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Gastroenterología 2014; 146: 1625 - 1638

REVISIONES EN GASTROENTEROLOGÍA Y HEPATOLOGÍA

PERSPECTIVAS
REVISIONES Y
BÁSICA Y CLÍNICA
Robert F. Schwabe y John W. Wiley, editores de sección

Trastornos hereditarios del transporte y la conjugación de bilirrubina: nuevos

conocimientos sobre los mecanismos moleculares y sus consecuencias

Serge Erlinger, 1 Irwin M. Arias, 2 y Daniel Dhumeaux 3

1 Universidad de París 7, París, Francia; 2 Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, Maryland; y 3 Hospital Henri Mondor, Créteil,
Universidad de Paris-Est, Créteil, Francia

Los trastornos hereditarios del metabolismo de la bilirrubina pueden
reducir la captación de bilirrubina por los hepatocitos, la conjugación de
bilirrubina o la secreción de bilirrubina en la bilis. Las reducciones en la
captación podrían aumentar los niveles de bilirrubina conjugada o no
conjugada (síndrome de Rotor). Los defectos en la conjugación de
bilirrubina podrían incrementar los niveles de bilirrubina no conjugada;
los efectos pueden ser benignos y frecuentes (síndrome de Gilbert) o
raros pero graves, aumentando el riesgo de encefalopatía por bilirrubina
(Crigler - Síndrome de Najjar). El deterioro de la secreción de bilirrubina
conduce a la acumulación de bilirrubina conjugada (Dubin - Síndrome de
Johnson). Revisamos las causas genéticas y fisiopatología de los
trastornos del transporte y conjugación de bilirrubina, así como aspectos
clínicos y terapéuticos. También discutimos los posibles mecanismos por
los cuales la hiperbilirrubinemia protege contra la enfermedad
cardiovascular y el síndrome metabólico y los efectos de especi fi c
variantes genéticas sobre el metabolismo de los fármacos y el desarrollo
del cáncer.
Palabras clave: Crigler - Síndrome de Najjar; Enfermedad por almacenamiento
hepático; Glucuronosil transferasa; Secreción de bilis; Kernicterus.
propiedades de la bilirrubina) y otras consecuencias de las mutaciones en
el metabolismo de los fármacos y la susceptibilidad al cáncer. No
discutiremos la hiperbilirrubinemia hemolítica no conjugada hereditaria,
que es causada por la sobreproducción de bilirrubina, o varias
enfermedades colestásicas mediadas genéticamente, como la colestasis
intrahepática familiar progresiva o el síndrome de Alagille, que también
pueden conducir a hiperbilirrubinemia.
Transporte y conjugación de bilirrubina por el
hígado
Captación por hepatocitos: ¿difusión pasiva o
transporte activo?
La bilirrubina no conjugada es liposoluble y, por tanto, debería
atravesar fácilmente las membranas biológicas. Sin embargo, la difusión
pasiva por sí sola no explicaría la notable especi fi ciudad de captación
hepática. Una posible explicación para este speci fi ciudad es la presencia
en los hepatocitos de proteínas citoplasmáticas con mayor af fi nidad que
la albúmina para la bilirrubina. Una de esas proteínas fue identi fi ed y

H
caracterizada a finales de la década de 1960 y principios de la de 1970
por Arias et al y fue denominada proteína Y o ligandina. 1 Los estudios
letal,
Las y todos son causados
hiperbilirrubinemias por bilirrubina
ereditarias defectuosa
varían de benignas a
cinéticos sugirieron que la unión de la bilirrubina a esta proteína no
transporte o conjugación por el hígado. La bilirrubina es el producto
estaba involucrada en la captación celular inicial, sino que reducía la
final del catabolismo del hemo. Pertenece a la superfamilia de
eficacia de la bilirrubina. fl ux del citosol al espacio de Disse, lo que
compuestos tetrapirrólicos, uno de los grupos de moléculas más
resulta en una acumulación de bilirrubina intrahepatocítica. Estudios más
conservados en los organismos vivos. La bilirrubina es poco soluble
recientes han intentado identificar proteínas transportadoras de
en agua. En la sangre circula unido a la albúmina sérica,
bilirrubina en la membrana basolateral de los hepatocitos,
presumiblemente para prevenir la toxicidad de la bilirrubina libre
particularmente entre las proteínas transportadoras de aniones
(no unida). La bilirrubina libre es captada rápida y selectivamente
orgánicos (OATP). Pertenecen a la superfamilia OATP, que también se
por los hepatocitos y luego conjugada al ácido glucurónico en
denomina superfamilia del transportador de aniones orgánicos
glucurónidos de bilirrubina por la uridina difosfato (UDP)
portadores de solutos (SLCO). 2 La superfamilia humana SLCO comprende
glucuronosil transferasa antes de secretarse a la bilis a través de la
11 miembros agrupados
membrana canalicular de los hepatocitos a través de un
transportador dependiente de trifosfato de adenosina (ATP).
En la práctica clínica, las hiperbilirrubinemias hereditarias se
pueden separar en formas predominantemente conjugadas y no Abreviaturas utilizadas en este documento: ATP, trifosfato de adenosina; BSP,
bromosulfoftaleína; CN, Crigler - Najjar; DJS, Dubin - Síndrome de Johnson; GS, síndrome de
conjugadas. Estas condiciones son el resultado de mutaciones de Gilbert; ICG, verde de indocianina; MRP2, proteína 2 relacionada con múltiples fármacos;
transportadores o enzimas involucradas en la vía de eliminación de OATP, proteína transportadora de aniones orgánicos; OMIM, Herencia mendeliana en línea
en el hombre; RS, síndrome de Rotor; SLCO, transportador de aniones orgánicos portadores
bilirrubina hepática. El objetivo de esta revisión es describir estos de solutos; UDP, difosfato de uridina; UGT1A1, uridina difosfato glucuronosil transferasa 1A1.
trastornos hereditarios, con especial atención a sus mecanismos
moleculares. Los estudios del metabolismo de la bilirrubina tienen
© 2014 por el Instituto AGA
implicaciones más amplias, mostrando los beneficios fi efectos ciales
0016-5085 / 36,00 $
de la hiperbilirrubinemia moderada (debido al antioxidante http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2014.03.047
 1626 Erlinger y col.
en 6 familias codificadas por SLCO genes. La bilirrubina es un
sustrato para OATP1B1 (Herencia mendeliana en línea en el hombre
PERSPECTIVAS
REVISIONES Y
[OMIM] * 604843) y OATP1B3 (OMIM * 605495). 2 OATP1B1 y
OATP1B3 humanas pueden transportar bilirrubina conjugada y,
posiblemente, no conjugada in vitro. 3,4 Los estudios en humanos, y
en particular los estudios de asociación de todo el genoma, sugieren
que los polimorfismos que reducen la actividad de OATP1B1 o
OATP1B3 están asociados con niveles séricos más altos de
bilirrubina conjugada y no conjugada. 5,6 Oatp1a y
Oatp1b Los ratones knockout que carecen de los transportadores Oatp1a
y 1b tienen niveles de bilirrubina sérica más de 40 veces superiores a los
de sus homólogos de tipo salvaje. 7 La bilirrubina sérica en estos ratones
está mayoritariamente conjugada, probablemente (ver el texto siguiente)
debido a una recaptación defectuosa del glucurónido de bilirrubina. 8 Sin
embargo, los niveles séricos de bilirrubina no conjugada son 2 veces más
altos en Oatp1a / 1b ratones knockout que en sus homólogos de tipo
salvaje. 7 Esto sugiere que Oatp1a / 1b
las proteínas pueden contribuir a la captación de bilirrubina no
conjugada por los hepatocitos. Las células de riñón embrionario humano
(HEK293) que expresan permanentemente OATP1B1 recombinante
(anteriormente OATP2) mostraron captación de [ 3 H] monoglucuronosil
bilirrubina, [ 3 H] bisglucuronosil bilirrubina y [ 3 H] sulfobromoftaleína,
con K metro valores de 0.10, 0.28 y 0.14 metro mol / L, respectivamente. 3
Sin embargo, esta observación no se pudo reproducir con
bilirrubina no conjugada en células HeLa o HEK293 transfectadas
con OATP1B1. 9 Por tanto, se necesitan más estudios para aclarar las
funciones respectivas de la difusión pasiva y el transporte mediado
por portadores en la captación de bilirrubina no conjugada por los
hepatocitos.
