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LA TERMODINÁMICA DEL METABOLISMO, EL RENDIMIENTO CARDIOVASCULAR Y

EL EJERCICIO, EN SALUD Y DIABETES: EL OBJETIVO DE LOS MARCADORES CLÍNICOS

CS KÖNIG, investigador en bioingeniería, PhD, S. RAMACHANDRAN, bioquímico consultor,

PhD, J. GONZÁLES-ALONSO, Profesor deEjercicio y fisiología cardiovascular, Doctorado, Maestría

ATHERTON, Lector de Ingeniería Mecánica, PhD, MW COLLINS, Profesor visitante, DSc

De la Universidad Brunel, Londres, Reino Unido; y Escuela de Postgrado en Patología, Fundación Heart of England

Fideicomiso, NHS West Midlands, Reino Unido

Correspondencia al Prof. Michael Collins, Escuela de Ingeniería y Diseño, Universidad Brunel, Londres,

UB8 3PH, Reino Unido. Teléfono: +44 1895 265405; Fax: +44 1895 256392; correo electrónico: collinmw@hotmail.com
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ABSTRACTO

La amplia experiencia en las clínicas de síndrome metabólico/diabetes tipo 2 del Servicio Nacional de Salud del Reino Unido

destaca la necesidad de marcadores clínicos convenientes que puedan usarse fácilmente para indicar el éxito o fracaso de las

terapias alternativas. En este artículo estudiamos el contexto metabólico de los estados sano y enfermo, lo que apunta a que la

hemodinámica es una posible clave en la identificación de marcadores candidatos.

El metabolismo humano se relaciona con dos sistemas termodinámicos elementales, la célula individual y el cuerpo humano en

su totalidad. Las leyes fundamentales de la termodinámica se aplican a los humanos, los animales y sus células individuales,

tanto en condiciones de salud como de enfermedad. como lo son para los motores térmicos clásicos. De acuerdo con la segunda

ley, durante el ejercicio se generan mayores niveles de calor, siendo el propio calor otro factor que modula la respuesta

cardiovascular al ejercicio físico.

La absorción de nutrientes y oxígeno se produce a través del sistema digestivo y los pulmones, respectivamente, lo que lleva a la

producción de ATP a través de las vías metabólicas establecidas: esto está controlado por la insulina. Luego se entregan a las células a

través del sistema hemodinámico para satisfacer las necesidades metabólicas locales. El suministro y la demanda de oxígeno están

finamente regulados, en parte, mediante la liberación de ATP dependiente de oxígeno de los eritrocitos circulantes. El suministro y la

demanda de energía se regulan para mantener la actividad muscular, lo que da como resultado una producción corporal de trabajo

termodinámico mensurable, es decir, ejercicio. Recientemente se ha publicado un modelo de vía dinámica que permite cuantificar la

liberación de ATP de los eritrocitos y su contribución a la regulación del suministro de oxígeno.

Sin embargo, es bien sabido que la absorción metabólica se ve muy afectada por enfermedades como la diabetes tipo 2, de gran

prevalencia, en la que la resistencia a la insulina y la disfunción de las células beta tienen funciones mecanicistas. En 2010, más del 25% de

los residentes mayores de 65 años en EE. UU. tenían diabetes 2. La complejidad de las vías metabólicas significa que sería beneficioso

controlar el tratamiento específico del paciente con un marcador de diabetes que pueda estar relacionado con la hemodinámica y ser

rastreable a través del líquido local. dinámica.

Palabras clave:Termodinámica; metabolismo; rendimiento cardiovascular; ejercicio; calor; glucosa; ATP;

insulina; diabetes tipo 2

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Termodinámica y biología.
Si bien las leyes de la termodinámica se formularon en el siglo XIXthEn el contexto de los motores térmicos de la revolución

industrial, desde el principio se comprendió que también se aplicaban al mundo natural. Hoy en día se acepta universalmente que

se encuentran entre las leyes más fundamentales de la naturaleza y, tal como se presenta en este artículo, pueden dar una

explicación subyacente del metabolismo y la actividad humanos.

