Se denomina agentes surfactantes a substancias que disminuyen la tension superficial..

Estas substancias se colocan en la interfase entre dos sistemas, facilitando la continuidad entre los mismos y disminuyendo la tension superficial.Desde el punto de vista medico usualmente se reserva el termino surfactante para substancias que disminuyen la tension superficial en los alveolos pulmonares. Los fosfolipidos son moleculas anfipaticas: tienen una parte hidrofobica y una parte hidrofilica. Esto los hace muy apropiados para formar parte de las membranas y de las lipoproteinas. Los fosfogliceridos y la esfingomielina forman el grupo de los fosfolipidos. Las Lecitinas (Fosfatidil colina) son fosfogliceridos que constituyen el tipo mas abundante de los fosfolipidos en el liquido extracellular que recubre los alveolos de los pulmones normales. Este tipo de fosfolipidos es el principal responsable de disminuir la tension superficial en la superficie de los alveolos, evitando la atelectasia al final de la fase espiratoria de la respiracion. Algunos recien nacidos prematuros que presentan una deficiencia en la sintesis de surfactantes pulmonares desarrollan Sindrome de Distress Respiratorio (SDR). En una esfera, la tension superficial es inversamente proporcional al radio (Ley de Laplace). Durante la espiracion el radio del alveolo disminuye, por lo cual la tension superficial aumenta. En ausencia de una substancia surfactante, los pequenhos alveolos colapsarian facilmente, y el recien nacido deberia hacer grandes esfuerzos para continuar respirando. En el neumocito, enzimas remodelan a las diferentes lecitinas para convertirlas en dipalmitoil fosfatidil colina, que es el tipo de lecitina mas abundante en el surfactante pulmonar. La remodelacion consiste en cambiar los acidos grasos de la lecitina por un tipo de acido graso especifico: el acido palmitico. (las lecitinas estan formadas por dos acidos grasos esterificados a una glicerina, la cual tambien se encuentra esterificada a una fosforil colina. En la dipalmitoil lecitina, los dos acidos grasos esterificados corresponden a moleculas de acido palmitico). La composicion del surfactante adulto es: Lipidos: 80-90 % (expresado en function del peso) Phospholipids (80-90 % de los lipidos) Dipalmitoil-fosphatidilcoline (aproximadamente 50 %) Fosphatidil glicerol (alrededor de 10 %) Esfingomielina (aproximadamente 3 %) Otros lipidos (de 10 a 20 %) Proteinas surfactantes: 10-20 % del peso Una vez que el surfactante es producido en el neumocito, esta substancia migra como cuerpos lamelares desde el nucleo hasta la superficie apical de la celula desde donde es liberado por exocitosis dentro del alveolo.Entre las 32 y las 36 semanas de embarazo ocurre un notable incremento en la sintesis pulmonar de fosfatidil colina, pero la sintesis de esfingomielina no experimenta cambios significativos. Es por ello que cuando se requiere obtener informacion sobre el grado de maduracion pulmonar (por ejemplo, al programar una cesarea), se usa el cociente L/E (Lecitina/Esfingomielina) en el liquido amniotico, ya que debido a que el volumen de liquido amniotico es muy variable, al usar un cociente entre dos substancias se elimina el factor de dilucion).Alrededor de 30 000 recien nacidos presentan Sindrome de Distress Respiratorio (llamado antiguamente Membrana Hialina) La administracion de corticoesteroides se usa para incrementar la madurez pumonar en casos de riesgo de parto prematuro, o cuando es necesario, por razones medicas, realizar una cesarea lo mas temprano posible. La accion de los corticoesteroids se explica en base a su efecto inductor de la expresion de palmitato sintetasa (o sintetasa de acidos grasos) en los neumocitos. Esto incrementa la disponibilidad de palmitato para la remodelacion de distintas formas de lecitinas a dipalmitil fosfatidil colina. El tratamiento de los bebes prematuros que presentan SDR incluye la administracion de surfactantes dentro del arbol traqueobronquial. Durante este proceso, debe virarse al bebe de lado a lado para facilitar la distribucion acinar uniforme de la substancia surfactante en ambos pulmones.