Conjugación
Después de su captación y unión a la ligandina, la bilirrubina
se transfiere al retículo endoplásmico liso, donde se conjuga en
glucurónidos de bilirrubina por UDP. - glucuronosil transferasa
1A1 (UGT1A1). El proceso de conjugación de bilirrubina y la
función de UDP - Las glucuronosil transferasas se han revisado
ampliamente recientemente. 10 - 12
UGT1A1 (OMIM * 191740) ( Figura 1 ) parece ser el único
enzima que glucuronida la bilirrubina. De hecho, las mutaciones que
suprimen completamente la actividad de UGT1A1 dan como resultado
una ausencia total de glucurónidos de bilirrubina. 11 UGT1A1 es una
proteína transmembrana ubicada principalmente en el retículo
endoplásmico liso. Tiene un sitio de unión para la bilirrubina y otro para
el ácido glucurónico, ambos ubicados en la cara luminal de la membrana
del retículo endoplásmico. 11 El ácido glucurónico se deriva del ácido
uridindifosfo-glucurónico, que a su vez se deriva
Gastroenterología Vol. 146, núm. 7
de glucosa UDP. La ubicación de los sitios de unión implica que tanto la
bilirrubina como el ácido glucurónico se transportan desde el citosol al
lumen del retículo endoplásmico. UGT1A1 cataliza la conversión de
bilirrubina en monoglucurónido de bilirrubina y luego en diglucurónido
de bilirrubina. Los glucurónidos de bilirrubina luego se mueven hacia el
citoplasma, probablemente a través de una especificación fi c
transportador de membrana del retículo endoplásmico ( Figura 2 ,
recuadro), donde se unen a la ligandina, aunque con una af mucho menor fi nidad
que la bilirrubina no conjugada.
Secreción en bilis y plasma
Una vez de vuelta en el citosol, el diglucurónido de bilirrubina puede
difundirse hacia el polo canalicular o el polo sinusoidal del hepatocito. En
el polo canalicular, es ef fi cientemente secretado intobile, principalmente
por el transportador MRP2 / ABCC2 dependiente de ATP. 13,14 Esta
proteína media la secreción canalicular de varios aniones orgánicos,
incluidos los bilirrubinglucurónidos, colorantes como la
sulfobromoftaleína (BSP) y el verde de indocianina (ICG), las sales biliares
divalentes y el glutatión reducido. 13,14
Otros transportadores, particularmente Abcg2, 15 puede estar involucrado en la
secreción de bilirrubina a través de la membrana canalicular.
Curiosamente, una fracción sustancial del glucurónido de
bilirrubina se redirige al polo sinusoidal y se secreta de nuevo al
plasma por otro transportador, Abcc3. 8 A partir de ahí, los
hepatocitos pueden volver a absorberlo a través de Oatp1b1 / 3. 8 Se
ha propuesto que este proceso de recaptación puede tener lugar en
los hepatocitos aguas abajo (hepatocitos ubicados cerca de la vena
central) para evitar la saturación de la capacidad secretora biliar de
los hepatocitos aguas arriba (hepatocitos ubicados cerca de los
tractos porta). 8
Se proporciona una representación esquemática del transporte de
bilirrubina y la conjugación por los hepatocitos en Figura 2 .
Hiperbilirrubinemias hereditarias
Las hiperbilirrubinemias hereditarias pueden deberse al aumento de la
producción de bilirrubina, principalmente como resultado de la hiperhemólisis o la
disminución del aclaramiento de bilirrubina. Esta revisión se limitará a las condiciones
asociadas con la disminución del aclaramiento de bilirrubina.
La disminución del aclaramiento de bilirrubina puede deberse a (1)
una captación defectuosa de bilirrubina por los hepatocitos, que conduce
a una hiperbilirrubinemia no conjugada; (2) recaptación de bilirrubina
conjugada defectuosa, como en el síndrome de Rotor (RS) (también
conocido como enfermedad de la captación y almacenamiento hepático;
consulte el texto siguiente); (3) conjugación de bilirrubina defectuosa,
como en el síndrome de Gilbert (GS), Crigler - Síndrome de Najjar (CN),
hiperbilirrubinemia familiar transitoria neonatal y mama
Figura 1. Representación
esquemática del locus
UGT1A1 y la proteína UGT1A1.
Junio de 2014
Figura 2. Vista esquemática
del transporte de bilirrubina
por el hepatocito. ( Recuadro)
Localización de UGT1A1 en el
retículo endoplásmico
membrana y transporte
de uridina difosfo-
ácido glucurónico (UDPGA),
bilirrubina y bilirrubina
glucurónido a través del
retículo endoplásmico
membrana. UCB, bilirrubina
no conjugada; Alb, albúmina;
BG, bilirrubina
glucurónido.
ictericia de la leche; o (4) secreción canalicular de bilirrubina
defectuosa, como en Dubin - Síndrome de Johnson (DJS).
Captación defectuosa
Se podría esperar que la captación defectuosa de bilirrubina
produzca sistemáticamente una hiperbilirrubinemia no conjugada. Sin
embargo, sorprendentemente, solo unos pocos casos de
hiperbilirrubinemia no conjugada se han atribuido a una captación
defectuosa. La mayoría de los defectos de captación de bilirrubina dan
como resultado hiperbilirrubinemia (RS) predominantemente conjugada.
La razón de esto fue identi fi ed, como se explica en el siguiente texto.
Hiperbilirrubinemia no conjugada asociada con
un defecto de captación? Se han notificado casos raros de
hiperbilirrubinemia no conjugada en los que el aclaramiento plasmático
de colorantes colofílicos como BSP e ICG se vio notablemente alterado.
dieciséis - 18 sugiriendo un papel de la captación de bilirrubina hepática
alterada. Entre los 39 casos de hiperbilirrubinemia no conjugada que
investigamos, 3 pacientes tuvieron una signi fi reducción de la tasa de
desaparición plasmática de BSP. Curiosamente, los pacientes eran 3
hermanos (lo que sugiere transmisión familiar), y la actividad de UGT1A1
hepática medida en uno de estos pacientes fue normal, descartando GS
(si de fi ned por conjugación defectuosa). 17 Los análisis genéticos y
moleculares sugieren que tales casos de hiperbilirrubinemia no
conjugada podrían estar relacionados con polimorfismos en SLCO1B1 y
SCLO1B3. 5,6,8,19 Sin embargo, dado el modesto papel de los OATP en la
captación de bilirrubina, 8 el papel de estos polimorfismos queda por
determinar fi rmed.
