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2 Corrales A.; Cetkovich-Bakmas, M; Corral, R.; García Bonetto, G.; Herbst, L.; Lupo, C.; Morra; C.; Mosca, D.; Strejilevich, S.; Vilapriño, JJ.; Vilapriño, M.; Vázquez, G.

SUMARIO

Consenso argentino sobre el diagnóstico y tratamiento del

Trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento (DRT)

Corrales A., Cetkovich-Bakmas M., Corral R., García Bonetto G.,

Herbst L., Lupo C., Morra C., Mosca D., Strejilevich S., Vilapriño JJ.,
Vilapriño M., Vázquez G.

VERTEX Rev. Arg. de Psiquiat. 2020, Vol. XXXI: 1-40

 Consenso argentino sobre el diagnóstico y tratamiento del Trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento (DRT) 3

Consenso argentino sobre el diagnóstico

y tratamiento del Trastorno depresivo mayor
resistente al tratamiento (DRT)

Corrales A.1, Cetkovich-Bakmas M.2, Corral R.3, García Bonetto G.4, Herbst L.5, Lupo C.6,
Morra C.7, Mosca D.8, Strejilevich S.9, Vilapriño JJ.10, Vilapriño M.11, Vázquez G.12 (*)

1. Universidad Maimónides. Subdirector IPBI. Presidente de la AAPB. 2. Instituto de Neurociencia Cognitiva y Traslacional (INCyT), Fundación
INECO. Universidad Favaloro. CONICET. Institute of Translational and Cognitive Neuroscience (INCyT), INECO Foundation, CONICET. 3.
Departamento de Docencia e Investigación Hospital “J. T. Borda”. Docente de la Cátedra de Psiquiatría, Facultad de Medicina, UBA. Presidente
AAP. 4. Médico Psiquiatra. Lic. en Psicología. Expertoría en Investigación Clínica por CMC. Hospital Neuropsiquiátrico Provincial de Córdoba.
Instituto Médico DAMIC. Miembro Asociación Argentina de Psiquiatras y Asociación Argentina de Trastornos del Humor. 5. Asesor científico
Capítulo de Psicofarmacología y Ex Vicepresidente del Capítulo de Psicofarmacología, Asociación de Psiquiatras Argentinos (APSA). 6. Médica
Psiquiatra. Investigadora Principal Docente UNR. Ex Presidente Asociación de Psiquiatría de Rosario. Vice Presidente Asociación de Psiquiatría de
Rosario. Directora Centro de Investigación & Asistencia en Psiquiatría. 7. Médico Psiquiatra. Director del Sanatorio Morra, Córdoba, Argentina.
Presidente de la Sociedad de Psiquiatría de Córdoba. Profesor titular y director del Postgrado de Psiquiatría de la Fundación Morra. Director del
INHN (International Network for the History of Neuropsychopharmacology). 8. Médico Psiquiatra. Jefe del Servicio de Estrés Traumático. Hospital
“T. Alvear”. Coordinador Equipo de Factores Humanos, SAME. 9. Médico Psiquiatra. Director de ÁREA. Presidente, Capítulo Argentino ISBD. 10.
Profesor Adjunto de la Cátedra de Psiquiatría de la Facultad de Ciencias Médicas de la UN Cuyo. Co-Director de la Diplomatura de Psicofarmacología
Aplicada a Enfermedades Psiquiátricas de Difícil Manejo, UN Cuyo. 11. Médico Especialista Universitario en Psiquiatría. Docente Departamento
de Neurociencias, Facultad de Ciencias Médicas, UN Cuyo. Vicepresidente de la Asociación de Psiquiatras Argentinos (APSA). 12. Profesor del
Servicio de Investigación y Tratamiento de Trastornos Afectivos, Departamento de Psiquiatría, Universidad de Queen’s, Kingston, Ontario, Canadá.

(*) Coordinador del Consenso argentino sobre el diagnóstico y tratamiento del Trastorno Depresivo Mayor Resistente al Tratamiento (DRT).
Los autores agradecen especialmente a la Dra. Valeria Gabiani, por su aporte como redactora científica.

VERTEX Rev. Arg. de Psiquiat. 2020, Vol. XXXI: 1-40

4 Corrales A.; Cetkovich-Bakmas, M; Corral, R.; García Bonetto, G.; Herbst, L.; Lupo, C.; Morra; C.; Mosca, D.; Strejilevich, S.; Vilapriño, JJ.; Vilapriño, M.; Vázquez, G.

Introducción redactora médica científica, se logró arribar a este trabajo

Entre noviembre del año 2019 y marzo del 2020, y
bajo el auspicio de la Asociación Argentina de Psiquiatría
Biológica (AAPB), el grupo de integrantes del panel de
expertos se encargó de revisar de manera exhaustiva
la literatura publicada sobre Depresión Resistente al
Tratamiento (DRT). Para tal fin, cada uno de los expertos
se aboco al análisis de un aspecto en particular de la DRT,
como ser la prevalencia y epidemiología, el suicidio, las
definiciones de respuesta, remisión, recaída y recurren-
cia en depresión mayor, la utilización de escalas clínicas,
los criterios diagnósticos y los modelos de estadificación
de la DRT, las comorbilidades en depresión mayor y el
concepto de pseudo-resistencia al tratamiento, la aplica-
ción de métodos complementarios y los abordajes tera-
péuticos farmacológicos y no farmacológicos, así como
las respectivas secuencias de tratamiento a seguir, entre
los tópicos más relevantes. Como resultado de este traba-
jo individual preliminar, el múltiple intercambio por vía
electrónica, la discusión abierta, el consenso del panel
de expertos en una reunión virtual de todos sus partici-
pantes, y con la ayuda de un coordinador general y una
final que tiene como objetivo principal poner al alcan-
ce de los especialistas en psiquiatría y demás agentes de
salud una revisión comprensiva y adaptada al contexto
local sobre la depresión resistente al tratamiento
Metodología
Selección del panel de expertos
Siguiendo igual metodología aplicada para la produc-
ción de guías locales en el diagnóstico y tratamiento de
otros trastornos del ánimo (1,2), los expertos invitados
a participar de este consenso fueron elegidos de acuerdo
a los siguientes criterios: 1) acreditación de experiencia
clínica amplia en el diagnóstico y manejo de trastornos
depresivos, 2) presentación de antecedentes académicos
y de investigación relevantes vinculados al tema en dis-
cusión. De un número mayor de profesionales que cum-
plían estos criterios de inclusión se eligió un grupo me-
nor que a su vez fuese representativo de las principales
agrupaciones nacionales de especialistas en psiquiatría
de nuestro medio (AAPB, AAP, APSA, ASATHU).

Resumen
La Depresión Resistente al Tratamiento (DRT) es una presentación clínica frecuente y responsable de la mayor parte de la carga
del trastorno depresivo mayor a nivel mundial. Por definición, la DRT no responde a las opciones terapéuticas tradicionales de
primera línea. Hasta la actualidad existen múltiples definiciones, modelos de estadificación, esquemas terapéuticos y revisiones
sistemáticas sobre DRT en la literatura internacional. La guía de consenso de expertos argentinos en el diagnóstico y tratamiento
del trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento es el resultado del trabajo conjunto de un panel de expertos pertenecientes
a las principales sociedades científicas nacionales bajo la organización de la Asociación Argentina de Psiquiatría Biológica (AAPB).
Este trabajo colaborativo tiene como objetivo principal la revisión y el análisis de la evidencia científica publicada a la fecha sobre
DRT en función de la experiencia clínica del panel de expertos en el tema, con el fin de poder brindar a la comunidad científica
argentina un documento adecuado a las prácticas diagnósticas y terapéuticas locales.
En las diferentes secciones de este consenso se presentarán la definición y el concepto de estadificación, así como las recomen-
daciones y secuencias terapéuticas sugeridas para el tratamiento farmacológico (medicamentos de primera y segunda línea) y no
farmacológico [psicoterapias, Estimulación Magnética Transcraneal (EMT), Tratamiento Electro
Palabras clave: Trastorno depresivo mayor - Depresión resistente al tratamiento - Recomendaciones de tratamiento - Consenso
de expertos - Antidepresivos - Antipsicóticos atípicos, Estabilizadores del ánimo - Nuevas terapéuticas -Tratamientos no farmaco-
lógicos.

ARGENTINE CONSENSUS ON THE DIAGNOSIS AND THERAPEUTICS OF TREATMENT RESISTANT DEPRESSION (TRD)

Abstract
Treatment-resistant depression (TRD) is a common clinical presentation responsible for most of the burden from major depres-
sive disorder worldwide. By definition, TRD does not respond satisfactorily to traditional first-line treatment options. There are
multiple definitions, staging models, therapeutic recommendations, and systematic reviews of TRD published in the international
literature. This expert consensus in the diagnosis and treatment of TRD is the result of experts from the main national scientific
societies under the organization of the Argentine Association of Biological Psychiatry (AAPB).
The main objective of this collaborative work is to review and analyze the scientific evidence published to date on TRD, based on
the clinical experience of the panel of experts on the topic, in order to provide to the Argentine scientific community with update
clinical guidelines on main diagnostic challenges and therapeutic options. In the different sections of this consensus, the defini-
tion and concept of staging will be presented, as well as the recommendations and suggested therapeutic sequences for pharmaco-
logical treatment (first and second line drugs) as well as non-pharmacological treatment [psychotherapies, transcranial magnetic
stimulation (EMT), electroconvulsive treatment (ECT)] for TRD.
Key Words: Major depressive disorder - Treatment resistant depression - Treatment recommendations - Expert consensus –
Antidepressants - Atypical antipsychotics - Mood stabilizers - Innovative treatments - Non-pharmacological therapies.

