
Dilenhidramina clorhidrato Hexaclorofeno
Hidroclorotiazida Hexobarbital

Hidrocortisona Noretisterona acetato
Hidrocortisona acetato Óxido de magnesio liviano
Homatropina bromhidrato Óxido de magnesio pesado
Ibuprofeno Óxido de zinc
Indometacina Papaverina clorhidrato
Isoniazida Paracetamol
Lactosa Pentamidina isetionato
Levodopa Pentetrazol
Levonorgestrel Piperazina adipato
Lidocaína Piperazina citrato
Lindano Pirazinamida
Lobelina clorhidrato Piridostigmina bromuro
Manitol Pirimetamina
Mebendazol Prednisolona
Mepacrina clorhidrato Prednisolona acetato
Meprobamanto Primaquina difosfato
Metaperiodato de sodio Probenecid
Metildopa Progesterona
Metiltestosterona Proguanil clorhidrato
Metiltiouracilo Propiltiouracilo
Metoclopramida clorhidrato Propanolol clorhidrato
Metronidazol Protionamida
Miconazol nitrato Quinidina sulfato
Morfina clorhidrato Quinina diclorhidrato
Neostigmina bromuro Quinina sulfato
Neostigmina metilsulfato Reserpina
Niclosamida Riboflavina
Nicotinamida Rifampicina
Nifurtimox Salicilato de sodio
Niketamida Sucrosa
Niridazol Sulfadiazina
Nitrofurantoína Sulfadimidina
52 Nitroprusiato de sodio Sulfadoxina
Noretisterona Sulfametoxazol
Sulfasalazina Sulfametoxipiridazina
Sulfato de bario Tiosulfato de sodio
Suramina sódica Triamtereno
Teobromina Trihexifenidil clorhidrato
Teofilina Trimetadiona
Testosterona enantato Trimetoprima
Testosterona propionato Undecilenato de zinc
Tiabendazol Yoduro
Tioacetazona Yoduro de potasio
Fuente: Informe 29 – Serie No 704 – OMS

ANEXO Nº 2
LISTA DE PRINCIPIOS ACTIVOS MENOS ESTABLES
Lista de Principios activos Menos Estables

Ácido acetílsalicílico Sulfato de isoprenalina
Aminofilina Clorhidrato de lidocaína
Clorhidrato de amitriptilina Melarsoprol
Cloruro de amonio Amarillo óxido mercúrico
Amfotericín B Metrifonato
Ampicilina sódica y trihidratada Clorhidrato de naloxona
Tartrato de antimonio sódico Sulfato de neomicina
Ácido ascórbico Nistatina
Bacitracina y Bacitracina zinc Sulfato de orciprenalina
Penicilina benzatínica Clorhidrato de oxitetraciclina
Benzilpenicilina potásica y sódica Sulfato de paranomicina
53
Hidroxinaftoato de befenio Penicilamina
Gluconato de calcio Clorhidrato de petidina
Paraaminosalicilato de calcio Fenobarbital sódico

Carbenilina sódica Fenoximetilpenicilina base,
Cefalexina calcica y potásica
Hidrato de doral Mesilato de fentolamina
Cloramfenicol sodio succinato Fenilbutazona
Clorfenamina hidrógeno maléalo Clorhidrato y nitrato de pilocarpina
Clortetraciclina clorhidrato Clorhidrato de procainamida
Cloxacilina sódica monohidratada Benzilpenicilina procaínica
Fosfato de codeína Clorhidrato de procarbazina
Dihidrocarbamazepina dihidróge- Clorhidrato de promazina