Hiperbilirrubinemia hereditaria 1627
PERSPECTIVAS
REVISIONES Y
Aunque este tipo de hiperbilirrubinemia no conjugada
es probable que sea poco común; no obstante, es posible que se haya
subestimado su prevalencia; En ausencia de la cinética del plasma BSP y
la medición de la actividad UGT1A1 del hígado, muchos casos pueden
haber sido clasificados erróneamente. fi ed como GS. De hecho, aunque
la glucosa6-fosfato deshidrogenasa de fi no se pudo descartar la
insuficiencia y otras causas de hiperbilirrubinemia no conjugada, Skierka
et al demostraron recientemente que el 39% de sus pacientes con
hiperbilirrubinemia no conjugada no tenían
fi variantes de UGT1A1 capaces que explicaban el trastorno. 20
Síndrome del rotor: ¿hiperbilirrubinemia conjugada
debida a una recaptación defectuosa? Historia y pre
presentación. El desorden fi La primera descrita por Rotor et al en
1948 es una enfermedad rara y benigna (OMIM * 237450)
caracterizada por bajo grado (40 - 100 metro mol / L), crónico o fl
hiperbilirrubinemia fluctuante predominantemente conjugada. 21 Es
un trastorno familiar con transmisión autosómica recesiva. 22
Excepto por ictericia cuando es aparente, no hay síntomas ni síntomas
clínicos. fi Los hallazgos son normales. En los casos con ictericia aparente,
el SR generalmente se detecta poco después del nacimiento o durante la
infancia. Otros casos se descubren de forma fortuita o tras el diagnóstico
de otro miembro de la familia. Aparte de la hiperbilirrubinemia
predominantemente conjugada, los resultados de las pruebas hepáticas
son normales. La excreción urinaria de coproporfirinas está
marcadamente elevada debido al aumento de la excreción urinaria del
isómero I y, en menor grado, del isómero III, 22 después de un cambio de
la vía biliar a la urinaria de excreción de coproporfirina. No se requiere
biopsia de hígado. Cuando se realiza, es normal y no muestra depósitos
de pigmento anormales,
 1628 Erlinger y col.
contrario a DJS. 23 El pronóstico es excelente y no es necesario
ningún tratamiento.
PERSPECTIVAS
REVISIONES Y
Debido a la presencia de bilirrubina conjugada en la sangre, la RS se
atribuyó inicialmente a una excreción biliar defectuosa y se consideró
una variante de la DJS. En 1975, uno de nosotros informó de un caso de
hiperbilirrubinemia hereditaria, benigna, predominantemente conjugada
asociada con un aclaramiento plasmático muy lento de BSP y otros
colorantes colofílicos como dibromosulftaleína e ICG. 24 La capacidad de
almacenamiento relativa hepática de BSP y dibromosulftaleína se vio
notablemente afectada, mientras que el máximo de transporte biliar se
vio afectado sólo ligeramente. 24 Después de esta descripción
(enfermedad de la captación y almacenamiento hepático; OMIM *
237550), varios grupos, incluido el nuestro, reexaminaron a los pacientes
con SR y encontraron que todos tenían una captación y almacenamiento
hepáticos defectuosos, caracterizados principalmente por una
disminución del aclaramiento y de la capacidad de almacenamiento de
BSP. 25 - 27 A partir de ese momento, la enfermedad de captación y
almacenamiento hepática y el SR se consideraron la misma entidad. 23
Desde entonces, se ha logrado un progreso impresionante en nuestra
comprensión de los transportadores hepáticos y la fisiopatología de las
hiperbilirrubinemias hereditarias. En ausencia de mutaciones en ABCC2
(la bomba de exportación canalicular para glucurónido de bilirrubina y
otros aniones orgánicos), se ha fi Confirmado que el SR no es causado
por una excreción biliar defectuosa. 28 Sin embargo, a pesar de estos
avances, no quedó claro por qué la bilirrubina sérica se conjuga
predominantemente en pacientes con SR.
Base genética y molecular. El trabajo reciente de van de
Steeg et al probablemente resuelve este misterio. 8 Estos
investigadores generaron ratones knockout en los que se
inactivaron los genes Slco1a / b (que codifican los transportadores
sinusoidales Oatp1a / b, funcionalmente cercanos a los humanos
OATP1B1 / 3). Demostraron que (1) estos ratones knock-out exhibían
hiperbilirrubinemia conjugada marcada y (2) Oatps sinusoidal en la
función normal del ratón en " tándem " con el ef sinusoidal fl ux
transportador Abcc3 para mediar sucesivamente ef hepático fl ux
(por Abcc3) y recaptación (por Oatps) de glucurónidos de bilirrubina.
También encontraron que la expresión transgénica de OATP1B1
humana o OATP1B3 restauró la lanzadera hígado-sangre en
Oatp1a / 1b-de fi ratones científicos, lo que indica que, en humanos,
tanto OATP1B1 como OATP1B3 reabsorben eficazmente el
glucurónido de bilirrubina del plasma al hígado, en consonancia con
su capacidad de absorción de glucurónido de bilirrubina in vitro. 7
Los mismos investigadores escanearon todo el genoma y
mapearon los intervalos de genes candidatos en 11 pacientes con
SR de 8 familias diferentes. Mapeo de homocigosidad identi fi ed
una sola región genómica en el cromosoma 12 para la cual 8 de los
pacientes índice evaluados y ninguno de los hermanos sanos eran
homocigotos, lo que sugiere la herencia de ambos alelos mutados
de un ancestro común. El análisis de secuencia reveló mutaciones
patógenas predecibles que afectan tanto SLCO1B3 y
SLCO1B1 en cada uno de los sujetos evaluados. Se encontró segregación
autosómica recesiva en todas las familias de RS investigadas. La
gravedad de las mutaciones fue apoyada por la casi ausencia de
inmunotinción de OATP1B en las muestras de biopsia hepática.
Aunque estos resultados experimentales deben ser con fi
rmed, experimentos con ratones y estudios de pacientes con SR
sugieren fuertemente que las mutaciones homocigotas de los
genes OATP humanos SLCO1B1 y SLCO1B3 en el cromosoma
2, induciendo OATP1B1 completo y OATP1B3 de fi eficiencia
Gastroenterología Vol. 146, núm. 7
interrumpen la recaptación hepática de conjugados de bilirrubina y
conducen a la acumulación de bilirrubina conjugada en sangre, causando
RS. OATP1B1 / 3 de fi La eficiencia también explica el marcado deterioro
de la capacidad de captación y almacenamiento de BSP en pacientes con
RS (BSP es un sustrato de estos transportadores 5 ), así como su mayor
excreción urinaria de coproporfirina, en línea con la interacción de varias
porfirinas con OATP1B1. 29
Finalmente, el obligatorio de fi La eficiencia en 2 genes diferentes explica
la rareza de RS, que tiene una frecuencia estimada de aproximadamente
1 de cada 10 6 en general, aunque puede ser varias veces
más bajo o más alto en especi fi c poblaciones. 8
Interacciones con la drogas. OATP1B1 juega un papel importante en las drogas
detoxi fi catión. De hecho, se ha demostrado que los polimorfismos de
OATP1B1 de actividad reducida reducen el transporte de fármacos y
aumentan las concentraciones plasmáticas y tisulares de fármacos tales
como agentes anticancerosos, metotrexato y estatinas, lo que puede
resultar en toxicidad. 30 - 33 Incluso si hasta ahora no se ha informado de
acumulación o toxicidad del fármaco en pacientes con SR, es aconsejable
tomar estos fi hallazgos en cuenta, especialmente en pacientes con SR
que tienen ictericia.