Un resumen de los conceptos fundamentales comprende lo siguiente. En primer lugar está el concepto extremadamente

flexible desistema ,de las cuales existen tres clases: aisladas, cerradas y abiertas. En la cima está el sistema aislado del

universo, y de mayor interés, ya que contiene la fuente última de nuestra energía, el sistema solar casi aislado. Los

conjuntos biológicos, ya sean ecosistemas, organismos individuales o células, son todos sistemas abiertos en el sentido

termodinámico..

En segundo lugar, ¿son los conceptos claves deenergía (una propiedad del sistema),calor ytrabajar (transferencias de energía a

través del límite) yentropía (el nivel de desorden). En términos simples para sistemas cerrados: la energía no se puede crear ni

destruir (1calleLey) pero que cuando la energía se convierte a una forma diferente hay un desperdicio inevitable de energía (2

Dakota del Norteley) en forma de calor (con un aumento de entropía). Un concepto muy importante esenergía gratis , aquella parte de

la energía que puede utilizarse de forma totalmente útil. Los términos energía, energía libre y entropía proceden

correspondientemente de los termodinámicos pioneros Lord Kelvin (británico), Willard Gibbs (estadounidense) y Rudolf Clausius

(alemán). Fue Clausius quien hizo las declaraciones icónicas ([1], p. 168):

“La energía del universo es constante. La entropía del universo tiende al máximo”.

Homo sapiens: un sistema termodinámico y su metabolismo

El metabolismo humano se relaciona con dos sistemas termodinámicos clave; elHomo sapiens individualy ununicelular. Debido a

la generalidad de las leyes de la termodinámica, el ser humano tiene muchas características de un motor térmico técnico, por

ejemplo un motor de combustión interna. Esencialmente, en este último caso la combustión (con combustibles quemados en

oxígeno y emitiendo principalmente dióxido de carbono) es equivalente en el primero al consumo de alimentos junto con la

ingesta de oxígeno y la liberación de dióxido de carbono. Los nombres lo delatan: hidrocarburos y carbohidratos, respectivamente.

Esto se ha examinado con cierto detalle en [1], como:

i] aporte termodinámico, energía en la nutrición (comida y bebida)

ii] salidas termodinámicas, consumo de energía interno (como un automóvil en ralentí), más trabajo útil externo

medible (ejercicio), más generación de información/complejidad (ver Sección 6. Brunelleschi, el motor de

complejidad en [2], p. 188)

iii] rechazo de calor al ambiente.

Esto significa que el indicador metabólico termodinámico esencial es el balance energético, lo que confirma el

enfoque estándar de las consideraciones calóricas. Otra confirmación es que una vez que un sistema y su 3-D
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Los límites están definidos, la termodinámica no se ocupa del contenido del sistema.per sepero se centra en las

transferencias de energía. Así que aquí la piel exterior forma un límite conveniente, lo que permite el sencillo

razonamiento anterior.

La célula humana: un sistema termodinámico y su metabolismo.

En términos de ingeniería, el cuerpo humano es extraordinariamente complejo considerando que un ser humano adulto está

compuesto del orden de cien billones (1014) células. A pesar de ello, los procesos químicos termodinámicos fundamentales se

llevan a cabo dentro de cada célula. En el otro extremo, la nutrición se conecta termodinámicamente con el sistema solar. Estas

vías celulares han sido resumidas por Mikielewiczet al[3] como una serie de diagramas químicos de Caja Negra. Se centran

especialmente en la glucosa alimentaria y el compuesto ATP, que almacena energía en el cuerpo.

El sistema hemodinámico; Conectando organismo y célula y regulando la actividad muscular.

El cuerpo absorbe nutrientes y oxígeno a través del sistema digestivo y los pulmones, respectivamente. A microescala, estos son

entregados por el flujo sanguíneo a las células de acuerdo con las necesidades metabólicas locales. La adaptación del suministro y

la demanda de oxígeno se regula finamente en parte mediante una liberación de ATP dependiente de oxígeno de los eritrocitos

circulantes. Además, nuevamente a microescala, se requiere la regulación del suministro y la demanda de energía para mantener

la actividad muscular [4], [5], lo que resulta en una producción corporal de trabajo termodinámico mensurable, es decir, ejercicio.