no citrato Clorhidrato de prometazina
Hiclato de doxociclina Clorhidrato de piridoxina
Clorhidrato de emetina Bisulfato y diclorhidrato de quinina
Efedrina Retinol (Vitamina A)
Sulfato de Efedrina Sulfato de salbutamol
Epinefrina Hojas sen
Epinefrina hidrógeno tartrato Nitrato de plata
Decanoato y clorhidrato de flufe- Edetato de calcio y sódio
nazina Lactato, nitrato, nitrito, para- ami-
Formaldehído Ergocalciferol nosalicilato
Ergometrina hidrógeno maleato Y Stibogluconato de sodio
Maléate y Tartrato de ergotamina Sulfacetamida sódica
Etosuximida Sulfadiazina sódica
Clorhidrato de Etilmorfína Sulfadimidina sódica
Sulfato ferroso en solución Cloruro de sulfametonio
Sulfato de gentamicina Clorhidrato tetracaína
Sulfato de guanetidina Clorhidrato de tetraciclina
Hexilresorcinol Clorhidrato y mononitrato de
Clorhidrato de hidralazina tiamina
Hidrocortisona sodio succinato Tiopental sódico
Hidroxocobalamina Tolbutamida
Sulfato de hiosciamina Ácido undecilénico

54 Clorhidrato de imipramina Warfarina sódica
Colecalciferol Dexametasona fosfato sódico,
Dapsona Ergocalciferol
Fenoximetilpenicilina Lactato sódico

Nitrito de sodio
Procaína clorhidrato
Fuente: Informe 29 – Serie No 704 – OMS
Nota: Se debe considerar que las listas de los anexos 1 y 2 para los principios
activos estables y menos estables se encontrarán sujetos a actualizaciones
continúas publicadas en la serie de informes de OMS o en base a datos
experimentales, científicos y bibliográficos.
ANEXO Nº 3
PARÁMETROS RECOMENDADOS QUE PUEDEN ESTUDIARSE EN

CADA FORMA FARMACÉUTICA PARA PRODUCTOS FARMACÉUTICOS
TERMINADOS
La siguiente lista de parámetros para cada forma farmacéutica se presenta

como una guía para los tipos de pruebas a ser incluidas en un estudio de
estabilidad. En general, la apariencia, valoración y si corresponde los
productos de degradación pueden ser evaluados para todas las formas
farmacéuticas, así como el contenido de conservantes y antioxidantes, si es
aplicable.
La calidad microbiana de formas farmacéuticas estériles y no estériles de

dosis múltiples deben ser controladas. Las pruebas de desafío deben
llevarse a cabo por lo menos al principio y al final de la vida útil. Tales pruebas 55
normalmente se realizan como parte del programa de desarrollo, por ejemplo,
dentro de los estudios de estabilidad primaria no tienen por qué repetirse
para estudios de estabilidad posteriores a menos que se haya realizado algún

cambio con impacto potencial sobre el estado microbiológico.
No se espera que todos los ensayos enumerados sean realizados en cada

punto de tiempo. Esto se aplica en particular a las pruebas de esterilidad,
que puede llevarse a cabo para la mayoría de los productos estériles, al
principio y al final del período de prueba de estabilidad. Las pruebas de
pirógenos y endotoxinas bacterianas pueden ser limitados a la hora de la
liberación. Formas farmacéuticas estériles que contienen materiales secos
(productos en polvo o liofilizados) y las soluciones envasadas en ampollas
de vidrio selladas pueden no necesitar pruebas microbiológicas adicionales
más allá del momento inicial. La calidad microbiana de líquidos envasados en
recipientes de vidrio con juntas flexibles o en envases de plástico debe ser
probada por lo menos al inicio y al final del período de prueba de estabilidad;
Si los datos a largo plazo otorgados a las autoridades reguladoras para el
registro de la autorización de comercialización no cubren el periodo vida útil
completa, también deben proporcionar el nivel de contaminación microbiana
en el último punto de tiempo.
La lista de las pruebas presentadas para cada forma farmacéuticas no

pretende ser exhaustiva, ni se espera que todos los ensayos enumerados
sean incluidos en el diseño de un protocolo de estabilidad para un particular
producto farmacéutico terminado (PFT) (por ejemplo, una prueba de olor
se debe realizar solamente cuando sea necesario y teniendo en cuenta la
seguridad del analista).
La orientación de almacenamiento del producto puede ser considerada,