Algunos medicamentos, como ciclosporina A en dosis altas y
agentes antivirales como alisporivir, pueden aumentar la
concentración plasmática de bilirrubina conjugada, sin otra
evidencia de daño hepático. Hasta ahora, se creía que esto estaba
mediado principalmente por la inhibición del transportador
canalicular ABCC2. Sin embargo, la ciclosporina A y otros fármacos
también inhiben OATP1B, 7 y esto podría ser una causa adicional de
hiperbilirrubinemias conjugadas inducidas por fármacos.
Modelo animal. Las anomalías del transporte hepático observadas
en RS se asemejan a los de la oveja Southdown mutante. 34 De hecho, al igual
que los pacientes con RS, estas ovejas se caracterizan por una
hiperbilirrubinemia crónica, un aclaramiento plasmático alterado de BSP e ICG
y una reducción de la capacidad de almacenamiento relativa hepática de BSP
con una consiguiente reducción del máximo de transporte. 34
La bilirrubina sérica es predominantemente no conjugada en este
modelo, sugiriendo originalmente una captación defectuosa. No se ha
probado el estado funcional de Oatp1b1 / 3 de estos animales.
Conjugación defectuosa
Síndrome de Gilbert. Descrito por primera vez a principios del
siglo XX, 35 GS (OMIM * 143500) se caracteriza por una
hiperbilirrubinemia leve, predominantemente no conjugada sin
hiperhemólisis que generalmente ocurre en adultos jóvenes con
resultados de pruebas hepáticas normales, incluidos niveles
normales de ácidos biliares en suero. Los pacientes a veces
describen malestar o dispepsia en el abdomen superior derecho,
pero la relación con la hiperbilirrubinemia no está clara. Excepto
ictericia cuando es aparente, clínica fi Los hallazgos son normales, al
igual que la histología hepática cuando se realiza.
El nivel de bilirrubina sérica rara vez supera los 70 metro mol / L en estos
pacientes. El ayuno aumenta los niveles de bilirrubina sérica, mientras que el
fenobarbital, un inductor de la enzima microsomal, reduce los niveles de
bilirrubina sérica, a menudo a valores normales. Sin embargo, el tratamiento
con este medicamento rara vez es necesario. La prevalencia de GS en la
población general es aproximadamente del 8%. los
la condición es benigna y el pronóstico es excelente.
UGT1A1 mutaciones. Un total de 130 UGT1A1 mutaciones
han sido identi fi ed hasta la fecha. 36,37 El defecto molecular más
común en GS es la adición de un dinucleótido adicional.
Junio de 2014
secuencia, TA, a la caja TATA del promotor de la enzima
conjugadora UGT1A1. 38 El genotipo resultante se designa
A (TA) 7 TAA (en lugar del A (TA) normal 6 TAA) o
UGT1A1 * 28. Mucho menos común A (TA) 5 TAA o A (TA) 8 También se
encuentran mutaciones TAA. 39 Actividad UGT1A1 en esos hogares
mozygous para una de estas mutaciones es aproximadamente del 10% al
35% de lo normal, debido a la disminución de la síntesis de la enzima
funcionalmente normal. La bilirrubina en la bilis está mayoritariamente
diglucuronidada, pero la proporción de monoglucurónido es
> 20% en lugar del 7% normal. 12 La homocigosidad para esta mutación
promotora es necesaria pero no suficiente. fi ciente para que ocurra
hiperbilirrubinemia; Los estudios de población sugieren que
solo el 40% de A (TA) 7 Los homocigotos TAA tienen
hiperbilirrubinemia. 38 Variables adicionales como hemólisis leve
(informado en hasta el 50% de los pacientes con SG), 40
diseritropoyesis, defectos adicionales en la captación de
bilirrubina o quizás otras mutaciones 41 puede ser necesario
para la expresión bioquímica o clínica de la mutación. La
existencia de un defecto de captación en GS (además de
UGT1A1 de fi eficacia) se ha sugerido repetidamente,
principalmente porque la eliminación de tintes de diagnóstico
como BSP e ICG se retrasa en algunos pacientes. 16,18
Hiperbilirrubinemia no conjugada
sin hemólisis manifiesta (la clínica de fi nición de GS) podría atribuirse a 3
mecanismos: (1) disminución de la actividad de UGT1A1 sin defecto de
captación, (2) disminución de la actividad de UGT1A1 y captación
defectuosa, y (3) captación deficiente de bilirrubina con actividad de
UGT1A1 normal 17 ( ver el texto anterior). Aunque las 3 categorías de
pacientes probablemente estaban cubiertas por la descripción original de
la enfermedad, 35 proponemos que solo los pacientes con disminución de
la actividad de UGT1A1
y la A (TA) 7 El genotipo TAA debe diagnosticarse con GS,
tengan o no un defecto de captación adicional.
Curiosamente, un paciente con mutaciones tanto en el
UGT1A1 promotor y ABCC2 ( el gen transportador
canalicular de bilirrubina) tiene un fenotipo correspondiente
a GS / DJS, 42 ilustrando la complejidad genética de estos
trastornos.
Varias mutaciones en las regiones codificantes del UGT1A1
Se ha demostrado que el gen (en lugar de la región promotora) produce
proteínas con una actividad enzimática sólo levemente reducida. Estas
mutaciones sin sentido que dan como resultado un fenotipo GS se han
informado hasta ahora solo en Japón. 43
Los pacientes con GS son homocigotos o heterocigotos
compuestos, y ahora se considera que GS es un trastorno
autosómico recesivo. 44 Hasta ahora se han informado más
de 100 mutaciones y sus frecuencias difieren entre países. 45
Por ejemplo, UGT1A1 * 28 ( þ / þ) se encuentra en el 12% de
los escoceses, el 16% de los europeos, el 12% de los indios,
el 8% de los egipcios y el 23% de los negros. 45
Frecuencias de UGT1A1 * 28 ( þ / þ) son mucho más bajos en Asia.
Algunas variantes se encuentran en poblaciones geográficamente
distintas. También se han descrito haplotipos que incluyen más de
una de estas variantes genéticas; en particular, las variantes de la
caja TATA del promotor pueden coexistir con mutaciones de la
región codificante. 45 Esto explica en parte por qué GS se observa en
sólo aproximadamente el 8% de la población general blanca a pesar
de una prevalencia del 10% al 16% de homocigosidad UGT1A1 * 28.
Alguna vez se consideró que el síndrome de GS y CN eran
entidades genéticas y fisiopatológicas distintas, y GS se consideró
Hiperbilirrubinemia hereditaria 1629
autosómico dominante y síndrome CN considerado autosómico
recesivo. Ambas entidades ahora se atribuyen a mutaciones
PERSPECTIVAS
REVISIONES Y
homocigóticas de la misma enzima, UGT1A1, pero con
consecuencias cuantitativamente diferentes. Los estudios
moleculares han establecido claramente que un solo UGT1A1
alelo es suf fi cientifica para mantener una concentración de
bilirrubina plasmática normal y que casi todos los casos de
síndrome GS y CN son autosómicos recesivos. La creencia anterior
de que la transmisión de GS era dominante probablemente se
atribuyó a la alta frecuencia de la enfermedad y, por lo tanto, a la
observación común de 2 generaciones sucesivas afectadas.