VERTEX Rev. Arg. de Psiquiat. 2020, Vol. XXXI: 1-40

 Consenso argentino sobre el diagnóstico y tratamiento del Trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento (DRT)
Metodología de trabajo
A partir de la aceptación de los integrantes del pa-
nel a participar en el consenso, el coordinador del mis-
mo (GV) llevo a cabo la tarea de distribuir los temas a
ser revisados y analizados por cada uno de los expertos
durante un periodo de tres meses (noviembre 2019 a
febrero 2020). Posteriormente, una redactora científi-
ca especializada (VG) se encargó de preparar y adaptar
cada sección particular y sus referencias en un formato
estilístico común unificado. Después de su aprobación,
el coordinador hizo circular este primer documento del
consenso por vía electrónica a todos los integrantes del
panel de expertos.
Este primer documento común fue revisado por to-
dos los integrantes del consenso con un mes de antici-
pación y antes de la reunión del total de integrantes de
panel de expertos llevada a cabo el 20 de marzo de 2020
a través de un sistema electrónico de reunión para múl-
tiples participantes (Hangouts by Google. https://han-
gouts.google.com/). En dicha reunión general se analizó
y discutió la evidencia publicada en la literatura interna-
cional, se realizaron comentarios respecto a cada una de
las secciones y se logró consenso sobre aquellos puntos
en los que existían controversias. De este encuentro ge-
neral surgió un segundo documento, preparado por la
redactora científica y revisado luego por el coordinador
del consenso (VG y GV, respectivamente), quien lo en-
vió a cada uno de los participantes del panel para una
segunda ronda de revisión. Luego de insertar los comen-
tarios y sugerencias particulares de los expertos en esta
segunda revisión del documento, se realizó una tercera
ronda por vía electrónica a fin de obtener una revisión y
aprobación final por parte de todos los autores en abril
de 2020. El documento definitivo fue enviado para su
publicación en la única revista argentina de revisión por
pares e indexada de nuestra especialidad.
Trastorno depresivo mayor: generalidades, diag-
nóstico, epidemiología y manifestaciones clínicas
El Trastorno Depresivo Mayor (TDM) es considera-
do una de las principales causas de discapacidad a nivel
mundial: según datos de la Organización Mundial de la
Salud (OMS) afecta a más de 264 millones de personas
(WHO, 2017). Se lo considera dentro del grupo de los
trastornos del estado de ánimo, aunque presenta además
de sus características manifestaciones afectivas, altera-
ciones en el funcionamiento físico, intelectual (cogniti-
vo), ocupacional y social (3).
La presencia del trastorno se establece de manera clí-
nica según el DSM 5 por la persistencia durante dos se-
manas o más, de cinco o más de los ítems de una lista de
síntomas en la que necesariamente deben encontrarse el
ánimo deprimido (la mayor parte del día, casi todos los
días) o la disminución marcada del interés o del placer
por todas o casi todas las actividades (la mayor parte del
día, casi todos los días). Los demás síntomas son:
VERTEX Rev. Arg. de Psiquiat. 2020, Vol. XXXI: 1-40
5
- Pérdida o aumento importante de peso sin hacer die-
ta (ej.: modificaciones de más del 5% del peso corpo-
ral en un mes), disminución o aumento del apetito
casi todos los días.
- Insomnio o hipersomnia casi todos los días.
- Agitación o retraso psicomotor casi todos los días
(observable, no solamente subjetivo).
- Fatiga o pérdida de la energía casi todos los días.
- Sentimientos de inutilidad o culpabilidad excesiva o
inapropiada (puede ser delirante), casi todos los días
(no simplemente los autorreproches o culpa por estar
enfermo).
- Disminución de la capacidad para pensar o concen-
trarse o tomar decisiones, casi todos los días (a partir
de la información subjetiva o de la observación por
parte de otras personas).
- Pensamientos de muerte recurrentes (no solo miedo
a morir), ideas suicidas recurrentes sin un plan deter-
minado, intento de suicidio o un plan específico para
llevarlo a cabo.
Para poder realizar el diagnóstico aparte de la presen-
cia de los cinco síntomas de la lista anterior, el trastorno
debe provocar un malestar clínicamente significativo o
un deterioro en el funcionamiento social, laboral o de
otras áreas importantes; el episodio no debe poder atri-
buirse a los efectos fisiológicos de una sustancia o afec-
ción médica; no debe explicarse mejor por un trastorno
esquizoafectivo, esquizofrenia, trastorno esquizofreni-
forme, trastorno delirante u otro trastorno especificado
o no especificado del espectro de la esquizofrenia y otros
trastornos psicóticos y, por último, nunca debe haber
presentado un episodio maníaco o hipomaníaco (3).
El TDM, constituye un cuadro psicopatológico muy
heterogéneo que, según el DSM 5, presenta muchas va-
riedades clínicas o subtipos: depresiones con caracterís-
ticas psicóticas, con ansiedad, con características mix-
tas, con características melancólicas, con catatonía, con
características atípicas, con inicio en el periparto y con
patrón estacional (3).
Es considerado un trastorno común ya que aproxi-
madamente una de cada cinco personas va a presentar
un episodio en algún momento de su vida. La preva-
lencia a 12 meses del TDM varía considerablemente de
un país a otro, pero analizado en general es aproxima-
damente del 6%. Sin embargo, se estima que el riesgo
de presentar un episodio depresivo durante la vida es
aproximadamente tres veces mayor, pudiendo afectar de
un 15 a un 18% de la población mundial (4).
A pesar de que existen muchos datos epidemiológicos
internacionales acerca de los trastornos depresivos, muy
pocos investigadores intentaron establecer fehaciente-
mente la prevalencia en América Latina; un estudio del
año 2005 estimó su prevalencia en un 4.3% de la po-
blación (5), mientras que la Organización Panamericana
de la Salud (OPS), sostiene que los trastornos depresivos
presentan una incidencia en Latinoamérica del 6.7% a
un año y del 15% durante toda la vida (6). Stagnaro y co-
laboradores en un estudio epidemiológico del 2017, rea-
6 Corrales A.; Cetkovich-Bakmas, M; Corral, R.; García Bonetto, G.; Herbst, L.; Lupo, C.; Morra; C.; Mosca, D.; Strejilevich, S.; Vilapriño, JJ.; Vilapriño, M.; Vázquez, G.
lizado en pacientes de atención primaria en Argentina,
obtuvieron como resultado una prevalencia a doce me-
ses de 3.8% (7), posteriormente Cia y colaboradores pu-
blicaron un estudio en población general en el que su
prevalencia a lo largo de la vida fue del 8.7% (8,9).
De acuerdo con el meta-análisis de Ferrari y colabora-
dores, la incidencia puntual (en el corte) del TDM es de
5.9 (4.7–7.5) en mujeres, 3.8 (3.2–4.5) en hombres y en
ambos sexos 4.7 (3.7–5.5), a 12 meses la prevalencia es
de 7.2 (6.0–8.9) en mujeres, en hombres 3.9 (3.0–5.1) y
en ambos sexos es de 3.7 (2.7–5.0), aunque los valores se
incrementaban significativamente cuando se ampliaba
el rango de los diagnósticos incluidos al TDM (10).
El período más probable para el inicio del primer epi-
sodio de depresión mayor se extiende desde mediados
de la adolescencia hasta mediados de la década de los
´40, pero casi el 40% experimenta su primer episodio de
depresión antes de los 20 años, con una edad promedio
de inicio a mediados de los 20 (mediana de 25 años [18-
43]) (11). A lo largo de toda la vida, la depresión es casi
dos veces más común en mujeres que en hombres y en
ambos sexos, se produce un pico de prevalencia en la
segunda y tercera décadas de la vida, con un pico poste-
rior, más modesto, en la quinta y sexta décadas (9,12).
Tanto el inicio como la evolución del trastorno son
muy variables, hay pacientes cuyos episodios comienzan
de manera abrupta o insidiosamente, en algunos casos
remiten espontáneamente al cabo de dos o tres meses,
en otros casos presentan formas crónicas que persisten
continuamente por años y por ultimo algunos presen-
tan evoluciones recurrentes o episodios múltiples (13).
Con respecto a las formas recurrentes, Keller, señaló en
1999, que la aparición de nuevos episodios depresivos
(recurrencia), se hace más probable con la aparición de
cada episodio sucesivo, siendo el riesgo de presentar un
nuevo episodio cercano al 50 % luego del primer episo-
dio, subiendo a un 70% luego del segundo y superior al
90% luego del tercer episodio (14).
La recuperación luego de un episodio depresivo no
sigue habitualmente un patrón general único, algunos
pacientes se recuperan de manera completa, otros pre-
sentan recuperaciones parciales y algunos presentan
formas crónicas que no alcanzan nunca los criterios de
recuperación (15). Las consecuencias funcionales de la
depresión pueden manifestarse desde un grado leve has-
ta uno muy severo en cualquiera de los aspectos de la
vida del paciente, desde su bienestar físico, sus activida-
des laborales, sociales y familiares. También debe tener-
se en cuenta que la depresión se asocia con una mayor
utilización de los sistemas de salud, un mayor índice de
enfermedades clínicas y con incremento del riesgo de
suicidio (16).
Según la OMS, cerca de 800.000 personas mueren
por suicidio cada año, siendo la segunda causa principal
de muerte en personas de 15 a 29 años (16), es difícil
establecer con certeza el porcentaje de personas que se
auto provocaron la muerte debido a un episodio depre-
sivo, sin embargo, la depresión unipolar se ha asociado
con un mayor riesgo de suicidio, a punto tal que, el sui-
VERTEX Rev. Arg. de Psiquiat. 2020, Vol. XXXI: 1-40
cidio representa casi el 20% de las muertes en muestras
de pacientes deprimidos (17).
Existen otros factores que se asocian a peores pronós-
ticos en la evolución de la depresión y a mayores dete-
rioros funcionales, tal es el caso de la asociación con en-
fermedades médicas generales o psiquiátricas comórbi-
das (18), así como la falta de respuesta a los tratamientos
farmacológicos. Es importante destacar el concepto de
depresión resistente, que se ha asociado a un peor pro-
nóstico a largo plazo en comparación con los pacientes
que logran una remisión completa (19, 20), en términos
de: deterioro funcional (20, 21), mayor riesgo de recaída
(20), así como también, el número de intentos de suici-
dio aumenta con el número de tratamientos antidepre-
sivos (AD) fallidos (22).
Nomenclatura para el tratamiento de la Depresión
Mayor
Tanto el curso natural de los episodios depresivos
como el resultante de una intervención terapéutica son
heterogéneos y complejos. Por esta razón contar con
una nomenclatura que describa y sistematice adecuada-
mente el mismo resulta fundamental tanto para la in-
vestigación como para poder sistematizar el tratamiento
de estos en un contexto clínico.
Esta necesidad se hizo evidente desde los primeros
ensayos clínicos con AD, pero fue hasta 1989 cuando la
Fundación MacArthur creo un comité de expertos que
definió los parámetros de respuesta, remisión, recupe-
ración y recaída que han gobernado desde entonces la
investigación y las definiciones clínicas en torno a los
trastornos depresivos (23, 24). Sin embargo, tanto en
este primer documento como en su revisión realizada en
2006 (25), se señaló que los parámetros sugeridos debían
ser validados empíricamente. Desde entonces se ha acu-
mulado evidencia que tanto ha consolidado como modi-
ficado alguno de los parámetros inicialmente propuestos.
En esta guía se propone una nomenclatura basada
en dicha propuesta inicial, pero con las modificaciones
y sugerencias determinadas por la evidencia acumulada
en los últimos años, aclarando que el detalle de la re-
visión de dicha evidencia no se incluye en el presente
documento por una cuestión de espacio.
A continuación, se realiza una breve discusión de los
criterios y conceptos utilizados para definir los paráme-
tros principales. Se podrá encontrar una presentación
sucinta de la definición y aplicabilidad de los parámetros
restantes en la Tabla 1 y la Figura 1.
1. Respuesta parcial
El concepto de Respuesta Parcial implica que, luego
de un período adecuado de exposición de la Depresión
Mayor (DM) a un tratamiento, se ha podido observar
una reducción en la intensidad de los síntomas de base
de una magnitud insuficiente como para considerar
que se está obteniendo respuesta a dicho tratamiento.
Si bien no existe una convención de cuál es el nivel de
 Consenso argentino sobre el diagnóstico y tratamiento del Trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento (DRT)
reducción que define Respuesta Parcial, se la suele definir
como una reducción >= al 25% y menor al 50% de la
sintomatología de base (Respuesta).
El período de tiempo necesario para definir respuesta
parcial debe definirse de acuerdo con el tratamiento en
curso (por ejemplo, 2 a 3 semanas en caso de AD con-
vencionales, 6 a 10 semanas en caso de psicoterapia).
En acuerdo con otros grupos de trabajo, esta guía
sugiere solo incluir en este concepto la evaluación de
síntomas core o centrales de la depresión sin incluir sín-
tomas de otros síndromes psicopatológicos (por ejem-
plo, síntomas obsesivos) así como tampoco el nivel de
recuperación funcional.
Desde el punto de vista terapéutico, haber logrado
Respuesta Parcial habilita al clínico a optimizar, combi-
nar o potenciar el tratamiento en curso sin tener que,
obligatoriamente, discontinuar el mismo. Este paráme-
tro resulta de especial utilidad en casos de DRT.
2. Respuesta
El concepto de Respuesta implica un punto en la
evolución de un sujeto en el que, luego de un período
adecuado de exposición a un tratamiento, se ha podi-
do observar un grado clínicamente significativo de re-
ducción de los síntomas de base, que generalmente se
acompaña de una mejora (no completa) en el estado de
ánimo, la función diaria y/o el dolor/angustia del sujeto
en tratamiento (25).
El período de tiempo pasado con determinado tra-
tamiento necesario para definir respuesta debe definirse
de acuerdo con los tiempos que el mismo habitualmente
requiere (por ejemplo 2 a 3 semanas en caso de AD con-
vencionales, 6-8 aplicaciones en caso de electro-convul-
sivo terapia).
Habitualmente se define Respuesta como una reduc-
ción => al 50% en la intensidad sintomática de base. Sin
embargo, esto resulta de una convención no validada
empíricamente. En esta guía si bien se sugiere conser-
var esta convención, tener en cuenta que, en algunos
pacientes, especialmente aquellos con DRT, es posible
considerar como Respuesta reducciones menores en la
intensidad sintomática.
3. Remisión Parcial
El concepto de Remisión Parcial refiere a un período
de tiempo durante el cual se observa una mejoría sin-
tomática de magnitud suficiente como para determinar
que el sujeto ya no se encuentra en episodio (según cri-
terios DSM 5) (26) pero insuficiente como para conside-
rar que el mismo está libre de síntomas. Dicho de otra
manera, el sujeto ha mejorado significativamente, pero
continúa presentando síntomas depresivos, aunque de
intensidad insuficiente como pare definir un episodio
completo (síntomas sub-sindrómicos).
La evaluación y consideración terapéutica de los sín-
tomas sub-sindrómicos es de extrema importancia ya
que la persistencia de estos síntomas ha sido claramente
VERTEX Rev. Arg. de Psiquiat. 2020, Vol. XXXI: 1-40
7
establecida como el principal predictor de recaída y au-
sencia de recuperación funcional en pacientes afectados
por DM (27).
La definición de remisión parcial requiere haber al-
canzado previamente respuesta clínica al tratamiento.
Para que un sujeto haya alcanzado la remisión parcial
no es necesario que el mismo haya alcanzado la recu-
peración funcional. En esta guía se incluye la posible
observación de síntomas anímicos sub-sindrómicos no
depresivos (por ejemplo, irritabilidad y taquipsiquia)
dentro de este parámetro.
Desde el punto de vista terapéutico, el concepto de
remisión parcial determina que luego de que un sujeto
haya alcanzado este punto sin evolucionar progresiva-
mente al de remisión, el clínico este habilitado a iniciar
cambios en el esquema terapéutico con el objetivo de
erradicar los síntomas sub-sindrómicos o iniciarlo en el
caso de que la remisión parcial haya sido espontánea.
4. Remisión Completa
El concepto de “Remisión Completa” refiere a un pe-
ríodo de tiempo en el que los signos y síntomas depre-
sivos tienen que estar ausentes o casi ausentes. Para de-
finir Remisión Completa no deben observarse síntomas
anímicos sub-sindrómicos.
El documento de Frank y cols., sugirieron como punto
de corte de intensidad sintomática para definir remisión
un puntaje =< a 7 en la escala de Depresión de Hamilton
de 17 puntos (HAMD-17) (24, 28). Sin embargo, actual-
mente este punto se considera demasiado elevado ya que
suele estar asociado a fallas funcionales significativas
(25). Por otro lado, se considera inadecuado establecer
“0” puntos como parámetro ya que se ha establecido que
la población sana presenta un promedio de 3.8 puntos en
la HAM-D-17 (29). Por esta razón, la presente guía acep-
ta como parámetro de corte para establecer Remisión
Completa un puntaje =< a 4 puntos en la HAM-D-17 o
5 puntos en la escala de Depresión Montgomery Asbërg
(MADRS) (30, 31). Vale señalar que estas escalas pierden
capacidades psicométricas en sujetos que experimentan
baja intensidad sintomática. Por esta razón se sugiere que
para complementar la evaluación de Remisión se privile-
gie un consenso con el sujeto examinado, lo que incluye
la posible utilización de escalas auto-administradas (por
ejemplo, Inventario de Beck).
En acuerdo con otros grupos de trabajo, esta guía re-
comienda no incluir dentro del concepto de Remisión la
evaluación del funcionamiento general y limitar para su
definición la evaluación de los síntomas clínicos anímicos
(25), aunque incluyendo los síntomas maníacos sub-sin-
drómicos dentro de la evaluación dado que los mismos
han sido incluidos en el DSM 5 como posible parte del
episodio depresivo. Por otro lado, la ausencia de síntomas
depresivos no excluye la existencia de otros factores (por
ejemplo, efectos adversos del tratamiento, otros síntomas
psicopatológicos no depresivos o estrés ambiental) que
pueden impedir la recuperación funcional y/o implicar
riesgos en el curso futuro del trastorno depresivo.
8 Corrales A.; Cetkovich-Bakmas, M; Corral, R.; García Bonetto, G.; Herbst, L.; Lupo, C.; Morra; C.; Mosca, D.; Strejilevich, S.; Vilapriño, JJ.; Vilapriño, M.; Vázquez, G.
En investigación, la Remisión Completa es conside-
rada como el objetivo primario para evaluar la eficacia
de un tratamiento para la DM, considerándose el por-
centaje de sujetos que alcanzan este estado (y el número
necesario para tratar o NNT consecuente para alcanzar-
lo) como el mejor parámetro para establecer la eficacia
de este (25). Sin embargo, se debe tener presente que
lograr Remisión Completa no determina la efectividad
de un tratamiento, ya que este concepto no incluye el
requisito de haber logrado recuperación funcional.
Desde el punto de vista terapéutico, que un suje-
to haya alcanzado el estado de Remisión implica que
el tratamiento ha logrado un completo control de los
síntomas anímicos, pero sin que esto determine que el
mismo no esté expuesto a agravamientos sintomáticos o
recaídas en un futuro cercano. Por esta razón, al haber
logrado el estado de remisión, el clínico se encuentra
habilitado a continuar sin modificaciones el presente
tratamiento, pero no a disminuir su intensidad o iniciar
el retiro de este.
Sin embargo, el clínico debe tener presente que
el objetivo primordial del tratamiento de la DM es la
Recuperación, por lo que está habilitado a modificar un
tratamiento si considera que el mismo está interfiriendo
(por ejemplo, por sus efectos adversos) o resultando insu-
ficiente en el objetivo de lograr Recuperación Completa.
5. Recuperación
Tanto para la definición original (24) como para la re-
visión de 2006 (25), el estado de Recuperación implica
que, tras un determinado período de tiempo continuo
en Remisión Completa el sujeto ha logrado una dismi-
nución significativa del riesgo de sufrir un agravamiento
sintomático en el futuro cercano. Una consecuencia di-
recta de la incorporación del concepto de Recuperación
fue establecer que la emergencia de un nuevo episodio
durante ese período debía ser considerado un nuevo epi-
sodio (Recidiva) y no un re-agravamiento o reactivación
del episodio previo (Recaída) (ver Tabla 1 y Figura 1) y por
ende la utilidad clínica de este parámetro, en su versión
original, era indicarle al clínico un momento en donde
podía considerarse tanto el retiro gradual como la dismi-
nución de la intensidad del tratamiento en curso.
Sin embargo, un cúmulo importante de datos y ele-
mentos conceptuales no permiten continuar sosteniendo
este concepto de Recuperación (31, 32). Por un lado, si
bien Frank y cols. (24) habían sugerido que eran necesa-
rios 8 semanas continuas de remisión para poder definir
recuperación (período luego extendido a 4 meses en la re-
visión de Rush y cols. (25)), tras un cúmulo importante de
investigaciones, no se logró establecer un punto temporal
de remisión sostenida que correlacionase con una caída
significativa del riesgo de recaída y o pronóstico general
de la Depresión Mayor (para una revisión ver Zwart y co-
laboradores (31)]. Por otro lado, se observó que un por-
centaje significativo de las personas que había alcanzado
el estatus de Recuperación continuaban presentando dé-
ficits funcionales persistentes. Es decir, con la anterior de-
VERTEX Rev. Arg. de Psiquiat. 2020, Vol. XXXI: 1-40
finición un sujeto puede alcanzar la Recuperación a pesar
de seguir sufriendo fallas funcionales significativas, lo que
en definitiva determina más del 80% de la carga global de
los trastornos depresivos. De esta manera una persona po-
dría ser definida como recuperada de su episodio depre-
sivo pese a que eso no significase un cambio significativo
en los costos determinados por la enfermedad.
Por esta razón en este guía se ha decido utilizar el cri-
terio de Recuperación propuesto, entre otros, por Zwart y
colaboradores (31). En este nuevo criterio, para establecer
que un sujeto ha alcanzado la Recuperación debe sumar-
se al período adecuado de Remisión Completa y sosteni-
da el hecho de haber alcanzado Recuperación Funcional
(ver Tabla 1). Si bien, para definir Recuperación se sigue
privilegiando el examen de la sintomatología depresiva,
el hecho de haber incorporado el requisito de haber al-
canzado la Recuperación Funcional (Tabla 1), implica
indirectamente que otros factores que pueden contribuir
con los déficit funcionales (por ejemplo, efectos adversos
del tratamiento, estrés ambiental, enfermedades conco-
mitantes, entre otros), deberán estar también controlados
para establecer dicho criterio.
Respecto de la delimitación del período de tiem-
po necesario en Remisión continua para establecer
Recuperación, a pesar de haberse utilizado diversas me-
todologías para establecer un punto de corte validado
empíricamente, dicho objetivo no fue alcanzado. Por lo
que en esta guía se sugiere que se utilice como parámetro
general el establecido por Rush y colaboradores de 4 me-
ses de remisión continua, pero considerando las caracte-
rísticas de cada sujeto en particular. Por ejemplo, en una
persona que ha sufrido un primer episodio depresivo y ha
logrado un rápida Remisión el período de tiempo exigido
podría incluso ser menor a los 4 meses mientras que en
un paciente con un historial de recaídas frecuentes y/o
respuesta lenta al tratamiento o antecedentes de DRT,
el período temporal en Remisión Completa sintomática
para determinar Recuperación podría ser mayor.
Tanto desde el punto de vista sanitario como desde
la perspectiva de un clínico frente a un tratamiento in-
dividual, la Recuperación debe ser considerada como el
objetivo primordial y final en el tratamiento de la DM.
La necesidad de que se exija haber logrado recupera-
ción funcional para determinar este estado es crucial, ya
que solo logrando ese objetivo se consigue disminuir sig-
nificativamente la carga global de la depresión. Por esta
razón, desde el punto de vista terapéutico, la efectividad
global de un tratamiento para la depresión mayor debe
ser establecida a través de su capacidad para determinar
Recuperación.
Por otra parte, adoptar este concepto de recuperación
le indica al clínico que se puede considerar retirar o re-
ducir la intensidad de un tratamiento, pero consideran-
do aquellos factores que puedan determinar riesgos en la
estabilidad de este logro. Por ejemplo, si una persona ha
logrado Recuperación, pero se encuentra bajo un nivel
de estrés significativo, el clínico podrá no disminuir o
retirar determinado tratamiento hasta que el mismo no
disminuya.
 Consenso argentino sobre el diagnóstico y tratamiento del Trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento (DRT)
Tabla 1. Respuesta, Remisión y Recuperación.
Parámetro Definición
Respuesta Se define como la reducción en la intensidad
parcial al de los síntomas depresivos =< al 25% del nivel
tratamiento previo al inicio del tratamiento.
Se define como la reducción en la intensidad
de los síntomas depresivos => 50% del nivel
Respuesta al
previo al inicio del tratamiento pero insuficiente
tratamiento
para determinar que no existen criterios para
determinar episodio depresivo.
Se define como el lapso de tiempo en el que se
ha logrado una reducción en la intensidad de
Remisión los síntomas suficiente para determinar que ya
Parcial no existen criterios para determinar episodio,
pero con la persistencia de síntomas sub-
sindrómicos.
Se define como el lapso de tiempo en que
se ha logrado un control completo de la
Remisión
sintomatología depresiva. Se utiliza como
Completa
parámetro un nivel =< a 4 puntos de la HAMD-
17 o 5 en MADRS.
Una persona ha alcanzado el estado de
Recuperación cuando ha permanecido un
Recuperación promedio de 4 meses en Remisión sumado
al hecho de haber alcanzado Recuperación
Funcional.
Se define como el momento en el que un sujeto
en tratamiento ha logrado volver al mismo
Recuperación
nivel de funcionamiento global que tenía
Funcional
previamente al inicio de los síntomas de su
enfermedad.
Es la emergencia de sintomatología depresiva
en intensidad suficiente como para definir
Recaída
episodio depresivo antes de que el paciente
haya llegado al estado de Recuperación.
Es la emergencia de sintomatología depresiva
en intensidad suficiente como para definir
Recidiva
episodio depresivo luego de que el paciente
haya llegado al estado de Recuperación.
Se refiere a la emergencia de síntomas maníacos
de intensidad suficiente como para determinar
Switch anímico el inicio de un episodio hipo/maníaco durante el
tratamiento con fármacos AD o dentro de las 4
semanas luego de suspendidos.
DM: Depresión mayor / GAF: Escala de Evaluación del Funcionamiento Global / SDS: Sheehan (33) Disability Scale / HAMD-17: Escala de Hamilton de la Depresión de 17 puntos / MADRS:
Montgomery Ásberg / TCC: Terapia Cognitivo Comportamental.
VERTEX Rev. Arg. de Psiquiat. 2020, Vol. XXXI: 1-40
Implicancias terapéuticas
Permite optimizar, combinar o potenciar
el tratamiento actual sin discontinuar
necesariamente el mismo.
Permite continuar con el tratamiento actual sin
realizar optimizaciones o cambios del mismo.
La persistencia de síntomas sub-sindómicos
habilita al clínico a iniciar acciones terapéuticas
destinadas a erradicarlos-disminuirlos. Los
síntomas sub-sindrómicos son el predictor
principal de mala evolución general.
Es considerado el objetivo principal para
evaluar la eficacia de un tratamiento para la
DM. Desde el punto de vista terapéutico implica
que aunque el tratamiento ha logrado completo
control de los síntomas depresivos, existe
riesgo de agravamientos sintomáticos en un
futuro cercano. El clínico puede continuar sin
modificaciones el presente tratamiento, pero no
disminuirlo/discontinuarlo. Sin embargo, puede
modificar el tratamiento buscando alcanzar
Recuperación Funcional si la misma no se ha
logrado, incluso disminuirlo.
Alcanzar la Recuperación es el objetivo
primordial del tratamiento de la DM. Solo
logrando este objetivo se puede determinar a
un tratamiento como efectivo.
El clínico puede considerar retirar o disminuir
la intensidad de un tratamiento luego de haber
alcanzado este estado.
Más de 2/3 de la carga global de la DM está
determinada por las mermas funcionales que
determina. No se puede determinar, desde
el punto de vista, clínico que el tratamiento
ha sido efectivo si no se ha alcanzado
Recuperación Funcional.
Se considera conceptualmente como el
reinicio o re agravamiento del mismo episodio.
El clínico debe considerar cambiar, combinar o
potenciar el tratamiento en curso.
Se considera conceptualmente como el inicio
de un nuevo episodio. El clínico debe iniciar
tratamiento si este se había suspendido
u optimizar/cambiar el mismo si se había
continuado con tratamiento de mantenimiento.
Determina establecer el diagnóstico de
trastorno bipolar NOS. El clínico debe iniciar o
cambiar el cambio de tratamiento en curso de
acuerdo a este nuevo diagnóstico.
9
Comentarios
Estos parámetros solo pueden ser
utilizados en el contexto de un
tratamiento activo. Para definir el
momento de respuesta se debe
tener en cuenta la latencia de
acción del tratamiento en curso
(por ejemplo AD requieren 2-3
semanas, TCC 6 a 10 semanas).
Solo los síntomas depresivos deben
ser considerados para determinar
estos parámetros.
Para la determinación de los
estados de Remisión Parcial y
Parcial es crucial realizar una
adecuada evaluación de los
síntomas sub-sindómicos. Escalas
como HAMD o MADRS pueden
no resultar útiles pata evaluar
los. Se sugiere utilizar inventarios
de síntomas auto aplicados y
consensuar con el paciente el
examen.
Para determinar estos dos
parámetros no se debe tener en
cuenta el nivel de recuperación
funcional ni incluir síntomas no
anímicos.
El período que debe pasar
una persona en Remisión para
considerar que esta Recuperada
puede ajustarse con relación a los
antecedentes de cada persona.
Aunque escalas como GAF o SDS
se pueden usar para determinar
funcionamiento, se recomienda
consensuar esta evaluación con
cada sujeto y su familia más allá de
la evaluación objetiva del clínico.
La aparición de estos síntomas
no requiere necesariamente que
los síntomas depresivos hayan
remitido.
10 Corrales A.; Cetkovich-Bakmas, M; Corral, R.; García Bonetto, G.; Herbst, L.; Lupo, C.; Morra; C.; Mosca, D.; Strejilevich, S.; Vilapriño, JJ.; Vilapriño, M.; Vázquez, G.
Figura 1.
Switch h/maníaco
Síntomas Anónimos
Respuesta
(50%)
Recaída
Respuesta
Parcial
(25%)
Remisión
Funcionamiento
Parcial
Definición de Depresión Unipolar Resistente
En el curso longitudinal de la Depresión Mayor
Unipolar (DMU), o de la depresión bipolar, los pacientes
pueden experimentar varios episodios depresivos. Datos
del Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH) de los
EE.UU., publicados en 2017 (34) mostraron que en el
año anterior a la publicación de estos datos, el 6,7% de
la población adulta de los EE. UU., o sea 16.2 millones
de personas, padecieron un episodio de depresión, la
mayoría DMU.
Incluso aquellos pacientes con DMU que reciben, o
han recibido, un tratamiento adecuado, sólo el 30% ex-
perimentará una recuperación o remisión completa. Del
70% restante, un 20% presentará ausencia de respuesta o
una respuesta parcial escasa, el 50% restante responderá
con algún grado de respuesta parcial (35). Los pacientes
cuyo trastorno depresivo no responde a los tratamientos
o sólo responde parcialmente son pacientes que van a
presentar mayor dificultad en su tratamiento en el cur-
so longitudinal de la enfermedad (36). Esta última pre-
sentación clínica de la depresión mayor unipolar es la
denominada como depresión resistente al tratamiento
(DRT o TRD por sus siglas en inglés). La DRT es un fenó-
meno clínico complejo que podría reflejar una variedad
de subtipos depresivos no respondedores o con comor-
bilidad psiquiátrica y enfermedades médicas coexisten-
tes (37). Es una de las formas clínicas de los trastornos
depresivos más difíciles de tratar (38).
VERTEX Rev. Arg. de Psiquiat. 2020, Vol. XXXI: 1-40
Episodio h/maníaco
HAM-D 4
MADRS 5
± 4 meses
Recidiva
Recuperación
Remisión
La DRT representa un incremento en los costos mé-
dicos directos e indirectos, porque son los más altos en-
tre los pacientes con DMU (39). Las personas con DRT
tienen el doble de probabilidades de ser hospitalizadas.
El costo de estas hospitalizaciones es más de seis veces
mayor que el costo total, promedio, para pacientes de-
primidos que no sean resistentes al tratamiento (40). La
DRT puede casi duplicar los gastos médicos directos e
indirectos de seguros médicos en dos años, si se lo com-
para con los gastos de los pacientes cuyo DMU responde
al tratamiento (41). Aunque los episodios de DRT se aso-
cian más comúnmente con DMU, también se observan
en la fase depresiva del trastorno bipolar. Más del 30%
de los pacientes que sufren trastorno bipolar y reciben
tratamiento cuando cursan una fase depresiva, no ex-
perimentan una remisión completa y sostenida de los
síntomas depresivos (42).
La definición de DRT debe comenzar con la defini-
ción de los objetivos terapéuticos para el tratamiento de
la DMU. En los casos en los cuales no se pueden cum-
plir, o alcanzar, los objetivos terapéuticos previamente
definidos para un tratamiento, y solo recién en ese es-
tadio, podemos hablar de resistencia al tratamiento. En
términos generales, el objetivo mínimo a alcanzar en
el tratamiento de la DMU es lograr un estado comple-
tamente recuperado -remisión- del paciente afectado y
el máximo objetivo debe ser que no experimente sin-
tomatología clínicamente significativa residual. La evi-
dencia, replicada, indica que lograr un estado clínico de
 Consenso argentino sobre el diagnóstico y tratamiento del Trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento (DRT)
remisión aumenta significativamente la probabilidad
de recuperación en DMU en comparación con respues-
tas clínicas que se podrían definir como: «respuesta con
sintomatología depresiva residual» (43). Actualmente
no existe una definición universal mayormente acep-
tada para la DRT. No obstante, se ha propuesto que el
fracaso para lograr la respuesta con dos o más intentos
terapéuticos con AD, en dosis y tiempos adecuados, de-
fine una DRT (44, 45). La gravedad de la DRT está plan-
teada no necesariamente por los puntajes iniciales de
severidad de los cuadros clínicos, sino por la ausencia
de respuesta al tratamiento, aun con puntajes iniciales
moderados, lo que marca la gravedad de esta forma clí-
nica. Esto invita a pensar que la gravedad de la DMU no
solo se basa en altos puntajes basales en los instrumen-
tos de evaluación diagnóstica; sino que se expresa por
una gravedad que se diagnóstica en el curso longitudi-
nal del tratamiento y en la evaluación de la respuesta a
los tratamientos.
La no respuesta también podría ser parte de fenoti-
pos particulares no respondedores a los AD, la pérdida
de la respuesta puede ser parte de la evolución espontá-
nea de la enfermedad o por la exposición a los fármacos
por el fenómeno de taquifilaxia. La depresión unipolar
podría no ser una enfermedad única, solo los criterios
DSM-5 permiten describir más de 200 perfiles clínicos
de la enfermedad, dado que no sabemos si todos los
perfiles clínicos con que se presenta corresponden a la
misma enfermedad. En un estudio de Fried y Ness de
2015 (45, 46) en más de 300 paciente ambulatorios se
identificaron alrededor de 1000 perfiles clínicos, esto
muestra lo heterogéneo de clínica y de las respuestas a
las terapéuticas de esta enfermedad.
Como se observa en la Tabla 2, la clasificación pi-
votea en la falta de respuesta al tratamiento no en un
perfil clínico específico y no hay acuerdo entre los au-
tores acerca del número de tratamientos fallidos que se
necesitan para considerar que un paciente padece DRT.
En esta revisión se han identificado autores que
consideran resistencia con un solo tratamiento fallido
y autores que definen la DRT cuando se han consta-
tado tres o más tratamientos fallidos. En cada estudio
se encuentra claramente definido el tiempo que cada
autor considera que una intervención farmacológica
se puede considerar fallida: si bien no hay un criterio
global se considera entre 4 a 12 semanas según el au-
tor. Solo el 50% de los estudios ofrecen una clara de-
finición de no respuesta. No todos los estudios plan-
tean qué consideran dosis adecuada. Tampoco todos
los estudios describen las características clínicas del
episodio actual.
No existe consenso sobre la mejor definición de DRT.
Sin embargo, la mayoría de las revisiones sistemáticas y
directrices o declaraciones de consenso informaron que
las definiciones comúnmente utilizadas se basaron en el
tratamiento de pacientes cuya depresión no respondió;
es decir, que no obtuvieron una disminución de la gra-
VERTEX Rev. Arg. de Psiquiat. 2020, Vol. XXXI: 1-40
11
vedad depresiva de al menos la mitad de la basal, o el
paciente no entró en remisión (completa recuperación
medida por un puntaje en un instrumento de gravedad
depresiva por debajo de un umbral) después de dos o
más intentos de tratamiento con un psicofármaco ad-
ministrado a una dosis y duración adecuadas.
Existe discrepancia respecto de la definición tanto
de las dosis, como de la duración adecuada de los trata-
mientos farmacológicos. Sin embargo, en los diferentes
trabajos publicados en la literatura científica, se consi-
dera una dosis adecuada a aquella que alcanza las dosis
efectivas promedio recomendadas, y una duración del
tratamiento mínima de 4 y máxima de 8 semanas.
Hay un claro acuerdo en la literatura respecto a que
los diagnósticos de DMU o DB deben hacerse median-
te diagnósticos estructurados como los de los manuales
DSM IV o DSM 5, ICD, RDC, MINI, SCID o SADS. Sin
embargo, no hay acuerdo en la literatura, ni evidencia
suficiente, acerca de las ventajas de alguno de esos siste-
mas sobre otro (49). Existe una escasa evidencia acerca
de la definición de DRT en los diferentes manuales y su
comparación es metodológicamente difícil. El diagnós-
tico de DRT entonces se basa en una observación y va-
loración cuidadosa de la evolución clínica del paciente,
de las diferentes moléculas utilizadas, de las impresio-
nes clínicas de severidad de los cuadros que presentan
los pacientes entrevistados, de las eventuales mejorías o
no que se registren a partir de la información suminis-
trada por el paciente o por alguien de su entorno que
pueda dar cuenta de esos datos.
Dado que en las definiciones de DRT uno de los con-
ceptos centrales es el de “falla de intervenciones” sería
importante definir entonces que es, a que se considera
y cómo se evalúa una falla en una o varias intervencio-
nes terapéuticas. ¿A qué variable clínica le debemos dar
importancia? ¿Cómo medimos esa variable clínica? No
hay consenso en este punto. Las tres categorías princi-
pales de medidas de resultado: medidas específicas para
la depresión, medidas generales del estado psiquiátrico
y escalas funcionales, tienen disponibles versiones in-
formadas por el paciente y administradas por el médi-
co. La escala de depresión de Hamilton (HAM-D) es la
medida específica de depresión más común. Remisión
completa (la recuperación medida por una puntuación
por debajo de un umbral) es el punto final preferido,
independientemente de la herramienta.
Las medidas generales del estado clínico psiquiátrico
se describieron con poca frecuencia; lo más comúnmen-
te reportado fue la escala de Impresión Clínica Global.
Se han reportado varias escalas funcionales; ninguna
escala es la más utilizada. La mayoría de las medidas
tienen propiedades psicométricas adecuadas (por ejem-
plo, confiabilidad y validez) para medir los resultados
depresivos. La diferencia mínima clínicamente impor-
tante se ha definido de forma variable para muchas de
estas medidas de resultado; ninguno tiene una preferen-
cia consensuada.
12 Corrales A.; Cetkovich-Bakmas, M; Corral, R.; García Bonetto, G.; Herbst, L.; Lupo, C.; Morra; C.; Mosca, D.; Strejilevich, S.; Vilapriño, JJ.; Vilapriño, M.; Vázquez, G.