es decir, en posición vertical frente a la invertida, para ser incluidos en un
protocolo en el que puede anticiparse que el contacto del producto con el
sistema de cierre pueda afectar a la estabilidad de los productos contenidos,
o cuando ha habido un cambio en el sistema de cierre del envase.
56
Tabla No 1. Parámetros más recomendados a ser evaluados, según la
forma farmacéutica.
Forma
Ejemplos de Parámetros a evaluar
Farmacéutica
Aspecto, friabilidad, dureza, contenido de agua, disolución (o

desintegración si justifica), valoración.
Comprimidos
(Tabletas) Los comprimidos dispersables, además deben ser probados
para el test de desintegración (con un límite de no más de 3
minutos) y evaluación de la finura de dispersión.
- Cápsulas de gelatina dura: aspecto, fragilidad, disolución

(o desintegración, si justifica), contenido de agua, nivel de
contaminación microbiana, valoración.
Cápsulas
- Cápsulas de gelatina blanda: aspecto, disolución (o desin-
tegración, si justifica), el nivel de contaminación microbiana,
formación de precipitado, valoración, turbidez y pH cuando
aplique.
Aspecto, separación de fases, color, olor. pH, viscosidad, va-

Emulsiones
loración.
Aspecto (formación de precipitado y turbidez), valoración,
impurezas, pH, color, olor, calidad microbiológica.
Adicionalmente, para las soluciones, claridad y para las
Soluciones y suspensiones redispersabilidad, propiedades reológicas,
Suspensiones disolución y tamaño medio y distribución de las partículas. Se
orales recomienda el almacenamiento de las preparaciones líquidas
y las suspensiones en forma lateral o invertida, con el fin de
determinar cuando el contacto del medicamento con el sistema
de cierre afecta la integridad del producto.
Aspecto, valoración, color, olor, impurezas, calidad microbiológica

y humedad en el producto en polvo.
Polvos y
granulados para El medicamento reconstituido (soluciones y suspensiones) debe
reconstituir de ser preparado como se indica en la etiqueta y las características
uso oral a evaluar en el producto reconstituido (hasta el período máximo
de uso previsto pueden ser: Apariencia, pH, dispersabilidad,
calidad microbiológica y valoración. 57
Valoración, dosis liberada en cada aplicación, número de

dosis medidas, color, claridad en las soluciones, distribución
de tamaño de partícula en las suspensiones, pérdida del
propelente, presión, corrosión de la válvula y patrón de roció.
Como el contenido de los recipientes está bajo presión, el

llenado de los envases debe ser verificado por pérdida de
peso durante todo el período de vida útil del producto. Para
las suspensiones, la formación de agregados o solvatos puede
producir la obstrucción de las válvulas o la liberación de una
Inhaladores de
dosis farmacológicamente inactiva. La corrosión de la válvula
aerosoles para
inhalación de dosificación o el deterioro del empaque puede afectar
adversamente la liberación de la cantidad correcta del IFA. Las
muestras deben ser almacenadas en orientaciones verticales y
de arriba, abajo y sobre los lados.
Si el PFT es diseñado para ser utilizado en el sistema

respiratorio, es importante confirmar que las especificaciones
establecidas para la liberación inicial, se mantienen para
asegurar la ausencia de microorganismos patógenos y el límite
microbiológico total por recipiente.
Claridad (para soluciones), límite de contaminación microbiológica,
pH, partículas, patrón de rocío, uniformidad de contenido de la
dosis, número de dosis medidas que cumplen la uniformidad de
Aerosoles
nasales: contenido, valoración, distribución de las gotas y / o tamaño de
soluciones y partícula, pérdida de peso, suministro de la bomba, evaluación
suspensiones microscópica (para suspensiones), partículas extrañas y
extraíbles/lixiviables de los componentes de plástico y elastómeros
del recipiente, cierre y bomba.
En productos tópicos como ungüentos, cremas, lociones, soluciones,