Diagnóstico y manejo. El diagnóstico de GS es
generalmente se basa en una hiperbilirrubinemia no conjugada
prolongada leve, sin hemólisis manifiesta y con pruebas hepáticas
normales y ecografías clínicas y hepáticas normales fi
descubrimientos. La hiperbilirrubinemia a menudo se descubre en
un análisis de sangre de rutina realizado por otra razón y rara vez
debido a ictericia clínica. A de fi el diagnóstico positivo puede
hacerse determinando el A (TA) 7 Genotipo TAA, pero un
método tan sofisticado solo debe usarse en
práctica cuando el nivel de bilirrubina sérica es> 70 metro mol /
L o cuando esté previsto un tratamiento con irinotecán (ver el
texto siguiente).
Se debe tranquilizar al paciente en cuanto al curso benigno de la
afección e informarle que el metabolismo de algunos fármacos
puede verse afectado (ver el texto siguiente). El fenobarbital (u otro
inductor de enzimas microsomales) solo se debe recetar cuando la
bilirrubinemia sea lo suficientemente alta como para
causar ictericia manifiesta y antiestética.
GS y toxicidad por fármacos. Manejo hepático de una variedad de
Los fármacos metabolizados por glucuronidación pueden verse
afectados en pacientes con GS, incluyendo mentol, benzoato de
estradiol, etinilestradiol, lamotrigina, tolbutamida, rifamicina SV,
acetaminofén, en fl fármacos inflamatorios, estatinas y gemas fi
brozil, 45 e inmunodo humano fi inhibidores de la proteasa del virus
de la eficiencia. 45,46
El inmunodo humano fi Los inhibidores de la proteasa del virus
de la eficiencia, indinavir y atazanavir, producen hiperbilirrubinemia
al inhibir UGT1A1. 47 Esta hiperbilirrubinemia es más pronunciada en
pacientes con SG preexistente. El sorafenib, utilizado en pacientes
con varios tipos de cáncer y aprobado para el carcinoma
hepatocelular, también inhibe UGT1A1, a pesar de ser metabolizado
por UGT1A9. 48,49 Aumenta la concentración de bilirrubina sérica en
pacientes con GS que son homoci-
gous para A (TA) 7 TAA así como en A (TA) 7 Heterocigotos
TAA. 48 Clínicamente signi fi la toxicidad del canto rara vez es
atribuido a estas anomalías farmacocinéticas. Se ha informado de
un mayor riesgo de toxicidad por fármacos antituberculosos en
personas con un genotipo compuesto UGT1A1 * 27 y UGT1A1 * 28.
50 El principal peligro relacionado con el fármaco en adultos con GS
proviene del agente antitumoral irinotecán (CPT-11), cuyo
metabolito activo es glucuronidado por UGT1A1. La administración
de CPT-11 a pacientes con GS ha provocado una toxicidad grave,
que incluye diarrea intratable y mielosupresión con neutropenia
grave. Los pacientes europeos y estadounidenses en riesgo son en
su mayoría UGT1A1 * 28, 51,52 mientras que los pacientes japoneses
más afectados son UGT1A1 * 6. 53 Esta fi El campo se está
expandiendo rápidamente y es posible que en el futuro se
descubran otras toxicidades de los medicamentos.
 1630 Erlinger y col.
Se está explorando activamente la posibilidad de una dosificación basada en el
genotipo.
PERSPECTIVAS
REVISIONES Y
GS y aterosclerosis: ¿una ventaja genética? Está
quedando claro que la bilirrubina no conjugada tiene un efecto protector
sobre las enfermedades cardiovasculares y quizás también sobre el cáncer.
Considerado durante mucho tiempo en el mejor de los casos como un
producto de desecho y en el peor de los casos tóxico en determinadas
circunstancias, ahora se sabe que un nivel de bilirrubina no conjugada en
suero moderadamente elevado tiene una serie de beneficios. fi efectos sobre
las enfermedades mediadas por estrés oxidativo, en particular las
enfermedades vasculares, la diabetes, el síndrome metabólico y la obesidad. 54
Esto parece deberse en gran parte a su acción antioxidante (para una revisión,
véase Rigato et al. 55 ) y antiin fl propiedades amatorias. 56 Estas observaciones
epidemiológicas están respaldadas por pruebas experimentales obtenidas
tanto in vitro como in vivo.
La relación negativa entre los niveles de bilirrubina sérica y la enfermedad
de las arterias coronarias fue fi reportado por primera vez en 1994. 57
Desde entonces, numerosos estudios han fi Confirmó el efecto protector
del aumento moderado de las concentraciones de bilirrubina sérica
(particularmente en pacientes con GS) sobre la enfermedad
aterosclerótica tanto coronaria como periférica. 56,58 - 62 Parece que cada 1-
metro El incremento de mol / L en el nivel de bilirrubina sérica se asocia
con una disminución del 6.5% en la enfermedad cardiovascular. 61
En apoyo de estas observaciones epidemiológicas, los estudios
patológicos han demostrado una relación inversa entre la concentración
de bilirrubina sérica y los cálculos de las arterias coronarias. fi catión 63 y
accidente cerebrovascular isquémico 64 así como una progresión
notablemente más lenta del grosor intimomedial carotídeo en pacientes
con GS en comparación con sujetos normovilirrubinémicos. sesenta y cinco El
bene fi Las concentraciones de bilirrubina sérica moderadamente
aumentadas también se extienden a la diabetes y al síndrome metabólico.
54,66,67
Parece que las variantes de UGT1A1 que dan lugar a
hiperbilirrubinemia pueden conferir una fuerte ventaja genética con
respecto a las principales causas de muerte, incluidas las enfermedades
cardiovasculares, así como el sobrepeso, la obesidad y el síndrome
metabólico, cuya prevalencia está aumentando en todo el mundo. La
modulación de los niveles de bilirrubina puede resultar una intervención
atractiva para la enfermedad cardiovascular y el síndrome metabólico. Es
concebible que la alta frecuencia alélica mundial de variantes genéticas
homocigotas de la UGT1A1
gen podría deberse en parte a una ventaja evolutiva.
GS y cáncer: ¿bueno o malo ?. Como se menciono antes,
una disminución en la actividad de UGT1A1 altera la glucuronidación no
solo de la bilirrubina sino también de una variedad de otros compuestos,
incluidos los metabolitos de estrógeno y benzopireno. 68
Por tanto, es concebible que la glucuronidación reducida de
estrógenos y mutágenos en tejidos que portan UGT1A1 * 28 u
otras variantes del promotor podría en fl influyen en el
desarrollo de tumores dependientes de hormonas e inducidos
por carcinógenos. En un estudio chino y en un estudio europeo,
las variantes UGT1A1 * 6 y UGT1A1 * 7 se asociaron con un
mayor riesgo de cáncer colorrectal. 69,70
Cabe esperar que los mecanismos antioxidantes protejan contra
la iniciación del cáncer. De hecho, algunos estudios han demostrado
una disminución del riesgo de cáncer colorrectal en pacientes con
SG y en pacientes con hiperbilirrubinemia moderada. 71,72 Zucker et
al encontraron una correlación inversa entre la prevalencia de
cáncer colorrectal y las concentraciones de bilirrubina sérica.