Tabla 2. Definición basada en número de tratamientos fallidos.

Número ¿Define Falta ¿Especifica ¿Define ¿Define

tratamientos Publicado de respuesta Episodio dosis duración en
fallidos o remisión? Actual? adecuada? semanas?

Seminal article on defining TRD, 1996 (Fava & Davidson, 1996) + + + Más de 6
SR—Pharmacologic, 2007 (47) +-/- - +/-- -- +/-- -- De 4 a 8
SR—Lamotrigine augmentation, 2010 - - + 4
(Thomas, Nandhra, & Jayaraman, 2010)
SR—Psychotherapy, 2011 (R. B. Trivedi, Nieuwsma, & Williams, 2011) - - +/-- -- Más de 6
Uno o más
Review defining TRD, (Trevino et al., 2014) - - + De 6 a 8
Tratamientos
SR—rTMS, 2015 (47) (Silverstein et al., 2015) - - - No define
SR—rTMS, 2015 (Zhang et al., 2015) - + - De 4 a 6
SR—Predictors of nonresponse, 2016 (de Carlo, Calati, & Serretti, 2016) - - - No define
SR—Brexpiprazole augmentation, 2017 (Yoon et al., 2017) - + - De 6 a 12
SR—Psychotherapy, 2018 (Ijaz et al., 2018) - - + Más de 4

Seminal article on definition of TRD, 2001 (Sackeim, 2001) + + + Más de 4

SR—Pharmacologic treatments, 2007 (Berlim&Turecki, 2007) (48) +/ -- -- +/ -- -- +/-- -- De 4 a 6
ICER coverage policy analysis, 2012 + + - -
(New England comparative Effectivness Public Advisory Council, 2012)
SR-lithium or atypical antipsychotics, 2013 - +/-- -- - Más de 4
(Edwards, Hamilton, Nherera, & Trevor, 2013)
R—rTMS, 2014 (Gaynes et al., 2014) + +/-- + Más de 4
SR—nonpharmacological, 2014 +/- +/-- + Más de 4
Dos o más
(Washington State Health Care Authority, 2014)
Tratamientos
Australian/New Zealand Clinical Practice Guideline, 2015 -- -- + + de 4 a 8
(Malhi et al., 2015)
VA/DoD Clinical Practice Guideline, 2016 -- -- + + de 4 a 8
(Department of Veterans Affairs & Department of Defense, 2016)
SR—Pharmacologic and somatic, 2017 -- +/-- -- --
(Papadimitropoulou, Vossen, Karabis, Donatti, & Kubitz, 2016)
SR—Psychological and pharmacologic (Strawbridge et al., 2019) + + -- --
SR—Asia Pacific perspectives on definition of TRD (Ng et al., 2019 + -- -- + de 6 a 8

ICSI Adult Depression in Primary Care Guielines 2016 + __ -- --

Tres o más
(Institute for Clinical Symptoms Improvement, 2016)

Estadificación de la Depresión Resistente al Trata-
miento
Las estadificaciones, son útiles para definir la seve-
ridad y las estrategias terapéuticas. La estadificación
clínica podría conceptualizarse como una forma más
adecuada de diagnóstico. Se utiliza no solo en oncología
sino, en general, en toda la patología médica crónica y
se reconoce su valor como guía para implementar tem-
pranamente estrategias potencialmente efectivas. Es útil
también para determinar en qué punto de la evolución
de la enfermedad, se encuentra el paciente.
Los modelos de estadificación de la depresión resis-
tente reconocidos por la bibliografía son cinco. El que
tiene más difusión y más artículos científicos que la ci-
tan es el de Thase y Rush (50). Éste divide a la depresión
resistente en 5 estadios determinados por las estrategias
implementadas y la falta de respuesta frente a las mis-
mas, incluyendo en el estadio I la no respuesta a un tra-
tamiento AD o más de la misma familia de fármacos, en
el estadio II la no respuesta a dos o más estrategias de dos
o más familias de AD, en el III suma la no respuesta a un
ATC, en el IV la falta de respuesta a un IMAO y en el V la
no respuesta al TEC bilateral.
Podría criticarse este modelo por la falta de un corte
exacto para que el tratamiento sea el adecuado, además
porque los ATC serían más eficaces que las otras familias
de AD con excepción de los IMAO que superarían inclu-

