Bioquimica de enfermedades

del Movimiento
La mayoria de las enfermedades del movimiento van a ser casos esporadicos por lo
cual no es clara su etiopatologia

Las minorias son las formas monogenicas→ que es el gen mutado que se hereda
Formas monogenicas del parkinson

mutacion del PARK1→ gen para la alfa

sinucleina

es una proteina que tiene funcion

sinaptica y se une a los lipidos de
membrana

Mutación del PARK2→ gen de la

Parkina

Ligasa tipo E3 →destrucción de las

proteínas mal plegadas en el
proteasoma

¿Como es un desorden parkinsoniano?

hay temblores en reposo, bradikinesia(lentitud en realizar los movimientos) Rigidez

e inestabilidad postural y perdida de las neuronas dopaminergicas en la sustancia
gris compacta del mesencefalo

hay presencia de cuerpos de Lewys en

la microscopia

son agregaciones intracelulares de

ubiquitina+a-sinucleina

Bioquimica de enfermedades del Movimiento 1

 Alpha- Sinucleina
es una proteina que se ubica en la sinapsis con 3 siformas

Alfa → carece de AA que no dejan agregar

Tiene AA de tipo hidrofóbico → favorecen la agregación

Tiende a formar polímeros

Beta

Gamma

son ricas en AA en el extremo carboxilo terminal que disminuyen la

agregación

Normalmente es lineal y se caracteriza por tener repeticiones imperfectas de AA

Puede clivarse por calpaina → se activa por entrada de calcio→ activo la calpaina→
rompe especificamente la proteina

Mutaciones→ favorecen la agregacion de la alpha sinucleina

se pensaba que la mutacion hacia

que se perdiera la proteina pero en
los experimentos con ratones se
dieron cuenta que no se desarrollaba
parkinson asi pero si hubo
disminucion de la dopamina

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 Agregacion de alpha sinucleina
Funcion NORMAL
la alfa sinucleina en su forma lineal va a
intercatuar con los lipidos de membrana
→ formando una estructura helice
estable
CASOS ESPORADICOS
se han asociado a:
Bioquimica de enfermedades del Movimiento
es la que lleva a la formacion de
polimeros altamente insolubles que se
llaman Fibrillas
estas Fibrillas son la base de los
cuerpo de Lewy
Funcion ANORMAL mutacion A30P
se queda en su forma lineal (no
interactua con lipidos)
el monomero no plegado forma fibrilas
que con la ubiquitina forma los cuerpos
de lewis
hacen que la membrana celular se
porose y sea + permeable
este proceso puede estimularlo la
dopa
3
 incremento de la []de asinucleina → + agregacion

exposicion a metales, pesticidas o condiciones oxidativas ue favorezacan la

agregacion

fosforilaciones de la proteina

nitacion de las tirosinas que cambian la estructura de la proteina

clivaj por calvapinas

Es mas comun que esta afectacion se presente en el cerebro

En experimentos con ratones se cambio el gen por el mutado

humano y aun asi no desarrollaron parkinson

Parkin y Proteosoma
el parkin es un gen recesivo que codifica para la E3 ubiquitina ligasa que actua en
conjunto con el proteosoma
desarrollo de parkinson con su mutacion:

1. desarrollo temprano

2. progresion lenta

3. distonia

4. Ausencia de los cuerpos de Lewy

Control del plegamiento de las proteinas en el RE

1. Proteína tras formarse en el retículo o citoplasma es glicosilada

2. Pierden la glucosa → interactúan con la calnexina y calreticulina

Verifican el plegamiento

Si se pliega bien → va para Golgi

Si no se pliega bien → se vuelve a unir a una glucosa para ver si se

puede volver a plegar

Si se vuelve a plegar mal se marca con ubiquitina para que vaya al proteasoma y
sea degradada

Bioquimica de enfermedades del Movimiento 4

 degradacion de las proteinas mal plegadas
se realiza para que esas proteinas no
se acumulen en el citoplasma

Paciente con Parkina Mutada

se da una acumulacion de los sustratos

por ausencia de la actividad de esta
proteina

Sustratos de la parkina

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 Nitrosilación
en los casos esporadicos ej: exposicion a metales y pesticidas
regula la funcion de la parkina → en su mutacion no ejerce su trabajo y se acumulan
las proteinas

en un estudio con moscas en

ausencia de parkina se vio
acumulo de sustratos con
muerte celular

si se reestablecia su funcion
se recuperaba

Alfa sinucleina como sustrato de Parkina

si no la degrada→ se acumula→ se
agrega→ hay muerte de las neuronas
dopaminergicas

Mutacion DJ1 y PINK 1

es un parkinsonismo recesivo con fenotipo similar al parkin

el inicio es de los 30-50 naños

al principio es benigno

hay perdida de neuronas dopaminergicas presinapticas

Bioquimica de enfermedades del Movimiento 6

 DJ-1
estabiliza el RNA

señalizador en ambientes oxidativos a la mitocondria para mantener la viabilidad

en condiciones de estres

en su mutacion se veia que

no se expresaba en las
mitocondrias→ no habia
regulacion del estres
oxidativo→ las neuronas
morian

PINK 1
proteina quinasa que fosforila

tiene un dominio serina/treonina

señalizan a las mitocondrias y protegen a las celulas de la apoptisis

si no se traslocan las neuronas dopaminergicas mueren

Bioquimica de enfermedades del Movimiento 7