Gastroenterología Vol. 146, núm. 7
entre 176,748,462 sujetos estadounidenses, con cada 10 mg / L (17-
metro mol / L) aumento en la concentración de bilirrubina asociado
con un significativo fi No puede disminuir la prevalencia de cáncer
colorrectal. 71 Jirásková et al detectaron una signi fi No hay
asociación entre el riesgo de cáncer colorrectal y el estado de
portador del alelo UGT1A1 * 28. 72 Este tema claramente necesita ser
revisado.
En un estudio de casos y controles, la baja actividad de UGT1A1
debida a UGT1A1 * 28 se asoció con un menor riesgo de cáncer de
endometrio. 73 La baja actividad de UGT1A1 también puede mejorar
el pronóstico del linfoma de Hodgkin. 74
Los resultados del cáncer de mama también son controvertidos,
probablemente debido a la variabilidad geográfica. 45 Un estudio chino
mostró un aumento en el riesgo de cáncer de mama entre las mujeres
menores de 40 años que portaban UGT1A1 * 28, pero no se examinaron
otras variantes. 75 Este enlace no fue engañado fi rmed en un gran
estudio reciente de casos y controles de los Estados Unidos. 76 Es poco
probable que una sola variable se asocie con un significado clnico. fi No
puede correr riesgo, y el problema claramente requiere más análisis de
haplotipos y multigénicos. Esto es cierto, por ejemplo, de la supuesta
asociación entre las variantes de UGT1A1 y los cálculos biliares; un factor
de riesgo adicional para los cálculos biliares, como los quísticos fi En
todos los casos notificados se encontró brosis, esferocitosis o anemia de
células falciformes. 45
Crigler - Síndrome de Najjar. El síndrome CN es raro
trastorno recesivo que fue fi descrito por primera vez en 1952. 77 Se caracteriza
por una hiperbilirrubinemia no conjugada importante (100 - 750 metro mol / L)
debido a UGT1A1 mutaciones. La prevalencia estimada es de 0,6 por millón. 78
Hay 2 tipos de síndrome CN; en el síndrome de NC tipo I, los niveles de
bilirrubina son de 350 a 750 metro mol / L y UGT1A1 las mutaciones dan como
resultado una pérdida completa o casi completa de la actividad de la enzima
UGT1A1. En el síndrome del NC tipo II, los niveles de bilirrubina son de 100 a
400 metro mol / L y la actividad de UGT1A1 es <10% de lo normal pero no
completamente
abolido.
Síndrome CN tipo I. En el síndrome CN tipo I
(OMIM * 218800), la ictericia es evidente a partir del fi primeros
días de vida. Aumenta progresivamente y el riesgo de
kernicterus (encefalopatía por bilirrubina) es alto. El kernicterus
es una condición neurológica incapacitante caracterizada por
distonía extrapiramidal y / o coreoatetosis, pérdida de audición
debido a neuropatía auditiva y paresias oculomotoras. Su
fisiopatología y tratamiento se han revisado recientemente y
están fuera del alcance de este informe. 79
Aparte de la bilirrubina, la bioquímica hepática en estos
pacientes es normal. Si el paciente sobrevive más allá del período
neonatal, la ictericia persiste y el niño sigue en riesgo sustancial de
encefalopatía por bilirrubina de aparición tardía, que a veces se
desencadena por una enfermedad febril leve. 80 El fenobarbital no
reduce la concentración de bilirrubina sérica. 81
Hay una falta completa de glucuronidación de bilirrubina y no
hay conjugados de bilirrubina detectables en las secreciones
duodenales. 82
En el síndrome CN de tipo I, las mutaciones se encuentran a menudo
en los exones 2 a 5. 36 Todas las isoformas de UGT1A se ven afectadas,
por lo que la glucuronidación de un amplio espectro de sustratos,
además de la bilirrubina, puede verse afectada (tipo Ia). Las mutaciones
también pueden ocurrir en el exón 1, 37 en cuyo caso solo se afecta
UGT1A1 y la pérdida de capacidad de glucuronidación es limitada
Junio de 2014
a la bilirrubina (tipo Ib). La mayoría de los pacientes son homocigotos o
heterocigotos compuestos. Las mutaciones generalmente consisten en un
truncamiento prematuro o una sustitución crítica de aminoácidos, lo que da
como resultado una actividad enzimática abolida o considerablemente
reducida. 36
El tratamiento del síndrome de NC tipo I en el recién nacido consiste
en exanguinotransfusiones para mantener los niveles de bilirrubina
sérica por debajo del umbral de kernicterus (aproximadamente 150
metro mol / L) más fototerapia durante 12 horas al día. La
fototerapia transforma la bilirrubina en derivados e isómeros
incoloros solubles en agua que se secretan a la bilis sin conjugación
y se excretan más fácilmente en la orina que la bilirrubina misma. El
trasplante aislado de hepatocitos se ha utilizado experimentalmente
en unos pocos pacientes, pero no es suficiente. fi adecuado para
corregir el síndrome del NC tipo I. 83,84 El trasplante de hígado sigue
siendo la mejor opción para prevenir lesiones cerebrales y la
muerte. Van der Veere et al. 78 Se incluyeron 57 pacientes, de los
cuales 21 fueron trasplantados (37%). La edad media en el momento
del trasplante fue de 9,1 a 6,9 años (rango, 1 - 23 años). Diez
pacientes permanecieron vivos, con algún grado de discapacidad
mental o física. El trasplante debe realizarse tan pronto como sea
técnicamente posible para prevenir daño cerebral, especialmente
cuando la fototerapia es ineficaz. El daño cerebral se puede revertir
con un trasplante de hígado cuando no es demasiado grave. Se han
notificado series más pequeñas de pacientes con resultados
similares. 85,86 Gran parte de nuestro conocimiento de la
fisiopatología del síndrome CN tipo I se origina en estudios en la
rata Gunn, una rata Wistar mutante que presenta
hiperbilirrubinemia no conjugada no hemolítica crónica. 87 En estos
animales, la ictericia se hereda como un carácter autosómico
recesivo. La histología hepática en ratas afectadas es normal. La
actividad de la bilirrubina glucuronosil transferasa es indetectable
en el hígado de ratas con ictericia. Los heterocigotos no desarrollan
ictericia. Más recientemente, un modelo de ratón con una
interrupción ugt1 en el exón 4 se reprodujo el síndrome CN humano
tipo I con un fenotipo letal. 88 Ugt (/) los ratones tenían
concentraciones de bilirrubina sérica de 40 a 60 veces más altas que
sus contrapartes de tipo salvaje y Ugt þ /) ratones. La condición fue
letal en 2 semanas. Los ratones no tenían UGT1A-speci detectable fi
c ARN y proteína UGT1A estaban completamente ausentes de los
microsomas hepáticos. Aún más interesante, Bortolussi et al
construyeron un modelo de ratón con un codón de parada
prematuro en el Ugta1a1 gen, resultando en una enzima inactiva. 89
Estos ratones desarrollaron ictericia severa poco después del
nacimiento y murieron dentro de los 11 días con lesiones
cerebelosas. Los ratones pudieron ser rescatados por completo
cuando se les inyectó al nacer una dosis única de un vector viral
adenoasociado que expresaba UGT1A1 humana. Esto representó el fi
primera demostración de que la terapia génica tiene el potencial de
desahogar los efectos letales de la hiperbilirrubinemia neonatal.