VERTEX Rev. Arg. de Psiquiat. 2020, Vol. XXXI: 1-40

 Consenso argentino sobre el diagnóstico y tratamiento del Trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento (DRT)
sive a estos últimos, y porque tampoco incluye combi-
naciones o potenciaciones.
Clasifica a la DRT como la no respuesta a dos AD de
diferentes familias, o sea su estadio II, pero también lla-
ma Resistencia Leve a la falta de respuesta a un trata-
miento farmacológico. El valor predictivo del TRSM no
se ha evaluado sistemáticamente y su confiabilidad no
ha sido probada (51).
El modelo del Massachusetts General Hospital (MGH-S)
se basa en el cuestionario ATRQ (Antidepressant Treatment
Response Questionnaire) para determinar el porcentaje de
mejoría de una estrategia, la cual debe ser implementada
por un mínimo de 6 semanas, además de puntualizar las
dosis mínimas de cada fármaco para que la estrategia
sea considerada adecuada (aunque, en todos los casos,
estas no alcanzan las máximas dosis de prospecto, lo que
haría discutible el concepto de fracaso a esa estrategia).
Este cuestionario es ampliamente utilizado en estudios
clínicos (52).
El MGH-S no hace distinción entre las distintas clases
de ATD y además incluye potenciaciones y combinacio-
nes, viniendo a remediar en esos dos sentidos las falen-
cias del modelo de Thase y Rush.
El MGH-S otorga un punto a cada tratamiento anti-
depresivo implementado, medio punto a cada optimi-
zación de dosis o de duración y a cada combinación o
potenciación (también basado en el ATRQ) y tres puntos
a la falla al TEC. Podríamos criticar el que dé por senta-
do que un tratamiento antidepresivo es potencialmente
más eficaz que una combinación o potenciación y por
eso estas últimas reciben solo medio punto.
El modelo MGH-S demostró mayor capacidad para
discriminar pacientes resistentes que el de Thase y Rush,
además de ser más apropiado su sistema de puntuación
continuo. Su fiabilidad fue demostrada como buena en
dos estudios (50).
En este modelo LA DRT estaría definida por la falta
de eficacia con un tratamiento a dosis estándar y duran-
te un mínimo de 6 semanas.
El modelo Antidepressant Treatment History Form
(ATHF), deriva de remediar previos intentos de estadifi-
cación y puntúa la resistencia en base a la suma de tra-
tamientos fallidos, cada uno de ellos entre 1 y 4 puntos,
dependiendo de la dosificación y la duración del trata-
miento. Todos los AD son considerados como de igual
eficacia y considera a la recaída o la taquifilaxia como
no respuesta. En su definición de DRT es suficiente una
falta de respuesta a un tratamiento adecuado en dosis y
duración.
El modelo de estadificación europeo (45) define a
los pacientes con DRT cuando han fallado a dos trata-
mientos AD durante un mínimo de 6 semanas, o son
no respondedores a la TEC. A su vez subdividen la DRT
en base al tiempo de tratamiento como DRT 1-5 y, si
el tratamiento duró más de 12 meses e incluyó estrate-
gias de potenciación, se denomina Depresión Crónica
Resistente.
Algunas de las dificultades con este modelo es que
categoriza la falta de respuesta al TEC como compara-
VERTEX Rev. Arg. de Psiquiat. 2020, Vol. XXXI: 1-40
13
ble con la falta de respuesta frente a cualquier AD y que
por otro lado categoriza como más graves a los pacientes
con tratamientos largos sobre los que recibieron mayor
número de tratamientos adecuados en dosis y duración.
Ningún estudio probó la utilidad predictiva o la confia-
bilidad de este modelo (51).
El Modelo de Maudsley (MSM) (53) es más reciente y
se basa en el concepto que la resistencia ocurre como un
continuo y está influenciada por factores dimensionales.
Además de considerar, para cuantificar la resistencia, el
número de tratamientos fallidos, el uso de potenciacio-
nes y de TEC, incluye la severidad de los síntomas y la
duración de la enfermedad (ambas características rela-
cionadas con una menor respuesta terapéutica según las
publicaciones).
El puntaje máximo del modelo es de 15 puntos, pun-
tuando con un 1, tanto las potenciaciones como el uso
de TEC, encontrándose ambos en detrimento del pun-
taje que recibe cada nueva falla a un tratamiento anti-
depresivo que va desde 1 hasta 5 puntos según hayan
recibido de 1 a 10 tratamientos adecuados, puntúa la du-
ración de la enfermedad de 1 a 3 puntos y la severidad
de los síntomas de 1 a 5.
Las puntuaciones más altas se asociaron con más al-
tas tasas de fracaso para lograr la remisión, además pre-
dijo correctamente la resistencia al tratamiento en más
del 85% de los casos. No se han reportado pruebas de
confiabilidad. Si bien es el modelo más validado por las
publicaciones y el único con validez evaluada con datos
prospectivos (53), presenta varias incongruencias inter-
nas para calificar pacientes más resistentes. Solo para ci-
tar un ejemplo: un paciente con Depresión Severa sin
Psicosis cuyo cuadro duró 25 meses y que no respondió
a un solo tratamiento AD, tendría 8 puntos, los mismos
que recibiría un paciente cuyos síntomas comenzaron
como moderados (se considera la severidad al comienzo
del cuadro) hace 11 meses, cuyo cuadro empeoró con el
tiempo y no respondió a 4 tratamientos AD, a 4 poten-
ciaciones y al uso de TEC, apreciación que sería, como
mínimo, discutible. Este modelo considera DRT a partir
de la falta de respuesta a un solo tratamiento AD.
Seudo-resistencia al tratamiento
La Seudo-resistencia Terapéutica (SRT) se define
como la falta de respuesta a un tratamiento inadecua-
do, ya sea porque el fármaco es inapropiado o la dosis o
la duración de su utilización son insuficientes. También
se la ha vinculado a la presencia de eventos medioam-
bientales estresantes así como con factores farmacociné-
ticos que afectan la biodisponibilidad del fármaco (54).
Vemos una lista de verificación de SRT en la Tabla 3 (55).
La falta de adherencia a los AD es un fenómeno sub-
estimado por la mayoría de los profesionales y se la ha
calculado en un 30 a 60% de los casos. Los factores que
influyen en la misma incluyen las creencias y temores
del paciente con respecto a los efectos adversos y la po-
sible adicción al fármaco. El nivel socioeconómico y el
aislamiento son predictores de baja adherencia. La ad-
14 Corrales A.; Cetkovich-Bakmas, M; Corral, R.; García Bonetto, G.; Herbst, L.; Lupo, C.; Morra; C.; Mosca, D.; Strejilevich, S.; Vilapriño, JJ.; Vilapriño, M.; Vázquez, G.
herencia terapéutica se ve fortalecida cuando los profe-
sionales hacen un verdadero esfuerzo psicoeducativo,
son precisos con las indicaciones y explican en forma
adecuada los posibles eventos adversos. En forma para-
dojal, los pacientes que conocen mejor los potenciales
eventos adversos de los fármacos, han mostrado mejor
adherencia (56).
La eventualidad de una DRT debe plantear a priori,
un protocolo de diagnóstico diferencial del cuadro de-
presivo, apuntando a descartar depresiones secundarias,
y en forma fundamental, depresión en el contexto de un
trastorno bipolar (45). Sabemos que la depresión bipolar
es la fase más frecuente y duradera de éste trastorno, que
con frecuencia muestra remisión parcial con manifesta-
ciones sub-sindrómicas y que, además, tiene la caracte-
rística de responder mal a los AD, en forma contraria a
la creencia generalizada en que la inducción de viraje
permite un reconocimiento rápido del error (56). Por
esa razón, la Depresión Bipolar configura otro caso de
Seudo-resistencia, en el que el error radica en el diagnós-
tico. Los criterios diagnósticos del Espectro Bipolar de
Ghaemi que vemos en la Tabla 4, han sido confirmados
y mantienen su vigencia (56, 57, 58, 59, 60).
De allí que sea tan importante la detección precoz
del trastorno bipolar en población infanto-juvenil. Los
rasgos que han mostrado capacidad predictiva de evo-
lución bipolar en un adolescente que cursa un episodio
depresivo son: hipereactividad motora, distractibilidad,
tendencia a la logorrea, humor elevado, pensamientos
acelerados, autolesiones no suicidas, reactividad del hu-
mor y menor incidencia de quejas dolorosas (61).
Comorbilidades
Las comorbilidades clínicas y psicopatológicas se han
convertido en una preocupación persistente en los úl-
timos años. Existen indicadores de que la coexistencia
de enfermedades clínicas o sistémicas aumenta la mor-
bimortalidad de la depresión, pero los datos sobre su
incidencia en DRT son escasos. Por eso, ante una DRT
se deberán descartar: abuso de sustancias y alcohol, tras-
tornos de ansiedad y alimentación, trastornos de perso-
nalidad y estrés postraumático. Por otro lado se deberán
descartar: hipotiroidismo, síndrome de Cushing, parkin-
sonismo, neoplasias, anemia, infecciones, deficiencias
vitamínicas y dietéticas (62).
Diversos estudios han demostrado que la depresión
es un factor de riesgo independiente para el desarrollo
de enfermedad cardiovascular, particularmente enfer-
medad coronaria y accidentes cerebrovasculares (63).
Los datos de la encuesta nacional de salud y nu-
trición de los EE.UU. encontraron que un 41% de los
pacientes con niveles significativos de depresión cum-
plían los criterios para diagnosticar un síndrome meta-
bólico y un 29% tenían niveles elevados de Proteína C
Reactiva, avalando las hipótesis que vinculan a la de-
presión con actividad inflamatoria (64). Por su parte, el
estudio STAR-D confirmó que las personas con comor-
VERTEX Rev. Arg. de Psiquiat. 2020, Vol. XXXI: 1-40
bilidades médicas representan una población vulnera-
ble con mayor severidad y carga de síntomas depresivos
(65).
Datos recientes del Consorcio de Genética de los
Trastornos Mentales (PGC) postulan que mecanismos
pleiotrópicos explicarían la existencia de una red de
genes compartidos entre los trastornos afectivos y las
enfermedades cardiometabólicas (ECV) (66), siendo esta
asociación independiente de la edad de presentación
(67). Contrabalanceado el rol de los factores genéticos
comunes en depresión y enfermedad cardiovascular,
datos del Instituto Cooper confirman que hombres y
mujeres en buen estado físico en su vida media tienen
menor riesgo de desarrollar depresión y ECV, así como
ECV incidente luego de la depresión, confirmando el
efecto preventivo general de la actividad física regular
(68).
El Consorcio Europeo para el Estudio de la DRT con-
firmó el rol de las comorbilidades clínicas (Índice de
Masa Corporal, Síndrome Metabólico) como predicto-
res de resistencia (69, 70). Los desórdenes tiroideos son
frecuentes, pero no llegan a ser predictores de DRT (71).
Si bien es factible que la DRT aumente el riesgo de
padecer comorbilidades y, en forma inversa, las comor-
bilidades aumentan la resistencia terapéutica, los datos
disponibles evaluando esta relación son escasos. Por
ejemplo, la ansiedad ha sido asociada con formas más
severas de depresión: los primeros datos del Consorcio
Europeo de Depresión Refractaria, confirmaron una aso-
ciación significativa entre ansiedad y DRT. Datos poste-
riores del mismo grupo confirman que la comorbilidad
ansiosa se asocia con formas más severas de depresión,
sugiriendo una asociación del Trastorno de Ansiedad
Generalizada con la DRT (72, 73) e incluso postulando
su valor predictivo de resistencia (74).
El estudio multicéntrico In Sight de Canadá, detectó
una prevalencia de DRT de 21% en atención primaria
y confirmaron mayor comorbilidad de ECV, sobrepeso,
dolor crónico, trastornos del sueño, Diabetes tipo II,
EPOC, y mayor tasa de eventos adversos gastrointesti-
nales así como aumento de peso y disfunción sexual
(75).
El estudio más importante hasta el presente fue rea-
lizado sobre los registros suecos de depresión y su tra-
tamiento. Reutfors y colaboradores evaluaron 118.774
personas con diagnóstico de depresión bajo tratamien-
to, de las cuales lograron identificar 15.013 que cum-
plían criterios de resistencia terapéutica. En estos casos
se registraron un 35% más de muertes por todas las
causas, comparados con depresión no resistente, con
un marcado aumento de causas externas (suicidio y ac-
cidentes) que alcanzaba casi al doble en la muestra de
entre 18 y 29 años de edad, comparados con las depre-
siones no resistentes (76).
Un estudio de cohorte de los EE.UU. sobre 355.942
pacientes con depresión, de los cuales 9.6% (34.176)
cumplían criterios de resistencia, encontró datos simi-
lares con un aumento comparativo de la mortalidad del
 Consenso argentino sobre el diagnóstico y tratamiento del Trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento (DRT) 15

Tabla 3. Causas probables de Seudo-Resistencia.

¿La dosis del fármaco antidepresiva es la correcta?

¿La duración del tratamiento es la correcta?

¿Podemos asegurar que la adherencia/cumplimiento del tratamiento es adecuada?

¿Son niveles plasmáticos del fármaco son adecuados? ¿Se pueden descartar anormalidades farmacocinéticas debidas a factores genéticos, o
interacciones que modifican la actividad del Citocromo P450? VG: ¿se puede descartar metabolizador ultra-rápido?

¿Está la respuesta clínica enmascarada por Eventos Adversos del fármaco?

¿Se han considerado comorbilidades médicas y psiquiátricas? ¿Es la depresión el Trastorno Primario?

¿Se ha descartado el rol de Eventos Estresantes Psicosociales en la falta de respuesta?

¿Se ha descartado un episodio depresivo resistente en el contexto de un Trastorno Bipolar?

(Adaptado de Dold y Kasper, 2017) (72).

Tabla 4. Criterios de Espectro Bipolar Según Ghaemi.

A Por lo menos un Episodio Depresivo.

B Sin Episodios Maníacos o Hipomaníacos.

1. Historia Familiar de Primer Grado de TB.

C. Cualquiera de los Siguiente, más dos ítems del criterio D.
2. Inducción de Manía/Hipomanía x ATD.

1. Personalidad Hipertímica.
2. Episodios Depresivos recurrentes (<3)
3. Episodios Depresivos Breves (<3 meses).
4. Criterios DSM de Atipicidad de la Depresión.
D. En ausencia de Ítems del criterio C, seis de los siguientes. 5. Episodio Depresivo Psicótico.
6. Inicio Temprano (<25 años).
7. Depresión Postparto.
8. Agotamiento de la Respuesta al antidepresivo.
9. Falta de Respuesta a tres o más AD.

(García Bonetto et al, 2006) (59).