Sólo recientemente se ha logrado una comprensión tan detallada y se ha completado un modelo dinámico de las vías que

conducen a la cuantificación computacional de la liberación de ATP de los glóbulos rojos y su contribución a la regulación del

suministro de oxígeno [4]. Por supuesto, cuando se realiza ejercicio, También se generan mayores niveles de calor, de acuerdo con

la segunda ley. El propio calor es otro factor que modula la respuesta cardiovascular al ejercicio físico.

Insulina y metabolismo

La insulina es una hormona cuyos niveles influyen en el uso de combustibles para su oxidación o
almacenamiento. Estos combustibles incluyen carbohidratos, ácidos grasos, proteínas y minerales.
Después de una comida, la hidrólisis de los carbohidratos de la dieta libera glucosa que se absorbe. El
aumento de la concentración de glucosa conduce a la liberación de insulina y las incretinas desempeñan
un papel importante. La insulina facilita la entrada de glucosa en todos los tejidos (la disponibilidad de
estos receptores depende de la insulina, por ejemplo, GLUT4), excepto en el cerebro y el hígado
(transportador de glucosa no dependiente de insulina), como se ilustra en la Fig. 1. Al entrar, la glucosa
se limita a los tejidos. célula por fosforilación mediada por hexoquinasa (que es activada por insulina). La
insulina también activa las enzimas en la vía de síntesis de glucógeno.
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Fig: 1: Vía metabólica de la insulina

El glucógeno sólo se almacena en cantidades limitadas en el hígado. Cuando esta se satura, la glucosa hepática se convierte en ácidos

grasos (a través de acetil-CoA) y se transporta a los adipocitos dentro de las lipoproteínas. Los ácidos grasos se combinan con el glicerol

(sintetizado a partir de glucosa) y se almacenan en los adipocitos como triglicéridos, siendo esta acción anabólica estimulada por la

insulina. La insulina también previene el uso de triglicéridos como fuente de energía al inhibir las lipasas intracelulares. Por tanto, el

ácido graso es una fuente de energía a través de la gluconeogénesis (facilitada por hormonas contrarreguladoras) cuando se interrumpe

la secreción de insulina.

Por tanto, está claro que el equilibrio de las fuentes de energía y su utilización a nivel celular están determinados por las

acciones de la insulina y las hormonas contrarreguladoras en múltiples puntos.

Efectos de la enfermedad

Las leyes de la termodinámica se aplican tanto si una persona está sana (implícita en lo anterior) como si está

enferma. De hecho, las enfermedades pueden afectar dramáticamente el metabolismo, desde el

extremadamente raro síndrome de envejecimiento prematuro de Hutchinson-Gilford Progeria [6] hasta el

lamentablemente común síndrome metabólico [7]. También afecta el metabolismo celular la diabetes tipo 2,

que forma parte del síndrome metabólico. Se considera que la diabetes tipo 2 tiene una etiología

multifactorial, siendo la resistencia a la insulina y la disfunción de las células β los factores clave. El papel de los

factores genéticos es indudable; sin embargo, el papel desempeñado por cada uno de los genes candidatos

asociados ha sido modesto hasta el momento, con índices de probabilidad que oscilan entre 1,09 y 1,25.

Conciencia de las acciones de la insulina.

El equilibrio de las fuentes de energía y su utilización por la insulina y otras hormonas mencionadas anteriormente ha dado lugar a

una variedad de estrategias de medicación diferentes para controlar la diabetes 2. Estas se resumen principalmente en la tabla 1. El

trastorno de este complejo mecanismo de control también abre la posibilidad de alteraciones metabólicas. estados como la

diabetes y el síndrome metabólico.