Síndrome CN tipo II. En contraste con el síndrome CN de tipo I,
La actividad de UGT1A1 se mantiene en el síndrome CN tipo II (OMIM #
606785), aunque a un nivel mínimo (<10% de lo normal). Las
concentraciones de bilirrubina sérica suelen estar entre 100 y 400 metro
prostituta. La bilis contiene principalmente monoglucurónidos de
bilirrubina. 90 Inducción de UGT1A1 por fenobarbital (60 - 120 mg / día)
reduce la concentración de bilirrubina en
> 25%. 12 En la mayoría de los casos, basal o inducida por fenobarbital
Hiperbilirrubinemia hereditaria 1631
La actividad de UGT1A1 es suficiente fi cient para prevenir la
encefalopatía por bilirrubina. Sin embargo, pueden ocurrir secuelas
PERSPECTIVAS
REVISIONES Y
neurológicas después de una enfermedad intercurrente, ayuno o
cualquier otro evento que aumente temporalmente la concentración de
bilirrubina sérica. En la mayoría de los pacientes con síndrome CN de tipo
II que tienen niveles normales de albúmina sérica, exposición prolongada
a concentraciones de bilirrubina <250 metro mol / L no da como
resultado una lesión neurológica. De hecho, la mayoría de los pacientes
de los informes originales eran adultos sanos.
El síndrome CN de tipo II está causado por la sustitución de residuos
de un solo aminoácido, lo que reduce notablemente pero no elimina la
actividad catalítica de la enzima. 36,43 Se ha descubierto que los
heterocigotos compuestos con una variante promotora (como se
encuentra en GS) en un alelo y una variante de región codificante en el
otro alelo tienen un fenotipo de síndrome CN de tipo II. 91
Algunos de estos pacientes tienen riesgo de kernicterus. 91
El tratamiento del síndrome del NC tipo II consiste en una terapia
con fenobarbital de por vida.
Hiperbilirrubinemia neonatal y leche materna
Ictericia. En ocasiones, se produce hiperbilirrubinemia neonatal no
conjugada grave sin una causa clara. Una de estas afecciones, la
hiperbilirrubinemia neonatal familiar transitoria (OMIM * 237900), ocurre
en familias y se ha relacionado con la presencia en el suero de esteroides
que inhiben competitivamente UGT1A1, particularmente pregnane-3. a,
20 B diol. 92 La ictericia puede ser lo suficientemente grave como para
causar kernicterus. Recientemente, se demostró que las variaciones en el
nucleótido 211 (211G / A) del
UGT1A1 gen son un factor de riesgo para esta condición, de acuerdo
con la naturaleza familiar de la enfermedad. 93 De manera similar, se
observa hiperbilirrubinemia no hemolítica transitoria no conjugada
en algunos bebés amamantados de madres cuya leche materna
contiene pregnane-3. a, 20 B diol pero no en sus contrapartes
alimentadas con biberón. 94 En otros casos, la ictericia puede
deberse a un aporte inadecuado de calorías por la leche materna y a
una mayor absorción intestinal de bilirrubina. Kernicterus no se ha
informado en este contexto, probablemente porque la ictericia
grave no se desarrolla hasta el séptimo al décimo día de vida,
cuando el bebé ' La barrera hematoencefálica se ha vuelto
relativamente impermeable a la bilirrubina no conjugada. En
algunos casos, esta condición se asocia con la mutación 211G / A de
UGT1A1. 93
Secreción canalicular defectuosa
Dubin - Síndrome de Johnson. Historia y clínica
características. En 1954, Dubin y Johnson, y Sprinz y Nelson, que eran
patólogos del ejército de los EE. UU., Describieron a soldados jóvenes por
lo demás sanos que tenían ictericia crónica de bajo grado asociada con
un hígado negro, retención en plasma de bilirrubina predominantemente
conjugada y compuestos aniónicos orgánicos como BSP, y no
visualización de la vesícula biliar después de la administración de un
agente de contraste aniónico orgánico (ácido yodopanoico) pero sin otras
características de enfermedad hepatobiliar (OMIM * 237500). 95,96 Un
curioso fi Un hallazgo en DJS es que, después de la inyección intravenosa
de BSP, una curva de desaparición inicial normal es seguida por una "
secundario " aumento de la BSP plasmática, lo que sugiere un defecto
excretor. BSP se conjuga con glutatión, y este " secundario " el aumento
está relacionado con la fl ux de BSP conjugado del hígado al plasma. No
se observa después de la inyección de colorantes como ICG y
dibromosulftaleína que no son
 1632 Erlinger y col.
conjugado en el hígado. 97 También se encontró un máximo
secretor reducido para BSP. 98 Estudios posteriores revelaron
PERSPECTIVAS
REVISIONES Y
que el fenotipo se hereda, se distribuye en todo el mundo y es
benigno (esencialmente estético).
El hígado negro estaba vinculado a un pigmento similar a la
melanina en los lisosomas de los hepatocitos. 99 En ratas mutantes,
se demostró que la acumulación de pigmento es el resultado de la
retención de metabolitos aniónicos de tirosina, fenilalanina y
triptófano, que polimerizaron para formar un pigmento similar a la
melanina in vivo. 100
Un fenotipo similar fue identi fi ed en mutante Corriedale
oveja, 101,102 Ratas hiperbilirrubinémicas Eisai, 103 TR ()
ratas 104,105 y titíes león dorado. 106 Estudios de ovejas Corriedale
equipadas con bilis. fi stula reveló la existencia de 3 principales sistemas
de transporte: uno para ácidos biliares, otro para no - aniones orgánicos
de ácidos biliares y uno para cationes orgánicos. Las ovejas mutantes
mostraron una secreción biliar muy reducida de aniones orgánicos,
incluidos glucurónido de bilirrubina, ácido yodopanoico, BSP y
filoeritrina, pero una secreción máxima normal de ácidos biliares y un
catión orgánico. 107 Estudios posteriores que utilizaron vesículas de
membrana canalicular de rata revelaron la presencia de un sistema de
transporte dependiente de ATP para no - aniones orgánicos de ácidos
biliares, incluidos glutatión y conjugados de glucurónido de sustratos
endógenos y exógenos. 104,105,108 Tras la observación de que la proteína 1
de resistencia a múltiples fármacos (ABCB1) reside en la membrana
canalicular y transporta daunomicina y otros fármacos anticancerosos
catiónicos a través de un sistema dependiente de ATP, 109 El concepto de
que la hidrólisis de ATP podría proporcionar energía para la secreción de
otros constituyentes biliares resultó en el descubrimiento de una familia
de transportadores de casetes de unión a ATP, incluido ABCC2 (especi fi c
para no - aniones orgánicos de ácidos biliares), ABCB11 (ácidos biliares),
ABCB4 (fosfo-
lípidos) y ABCG5,8 (esteroles). 110
Genética molecular. Aunque los estudios familiares indicaron
que el DJS es hereditario, los estudios de isómeros de coproporfirina
urinaria establecieron su herencia como una característica
autosómica recesiva. 111 Estudios genómicos posteriores revelaron
que el fenotipo DJS resulta de mutaciones en la proteína codificada
por ABCC2 ( anteriormente llamado MRP2 [proteína 2
multidrugrelated] o MOAT [multispeci fi c transportador de aniones
orgánicos]), que es un miembro de la gran familia de
transportadores ABC. 112,113 ABCC2 se acopla con la hidrólisis de ATP
para transportar activamente una amplia variedad de aniones
orgánicos endógenos y exógenos de <1000 daltons hacia el
canalículo biliar. 14,105,108 Los ligandos endógenos incluyen
glucurónidos de bilirrubina, glutatión disul fi de, y glucurónido o
conjugados de glutatión de leucotrienos, prostanoides y varias
hormonas. Los ligandos exógenos incluyen conjugados de varios
fármacos, productos químicos y metales.