VERTEX Rev. Arg. de Psiquiat. 2020, Vol. XXXI: 1-40

16 Corrales A.; Cetkovich-Bakmas, M; Corral, R.; García Bonetto, G.; Herbst, L.; Lupo, C.; Morra; C.; Mosca, D.; Strejilevich, S.; Vilapriño, JJ.; Vilapriño, M.; Vázquez, G.
29% en depresión resistente (77). En ésta muestra, el
mayor aumento del riesgo se observó en el grupo de
pacientes de entre 25 y 34 años de edad.
La depresión, sus determinantes genéticos y medioam-
bientales, las comorbilidades clínicas y psicopatológicas,
así como el deterioro en el funcionamiento psicosocial,
constituyen un verdadero círculo de retroalimentación,
por lo que cada elemento deberá ser abordado particu-
larmente, si se busca una recuperación plena y evitar las
recidivas, recordando que es un fenómeno generalizado
que las personas con trastornos mentales severos reci-
ben cuidados médicos marginales (78).
Pruebas diagnósticas y marcadores biológicos de
la DRT
Múltiples líneas de evidencia sugieren que el
Trastorno Depresivo Mayor (TDM) es un grupo hetero-
géneo de trastornos, con distintos grados de severidad,
perfil de síntomas y respuesta al tratamiento.
La existencia de múltiples mecanismos neuropatoló-
gicos involucrados en el TDM, es una potencial expli-
cación de su heterogeneidad. Sin duda, un objetivo im-
postergable es la identificación de marcadores biológicos
que podrían mejorar el diagnóstico y la clasificación en
subtipos de depresión mayor, como así también estra-
tificar a los pacientes en sub-poblaciones clínicamente
homogéneas.
Un biomarcador entonces, puede definirse como
aquellas características mensurables que reflejan una
función o disfunción biológica, una respuesta terapéuti-
ca o el indicador de la progresión natural de la enferme-
dad (79). Los biomarcadores pueden dividirse en marca-
dores de riesgo, de diagnóstico, de estado, de estadifica-
ción, de respuesta al tratamiento y de pronóstico. Dado
la heterogeneidad del TDM, es improbable que un único
biomarcador pueda predecir desde el riesgo hasta el pro-
nóstico de la enfermedad. Sin embargo, es probable que
la combinación de varios dominios clínicos, marcadores
moleculares e imagenológicos tengan mayor valor pre-
dictivo y un inmenso potencial para proveer un bio-pa-
nel para predecir la respuesta.
Hasta el momento no existen pruebas
diagnósticas biológicas en depresión
Asimismo existe un importante debate sobre qué
constituye la DRT, si la medicación de más de una clase
de AD tendría que ser evaluada para llegar al diagnóstico
de DRT, o si el foco debería estar puesto en un subtipo
biológico o algún endofenotipo en particular.
Durante muchos años las bases neurobiológicas de la
depresión se enfocaron en el sistema monoaminérgico,
surgido principalmente del mecanismo de acción de los
VERTEX Rev. Arg. de Psiquiat. 2020, Vol. XXXI: 1-40
fármacos AD. Sin embargo, en las últimas décadas fuer-
tes evidencias han centrado la atención hacia el sistema
glutamatérgico y los factores neurotróficos, como bases
neurobiológicas del TDM y de la DRT.
Debemos recordar que una alteración en la función
del glutamato, está relacionada con una disminución de
la plasticidad neuronal y con alteraciones estructurales
en el cerebro en pacientes depresivos y en animales ex-
puestos a estrés crónico (80). En este sentido se reportó
que el glutamato y la glutamina estarían incrementados
en la corteza occipital y, por el contrario, disminuidos en
la corteza prefrontal en los pacientes con TDM. Asimismo
una anormal regulación entre GABA/glutamato estaría
relacionada con la fisiopatología de la DRT (81).
Se ha demostrado que los niveles de factor neuro-
trófico derivado del cerebro (BDNF) están reducidos en
los pacientes depresivos y que el tratamiento antidepre-
sivo normaliza las concertaciones de BDNF y de neuro-
trofinas (82). Algunos investigadores reportaron dismi-
nución de la expresión del gen de BDNF en pacientes
con DRT, así como también pacientes con DRT tratados
con ketamina mostraron una elevación de los niveles de
BDNF en el suero (83,84).
Podemos concluir, entonces, que existiría evidencia
de una interacción entre el sistema glutamatérgico y fac-
tores neurotróficos relacionados con la fisiopatología de
la DRT.
A lo largo de las últimas décadas, se realizaron nu-
merosos estudios de imágenes en el TDM, sin una clara
alteración neuroanatómica demostrada. Suh (2019), rea-
lizó una revisión sistemática y un meta-análisis sobre el
grosor cortical, y encontró que los pacientes depresivos
presentan una disminución del grosor cortical en la fi-
sura calcarina anterior como así también un incremento
del grosor en el giro supramarginal (85).
El estudio ENIGMA (Enhancing Neuro Imaging Genetics
through Meta-Analysis), revelo anormalidades corticales
y subcorticales tales como disminución significativa de
la sustancia gris en el cingulado anterior y posterior, en
la corteza prefrontal orbital, en la ínsula y en el lóbulo
temporal, en adultos con TDM, sobre todo en primer
episodio (86).
Si bien los hallazgos en neuroimágenes se superpo-
nen entre depresión mayor y depresión mayor resistente
al tratamiento, algunas alteraciones especificas en el pu-
tamen y los tractos de sustancia blanca parietal se halla-
ron en la DRT (87).
Algunos reportes indican que la sobreactivación del
sistema inmune, demostrada en el TDM, podría estar re-
lacionada con la DRT. Carvalho (2013), observó que los
pacientes depresivos se benefician menos del tratamien-
to con AD cuando existe una hiperactividad del sistema
inflamatorio, de la misma forma en estudios en modelos
animales, donde se induce a una sobre expresión de la
IL-6, se produce una resistencia a la fluoxetina (88).
Las citoquinas inflamatorias influencian el metabo-
lismo del glutamato en los astrocitos y la microglia, asi-
mismo los marcadores inflamatorios están ligados con
 Consenso argentino sobre el diagnóstico y tratamiento del Trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento (DRT)
la disminución de la actividad del sistema glutamatérgi-
co en la corteza dorsal cingulada anterior, y esto estaría
relacionado con la anhedonia y el retardo psicomotor
(89). Estos estudios sugerirían que la desregulación in-
flamatoria en la depresión y la disfunción del sistema
glutamatérgico están relacionadas con la DRT.
Además, algunos investigadores sostienen que los
anti inflamatorios podrían ser beneficiosos para el tra-
tamiento de la DRT (90). Asimismo, las estrategias para
el tratamiento de la DRT, como la estimulación vagal,
el TEC, la ketamina y el litio, poseen mecanismos anti
inflamatorios (91).
Las variantes genéticas son biomarcadores ideales
para predecir la respuesta al tratamiento, así como tam-
bién la DRT. Tammiste, realizó una evaluación del exo-
ma completo en pacientes que respondieron a los ISRS
(no en DRT), y encontró una asociación significativa
con el gen de la proteína morfogenética ósea BMP5 y
respuesta a los ISRS (92). Por otro lado, una meta-aná-
lisis que incluyo muestras de tres consorcios (GENDEP,
STARD y MARS), reportó solo una modesta evidencia
que sugiere que variantes comunes podrían influenciar
en la respuesta al tratamiento (93).
Un reciente estudio del exoma y genoma completo
que incluyó variantes raras, tampoco reportó ninguna
variante genética significativa entre los tres fenotipos
estudiados (respondedores, no respondedores y DRT),
la variante más cercana al umbral de significancia fue
un gen relacionado con una proteína que participa en
la organización de los microtúbulos dentro del terminal
axonal presináptico. Pero lo más interesante de este es-
tudio es que utilizaron un modelo de evaluación de DRT
que combinó variantes genéticas, vías genéticas y pre-
dictores clínicos, y de esta forma se demostró un modelo
biológico particular relacionado con DRT (94).
Una de las evidencias biológicas más claras y estu-
diadas en el TDM, es el aumento de la secreción de CRH
y la hipercortisolemia. Muchas hipótesis han sugerido
que la desregulación del eje hipotálamo-hipófiso-adre-
nal (HPA) estaría relacionado con la DRT. Por un lado, el
cortisol produce incremento de la triptófano 2,3-dioxio-
genasa que reduce los niveles de triptófano, y como
consecuencia disminuye la concentración de serotoni-
na. En el mismo sentido, la hipercortisolemia produce,
disminución de la neurogénesis en el hipocampo y el
giro dentando y disminuye la plasticidad neuronal, y
con este escenario las células del hipocampo son más
vulnerables al estrés (95).
El tratamiento de la DRT estaría asociado también a
alteración del eje HPA. Aunque estudios clínicos prelimi-
nares mostraron eficacia de metirapona -inhibidor de la
enzima 11â-hidroxilasa, que convierte el desoxycorisol
en cortisol- (96), algunos estudios en pacientes con DRT
no mostraron resultados positivos a la administración
de antagonistas de los mineralocorticoides, reforzando
la teoría de un mal funcionamiento de los receptores de
corticoides en el hipotálamo (97).
Las hormonas tiroideas juegan un rol muy importan-
VERTEX Rev. Arg. de Psiquiat. 2020, Vol. XXXI: 1-40
17
te en el desarrollo y funcionamiento cerebral (ej. hipoti-
roidismo congénito), y se ha comprobado que influyen
en la neurotransmisión serotoninérgica y noradrenérgi-
ca (98).
La disfunción tiroidea (ej. hipotiroidismo) puede
conducir a síntomas depresivos, tales como distimia,
así como también a una disminución de la actividad y
de la energía. En algunos casos los pacientes depresivos
tienen alteraciones del eje HPT, tales como elevada ac-
tividad de la TRH y respuesta aplanada de la TSH a la
estimulación de la TRH, así como también se encontró
una elevada concentración de anticuerpos antitiroideos.
Por otro lado, es bien conocido que las hormonas tiroi-
deas son usadas como estrategias de aumentación en el
tratamiento del trastorno depresivo mayor resistente al
tratamiento (99).
Sin embargo, la evidencia no indica que una disfun-
ción tiroidea esté presente en la mayoría de los pacien-
tes depresivos, o que una sustancial disfunción tiroidea
exista en el típico paciente con TDM. Sin embargo, la
patología tiroidea subclínica parece ser un factor de ries-
go para las enfermedades psiquiátricas. Algunos estudios
sugieren que niveles de TSH, que se acercan al límite su-
perior normal, han sido asociados a trastorno depresi-
vo, incremento en la severidad de los síntomas y pobre
respuesta al tratamiento (100). En este sentido, Pae, en
2009, reportó síntomas depresivos menos severos, pero
con mayor resistencia al tratamiento antidepresivo, en
pacientes mujeres eutiroideas perimenopáusicas, con ni-
veles de TSH altos dentro del rango normal (101). Así
también, Corruble (2004), observó pobre respuesta al
tratamiento con ISRS en pacientes que presentaban ni-
veles elevados de TSH, sin correlación con los niveles de
T3 o T4 (102). Por el contrario, otros estudios no demos-
traron los mismos resultados (103). Es necesario desta-
car que ninguno de estos estudios reúne un significativo
nivel de evidencia como para definir esta controversia.
Psicoterapia y depresión resistente
¿La terapia psicológica es un tratamiento efectivo
para adultos con DRT? Es importante establecer cuál es
el mejor tratamiento de elección del “siguiente paso”
para este grupo de pacientes. Para intentar responder a
la pregunta se llevó adelante una revisión de la literatura
existente.
Trivedi y colaboradores (104) llevaron a cabo una
revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados
(ECA) en donde se evaluó la utilidad clínica de la psi-
coterapia (cognitiva, interpersonal o de conducta) en el
manejo de la DRT, definida como remisión parcial o no
remisión tras un tratamiento farmacológico a dosis ade-
cuada durante al menos 6 semanas. Los autores inclu-
yeron siete estudios (n=592) en los que la psicoterapia
fue utilizada como potenciación en cinco ocasiones y
como sustitución en dos. Dos de los ECA incluidos per-
tenecen al ensayo STAR*D (105), que analizó el papel
de la terapia cognitiva y de estrategias farmacológicas
18 Corrales A.; Cetkovich-Bakmas, M; Corral, R.; García Bonetto, G.; Herbst, L.; Lupo, C.; Morra; C.; Mosca, D.; Strejilevich, S.; Vilapriño, JJ.; Vilapriño, M.; Vázquez, G.
de potenciación o sustitución en la depresión resistente
(HAM-D 14) a un tratamiento inicial de 14 semanas
con citalopram. En el estudio donde se comparó la po-
tenciación con Terapia Cognitivo Conductual (TCC) o
con AD (bupropion o buspirona), como en el estudio
donde se comparó la sustitución con TCC o medicación
(bupropión, venlafaxina o sertralina), tuvieron iguales
porcentajes de remisión en la Escala de Depresión de
Hamilton (HAM-D) e iguales puntuaciones en la escala
QIDS-SR (Quick Inventory of Depressive Symptomatology).
En otro estudio se analizó el efecto de la potenciación
con TCC tras la ausencia de mejoría con tratamiento
farmacológico (106). Los pacientes fueron aleatoriza-
dos para recibir terapia cognitiva más el tratamiento
habitual (incluyendo AD) o sólo tratamiento habitual.
Si bien los participantes de ambos grupos mejoraron,
los análisis post-tratamiento no mostraron diferencias
significativas en las puntuaciones de la escala HAM-D
o en el Inventario de Depresión de Beck (BDI). La fal-
ta de homogeneidad de los pacientes incluidos en este
estudio constituye una limitación metodológica a tener
en cuenta. En otro de los estudios donde se comparó la
Terapia Dialéctica Conductual (DBT) (107) se observaron
mejores resultados en el grupo de DBT, según las pun-
tuaciones en la escala de HAM-D (F=4.63, p<0.05)) o BDI
(F=9.50, p<0.001). El ECA que evaluó la potenciación
con 12 sesiones de terapia cognitiva obtuvo peores pun-
tuaciones en la escala HAM-D que la potenciación con
litio (108). En un ECA de sustitución en donde una rama
recibió TCC y la otra la medicación de elección, no se
encontraron diferencias significativas (109). Finalmente,
otro estudio incluido en esta revisión, que evaluó la po-
tenciación con TCC o tratamiento usual, encontró una
reducción en los puntajes de la BDI cuando se combina
con TCC, sin embargo los resultados no fueron estadís-
ticamente significativos (coeficiente de regresión =-8.4,
95% IC:-21.9. 5.1) (110). La observación que surge de
esta revisión es escasa y revela resultados mixtos debi-
do a la heterogeneidad de los diseños de los estudios,
de la población de pacientes, de la definición de DRT e
indican que la psicoterapia parece ser efectiva y es una
opción razonable en el tratamiento de combinación en
pacientes con DRT.
En otra revisión sistemática que evaluó los efectos
de la psicoterapia en DRT (111), se incluyeron seis estu-
dios randomizados de grupos paralelos que abordaron la
misma comparación: psicoterapia como complemento
de la atención habitual (incluidos los AD) en compa-
ración con el cuidado habitual como única terapéutica
(107; 110; 112; 113; 114; 115). Tres de los seis estudios
reclutaron a menos de 50 participantes en total (107;
110; 113) y solo un estudio con un total de 469 partici-
pantes (115). Se estudiaron cuatro tipos de psicoterapias:
Terapia Cognitivo-Conductual (TCC); Terapia Dialéctico
Comportamental (DBT); Terapia Interpersonal (IPT) y
Psicoterapia Dinámica Intensiva Breve (ISTDP). El resul-
tado del meta-análisis de efectos aleatorios de cinco de
los ensayos (n = 575) mostró que la psicoterapia admi-
VERTEX Rev. Arg. de Psiquiat. 2020, Vol. XXXI: 1-40
nistrada más la atención habitual en comparación con
la atención habitual solamente, produjo mejoría en los
síntomas depresivos (DM -4.07 puntos, (IC) del 95%:
-7.07 a -1.07) en el BDI a corto plazo (hasta seis meses).
Cuando se combinaron los datos de los seis estudios los
efectos fueron similares (DME -0,40, IC del 95%: -0,65 a
-0,14; n = 635). La calidad de la evidencia fue modera-
da. Se observó un beneficio similar en el Cuestionario
de Salud del Paciente-9 (PHQ-9) en dos estudios (DM
-4.66, IC del 95%: 8.72 a -0.59; n = 482) y en la Escala
de Depresión de Hamilton (HAM- D) de cuatro de los
estudios (MD-3,28, IC del 95%: -5,71 a -0,85; n = 193).
Dos estudios examinaron los resultados a mediano pla-
zo (7 a 12 meses) (112; 115). Los que recibieron TCC
además de la atención habitual, obtuvieron un punta-
je BDI-II más bajo en comparación con los que conti-
nuaron con la atención habitual (MD-3.40. IC del 95%:
-7,21 a 0,40; dos ensayos, n = 475; evidencia de baja
calidad). Asimismo, se encontraron efectos beneficiosos
en el PHQ-9 (115) y en los puntajes en la HAMD-GRID
(DM -4.70, IC 95% -7.88) (112). Solo un estudio informó
resultados a los 46 meses (115) en donde la TCC más
el tratamiento habitual fue más efectiva en los puntajes
del BDI (DM -4.2, 95%CI -7,57 a -0,83; un ensayo, n =
248; evidencia de baja calidad) y en el PHQ-9 (DM -1,6;
IC del 95%: -3,26 a -0,06; un estudio, n = 252; evidencia
de baja calidad). No hubo diferencias en la cantidad de
abandonos (medida de aceptabilidad) entre los grupos
de intervención y los grupos de comparación en el corto
y en el mediano plazo y, en cambio, se observó un me-
nor abandono a largo plazo en el grupo con TCC (RR
0,80; IC del 95%: 0,66 a 0,97; un estudio; n = 248). Dos
estudios reportaron eventos adversos serios (un suicidio,
dos hospitalizaciones y dos aumentos de los síntomas
depresivos) en 4.2% del total de la muestra, los cuales
sólo ocurrieron en la práctica habitual (sin eventos en
los grupos de intervención). Del análisis económico que
surge del estudio de Wiles desde la perspectiva de salud
del Reino Unido (Servicio Nacional de Salud (NHS) reve-
ló que la TCC complementaria fue rentable durante casi
cuatro años.
Otra evidencia de la eficacia de la TCC como una
terapia complementaria fue dada por una revisión sis-
temática y meta-análisis en donde se incluyeron seis
ECA para su análisis (116), esto dio como resultado que
la TCC es una terapia complementaria de eficacia para
pacientes con DRT en el corto (post tratamiento), me-
diano (seis meses) y largo plazo (un año) luego de la in-
tervención, con una mayor reducción en los puntajes de
HAMD-17, HAMD-21, BDI-II y PHQ-9. Además, mostró
tasas de respuesta y de remisión notablemente más altas
en comparación con el grupo de control.
El meta-análisis, que evaluó la efectividad de la psi-
coterapia (117) (TCC, Sistema de Análisis Cognitivo
Conductual de Psicoterapia (CBASP), Terapia
Interpersonal, Terapia Cognitiva Basada en la Atención
Plena) para pacientes adultos con DRT y/o con TDM tra-
tados sin éxito (que de hecho incluían una mayoría de pa-
 Consenso argentino sobre el diagnóstico y tratamiento del Trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento (DRT)
cientes con DRT), puso en evidencia que la psicoterapia,
como sustituto de la atención clínica habitual en curso
o recientemente iniciada, no fue más efectiva como in-
tervención aguda en tres ensayos, mientras que la psico-
terapia añadida a la atención clínica habitual en curso,
tiene un efecto moderado y significativo (Cobertura =
0.42) en comparación con la TAU sola en DRT.
La reestructuración cognitiva, conductual o entrena-
miento de habilidades, mejoran los resultados del trata-
miento a largo plazo. La combinación de psicofármacos
con psicoterapia puede ser una opción más segura que la
suma de psicofármacos. Por último, es importante tener
en cuenta que muchos pacientes expresan una preferen-
cia por el tratamiento psicológico (118).
La combinación de psicoterapia con los tratamientos
AD en DRT tiene efectos beneficiosos al mejorar los sín-
tomas depresivos, la adherencia al tratamiento y la carga
de la enfermedad.
Un meta-análisis en red recientemente publicado
(119), dio como resultado que el tratamiento combi-
nado (psicofármaco/psicoterapia), fue más efectivo que
la psicoterapia sola (RR = 1.27; IC 95%: 1.14-1.39) y la
farmacoterapia sola (RR = 1.25; IC 95%: 1.14-1.37) para
lograr respuesta. No se encontraron diferencias signifi-
cativas entre la psicoterapia sola y la farmacoterapia sola
(RR = 0,99; IC del 95%: 0,92-1,08). Resultados similares
se hallaron para la remisión. El tratamiento combinado
(RR = 1.23; IC 95%: 1.05-1.45) y la psicoterapia sola (RR
= 1.17; IC 95%: 1.02-1.32) mostraron mayor aceptabi-
lidad que la farmacoterapia sola. Los resultados fueron
similares para la depresión crónica y DRT.
Se concluye que la combinación de psicoterapia y
farmacoterapia parece ser la mejor opción para pacientes
con depresión moderada, lo cual coincide con las reco-
mendaciones vertidas por CANMAT (120).
El tratamiento combinado debe ser la primera opción
en el tratamiento de la depresión, y debido a la mayor
aceptabilidad, se puede recomendar psicoterapia antes
de la farmacoterapia, dependiendo de las preferencias de
los pacientes, duración y severidad de la depresión.
Tratamientos farmacológicos de Primera y Segunda
Línea para el Episodio Depresivo Unipolar
El tratamiento de la enfermedad depresiva consta de
diferentes estrategias que se utilizarán en función de la
severidad del Episodio Depresivo, adquiriendo el trata-
miento farmacológico un protagonismo central pero no
único, resultando necesario adjuntar herramientas que
actúan sobre factores que pueden colaborar en obtener
la recuperación funcional como ser la pobre adherencia
al tratamiento, el desorden en los horarios de descanso,
de actividades en general y de los hábitos alimentarios,
como así también sobre el conjunto de estigmas, prejui-
cios y desinformación que atentan contra un correcto
cumplimiento terapéutico. Dichas estrategias podrán ser
incorporadas a través de herramientas psicoeducativas y
de abordajes psicoterapéuticos (121).
VERTEX Rev. Arg. de Psiquiat. 2020, Vol. XXXI: 1-40
19
El tratamiento farmacológico de la depresión, cuan-
do aún no conocemos de manera definida los mecanis-
mos etiopatogénicos que la producen, se encuentra bajo
revisión permanente, no exento de cuestionamientos
y dudas, a tal punto que diversos meta-análisis reflejan
que no habría diferencias en la acción de los AD com-
parados con placebo principalmente en depresiones
moderadas o severas (122, 123, 124); sin embargo, dis-
tintos meta-análisis continúan avalando su indicación
en la depresión mayor (125) y en ese contexto, ciertas
guías de tratamiento de relevancia mundial como las
del Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments
(CANMAT), avalan la utilización de la mayoría de los
AD de segunda generación como primera línea de trata-
miento en pacientes con un Episodio Depresivo Mayor
moderado a severo. Al mismo tiempo, la primera lí-
nea de tratamiento para pacientes que presenten un
Episodio Depresivo Leve incluirá la psicoeducación y los
tratamientos psicológicos, salvo cuando no exista buena
respuesta a los mismos o por elección del mismo sujeto,
casos en los que también podrá indicarse tratamiento
farmacológico (126).
Como fue mencionado anteriormente, el TDM afecta
a más de 300 millones de personas en el mundo y la re-
sistencia a los tratamientos en esta población de pacien-
tes alcanza al 30% a 40% de los mismos (127). Lo dicho,
sumado a la prescripción cada vez mayor de AD (en los
EE.UU. la prescripción de AD supera al 10% de la pobla-
ción (128) y en Europa, tal prescripción, se indica al 5
a 9% de la población (129)) y a la necesidad de otorgar
a la indicación del tratamiento la mayor especificidad
posible para evitar acciones que favorezcan la resistencia
terapéutica, conduce a actualizar la evidencia existente
respecto a los tratamientos farmacológicos de primera y
segunda línea de la depresión. Previo a esto, resulta de
importancia considerar la existencia de principios que
deben regir el manejo de los mismos (Tabla 5), sabien-
do que, si bien las pautas están basadas en la evidencia,
ciertos factores pueden influir dando lugar a diferencias
entre las recomendaciones específicas que se brinden,
como ser: la composición del grupo de consenso, los
mandatos subyacentes y los aspectos culturales (130). El
proceso de selección del AD debe incluir la experticia del
psiquiatra, como así también las preferencias y percep-
ciones del paciente (131).
Respecto a lo postulado por las guías de tratamiento
más reconocidas a nivel mundial (American Psychiatric
Association, British Association for Psychopharmacology,
CANMAT, National Institute for Health and Clinical
Excellence, Texas Medication Algorithm Project y World
Psychiatric Associaton) para el tratamiento de la depre-
sión, las mismas tienden a mostrar mayor divergencia en
el abordaje de la depresión Leve y no así en la depresión
moderada a severa. En la depresión leve, la discusión
se centra en la necesidad o no de indicar tratamiento
farmacológico y psicoterapia, lo cual es defendido solo
por algunas guías cuando las estrategias psicoeducativas
y de auto observación no han respondido (130). En la
20 Corrales A.; Cetkovich-Bakmas, M; Corral, R.; García Bonetto, G.; Herbst, L.; Lupo, C.; Morra; C.; Mosca, D.; Strejilevich, S.; Vilapriño, JJ.; Vilapriño, M.; Vázquez, G.
depresión moderada o en la severa la indicación de AD,
además de otras estrategias terapéuticas, es ampliamente
apoyada, haciéndose la distinción entre el tratamiento
farmacológico de primera y segunda línea, según la evi-
dencia existente. Con el fin de clarificar lo dicho se ad-
junta en la Tabla 6 las consideraciones realizadas por la
CANMAT en tal sentido.
En función de esa evidencia se establecen cuáles
serían las primeras, segundas y terceras líneas de trata-
miento, en base a los siguientes requerimientos (131):
- Primera Línea de Tratamiento: Nivel I o II de eviden-
cia asociado a respaldo clínico.
- Segunda Línea de Tratamiento: Nivel III de evidencia
o mayor asociado a respaldo clínico.
- Tercera Línea de Tratamiento: Nivel IV de evidencia o
mayor asociado a respaldo clínico.
En la Tabla 7 se especifican los AD incluidos en cada
Línea de Tratamiento.
Así todo, resulta importante sostener que, más allá
de lo que la evidencia muestre respecto a aquellos AD
que tendrían mayor sustento que otros para el abordaje
de la depresión, las indicaciones no son absolutas y de-
penderán de distintos factores que hacen principalmen-
te a la valoración que se realiza en el paciente (131).
De lo expuesto, hasta el momento de indicar un AD,
surgirán entonces factores relacionados con el paciente
y otros factores relacionados con la medicación indicada
(132):
- Factores relacionados con el paciente: características
clínicas y dimensiones, condiciones comórbidas, an-
tecedentes de respuesta y efectos adversos con la uti-
lización de AD en ocasiones anteriores, preferencias
del paciente.
- Factores relacionados con la medicación: compara-
ción de eficacia y tolerabilidad, potenciales interac-
ciones con otras medicaciones, simplicidad del uso,
costo y disponibilidad.
En cuanto a las características clínicas, la mayor edad,
presencia de ansiedad y duración prolongada del episo-
dio se asocia a peor respuesta a la medicación (133,134).
VERTEX Rev. Arg. de Psiquiat. 2020, Vol. XXXI: 1-40
Al mismo tiempo, la evidencia no es consistente res-
pecto a que la edad, sexo, raza o etnia puedan predecir
respuesta a la medicación. En la Tabla 8 se encuentran
las recomendaciones de la CANMAT en función de la
dimensión y especificador clínico del cuadro depresivo.
La eficacia comparativa entre los AD ha sido valo-
rada en distintos meta-análisis y estudios controlados
con resultados diferentes. En general, los meta-análisis
muestran que algunos AD evidencian una modesta su-
perioridad comparativa en la respuesta al tratamiento,
entre ellos encontramos al escitalopram, la mirtazapina,
la sertralina y la venlafaxina (135).
En base a todo lo expresado, una vez elegido el AD a
utilizar, la pregunta será cuánto tiempo debemos esperar
para considerar que el tratamiento responde. La mejoría
temprana (definida como una reducción mayor al 20 a
30 % de las puntuaciones basales en las escalas de de-
presión después de 2 a 4 semanas) se relaciona con res-
puesta y remisión en 6 a 12 semanas (136), y la falta de
mejoría temprana a las 2 o 4 semanas es un predictor de
no respuesta y no remisión con el AD elegido. A pesar de
lo dicho, la evidencia que permita avalar la sustitución
del AD a las 2 o 4 semanas de iniciado el tratamiento por
no evidenciarse mejoría, es baja (137, 138). La recomen-
dación de la CANMAT gira en torno a aumentar la dosis
de AD si es bien tolerado y si no se ha logrado mejoría a
las 2 a 4 semanas y rotar a otro si la tolerabilidad es un
problema.
Una vez lograda la mejoría y la remisión posterior, la
continuidad del tratamiento (durante décadas se man-
tuvo fuertes polémicas al respecto) debe extenderse por
seis a nueve meses y en caso de que existan factores de
riesgo que favorezcan la recurrencia, la misma debe ser
de dos años o más (139). Tales factores son (140): epi-
sodios recurrentes frecuentes, severidad de los episodios
(síntomas psicóticos, empeoramiento funcional marcado,
suicidalidad), cronicidad de los episodios, presencia de
comorbilidad psiquiátrica u otras condiciones médicas,
presencia de síntomas residuales, y dificultad para tratar
los episodios.
 Consenso argentino sobre el diagnóstico y tratamiento del Trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento (DRT) 21