geles, gotas para los ojos y sprays cutáneos, deben examinarse las
siguientes características:
a) Preparaciones tópicas: Aspecto, claridad, homogeneidad,
pH, impurezas, suspensibilidad (para lociones), consistencia,
viscosidad, distribución de tamaño de partícula (para
suspensiones cuando sea posible), valoración, calidad
58 microbiológica/esterilidad y pérdida de peso/volumen extraíble
cuando sea apropiado.
Preparaciones
tópicas y óticas b) En las preparaciones oftálmicas u óticas (p. Ej. Soluciones,
suspensiones, cremas y ungüentos) adicional se debe realizar:
Aspecto, olor, consistencia, pH, esterilidad, material particulado,
volumen extraíble, valoración.
c) La evaluación de los sprays cutáneos debe incluir: presión,
pérdida de peso, peso neto dispensado, velocidad de suministro,
calidad microbiológica, patrón de rocío, concentración,
impurezas, contenido de agua y distribución del tamaño de
partícula (para suspensiones), valoración.
Supositorios Intervalo de temperatura de ablandamiento, aspecto, la desintegración

y la disolución (a 37 °C) y valoración.
Aspecto, color, claridad (para soluciones), partículas,
pH, esterilidad, endotoxinas bacterianas y valoración.
Los estudios de estabilidad de productos en polvo para reconstituir
a solución inyectable, deben incluir color, tiempo de reconstitución
y contenido de agua. Los parámetros específicos que deben
ser examinados a intervalos apropiados hasta completar el
período de máximo tiempo de empleo indicado para el producto
reconstituido y almacenado bajo las condiciones recomendadas
Parenterales de en la etiqueta, deben incluir: aspecto, olor, color, pH, valoración,
pequeño volumen dispersabilidad, material particulado, claridad, esterilidad y
(líquidos y en pirógenos/endotoxinas. Se considera apropiado monitorear la
polvo) esterilidad después de la reconstitución de un producto en el
que se indica que la reconstitución se realiza sin comprometer la
esterilidad (Ej. jeringas de doble cámara).
En las suspensiones para inyección se debe incluir adicional

a lo mencionado, la distribución del tamaño de partícula,
dispersibilidad y propiedades reológicas y en emulsiones incluir la
separación de fases, viscosidad, distribución y tamaño promedio
de los glóbulos en la fase dispersa.
59
Aspecto, color, claridad, partículas, pH, volumen, detección de

Parenterales de
materiales extractables cuando se utilizan envases plásticos,
gran volumen
esterilidad y pirógenicidad/endotoxinas bacterianas.

Valoración, velocidad de liberación in vitro, fugas, límite de
Parches
contaminación microbiana/esterilidad, fuerzas adhesivas y de
transdérmicos
corte.
ANEXO Nº 4
DECLARACIONES DE ETIQUETADO RECOMENDADAS PARA

PRODUCTOS FARMACÉUTICOS TERMINADOS
Los etiquetados que se deben utilizar si es compatible con los estudios de

estabilidad de los productos farmacéuticos terminados (PFTs) se muestran
en la Tabla 1.
Tabla 1. Leyendas recomendadas en el etiquetado de productos

farmacéuticos terminados (PFTs)
Condición de ensayo del estudio Leyenda recomendada en la etiqueta

de estabilidad del producto
farmacéutico terminado
60
25ºC/60%HR (largo plazo)
“No almacenar por encima de 25ºC”
40ºC/75%HR (acelerada)

30ºC/65%HR (intermedio, cuando “No almacenar por encima de 25ºC” (a)
falla el estudio acelerado)

“No almacenar por encima de 30ºC” (a)
40ºC/75%HR (acelerado)

“No almacenar por encima de 30ºC”
40ºC/75%HR (acelerado)
5ºC +/- 3ºC “Almacenar en un refrigerador (2ºC y 8ºC)”
-20ºC +/- 5ºC “Almacenar en un congelador”