A diferencia de ABCB11, el transportador de ácidos biliares, que
se expresa solo en la membrana canalicular, ABCC2 se expresa
adicionalmente en el dominio de la membrana plasmática apical de
las células epiteliales en los túbulos renales proximales, la vesícula
biliar, el intestino delgado, los bronquios y la placenta y es un ef fl
Bomba ux que elimina muchas toxinas y carcinógenos en la bilis, la
orina y el intestino. 14,114
El humano ABCC2 El gen se encuentra en el cromosoma 10q24,
abarca aproximadamente 45 kilobases y contiene 32 exones. Desde
el descubrimiento en 1997 del fi primeras mutaciones de
Gastroenterología Vol. 146, núm. 7
los ABCC2 gen responsable de DJS, más de 20 diferentes
ABCC2 Se han descrito mutaciones en pacientes con DJS, que incluyen
omisión de exón, pérdida de sentido, sin sentido y eliminación de bases.
112,113 Las mutaciones puntuales dan como resultado codones de
terminación y falla en la transcripción de la proteína MRP2. Menos
frecuentes son las mutaciones que dan como resultado la retención del
retículo endoplásmico de MRP2, que se bloquea en la vía secretora y no
aparece en la membrana canalicular. 115
Los estudios adicionales en pacientes con DJS, heterocigotos
obligados y ratones modificados genéticamente deberían proporcionar
información valiosa sobre la biología celular y la regulación
transcripcional de los transportadores ABC apicales y el papel de ABCC2
en la colestasis, la distribución de fármacos y la toxicidad.
Al igual que con otros transportadores ABC canaliculares, MRP2
traf fi cs desde la red trans-Golgi hasta la membrana apical, desde la
cual circula hasta una gran reserva de endosomas de reciclaje
intracelular. 116,117 Ácidos biliares y adenosina 3 0, 5 0- El monofosfato
cíclico mejora la transferencia de los transportadores ABC desde el
depósito de reciclaje a la membrana apical, mejorando así la
secreción biliar posprandial. 116,118 El proceso de ciclado depende de
la energía e involucra a la proteína quinasa activada por AMP. -
tráfico basado en microtubulares mediado fi fabricación de
endosomas de rab11amiosina Vb. 119 La recuperación de la
membrana apical implica un mecanismo de proteína-clatrina-actina
HAX. 120 La fosfoinositido-3 quinasa, la proteína quinasa activada por
mitógenos, la proteína quinasa quinasa 3 y la proteína quinasa C
participan en varios pasos del proceso general. 121 - 124
El direccionamiento de la membrana apical de MRP2 también implica el
dominio PDZ del extremo C que se une a NERF2. Esto facilita la
vinculación con la actina. 125 Cuando radixina, que reticula actina fi
lamentos y proteínas integrales de la membrana, se eliminó en ratones,
Mrp2 estaba ausente de la membrana canalicular, lo que resultó en un
fenotipo similar a DJS; posteriormente, otros transportadores
canaliculares desaparecieron. 126 En radixin pequeño ARN interferente –-
cultivos de hepatocitos tratados, la estructura canalicular se
rompió. 127
Aunque MRP2 es importante en la secreción de fármacos
aniónicos, metales y sus conjugados, hay poca información sobre su
papel en la distribución, secreción e interacción del fármaco, y no
hay informes de toxicidad farmacológica en pacientes con DJS. En
Abcc2 (- / -) ratones modificados genéticamente y ARN interferente
pequeño Mrp2 - hepatocitos de rata tratados, se observó una mayor
toxicidad y / o secreción alterada para varios fármacos, incluida la
eritromicina, inmunodo humano fi inhibidores de la proteasa del
virus de la eficiencia y otros. 128,129 Los estudios farmacocinéticos en
DJS serán de interés particularmente en lo que respecta a la posible
toxicidad e interacción farmacológica.
El embarazo y el uso de anticonceptivos orales aumentan la
hiperbilirrubinemia en pacientes con DJS. 130 No se sabe si la
heterocigosidad para MRP2 Las mutaciones predisponen o
acentúan cualquier trastorno clínico.
El defecto funcional en DJS se limita a no - aniones orgánicos de
ácidos biliares; Los ácidos biliares son secretados normalmente a la
bilis por ABCB11. La colestasis se asocia con una disminución de
MRP2 canalicular y un aumento de MRP2 intracelular y otros
transportadores ABC canaliculares. Eventos similares ocurren en
ratas y hepatocitos que se vuelven colestáticos por estrógenos,
ácidos monohidroxi biliares, estrés oxidativo, lipopolisacáridos y
depleción de proteína quinasa activada por AM. 131,132 Si y
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 1634 Erlinger y col.
PERSPECTIVAS
REVISIONES Y
Figura 3. Vista esquemática de los transportadores implicados en los
trastornos hereditarios del metabolismo de la bilirrubina. UCB,
bilirrubina no conjugada; Alb, albúmina; BG, glucurónido de bilirrubina.
cómo este proceso, que involucra a Mrp2 y otros transportadores ABC,
especifica fi Contribuye significativamente a la disminución de la función
secretora de bilis en la colestasis queda por dilucidar. La resolución de
estos problemas puede proporcionar nuevas dianas y agentes
terapéuticos para el tratamiento de enfermedades colestásicas.
MRP2 está regulado por el receptor X de pregnano nuclear,
el receptor activado por farnesoide X y el receptor de
androstano constitutivo. 133 En hígado humano normal, niveles
de ARN mensajero hepático constitutivo para el receptor de
androstano constitutivo, factor nuclear de hepatocitos 1 a, y
receptor activado por proliferador a El ARN mensajero exhibe la
mayor correlación con MRP2, 3 y 4. 134 Se justifican más estudios
de la regulación transcripcional de ABCC2 y otros
transportadores ABC en la salud y la enfermedad hepática.
Las principales características de estos trastornos están indicadas en
tabla 1 , y los transportadores defectuosos se muestran en
figura 3 .
Los trastornos hereditarios del metabolismo de la bilirrubina son otro
ejemplo de cómo los espectaculares avances en la genética molecular nos han
ayudado a comprender tanto la fisiología normal como los mecanismos de la
enfermedad. Las investigaciones futuras pueden proporcionar herramientas
para curar incluso los trastornos más graves.
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Recibido el 23 de noviembre de 2013. Aceptado el 23 de marzo de 2014.
Solicitudes de reimpresión
Envíe las solicitudes de separatas a: Serge Erlinger, MD, 1422 Route des Mauvares, 13840
Rognes, Francia. Email: serge.erlinger@gmail.com .
Estafa fl ictos de interés
Los autores no revelan ninguna estafa fl TIC.