Tabla 5. Principios que rigen el manejo farmacológico de un EDM – Recomendaciones (Nivel 4 de Evidencia – Consenso de Expertos).

Detallada Evaluación Clínica que incluya valoración de suicidalidad, bipolaridad, comorbilidad, medicaciones concomitantes y sintomatología
específica.

Posterior Evaluación de Opciones de Tratamientos Farmacológicos y No Farmacológicos basados en la evidencia existente.

Incorporar la preferencia del paciente al momento de decidir el Tratamiento Farmacológico a indicar.

Considerar, previo al tratamiento, dosis a indicar, duración, respuesta y efectos adversos del antidepresivo a indicar.

Si no se ha realizado aún, solicitar estudios de laboratorio que incluyan lípidos, función hepática y Electrocardiograma.

Reevaluación del paciente en un período de tiempo no mayor de dos semanas tras el inicio de tratamiento con el fin de valorar seguridad,
tolerabilidad y mejoría. Posteriormente las evaluaciones pueden ser cada dos o cuatro semanas.

El seguimiento del paciente debe incorporar la utilización de escalas para valorar pronóstico y toma de decisiones en función de las guías
clínicas.

Kennedy SH, Lam RW, McIntyre RS et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major Depressive Disorder: Section 3. Pharmacological
Treatments. Canadian Journal of Psychiatry 2016, 61(9): 542 (131).

Tabla 6. Criterios de Nivel de Evidencia y Líneas de tratamiento.

CRITERIOS

Nivel de Evidencia I
Meta-análisis con intervalos estrechos de confianza y/o 2 o más trabajos de investigación randomizados con un tamaño adecuado de la
muestra, preferentemente controlada con placebo.

Nivel de Evidencia II
Meta-análisis con intervalos amplios de confianza y/o 1 o más trabajos de investigación randomizados con un tamaño adecuado de la
muestra, preferentemente controlada con placebo.

Nivel de Evidencia III

Trabajos de investigación con muestras de pequeño tamaño o no randomizados, estudios prospectivos controlados, o serie de casos o
estudios retrospectivos de alta calidad.

Nivel de Evidencia IV
Opinión de expertos/consensos.

Kennedy SH, Lam RW, McIntyre RS et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major Depressive Disorder: Section 3. Pharmacological
Treatments. Canadian Journal of Psychiatry 2016, 61(9): 542 (131).

VERTEX Rev. Arg. de Psiquiat. 2020, Vol. XXXI: 1-40

22 Corrales A.; Cetkovich-Bakmas, M; Corral, R.; García Bonetto, G.; Herbst, L.; Lupo, C.; Morra; C.; Mosca, D.; Strejilevich, S.; Vilapriño, JJ.; Vilapriño, M.; Vázquez, G.

Tabla 7. Tratamiento con AD.

Antidepresivo Mecanismo de Acción Dosis

PRIMERA LINEA (Nivel I de evidencia)

Agomelatina Agonismo MT1 y MT2. Antagonismo 5HT2 25-50 mg/d
Bupropion IRDNA 150-300 mg/d
Citalopram IRSS 20-40 mg/d
Desvenlafaxina IRSNA 50-100 mg/d
Duloxetina IRSNA 60 mg/d
Escitalopram IRSS 10-20 mg/d
Fluoxetina IRSS 20-60 mg/d
Fluvoxamina IRSS 60-120 mg/d
Mianserina Agonismo alfa 2 adren.-Antag. 5HT2 100 mg/d
Milnacipram (a) IRSNA 15-45 mg/d
Mirtazapina Agonismo alfa 2 adren. Antagonismo 5HT2 20-50 mg/d
Paroxetina IRSS 25-62.5 mg/d (CR)
Sertralina IRSS 50-200 mg/d
Venlfaxina IRSNA 75-225mg/d
Voritioxetina Inh. Recaptación SHT. Agonismo 5-HT1A. Agonismo parcial 5-HT1B. 10.20 mg/d
Antag 5-HT1D, 5-HT3A y 5-H7

SEGUNDA LINEA (Nivel I de Evidencia)

Amitriptilina, Clomipramina y otros AD Tricíclicos Varios
Levomilnacipram (a) IRSNA 40-120 mg/d
Moclobemida (a) IMAO A Reversible 300-600 mg/d
Quetiapina Antipsicótico Atípico 150-300 mg/d
Selegilina IMAO Irreversible 6-12 mg/d
Trazodone Inh. Recaptación SHT, Antag. 5HT2 150-300 mg/d
Vilazodona Inh. Recaptación SHT, Agonismo parcial 5HT1A 20-40 mg/d

TERCERA LINEA (Nivel I de Evidencia)

Fenelcina (a) IMAO Irreversible 45-90 mg/d
Tranilcipromina IMAO Irreversible 20-60 mg/d
Reboxetina (a) IRNA 8-10 mg/d

(a) No disponible en Argentina.

IRSS – Inhibidor Selectivo de la Recaptación de Serotonina.
IRNA – Inhibidor Selectivo de la Recaptación de Noradrenalina.
IRSNA – Inhibidor Selectivo de la Recaptación de Serotonina y Noradrenalina.
IMAO – Inhibidor de la Mono amino oxidasa.
IRDNA – Inhibidor de la Recaptación de Dopamina y Noradrenalina.

Kennedy SH, Lam RW, McIntyre RS et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major Depressive Disorder: Section 3.
Pharmacological Treatments. Canadian Journal of Psychiatry 2016, 61(9): 543 (131).

VERTEX Rev. Arg. de Psiquiat. 2020, Vol. XXXI: 1-40

 Consenso argentino sobre el diagnóstico y tratamiento del Trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento (DRT) 23

Tabla 8. Recomendaciones para el tratamiento farmacológico de la Depresión Mayor en función de los especificadores clínicos.

Especificadores/dimensiones Recomendaciones (nivel de evidencia) Comentarios

Utilizar un antidepresivo con eficacia en el No se observan diferencias de eficacia

Con ansiedad
Trastorno de Ansiedad Generalizada (Nivel 4) entre IRSS, IRSNA y bupropión (Nivel 2)

Con síntomas catatónicos Benzodiacepinas (Nivel 3) No han sido estudiados AD

Con síntomas melancólicos No se ha evidenciado superioridad entre los AD (Nivel 2) RSNA han sido estudiados

Con síntomas atípicos de Antiguos estudios encontraron superioridad

No se ha evidenciado superioridad entre los AD (Nivel 2
depresión de los IMAO sobre los ATC

Con características psicóticas Utilizar la asociación de antipsicóticos y AD (Nivel 1) Pocos estudios incluyen antipsicóticos atípicos

Con características mixtas LLurasidona (Nivel 2)

No existen estudios comparativos
Ziprazidona (Nivel 3)

No se ha evidenciado superioridad entre los AD IRSS, agomelatina, bupropión y moclobemida

Con patrón estacional
(Nivel 2 y 3) fueron estudiados

Vortioxetina (Nivel 1)
Bupropion (Nivel 2) Disponibilidad limitada de datos sobre
Con disfunción cognitiva Duloxetina (Nivel 2) los efectos cognitivos de otros AD y
SSRIs (Nivel 2) sobre las diferencias de eficacia
Moclobemida (Nivel 3)

Agomelatina (Nivel 1)
Los efectos beneficiosos sobre el sueño deben ser
Mirtazapina (Nivel 2)
Con trastorno del sueño evaluados en función también de los potenciales
Quetiapina (Nivel 2)
efectos adversos (por ej. sedación diurna)
Trazodona (Nivel 2)

Duloxetina (dolor) (Nivel 1)

Otros IRSNA (dolor) (Nivel 2)
Con Síntomas somáticos Pocos estudios comparativos de AD
Bupropion (fatiga) (Nivel 1)
para dolor u otros síntomas somáticos
IRSS(fatiga) (Nivel 2)
Duloxetina (energía) (Nivel 2)

IRSS – Inhibidor Selectivo de la Recaptación de Serotonina.

IRNA – Inhibidor Selectivo de la Recaptación de Noradrenalina.
IRSNA – Inhibidor Selectivo de la Recaptación de Serotonina y Noradrenalina.
IMAO – Inhibidor de la Monoamino oxidasa.
IRDNA – Inhibidor de la Recaptación de Dopamina y Noradrenalina.
Kennedy SH, Lam RW, McIntyre RS et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) (2016) Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major Depressive Disorder: Section 3.
Pharmacological Treatments. Canadian Journal of Psychiatry 2016, 61(9): 545 (131).