El surfactante pulmonar es un complejo altamente tensoactivo que recubre la superficie alveolar del pulmn; constituye un material heterogneo que existe en formas especializadas intra y extracelular. Est constituido por 90% de lpidos y 10% de protenas, aproximadamente. Los lpidos son fundamentalmente fosfolpidos. La ms abundante es la fosfatidilcolina. Ms de 60% de la fosfatidilcolina est en la forma disaturada como dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC), considerado el principal componente tensoactivo, al proporcionar estabilidad alveolar por disminucin de la tensin superficial. El surfactante pulmonar contiene protenas sricas y protenas asociadas. Se han identificado cuatro protenas asociadas al surfactante: SP-A, SP-B, SP-C y SP-D. Se conoce que las tres primeras son determinantes importantes de la estructura, homeostasis y actividad superficial del surfactante, mientras que la SP-D en conjunto con la SP-A tiene funciones inmunomodulatorias. 6 La SP-A es la ms abundante de las protenas asociadas al surfactante, constituyendo 50% de la protena total y, al igual que la SP-D, es hidroflica y pertenece a un subgrupo de lectinas de mamferos conocidas como colectinas. La SP-B y SP-C son protenas muy pequeas e hidrfobas. ESTRUCTURA DE LAS PROTEINAS ASOCIADAS AL SURFACTANTE PULMONAR. La SP-A es una glicoprotena hidroflica altamente conservada, con un peso molecular en condiciones reducidas de 29-36 kDa; 7 en el caso de la SP-A humana est constituida por 248 aminocidos. Dentro del alveolo existe en forma de un multmero constituido por seis unidades trimricas. 8 Su estructura primaria se caracteriza por cuatro dominios: un segmento amino terminal corto, un dominio colagenoso, una regin de unin (bucle) y el dominio C-terminal de reconocimiento de carbohidratos (DRC). El segmento N-terminal de 27 aminocidos contiene dos residuos de cistena que forman dos puentes disulfuro intercatenarios necesarios para la multimerizacin. El dominio colagenoso de 73 aminocidos forma una triple hlice y est compuesto de 23 tripletes repetitivos Gly-X-Y, con una interrupcin entre el triplete 13 y 14. La Y es, frecuentemente, un residuo de hidroxiprolina. 9 La regin hidrfoba de unin es de unos 40 aminocidos de longitud, muy importante en el plegamiento de la protena. El dominio DRC es un dominio tipo lectina que une manosa por un mecanismo dependiente de Ca2+; tiene 115 residuos de aminocidos que incluyen los dos sitios de unin al Ca2+ y cuatro residuos conservados de cistena que forman dos lazos intramoleculares por puentes disulfuro. 4 Una vez sintetizada en el retculo endoplasmtico de las clulas epiteliales alveolares tipo II, la SP-A sufre una serie de modificaciones post-transduccionales en el Golgi, fundamentalmente, N-glicosilacin, sialilacin y sulfatacin. El locus de la SP-A humana en el cromosoma 10q22-q23 consiste de dos genes funcionales (SP-A1 y SP-A2) y un pseudogen. Se considera que en humanos, el trmero de la SP-A est compuesto por dos monmeros de la SP-A1 y un monmero de la SP-A2.8 Los genes de la SP-A1 y la SP-A2 se hallan en orientacin transcripcional opuesta y separados por solo 40 Kb. 10 Cada gen abarca, aproximadamente, 5 Kb en las que aparecen 5 exones. La secuencia codificadora est contenida desde el exn 2 hasta el 5. Los productos gnicos de ambos genes difieren en cuatro de las posiciones de los aminocidos en el dominio colagenoso. En la regin codificante la diferencia ms significativa se sita en el codn 85, con un cambio de cistena por arginina que posiblemente afecta la formacin de puentes disulfuro entre los dos pptidos de SP-A1 en el heterotrmero. 11 Ambos genes de la SP-A son altamente polimrficos. La expresin de los genes de la SP-A1 y SP-A2 est regulada diferencialmente durante el desarrollo, el nivel de expresin del gen de la SP-A1 es alto en relacin con el de la SP-A2 en la etapa fetal; ocurre un aumento relativo de la expresin de la SP-A2 en la medida en que avanza la madurez del pulmn.12 La SP-B y SP-C son pequeas protenas hidrfobas presentes en los extractos obtenidos con solventes orgnicos del surfactante pulmonar. La SP-B aislada a partir del surfactante extracelular es un homodmero de 18 kDa formado por 79 aminocidos, con una masa molecular reducida de 8 kDa. 13 El producto primario de la traduccin es una preprotena monomrica de 381 aminocidos con una masa molecular de 42 kDa. Despus de numerosas modificaciones postransduccionales, el prepropptido de 381 aminocidos da lugar al pptido maduro que abarca desde la Fen201 a la Met279. Cada monmero de SP-B contiene tres puentes disulfuro intracatenarios y el nico puente disulfuro intercatenario en la Cis248 es responsable de la