Fuente: Informe 43 anexo 2 OMS
a) Si aplica, se debe adicionar la leyenda “Protéjase de la humedad”. En principio, los

PFTs deben envasarse en recipientes que garanticen la estabilidad y proteger al PFT de
deterioro. Una declaración de almacenamiento no debe ser utilizado para compensar
embalaje inadecuado o defectuoso.
Otras Declaraciones de etiquetado adicionales que podrían utilizarse en los casos
en que el resultado de la prueba de estabilidad demuestre factores limitantes que se
enumeran en la Tabla 2.
Tabla 2.- Declaraciones adicionales de etiquetado para su uso cuando

el resultado de la prueba de estabilidad demuestre factores limitantes.
Declaración adicional de etiquetado,

Factores limitantes
cuando sea relevante
PFTs que no pueden tolerar la refrige-

“No refrigerar o congelar”
ración
PFTs que no toleran la congelación “No congelar”
PFTs sensibles a la luz “Proteger de la luz”

61
PFTs que no pueden tolerar el calor ex- “Conservar y transportar no por encima de
cesivo, por ejemplo supositorios 30ºC”
PFTs higroscópicos “Almacenar en condiciones secas”

-20ºC+/-5ºC “Conservar en congelador”
Fuente: Informe 43 anexo 2 OMS
a) En función de la forma farmacéutica y las propiedades del PFT, puede haber un riesgo
de deterioro debido a los cambios físicos si se someten a bajas temperaturas, por
ejemplo, líquidos y semisólidos. Las bajas temperaturas también pueden tener un
efecto en el envase en ciertos casos. Una declaración adicional puede ser necesaria a
tener en cuenta considerando esta posibilidad.
ANEXO No 5
GRADUALIDAD PARA EL CUMPLIMIENTO DE ESTUDIOS DE

ESTABILIDAD PARA LOS PRODUCTOS FARMACEUTICOS
TERMINADOS DE LA INDUSTRIA NACIONAL
TIPOS DE
CRITERIOS PARA LA GRADUALIDAD
ESTUDIOS
a) Inscripción del Registro Sanitario:
• Periodo de validez tentativo: Se otorgará cuando se pre-

sente el protocolo y cronograma correspondiente o informe
del estudio de estabilidad acelerada o estudio a largo pla-
zo (6 meses) que solo garantizará un periodo de vida útil
de 24 meses, este tiempo debe ser confirmado o ampliado
en la etapa post-registro o próximo registro sanitario con
el estudio correspondiente. Hasta un plazo máximo de 7
62 años.
• Periodo de validez comprobado: Se otorgará cuando se

presenten estudios de estabilidad a largo plazo por el pe-
riodo de vida útil solicitado.
• Para solicitudes de inscripción de registros sanitarios pre-

sentados hasta 5 años posteriores a la entrada en vigencia
Estudios de
estabilidad de la presente guía: se aceptará los estudios acelerados (6
acelerado o meses) desarrollados con métodos analíticos propios vali-
estudios a dados y/o métodos analíticos farmacopeicos.
largo plazo
b) Reinscripción del Registro Sanitario:
• Para confirmar, reducir o ampliar el periodo de vida útil

otorgado se presentará el informe de estudio a largo plazo.
• Se presentará un nuevo estudio a largo plazo si se han

realizado cambios que lo ameriten.
• El cambio de vida útil otorgado podrá ser ampliado durante

la vigencia del registro sanitario, con la presentación del
informe de Estudio de Estabilidad a largo plazo en las con-
diciones ya establecidas.
• El estudio de Estabilidad Acelerada o estudio a largo pla-