VERTEX Rev. Arg. de Psiquiat. 2020, Vol. XXXI: 1-40

24 Corrales A.; Cetkovich-Bakmas, M; Corral, R.; García Bonetto, G.; Herbst, L.; Lupo, C.; Morra; C.; Mosca, D.; Strejilevich, S.; Vilapriño, JJ.; Vilapriño, M.; Vázquez, G.
Combinaciones psicofarmacológicas en el trata-
miento de la DRT
Teniendo en cuenta la definición, las características
clínicas y la respuesta terapéutica de la DRT, los cambios y
combinaciones de diferentes tipos de agentes son la regla,
no la excepción (141). El motivo de las modificaciones
en las estrategias terapéuticas no es ensayar de manera
aleatoria (“probar a ver si responde”). En efecto, si bien
históricamente se postuló que la falta de respuesta a un
agente implicaba necesariamente utilizar otro con un me-
canismo de acción diferente; tal afirmación se encuentra
actualmente bajo cuestionamiento y revisión y de hecho
la significativa tasa de pacientes que no responden a la
primera o la segunda línea de tratamiento (fármacos de
acción sobre monoaminas), exige la aparición de nuevas
opciones con blancos terapéuticos novedosos, tales como
Glutamato, Anticuerpos Monoclonales, etc. (142).
Las estrategias farmacológicas ante la repetida falta de
respuesta en un paciente con depresión son diversas y
dependen en parte de la bibliografía, es decir, los estudios
de investigación y las revisiones que se consulten, siendo
importante aclarar aquí que los estudios clínicos rando-
mizados, las revisiones sistemáticas y los meta-análisis
no son frecuentes. Es por ello que una fuente importante
en la elección del tratamiento de este tipo de cuadros
clínicos es la experiencia, tanto personal como de otros
colegas, que se objetiva, por ejemplo, a través del reporte
de casos o las guías de tratamiento (Tabla 9).
En base a lo señalado, podemos afirmar que, en gene-
ral, las estrategias psicofarmacológicas que habitualmen-
te se aplican al asistir a un sujeto con TDR, son:
1) Cambio a otro AD.
2) Combinación con otro tipo de agentes.
3) Combinación de AD.
1) Cambio a otro AD
A la hora de decidir el cambio de AD, parece adecua-
do elegir uno que actúe a partir de mecanismos diferen-
tes a los que previamente se utilizaron, aunque vale acla-
rar que no disponemos de evidencia concluyente sobre si
esto influye o no significativamente en la respuesta. De
hecho algunos autores, señalan que no debería esperarse
beneficio alguno con el cambio, ya que entre otras ra-
zones todos los agentes tendrían un efecto similar (143,
144). De cualquier manera, en la práctica real, se sigue
optando ante la falta de respuesta por la utilización de
agentes con mecanismo de acción diferente, intentando
de esta manera mejorar la respuesta al tratamiento (145,
146, 147, 148).
Se recomienda que la sustitución de un AD por otro
se realice en forma gradual, disminuyendo el AD que se
desea reemplazar, al mismo tiempo que se instala pro-
gresivamente el nuevo fármaco elegido, ya que pueden
observarse síntomas de discontinuación cuando se sus-
penden la mayoría de los AD (principalmente paroxeti-
na, sertralina y escitalopram, en ese orden) (149,150); es
VERTEX Rev. Arg. de Psiquiat. 2020, Vol. XXXI: 1-40
más, recientemente se han descrito síntomas de discon-
tinuación no tradicionales, sobre todo con paroxetina,
tales como la aparición de episodios hipomaniacos y psi-
cóticos de breve duración (150).
Si bien no han sido numerosos los ensayos clínicos
randomizados para evaluar la eficacia de los AD tricícli-
cos en pacientes con depresión resistente, autores como
McIntyre y col. (141), de Sousa y col. (148) y Cipriani
et al. 151), muestran que el cambio a AD tricíclicos en
pacientes con DRT a tres esquemas terapéuticos podría
ser beneficioso.
La utilización de Inhibidores de la Monoamino
Oxidasa (IMAO) no es una opción válida en primera o se-
gunda línea de tratamiento, en el caso de DRT serían una
herramienta de tercera línea, ya sea en monoterapia o en
combinación (152), tanto en fase aguda como de mante-
nimiento, con tasas de respuestas de un 80 % (153).
En síntesis, ante el fracaso de dos tratamientos pre-
vios, estaría justificado el cambio a otro antidepresivo en
dosis optimas (por ejemplo: venlafaxina, mirtazapina,
duloxetina o bupropion) (154, 155) y, eventualmente, el
cambio a tricíclicos o IMAO (152,156).
2) Combinación de AD
La utilización simultánea de dos AD es una estrategia
frecuente en la práctica clínica diaria, a pesar de que la
evidencia es escasa, no concluyente y, en general, con
tendencia a no mostrar significativa diferencia entre mo-
noterapia y combinaciones de AD (147); ya sea, sumando
un AD a una monoterapia ya existente, o comenzando
con la combinación de AD desde el inicio.
Basándose únicamente en la evidencia científica exis-
tente respecto a las combinaciones de AD más seguras
en cuanto a efectividad y tolerancia, que pueden ser
utilizadas en DRT, se pueden asociar un IRSS o IRSNA
con un Inhibidor Específico de los Autorreceptores
Serotoninérgicos y Noradrenérgicos Presinápticos
(NaSSAs) como mirtazapina o a un Antagonista e
Inhibidor de la Recaptación Serotoninérgica (SARIs)
como trazodone.
Precisamente habría evidencia de peso acerca de que
la adición de mirtazapina a un IRSS (fluoxetina, ser-
tralina) o a un IRSNA (venlafaxina) mejoraría el efecto
AD (147). De hecho, la utilización de venlafaxina con
mirtazapina (principalmente esta combinación) tendría
una significativa evidencia por lo que es una de las dos
combinaciones recomendada para pacientes resistentes
en una segunda línea de tratamiento (la otra es la combi-
nación con mianserina) (157). Por otra parte, la adición
de un agente dopaminérgico como bupropion mostra-
ría eficacia y buena tolerancia en la combinación con
un IRSS (sertralina, fluoxetina, escitalopram), un IRSNA
(venlafaxina, duloxetina y desvenlafaxina) o un NaSSAs
(mirtazapina) (158).
La combinación de AD de primera y segunda gene-
ración con agomelatina ha mostrado cierta evidencia y
tendría la ventaja de ser efectiva y, en general, bien to-
 Consenso argentino sobre el diagnóstico y tratamiento del Trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento (DRT)
lerada. Los AD que han demostrado ser más efectivos en
combinación con la molécula mencionada son el escita-
lopram, la venlafaxina y la clorimipramina (159).
Como se mencionó previamente ante el fracaso de
más de tres esquemas podría considerarse como posibi-
lidad el agregado de un AD tricíclico a uno de segunda
(IRSS, IRSNA, NaSSAs, SARIs) o tercera generación (vor-
tioxetina, vilazodona, agomelatina) (145, 148, 156).
Para casos más resistentes (cuatro o más esquemas
previos) se puede considerar la utilización de IMAO (la
evidencia es mayor con los inhibidores no reversibles
como tranilcipromina o fenelzina) en combinación con
tricíclicos y en este caso solo podrían utilizarse dos: ami-
triptilina o nortriptilina. Al respecto, es necesario aclarar
que al iniciar el tratamiento se recomienda comenzar el
tricíclico primero o bien al mismo tiempo que los IMAO
(152,153). Las principales limitaciones a su utilización
serían la demora en el inicio de acción que tienen es-
tos agentes, la posibilidad de efectos adversos potencial-
mente graves, la restricción dietética y la necesidad de
un wash out de al menos 14 días antes de la utilización de
este tipo de AD (156).
A modo de síntesis se detallan las combinaciones de
AD con cierta evidencia y más utilizadas en la práctica
clínica cotidiana en pacientes con DRT (160): sertralina
+ venlafaxina XR (combinación con target clínico ade-
cuado para cuadro depresivo ansioso-inhibido, dosis de
sertralina no mayores de 100 mg/día y dosis no mayores
a 150 mg/día de venlafaxina); sertralina + vortioxetina
(combinación con target clínico para cuadros depresivo
ansioso-inhibido, dosis de sertralina no mayores a 100
mg/d y de vortioxetina no mayores a 15 mg/d.); sertra-
lina + nortriptilina (target clínico adecuado para cuadro
depresivo ansioso-inhibido, acción ansiolítica de sertra-
lina + acción activadora de nortriptilina, dosis de ser-
tralina no mayores de 150 mg/d y de nortriptilina no
mayores a 80 mg/d); sertalina + agomelatina (combina-
ción con target clínico selectivo, sertralina con mayor
acción ansiolítica y agomelatina con acción reguladora
del ciclo del sueño y a nivel anhedonia por aumento
dopaminérgico y noradrenérgico indirecto, dosis no ma-
yores de 150 mg/d de sertralina y no más de 25 mg/d
de agomelatina, necesidad de control de enzimas he-
páticas frecuente; sertralina + bupropión (combinación
con target clínico adecuado para cuadro depresivo an-
sioso-inhibido, bupropión mejoraría los efectos adversos
atribuibles a sertralina, dosis de sertralina no mayores
a 150 mg/d y de bupropión no mayores a 300 mg/d,
control de valores de tensión arterial máxima); sertrali-
na + mirtazapina (target clínico adecuado para depresión
ansiosa, incremento en el efecto del IRSS, dosis de ser-
tralina no mayores de 150 mg/d + dosis de mirtazapi-
na no mayores a 30 mg/d); venlafaxina + mirtazapina
(véase más arriba) target en depresión inhibido-ansiosa,
potenciación en el efecto noradrenérgico del IRSNA,
dosis de venlafaxina, recomendable hasta 150 mg/d y
dosis de mirtazapina hasta 45 mg/d); venlafaxina + ago-
melatina, target en depresión inhibido-ansiosa, combi-
VERTEX Rev. Arg. de Psiquiat. 2020, Vol. XXXI: 1-40
25
nación de elección cuando el síntoma predominante es
la anhedonia, dosis de venlafaxina, sugerida, hasta 225
mg/d y agomelatina hasta 25 mg/d, control frecuente
de enzimas hepáticas; tranilcipromina + amitriptilina o
nortriptilina (véase más arriba), comenzar con tricíclico
primero o con ambos fármacos a la vez y en dosis bajas,
titulables progresivamente, alertar al paciente en la de-
tección de síntomas tempranos de tipo serotoninérgico
reforzar que el paciente respete restricción de alimentos
con IMAO; duloxetina + sertralina, la duloxetina pue-
de aumentar la concentración de sertralina, entrenar al
paciente en la detección temprana de síntomas de tipo
serotoninérgico, target para depresión ansioso-inhibida,
dosis de duloxetina no mayores a 60 mg/d + dosis de
sertralina no mayores a 100 mg/d; sertralina + trazodo-
ne, combinación efectiva y segura en depresión ansiosa,
dosis de sertralina no mayores a 200 mg/d + dosis de tra-
zodone no mayores a 100 mg/d; vortioxetina + agome-
latina, combinación efectiva en depresión ansioso-inhi-
bida, dosis de vortioxetina no mayores a 20 mg/d + dosis
de agomelatina no mayores a 25 mg/d, control frecuente
de enzimas hepáticas.
3) Combinación con agentes no AD
En relación a los tratamientos de combinación con
otros agentes, ya en 2006 Rush et al encontraron, en el
marco del ya mencionado STARD, que pacientes con de-
presión que no respondían a dos líneas de tratamiento
se beneficiaban con el agregado de litio. Más allá de las
conclusiones de dicho estudio existe fuerte evidencia de
la eficacia del litio en combinación para mejorar los sín-
tomas en pacientes con DRT, además del efecto antisuici-
da que tendría dicho fármaco (161, 162, 163). De hecho,
numerosos autores han colocado al litio como primer
agente a utilizar en la primera línea de tratamiento en
estos pacientes (143, 145, 157, 164).
Continuando con las combinaciones recomendadas
en primera línea de tratamiento contamos con los antip-
sicóticos de segunda generación y en especial el aripipra-
zol que es el que ha acumulado mayor evidencia en dosis
mayores a 5 mg (143, 157, 164). En un nivel inferior, la
quetiapina (en dosis mayores a 150 mg/día) y la risperi-
dona en dosis bajas (147, 148, 165), en combinación con
IRSS, IRNA, mirtazapina y triciclicos han demostrado efi-
cacia para el logro de respuesta (165). La olanzapina tam-
bién ha demostrado ser eficaz para el manejo de la DRT,
en especial combinada con fluoxetina (166), estando en
primera línea de tratamiento según evidencia y en segun-
da según niveles de recomendación (145, 157).
Uno de los hallazgos más relevantes del estudio na-
turalístico llevado a cabo por Gobbi et al (2018) (165) es
que si bien se evidenció que la combinación de AD era
efectiva para la mejoría anímica de los pacientes, el agre-
gado de un antipsicótico de segunda generación aportó
una mejoría más significativa del cuadro en general y,
fundamentalmente, de aquellos que tenían trastorno de
personalidad de base y consumo concomitante de alco-
26 Corrales A.; Cetkovich-Bakmas, M; Corral, R.; García Bonetto, G.; Herbst, L.; Lupo, C.; Morra; C.; Mosca, D.; Strejilevich, S.; Vilapriño, JJ.; Vilapriño, M.; Vázquez, G.

Sugerencias para toma de decisiones en DRT

Comienzo de tratamiento con IRSS (desde ya, este no sería un criterio a cumplir siempre, ya que son muchas las opciones antidepresivas que
podemos elegir dependiendo del perfil clínico-psicopatológico que presente el sujeto).

Si la respuesta es parcial pero incompleta: Optimizar dosis – no es recomendable en este paso rotar el antidepresivo.

No remisión: Combinación, potenciación o terapia cognitivo conductual – 30% más de respuesta.

Mejor respuesta potenciando antes que cambiando un AD por otro (incluida la venlafaxina).

hol y drogas. Otros antipsicóticos que de manera más
reciente han demostrado eficacia para el tratamiento de
la DRT son la lurasidona, brexpripazole y ziprasidona,
siendo la evidencia más fuerte para el primero (165, 167,
168).
Si bien en el STARD la hormona tiroidea como po-
tenciadora resultó ser más efectiva que el litio (38), pos-
teriormente surgió una considerable controversia en
relación a si su utilización puede o no ser beneficiosa
en pacientes con DRT (146, 147). Las últimas eviden-
cias sugieren que los mecanismos emparentados con la
acción potenciadora de T3 y T4 tendrían que ver más
con las modificaciones en la afinidad de los receptores
y no con la resolución de anormalidades en la función
tiroidea (156).
El pramipexol ha demostrado ser eficaz en dos estu-
dios pequeños (N=60) (169, 170) en pacientes con de-
presión resistente en dosis promedio de 2 mg. Cuando
ha sido ensayado como combinación los resultados no
han sido concluyentes (158).
Los estimulantes, han sido históricamente estudia-
dos e indicados en los trastornos depresivos. Las líneas
de investigación conocidas no tienden a aprobar la indi-
cación de metilfenidato, pero sí son más prometedoras
respecto a la adición de armodafinilo (posee mayor evi-
dencia) y modafinilo a los IRSS cuando éstos han gene-
rado una respuesta parcial en el tratamiento (157, 158).
De todas formas, resulta necesario mayor caudal de evi-
dencia respecto de su utilización en DRT (156).
Estrategias de combinación con menor nivel de
evidencia
En este punto se debería comenzar examinando la
teoría inflamatoria de la depresión resistente y el po-
tencial efecto antidepresivo de los antiinflamatorios, Al
respecto son interesantes los hallazgos de Carvalho et al
quienes encontraron que niveles altos de PCR predecían
una respuesta insuficiente a AD convencionales (171) y
los de Uher et al quienes encontraron que niveles bajos
de PCR predecían una buena respuesta a escitalopram
pero no así a triciclicos, siendo lo inverso cuando los
valores superaban los 2 mg/l (172).
Kohler et al, en un meta-análisis de 14 ensayos con
más de 6000 pacientes con depresión, encontraron un
efecto significativo de diferentes antiinflamatorios, sien-
do los resultados más concluyentes con celecoxib (173),
aunque vale aclarar que otros estudios han mostrado
resultados dicotómicos y que no se han hecho ensayos
con pacientes con depresión resistente (147).
En relación a lamotrigina su indicación en este caso
estaría basada en su acción glutamatérgica, pero no res-
paldada por la mayor parte de la evidencia (si tiene nivel
de evidencia para tratamiento de mantenimiento en de-
presión bipolar). Más allá de lo dicho, en la práctica su
efecto antidepresivo es observable y en ciertos pacientes
donde hay patrones de inestabilidad y ansiedad puede ser
útil. La titulación de dosis habitual tendiente a minimizar
la aparición de efectos adversos debe respetarse (156,174).
Terapia Electro Convulsiva (TEC)
Desde su desarrollo por Cerletti y Bini hace ya
más de 80 años, publicado en la Rivista Sperimentale di
Frenatria, en 1940, la TEC ha tenido, hasta la actuali-
dad, una utilidad como un tratamiento seguro y eficaz
pero que, lamentablemente, fue opacado por cuestio-
namientos sin fundamentos científicos serios y razona-
bles y desacreditado por grupos ignorantes de los pos-
tulados de la ciencia, condicionados por sesgos ideo-
lógicos sin sustento, que tuvieron mucha repercusión
pública (175).
La inquietud acerca del conocimiento incompleto
del mecanismo de acción de la TEC también se utili-
zó como motivo para desacreditar el procedimiento, a
diferencia de lo que ha ocurrido con otras terapéuti-
cas aceptadas, pero de las cuales tampoco se los conoce
(176).
Investigaciones recientes han logrado encontrar
posibles marcadores biológicos en la asociación con la
efectividad de la TEC. El hipocampo es un sitio de neu-
rogénesis y neuroplasticidad activas y la TEC puede in-
ducir neurogénesis, sinaptogénesis y proliferación glial
y se encontró que los volúmenes del hipocampo au-
mentaron después de la aplicación de TEC. Asimismo,
aumenta las concentraciones de GABA, la función se-
rotoninérgica y actúa sobre el eje hipotalámico-hipo-
fisario-suprarrenal, normalizando los resultados de la

VERTEX Rev. Arg. de Psiquiat. 2020, Vol. XXXI: 1-40

 Consenso argentino sobre el diagnóstico y tratamiento del Trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento (DRT) 27

Sugerencias al momento de reevaluar el tratamiento psicofarmacológico en Depresión Resistente

Aspectos a considerar cuando se indica combinación de AD

Monitoreo estricto del paciente y celular abierto.

Combinar AD con diferente perfil en la NT.

Conocimiento exhaustivo de los AD a combinar.

Evitar fármacos inhibidores francos de la Cit. P450 y fármacos poco selectivos.

Tener siempre presente la posibilidad de síndrome serotoninérgico al asociar antidepresivos, lo cual no implica que no pueda indicarse tras
una minuciosa evaluación.

Entrenar al paciente respecto a los efectos adversos que pueden surgir y las conductas a seguir.

Titular gradualmente dosis de los antidepresivos a combinar.

Tabla 9. Opciones terapéuticas para el manejo de la depresión Resistente al Tratamiento (DRT).

Estrategias para DRT

Recomendación Agente de combinación (Dosis) Nivel de evidencia

Litio (600-1200 mg [niveles plasmáticos terapéuticos])

Aripiprazol (2-15 mg)
Risperidona (1-3 mg)
1ra. LINEA Quetiapina (15-300 mg) NIVEL 1
Brexpiprazol (1-3 mg)
Esketamina (56-84 mg, múltiples dosis IN)
Ketamina (0,5 mg/kg, múltiples dosis IV)*
NIVEL 1
Olanzapina (2,5-10 mg)

2da. LINEA ATCs

Armodafanilo (150-250 mg)
NIVEL 2
Modafinilo (100-400 mg)
Triiodothyronina (25-50 mcg)

IMAOs
Estimulantes (metilfenidato, lisdexamfetamina, etc.)
3ra. LINEA NIVEL 3
Pramipexol (1-2 mg)
Ziprasidona (20-80 mg bid)

Otros

No recomendado Pindolol (N/A) NIVEL 1

*No aprobado por FDA o ANMAT para depresión; ATCs: antidepresivos tricíclicos; IMAO: inhibidores de la Mono Amino Oxidasa; IV: intravenosa; IN: intranasal; N/A: no aplicable.