dimerizacin de la forma madura de la SP-B.14 La SP-B humana es codificada por un gen de copia nica que se designa tambin como SFTP3 o SFTPB en el cromosoma 2p12-p11.2.15 La expresin de los genes de la SP-B y la SP-C comienza antes de la diferenciacin de las clulas tipo II y antes del aumento en la sntesis de los lpidos del surfactante y de la SP-A.4 El gen que codifica la SP-C es de copia nica, localizado en el cromosoma 8p en el hombre; cuenta con 5 exones y 4 intrones y abarca de 2.5 a 3 kb de DNA. Los distintos alelos del gen de la SP-C que han sido secuenciados difieren al nivel nucleotdico en menos de 1%. Los sitios de procesamiento alternativo del RNA en el exon 5 generan RNA mensajeros de diferentes tamaos que difieren en 18 pares de bases, los que originan proprotenas que difieren en 6 aminocidos en posicin carboxiterminal, respecto al dominio del pptido activo. La SP-C humana es una de las protenas ms hidrfobas conocidas; cuenta con unos 32-35 aminocidos y un tamao molecular de 3-6 kDa, migrando algo ms lento en presencia de agentes reductores, pero no existen evidencias de que esto se deba a la existencia de puentes disulfuros intercatenarios. Los dos residuos de cistena del pptido activo estn enlazados a cido palmtico. 16 FUNCIONES DE LAS PROTEINAS DEL SURFACTANTE PULMONAR La SP-A tiene la capacidad de enlazar lpidos y carbohidratos e interactuar con receptores especficos de la superficie celular. Su actividad depende del calcio y la cooperacin con la SP-B y la SP-C. 7 La SP-A promueve la formacin de la mielina tubular, mejora la actividad superficial del surfactante mediante su unin a los fosfolpidos,13 bloquea la inactivacin del surfactante inducida por las protenas del suero y se ha sugerido que ejerce un control regulador negativo al inhibir la secrecin de fosfolpidos por las clulas alveolares tipo II. Las colectinas SP-A y SP-D son consideradas componentes importantes de la inmunidad natural del pulmn. Mediante estudios de mutagnesis especfica de sitio en modelos de animales se han definido algunos de los aminocidos y dominios especficos necesarios para las funciones de la SP-A. Se han encontrado que las regiones ligadas a carbohidratos de la SP-A no son esenciales para la unin a los lpidos y la interaccin con las clulas tipo II,18 pero que son importantes para la unin a virus y micobacterias. Existen evidencias de que la SP-A modula la respuesta celular inducida por polisacridos, mediante interaccin directa con CD14. 20 Se ha encontrado que las colectinas pulmonares se unen a CD14 y alteran su interaccin con los lipopolisacridos y que en esta unin participan directamente el dominio de unin de la SP-A y el dominio tipo lectina de la SP-D; es reconocido el componente peptdico de CD14 por la SP-A y el componente carbohidrato de CD14 por la SP-D. 21 La SP-B en conjunto con la SP-C tiene funciones relacionadas, fundamentalmente, con la reduccin de la tensin superficial y el metabolismo del surfactante pulmonar, siendo esencial para el funcionamiento normal del pulmn. La deficiencia de SP-B es una causa comn de proteinosis alveolar pulmonar congnita (PAC), que es una enfermedad respiratoria familiar que se presenta en nios nacidos a trmino, de etiologa heterognea, que se caracteriza por fallo respiratorio en el perodo neonatal. La deficiencia hereditaria de SP-B es una alteracin autosmica poco frecuente, la cual produce en los nios afectados una enfermedad respiratoria severa que se asemeja clnica y radiogrficamente al SDR, pero provoca la muerte a una edad promedio de 3 meses. 24 Estos nios no responden a la terapia de reemplazamiento con surfactante, ventilacin mecnica y oxigenacin extracorprea. La primera causa reconocida de deficiencia total de SP-B y PAC fatal fue una mutacin en el marco de lectura, consistente en una sustitucin de la secuencia nucleotdica GAA por C en el codn 121 del cDNA de la SP-B (121ins2) y la introduccin de un codn prematuro de parada en la posicin correspondiente al aminocido 214. 25 La mayora de los nios homocigticos para esta mutacin presentaban niveles muy bajos del RNAm para la SP-B, el que apareca degradado. 26 Los heterocigotos portadores de esta mutacin parece que presentan un funcionamiento pulmonar normal. 27 Han sido identificadas varias mutaciones a travs del gen de la SP-B en pacientes deficientes de esta protena. 25, 26, 28, 29 Por otra parte, en algunos casos en que no se han detectado mutaciones, el PAC ha estado asociado a un procesamiento postranscripcional anmalo del RNAm de la SP-B.