zo (6 meses) solo garantizarán un periodo de vida útil de
24 meses.
• Periodo de validez: Se otorgará cuando se presente el
protocolo y cronograma correspondiente o informe del es-
tudio de estabilidad acelerado o estudio de estabilidad a
largo plazo iniciados que garantizará un periodo de vida
útil de 36 meses, para los productos farmacéuticos termi-
nados-PFT que tengan 10 años de comercialización en
el mercado Farmacéutico nacional; cuando el IFA o IFAs
sean conocidos por ser estables y que no presenten cam-
bios en la formulación, en el sistema envase-cierre, en el
proceso de fabricación y que tampoco hayan merecido re-
tiro de mercado por problemas de estabilidad.
c) Tanto para inscripción como para reinscripción de registro sa-

nitario, se aceptará por un plazo perentorio de 5 años, des-
pués de la inscripción o nueva reinscripción, computables a
partir de la vigencia de la presente Guía, la presentación de
los Estudios de Estabilidad a largo plazo desarrollados con
métodos analíticos propios validados o métodos analíticos far-
macopéicos en Zona IVb.
63
La presentación de estudios con método indicador de estabi-
Método lidad será de aplicación obligatoria para productos de riesgo
Indicador de sanitario alto e intermedio (clasificación Red PARF docu-

Estabilidad mento técnico No 8), para la segunda reinscripción a partir
de la vigencia de la presente Guía.
La estabilidad de productos farmacéuticos terminados debe ser

monitoreada conforme un programa continuo basado en riesgo
Estudios On sanitario alto e intermedio (clasificación Red PARF documento
Going técnico No 8) que permita la detección de cualquier evento de es-
tabilidad, exigible a partir de la tercera reinscripción del producto
posterior a la entrada en vigencia de la presente Guía.
Los estudios de estabilidad con la presentación de los resultados

Valoración de que demuestren la cuantificación y efectividad del conservante se-
Contenido y rán exigibles cuando corresponda, a partir de la tercera reinscrip-
efectividad del ción posterior a la entrada en vigencia de la presente guía.
Conservante
Se aceptarán los informes de estudios de estabilidad con la pre-

Detección de sentación de los resultados que demuestren las sustancias de de-
Productos de gradación establecidas en las farmacopeas reconocidas por Ley,
Degradación a partir de la segunda reinscripción del producto posterior a la en-
trada en vigencia de la presente Guía.
No será exigible la presentación de estudios de monitoreo (On
Productos going) para los productos farmacéuticos terminados que daten
farmacéuticos una vida comercial superior a los 20 años en el mercado Farma-
terminados céutico Nacional, (esto no contempla los cambios de excipientes y
con data nombre comercial), con el respaldo de la no existencia de reportes
de tiempos de reacciones adversas al medicamento.
largos
vigentes en
el mercado
Farmacéutico
Nacional
64
ANEXO No 6.
CLASIFICACIÓN DE LOS PRODUCTOS FARMACÉUTICOS TERMINADOS

BASADOS EN RIESGO SANITARIO ALTO E INTERMEDIO.
Riesgo sanitario alto: Se refiere a la probabilidad de aparición de

complicaciones de la enfermedad que resulten amenazantes para la vida o
para la integridad psicofísica de la persona y/o de reacciones adversas graves
(muerte, hospitalización del paciente, prolongación de la hospitalización,
discapacidad significativa o persistente, incapacidad o amenaza de muerte),
cuando la concentración sanguínea del principio activo no se encuentra
dentro de la ventana terapéutica. Para los fines de la selección, a este nivel
de riesgo se le asignó un puntaje de 3 (tres).
Riesgo sanitario intermedio: Se refiere a la probabilidad de aparición

de complicaciones de la enfermedad no amenazantes para la vida o para 65
la integridad psicofísica de la persona y/o de reacciones adversas, no
necesariamente graves, cuando la concentración sanguínea del principio
activo no se encuentra dentro de la ventana terapéutica. Para los fines de la

selección, a este nivel de riesgo se le asignó un puntaje de 2 (dos).
Riesgo sanitario bajo: Se refiere a la probabilidad de aparición de una

complicación menor de la enfermedad y/o de reacciones adversas leves,
cuando la concentración sanguínea del principio activo no se encuentra
dentro de la ventana terapéutica. Para los fines de la selección, a este nivel
de riesgo se le asignó un puntaje de 1 (uno).
Ingrediente Riesgo Ingrediente Riesgo