VERTEX Rev. Arg. de Psiquiat. 2020, Vol. XXXI: 1-40

28 Corrales A.; Cetkovich-Bakmas, M; Corral, R.; García Bonetto, G.; Herbst, L.; Lupo, C.; Morra; C.; Mosca, D.; Strejilevich, S.; Vilapriño, JJ.; Vilapriño, M.; Vázquez, G.
prueba de supresión con dexametasona. Estudios en
animales han mostrado un aumento en los factores
neurotrópicos y la proliferación celular (177).
En el tratamiento de la DRT, la TEC se aplica 2 a 3
veces por semana hasta 6 a 18 sesiones en total. Un as-
pecto muy importante es la evolución tecnológica que
ha permitido desarrollar dispositivos actuales de TEC
con lecturas de EEG y que tienen medidas cuantitativas
muy precisas de las características de las crisis desenca-
denadas (178,179).
Los ajustes iniciales de estímulo TEC generalmen-
te se determinan mediante la titulación del umbral de
convulsión, lo que da la ventaja de una dosificación
más precisa. El EEG controla la calidad de las convul-
siones, bien existe un desacuerdo considerable sobre
qué métricas predicen mejor la eficacia, características
tales como el tiempo hasta el inicio de las convulsiones
de EEG, la regularidad de las crisis de EEG, la duración
de las crisis de EEG y la supresión posictal de EEG.
Las indicaciones de la TEC incluyen el tratamiento
de la depresión mayor severa, manía, esquizofrenia y
catatonia (FDA) (180). Evidencia Nivel 1 en CANMAT:
a) Ideación Suicida aguda, b) depresión con síntomas
psicóticos, c) DRT y según las guías NICE: 1) Depresión
Severa con riesgo de vida y 2) cuando otros tratamien-
tos previos han fallado (181).
Existe enorme evidencia que la TEC produce una
pronta mejoría en los síntomas de depresión en la ma-
yoría de los pacientes tratados (182, 183). El Consorcio
para la Investigación en TEC, informó una tasa de re-
misión del 75% entre 217 pacientes que completaron
un ciclo corto de TEC durante un episodio agudo de de-
presión, con el 65% de los pacientes en remisión en la
cuarta semana de terapia (182,185). La revisión de seis
ensayos con 256 pacientes por el Grupo de Revisión de
ECT del Reino Unido, informada en 2003, mostró que
el tamaño del efecto para la TEC fue de 0.91 (signifi-
cativamente más efectivo que la sham TEC y una revi-
sión de 18 ensayos con 1144 pacientes mostró que el
tamaño del efecto para la TEC fue de 0.80 (más efectivo
que la farmacoterapia) (186). Un meta-análisis mostró
que la TEC es más efectiva que los AD solos en el trata-
miento del subtipo psicótico de la depresión, y dio una
idea que la TEC sería mejor que la farmacoterapia com-
binada. En un estudio con 253 pacientes, se observó
que los pacientes con el subtipo psicótico de depresión
tuvieron tasas más altas de respuesta a la TEC que los
pacientes sin psicosis. Este estudio también mostró que
las tasas de respuesta eran más altas entre los ancianos
Un informe del Consorcio para la Investigación
en ECT (CORE) 57 reveló que más de la mitad de los
sujetos mostraron una mejoría dentro de la primera
semana. Otros estudios han informado que más del
50% de los pacientes que no han respondido a uno o
más ensayos de AD adecuados responden a la TEC. Los
meta-análisis han demostrado que la TEC es superior
a la sham TEC, placebo o AD, según el UK ECT Review
Group 2003 (185).
VERTEX Rev. Arg. de Psiquiat. 2020, Vol. XXXI: 1-40
Se debe considerar la complejidad de la literatu-
ra existente, particularmente por la problemática del
diseño de los ECA. Hubo grandes variaciones en los
parámetros de la TEC administrada que incluyeron la
máquina utilizada, el número de sesiones, la dosis y
la forma de onda, la colocación del electrodo y el tipo
y la dosis de la terapia concomitante. Varios estudios
utilizaron dosis fija en lugar de umbrales individuales.
Además, fundamentalmente, una gran proporción
de los estudios no reflejan a práctica actual ya que se
llevaron a cabo antes de la introducción de tecnología
moderna y superadora en los equipos de TEC.
Este consenso recomienda la TEC cuando otros
tratamientos previos no proporcionaron un
beneficio clínico adecuado.
También se recomienda cuando cualquier retraso
en la mejoría o recuperación podría poner en
peligro la vida o dañarla.
Ketamina
La ketamina es un derivado de la fenciclidina y la
cyclohexamina que fue desarrollada en 1962 como una
droga anestésica y analgésica con efectos alucinógenos
y disociativos de la consciencia (187). Es utilizada desde
esa época para inducir anestesia en procedimientos qui-
rúrgicos de corta duración así como en dolor neuropá-
tico, postoperatorio y dolor oncológico (188,189). Hace
más de dos décadas surgió el interés en utilizarla para el
tratamiento del síndrome depresivo y particularmente
el TDM y la DB. También ha mostrado efectos de neuro-
protección en animales.
La inhibición no competitiva de los receptores gluta-
matérgicos N-Metil-D-Aspartato (NMDA) por la ketami-
na está vinculada al efecto analgésico y disociativo (188,
189, 190). A su vez la ketamina interactúa con receptores
opioides, lo que se relaciona con el efecto analgésico.
Además este efecto sobre las vías glutamatérgicas y su
interacción inhibitoria sobre los transportadores de NA
y Dopamina explicarían su efecto antidepresivo (188).
La biotransformación de la ketamina incluye la N de
alquilación, hidroxilación, conjugación con glucuróni-
co y dehidración. Luego de la administración endove-
nosa, la concentración de ketamina tiene una fase ini-
cial (alfa) de 45 minutos que corresponde clínicamente
al efecto anestésico que continua con la distribución y
biotransformación hepática, siendo la vida media (fase
beta) de 2 horas y media (187).
Finalmente, los efectos farmacológicos causados por
la ketamina, hallados y descriptos al día de la fecha, son:
1) anestesia, 2) analgesia, 3) taquicardia, 4) aumento de
la tensión arterial, 5) alteraciones de la memoria y la
cognición y en relación a esto último, 6) alteraciones
 Consenso argentino sobre el diagnóstico y tratamiento del Trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento (DRT)
sensoperceptivas y de otros contenidos de la conscien-
cia. Presenta un metabolismo oxidativo mayormente a
nor-ketamina mediado por CYP450 3A y CYP 2B6. Se
requiere la vía parenteral para su adecuada absorción,
distribución y metabolismo en general (187).
Los primeros indicios de los efectos AD de la ketami-
na fueron relacionados con la serendipia principios de la
década de los 90`s (189), a partir de lo cual se han venido
desarrollando estudios clínicos desde principios de los
2000 con el objetivo de demostrar el efecto antidepresivo
en el Trastorno Depresivo Mayor, la Depresión Bipolar,
en el Trastorno por Estrés Post traumático (PTSD) y la
ideación suicida. Berman et al., en el año 2000, reali-
zaron la primera publicación conocida con un estudio
doble ciego, controlado con placebo de ketamina a 0.5
mg/Kg en infusión durante 40 minutos que demostró
un rápido efecto antidepresivo (191). Luego de este estu-
dio otros lograron demostrar resultados similares (192).
También la revisión de la literatura y los metanáli-
sis exploraron la eficacia de la ketamina en los síntomas
depresivos en Depresión Refractaria, demostrando un
efecto antidepresivo estadísticamente significativo com-
parado con placebo. Esto se evidenció desde la primera
infusión. Si bien los estudios muestran un efecto anti-
depresivo en esa instancia inicial, en aquellos de infu-
sión única este efecto fue transitorio y duró poco tiempo
(una semana en promedio). En cambio, las infusiones
repetidas logran sostener la mejoría de los síntomas a lo
largo del tiempo (193, 194).
Varios estudios en artículos publicados incluyen en-
sayos clínicos meta-análisis y reportes de casos que su-
gieren que la infusión de ketamina IV es también efecti-
va en la reducción de ideación suicida en forma rápida y
aguda por lo que se posiciona como una alternativa para
estos casos, en la que solo la clozapina y el litio habían
demostrado eficacia hasta el momento (193, 194, 195).
La ventaja fundamental desde la perspectiva terapéu-
tica es: 1) el nuevo mecanismo de acción relacionado
con el efecto antidepresivo, 2) el rápido inicio de la res-
puesta, 3) el grupo de los pacientes con DRT (193, 195,
196, 197).
Esketamina
La experiencia con ketamina IV ha sugerido eficacia
en trastornos del estado de ánimo (184). Sin embargo,
no ha habido una evaluación sistemática y rigurosa tan-
to de la eficacia cuanto de la seguridad a corto y largo
plazo. (198)
La ketamina racemica es una mezcla enantiomerica
de arketamina y esketamina (199).
La esketamina tiene una afinidad 3-4 veces mayor
por el receptor NMDA que la arketamina (199, 200) Esta
mayor afinidad permite el uso de dosis bajas de esketa-
mina sin comprometer la eficacia (201).
Es un modulador del receptor de glutamato. Se pro-
pone que la esketamina exhibe sus efectos AD a través de
la inhibición del receptor NMDA (200).
VERTEX Rev. Arg. de Psiquiat. 2020, Vol. XXXI: 1-40
29
Aumenta indirectamente la actividad de las neuronas
glutamatérgicas, a través de la inhibición del receptor
de NMDA y la posterior modulación del glutamato, lo
que lleva a una restauración de la conectividad sináptica
(199). Se ha sugerido que la conectividad sináptica de-
teriorada en el cerebro se asocia con la depresión (201).
Se ha completado un amplio programa de desarrollo
clínico para respaldar la seguridad y eficacia a corto y
largo plazo en pacientes con diagnóstico de Depresión
Resistente al Tratamiento (DRT) y de riesgo inminente
de suicidio (Figura 2). Son pacientes no psicóticos, con
depresión unipolar y antecedentes de falla en al menos
dos tratamientos AD previos. A continuación, se resu-
men los resultados de los estudios que se ilustran en las
Tablas 10 y 11. Los resultados publicados hasta el pre-
sente se refieren a la indicación en DRT.
Estudios Fase 2:
El estudio SYNAPSE 1 fue un ensayo de dosis fija que
proporcionó a los pacientes 14, 28, 56 y 84 mg de eske-
tamina o solución salina placebo. Los tratamientos se
administraron los días 1 y 4.
El estudio mostró resultados estadísticamente signi-
ficativos, con mejoría clínica para todo el rango de las
dosis (28, 56 y 84 mg). En los análisis de los resultados,
se advierte una relación entre dosis/respuesta. También
se encontró que las dosis de 56 mg y 84 mg producían
niveles plasmáticos equivalentes a la dosis de ketamina
IV de 0.2mg / kg, que previamente habían demostrado
eficacia antidepresiva (202).
Un segundo estudio de fase 2 (SUI2001) examinó la
reducción de los síntomas depresivos y las tendencias
suicidas en casos agudos de pacientes deprimidos que
se presentan en la sala de emergencias. El criterio de va-
loración primario fue el cambio medio con respecto al
MADRS basal. El resultado fue significativo a las 4 horas
y a los 2 y 8 días luego de la dosis de esketamina, pero
no a los 25 días (203).
Estudios Fase 3:
A) Corto Plazo: Los estudios de eficacia de fase 3
para la esketamina IN han sido llamados los estudios
TRANSFORM.
El TRANSFORM 1 investigó dosis fijas de 56 mg y 84
mg de esketamina versus placebo (204). Ambos brazos
de tratamiento involucraron una dosis inicial de 56 mg
en el día 1. En el día 4 se continuó con 56 mg o se au-
mentó a 84 mg, dos veces por semana durante un mes.
Los tres brazos incluían el inicio de un nuevo antidepre-
sivo oral dos semanas antes de la iniciación del estudio.
El criterio de valoración primario fue la reducción en
la Escala de Depresión de Montgomery-Asberg (MADRS)
que no alcanzó significación estadística (p = 0.088 para
la rama de 84 mg), pero los resultados fueron valorados
como clínicamente significativos por el cambio observa-
do en los sujetos (205, 206). El estudio también arrojó
30 Corrales A.; Cetkovich-Bakmas, M; Corral, R.; García Bonetto, G.; Herbst, L.; Lupo, C.; Morra; C.; Mosca, D.; Strejilevich, S.; Vilapriño, JJ.; Vilapriño, M.; Vázquez, G.
tasas de respuesta superiores al 50% para ambos brazos
de tratamiento, que se consideró clínicamente signifi-
cativo, pero nuevamente no se separó estadísticamente
del placebo.
TRANSFORM 2 tenía un diseño de estudio similar,
pero con dosis flexible de esketamina. En el transcurso
de un mes, dos tercios del brazo de intervención alcan-
zaron la dosis máxima permitida de 84 mg. Este estudio
cumplió con los criterios de valoración primarios y los
resultados fueron estadísticamente significativos a fa-
vor de la rama Esketamina. La tasa de respuesta fue del
69,3% en el brazo de tratamiento vs 52.5% en el grupo
placebo. La tasa de Remisión fue del 52.0% en el gru-
po de esketamina, en comparación con el 31.0% en el
grupo placebo. Con un tamaño de muestra menor que
TRANSFORM 1, se pensó que el cambio por la estrategia
de dosificación flexible en este estudio pudo haber sido
el factor que condujo a que el estudio fuera positivo y
estadísticamente significativo (204, 207).
TRANSFORM 3 es un estudio similar a TRANSFORM
2, con dosificación flexible, sin embargo, la población
fue de edad avanzada pero sin problemas neurocog-
nitivos y se permitió un mayor nivel de resistencia al
tratamiento incluyendo pacientes que habían fracasado
hasta en ocho tratamientos AD en comparación con el
máximo de cinco tratamientos AD previos permitidos
en TRANSFORM 1 y 2. Esta prueba no cumplió el criterio
de valoración primario (el cambio en el MADRS desde la
valoración basal hasta las 4 semanas) con significación
estadística por un margen estrecho. Los criterios de va-
loración secundarios para respuesta fueron 27.0% versus
13.3%. Y para remisión 17.5% versus 6.7%, respectiva-
mente, para los brazos de intervención versus control,
demostrando así la importancia clínica (208).
Los pacientes de los estudios TRANSFORM 1 y 3 tu-
vieron en promedio un período más largo de enferme-
dad en el presente episodio depresivo, en comparación
con TRANSFORM 2. Esto puede ser importante porque
solo se alcanzó significación estadística en el criterio de
valoración primario. Los TRANSFORM 1 y 3 pueden ha-
ber incluido a una población con enfermedad más cró-
nica.
VERTEX Rev. Arg. de Psiquiat. 2020, Vol. XXXI: 1-40
B) Mantenimiento - Largo plazo: Los estudios de mante-
nimiento para la esketamina han sido designados como
SUSTAIN 1 y 2.
El SUSTAIN 1 fue un estudio grande (n=708) que si-
guió a pacientes que habían respondido o remitido con
esketamina hasta la semana 16 del tratamiento.
La duración total del tratamiento fue de 88 semanas.
Este estudio mostró un menor riesgo de recaída en los
pacientes con esketamina en dosis de mantenimiento
tanto semanal como cada dos semanas en comparación
con los placebos administrados.
La determinación de mantenimiento semanal versus
cada dos semanas, se realizó sobre la base de “Gravedad
de los síntomas depresivos”, lo que sugiere que los pa-
cientes más enfermos recibieron mantenimiento sema-
nal. Como esto no fue aleatorizado, la eficacia del man-
tenimiento semanal frente a cada dos semanas no puede
ser comparada en este estudio (209).
El SUSTAIN 2 fue un estudio abierto de seguimiento
para pacientes en terapia de mantenimiento y que res-
pondieron a esketamina hasta un año. Se siguió a 802
pacientes que respondieron en un ensayo inicial con
un nuevo antidepresivo oral, dos semanas antes del ini-
cio del estudio y luego esketamina dosificada de forma
flexible, dos veces por semana durante un mes. Estos pa-
cientes fueron luego tratados con esketamina semanal
durante un mes y luego dosificado de forma flexible a
una frecuencia semanal o quincenal, durante 44 sema-
nas, seguido de un período de seguimiento de un mes.
En términos de eficacia, el 76,5% de los pacientes
permanecieron con respuesta al final del estudio. La tasa
de remisión aumentó después de la fase de inducción de
1 mes, de 47.2% a 58.2% al final de este ensayo (210).
Este es un hallazgo interesante ya que sugiere la posibi-
lidad de que algunas personas puedan beneficiarse aún
más con el tratamiento sostenido más a largo plazo.
Un estudio de largo plazo aún se encuentra en desa-
rrollo (SUSTAIN-3). Es un estudio fase III, etiqueta abier-
ta y sin comparador activo, que recogió los pacientes de
estudios clínicos anteriores. Además, está corriendo el
NCT03434041 para centros de los EE. UU. y China y el
NCT02918318 para Japón, exclusivamente.
 Consenso argentino sobre el diagnóstico y tratamiento del Trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento (DRT) 31

Figura 2. Programa de Desarrollo Clínico de Esketamina.

MDD con riesgo

TRD
inminente de suicidio

Transform 1 (3001)1 Transform 2 (3003)2 Transform 3 (3005)4 SUI30017

N=346 (Randomized) N=227 (Randomized) Elderly (Randomized) N=138 N~224 (Randomized)

OL direct OL direct SUI30028

recruitment recruitment N~224 (Randomized)
>

>
Sustain 1 (3003)3 Sustain 2 (3004)5
Maintenance Study > OL Long-term Safety
N=705 (Randomized) N=802

Sustain 3 (3008)6 NCT03434041 (3006)9

OL Extension (US-China)
N=1150 (Estimated) N=234 (Randomized)

7 Estudios globales Más de 1800 pacientes Comparados activo

rigurosamente controlados randomizados en los estudios en estudios aleatorizados

MDD, major depressive disorder; OL, open label; TRD, treatment-resistant depression.
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2018 Annual Meeting of the American Psychiatric Association (APA); May 8, 2018; New York, NY; 5. Wals E, et al. Poster presented at 2018 Annual Meeting of the American Society of Clinical Psychofarmacology; May 29-
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show/NCT03039192. Accessed May 17, 2018; 8. Janssen, Inc. NCT03097133. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03097133. Accessed May 17, 2018; 9. Janssen, Inc. NCT03434041. Available from https://
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03434041. Accessed October 14, 2019.

Tabla10. Estudios de esketamina intranasal - FASE II completa.

Diseño del Tamaño de

ID del estudio Comparador Población Fase Primeros resultados Referencia
estudio muestra
NCT01998958 RCT, 5 ramas Esketamina 14 mg MDD, falla _>2 AD 108 II Cambio desde línea [64]
Dosis fija en fase vs. 28 mg vs. 56 (al menos uno en de base MADRS en la
aguda mg vs. 84 mg vs. el episodio actual), semana 1; 14 mg tuvo
Placebo IDS-C30 _> 34 resultados negativos.
Todas las otras dosis
mostraron resultados
positivos con una
respuesta relacionada
a la dosis.
SYNAPSE 1 RCT, 2 ramas 84 mg MDD con 66 II Cambio desde línea [65]
Fase 2 Dosis fija esketamina ideación suicida de base MADRS a 4
SUI2001 vs. Placebo horas post dosis el día
1; mostro resultados
positivos.

VERTEX Rev. Arg. de Psiquiat. 2020, Vol. XXXI: 1-40

32 Corrales A.; Cetkovich-Bakmas, M; Corral, R.; García Bonetto, G.; Herbst, L.; Lupo, C.; Morra; C.; Mosca, D.; Strejilevich, S.; Vilapriño, JJ.; Vilapriño, M.; Vázquez, G.

Tabla11. Fase III – Estudios completos de Esketamina intranasal.

Diseño del Tamaño de

ID del estudio Comparador Población Fase Primeros resultados Referencia
estudio muestra

NCT02417064 RCT, 3 ramas Esketamina 56 MDD, falla 5 _> 346 III Cambio desde línea [66]
TRANSFORM 1 Dosis fija en mg + AD vs. AD_>1 y no ECT de base MADRS
Fase 3 fase aguda Esketamina 84 en el episodio a 4 semanas; no
mg + AD vs. actual IDS-C30 significativo.
Placebo + AD _>34 Valores de respuesta
y remisión mejores
con 56 mg y 84 mg,
no significativos
pero descriptos
como clínicamente
importantes

NCT02417064 RCT, 3 ramas Esketamina 56 MDD, falla 5 _> 346 III Cambio desde línea [66]
TRANSFORM 1 Dosis fija en mg + AD vs. AD_>1 y no ECT de base MADRS
Fase 3 fase aguda Esketamina 84 en el episodio a 4 semanas; no
mg + AD vs. actual IDS-C30 significativo.
Placebo + AD _>34 Valores de respuesta
y remisión mejores
con 56 mg y 84 mg,
no significativos
pero descriptos
como clínicamente
importantes

NCT02418585 RCT, 2 ramas Esketamina + AD MDD, falla 5 _> 227 III Cambio desde línea [69]
TRANSFORM 2 Dosis flexible en vs. Placebo + AD AD_>1 y no ECT de base MADRS a 4
Fase 3 fase aguda en el episodio semanas: resultados
actual IDS-C30 positivos.
_>34

NCT02422186 RCT, 2 ramas Esketamina + AD MDD, mayor 139 III Cambio desde línea [70]
TRANSFORM 3 Dosis flexible en vs. Placebo + AD MDD falla 8_> de base MADRS
Fase 3 fase aguda AD _>1 y no a 4 semanas: no
ECT en episodio encontró significancia
actual No MCI estadística en variable
IDS-C30 _>31 principal

NCT02493868 RCT, 4 ramas Fase Fase de MDD, en 718 III Tiempo de recaída [73]
SUSTAIN 1 de optimización mantenimiento: remisión, falla 5 en pacientes con
Fase 3 para todas las esketamina _> AD _>1 y no remisión (hasta 104
ramas: AD + dosis semanal ECT en episodio semanas): remitentes
esketamina Dosis vs. Esketamina actual, respuesta y respondedores
flexible Fase de dosis bisemanal a esketamina con ambos
mantenimiento vs. Cambiar MADRS _>28 mantenimientos de
al placebo y en screening esketamina, semanal
dosis semanal original y bisemanal, tienen
vs. Cambiar la un riesgo menor de
placebo y dosis recaída comparado la
bisemanal placebo

NCT02497287 Grupo único AD + esketamina MDD, falla _>2 802 III Resultados seguros [74]
SUSTAIN 2 abierto, dosis 2 por semana por AD en episodio al final de las 56
Fase 3 flexible en un mes, luego actual, MADRS semanas: 6.9%
inducción Fase de una semanal por _>22 de los pacientes
mantenimiento un mes y luego tuvieron serio TEAE.
flexible semanal Sin cambios clínicos
o bisemanal por significativos en la
44 semanas y un cognición. Sin casos
mes subsiguiente de cistitis. Sin mayores
sin esketamina síntomas en la
retirada.

VERTEX Rev. Arg. de Psiquiat. 2020, Vol. XXXI: 1-40

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