Farmacéutico activo Sanitario Farmacéutico activo Sanitario
Ácido valproico 3 Furosemida 2

Carbamazepina 3 Haloperidol 2
Ciclosporina 3 Hidroclorotiazida 2
Digoxina 3 Indometacina 2
Etambutol 3 Isoniazida 2
Etosuximida 3 Ketoconazol 2
Fenitoína 3 Levodopa + Inhib. DDC 2
Griseofulvina 3 Levonorgestrel 2
Litio, carbonato 3 Levotiroxina 2
Oxcarbazepina* 3 Metotrexato 2
Procainamida 3 Metildopa 2
Quinidina 3 Metoclopramida 2
Teofilina 3 Metronidazol 2
Tolbutamida 3 Nitrofurantoína 2
Verapamilo 3 Norestisterona 2
Warfarina 3 Oxamniquina 2
6-mercaptopurina 2 Paracetamol 2
Amilorida 2 Penicilamina 2
Amitriptilina 2 Piperazina 2
66 Amoxicilina 2 Piridostigmina 2
Atenolol 2 Procarbazina 2
Azatioprina 2 Prometazina 2
Biperideno 2 Propranolol 2
Ciclofosfamida 2 Propiltiouracilo 2
Cimetidina 2 Pirimetamina 2
Ciprofloxacino 2 Quinina 2
Clofazimina 2 Rifampicina 2
Clomipramina 2 Salbutamol, sulfato 2
Cloramfenicol 2 Tamoxifeno 2
Clorpromazina 2 Tetraciclina 2
Co-Trimoxazol 2 Acetazolamida 1
Dapsona 2 Ácido Fólico + sulfato 1
ferroso
Dietilcarbamazina 2
Doxiciclina 2 Allopurinol 1
Eritromicina 2 Folinato de calcio 1
Espironolactona 2 Captoprilo 1
Etinilestradiol 2 Clomifeno 1
Etopósido 2 Cloxacilina 1
Flucitosina 2 Dexametasona 1
Fludrocortisona 2 Diazepam 1
Dinitrato de isosorbide 1 Nistatina 1

Fenoximetilpenicilina 1 Pirantelo 1
Fitomenadiona 1 Pirazinamida 1
Ibuprofeno 1 Praziquantel 1
Levamisol 1 Sulfasalazina 1
Mebendazol 1 Sulfasalazina 1
Mefloquina 1 Aminofilina (véase
Nalidíxico, ácido 1 teofilina)
Niclosamida 1 Sulfadoxina (véase

pirimetam)
Nifedipina 1
Fuente: Documento técnico No 8 - Red Parf
67

ANEXO Nº 7
PRODUCTOS FARMACÉUTICOS TERMINADOS A SER ALMACENADOS

EN CONDICIONES ESPECIALES.
Cuando por las características del producto farmacéutico terminado - PFT

este no pueda mantenerse dentro del rango de temperatura y humedad de
acuerdo con la Zona climática IVb, se realizará únicamente los estudios
de estabilidad a largo plazo en condiciones de almacenamiento diferentes,
siempre que se encuentre justificado, bibliográfica y experimentalmente con
los datos de soporte y los estudios de estabilidad según cuadro detallado,
aplica por Ej. Caso de supositorios, óvulos, capsulas blandas, productos
dietéticos y otros
Condiciones de estudio de estabilidad para Casos Especiales.

68
Periodo de tiempo
Condición de
Estudio mínimo cubierto por los
almacenamiento
datos
Largo plazo 25ºC±2ºC/60%HR±5% ó 6 meses
30ºC±2ºC/65%HR±5% ó
30ºC±2ºC/75%HR±5%

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Esta publicación fue posible con recursos propios de AGEMED – Bolivia

Esta publicación es propiedad de la Agencia Estatal de Medicamentos y Tecnologías

Dra. María Eidy Roca de Sangueza

Dr. Juan Oscar Landívar Zambrana

Dr. Miguel Ángel Delgado Koriyama

Dr. Juan Carlos Capra Jemio

Dra. Eliana Caballero Vedia

En mandato a lo establecido en la Constitución Política del Estado Plurinacional

La presente guía es una complementación a la regulación vigente, por tanto, la

El presente documento se estructura tomando como referencia los documentos

Dra. Eliana Caballero Vedia

CAPITULO III ..............................................................................................44

La Guía de estabilidad de medicamentos es estructurada tomando como

El avance del conocimiento y la creciente armonización que se está llevando a

AGEMED como ente regulador establece las directrices y normativa referente a la

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La estabilidad de los productos farmacéuticos depende de factores

La seguridad y la eficacia de los productos farmacéuticos están influenciadas

en el mercado disponga de estudios de estabilidad mediante los cuales se

GUÍA DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS

La Autoridad Reguladora de Medicamentos (Agencia Estatal de medicamentos

Establecer los requisitos que deben cumplirse en la presentación de estudios

Esta guía se aplica a los Productos Farmacéuticos Terminados (PFT) nuevos y

La presente guía excluye los lineamientos para el desarrollo de estudios de

CAMBIO SIGNIFICATIVO DE ESTABILIDAD: Se define como:

1. El cambio en un 5% o más de su contenido inicial del IFA (s), o de

incumplimiento de los criterios de aceptación de la potencia cuando

2. Cualquier producto de degradación superior a su criterio de

3. El incumplimiento de los criterios de aceptación de la apariencia,

4. El incumplimiento del criterio de aceptación de pH.

5. El incumplimiento de los criterios de aceptación para el ensayo del

6. El incumplimiento de especificaciones de calidad, según lo establecido

GUÍA DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS

DATOS DE APOYO PARA LA ESTABILIDAD: Datos complementarios,

DISEÑOS DE ESTABILIDAD REDUCIDOS: Modelos de estudios de

1. DISEÑO EXPERIMENTAL DE EXTREMOS (Bracketing): Diseño

Cuando se debe evaluar un intervalo de concentraciones, el diseño de

16 2. DISEÑO EXPERIMENTAL ESTADÍSTICO MATRICIAL (Matrixing):

ENVASE IMPERMEABLE: Recipiente diseñado para proveer una barrera

ENVASE SEMIPERMEABLE: Recipiente que permite el paso de un solvente,

ENVASE SECUNDARIO: Recipiente dentro del que se coloca el envase

ENVASE DE CIERRE HERMÉTICO: Envase que contiene y protege la forma

ENVASE PRIMARIO: Recipiente que está en contacto directo con el producto

GUÍA DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD: Conjunto de pruebas y ensayos diseñados

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ACELERADOS (Envejecimiento Acelerado):

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD EN TIEMPO REAL (A Largo Plazo): Son

18 ESTUDIOS DE ESTABILIDAD EN CURSO (On Going): Estudio llevado a

FECHA DE VENCIMIENTO: Fecha que señala el tiempo máximo hasta el

FORMA FARMACEUTICA (Forma de dosificación): Aspecto físico del

producto farmacéutico terminado (ejemplo: tableta, Cápsula, Solución,

INGREDIENTE FARMACÉUTICO ACTIVO (IFA): Materia prima sobre la que

LOTE DE INVESTIGACIÓN: Mínima cantidad producida para fines de

LOTE ESCALA PILOTO: Lote de un producto Farmacéutico terminado (PFT),

LOTE DE PRODUCCIÓN: Lote de un producto Farmacéutico terminado

LOTE PRIMARIO: Lote de un producto Farmacéutico terminado (PFT)

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MÉTODO ANALÍTICO: Procedimiento para determinar los parámetros