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Sitio de acción Acción Agentes

Páncreas ↑ Secreción de insulina Sulfonilureas

meglitanidas

Gliptinas, agonistas de GLP1

Hígado ↓ Producción de glucosa Biguanidas

tiazolidinedionas
Intestino Digestión lenta de carbohidratos --inhibidores de la glucosidasa

Biguanidas

Músculo y adiposo ↑ Sensibilidad a la insulina periférica tiazolidinedionas

Tabla 1: Diabetes tipo 2 y acciones de los agentes terapéuticos

Efectividad de las estrategias de medicación: posibles marcadores hemodinámicos

Para afecciones como la aterosclerosis y los aneurismas cerebrales [8] la tensión de corte de la pared, es decir, el efecto de la

fricción del fluido sobre la superficie endotelial, es un indicador bien conocido [9]. La figura 1 muestra que el sistema

hemodinámico también es clave en el metabolismo corporal general y, por tanto, en el síndrome metabólico/diabetes tipo 2. Los

avances recientes en CFD permiten estudiar no sólo la hemodinámica local, sino también el comportamiento de los eritrocitos y

los mecanismos de transporte de la pared. Los métodos clínicos alternativos para proporcionar datos específicos del paciente para

simulaciones hemodinámicas son la exploración por IVUS, OCT, MRI y PET [10]. Está en marcha una colaboración inicial entre

ingenieros y médicos.

Conclusión

El objetivo clínico de este estudio es identificar posibles marcadores clínicos en el tratamiento específico del paciente del

síndrome metabólico/diabetes tipo 2. En este artículo, una comprensión integrada y fundamental del metabolismo

humano basada en los principios de la termodinámica y el papel de la insulina, muestra que la hemodinámica es clave

para esa comprensión, tanto para estados sanos como enfermos. Se resumen los agentes terapéuticos para la diabetes

tipo 2 y se propone un enfoque general para identificar marcadores clínicos candidatos basados en la hemodinámica

local.
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REFERENCIAS

[1] Collins, MW, Stasiek, JA y Mikielewicz, J. (2007) Las leyes de la termodinámica yHomo sapiens el ingeniero. En:

JABryant, MAAtherton & MWCollins (eds.) Diseño e información en biología, volumen 2, Serie internacional

sobre diseño y naturaleza, WIT Press: Southampton, Reino Unido, págs. 179-204

[2] Smith, C.,La ciencia de la energía,The Athlone Press: Londres, Reino Unido, 1998

[3] Mikielewicz, J., JA Stasiek, et al. (2005) Las leyes de la termodinámica: transferencia de energía celular. En:

MWCollins, MAAtherton & JABryant (eds), Naturaleza y diseño, Vol 1, Serie internacional sobre diseño y

naturaleza, WIT Press: Southampton, Reino Unido, págs. 29-62

[4] Goldman, D., Fraser, GM, Ellis, CG, Sprague, RS, Ellsworth, ML y Stephenson, AH (2012) Hacia una
descripción multiescala de la regulación del flujo microvascular: O2-Liberación dependiente de ATP de
los eritrocitos humanos y distribución de ATP en las redes capilares. Fronteras en Physiol., 3(7). doi:
10.3389/fphys.2012.00246
[5] González-Alonso, J. (2012) ATP como mediador de la regulación dependiente de eritrocitos del flujo sanguíneo del músculo

esquelético y el suministro de oxígeno en humanos. J.Physiol., 590(20):5001-13

[6] Mehta, IS, Eskiw, CH, Arican, HD, Kill, IR y Bridger, JM (2011) El tratamiento con inhibidor de farnesiltransferasa

restaura las posiciones del territorio cromosómico y la dinámica cromosómica activa en las células del síndrome

de progeria de Hutchinson-Gifford, Genome Biol.,12: R74

[7] Alexander, CM, Landsman, PB, Teutsch, SM y Haffner, SM (2003) Síndrome metabólico, diabetes y
prevalencia de enfermedad coronaria definidos por NCEP entre participantes de NHANES III de 50
años o más DIABETES, VOL. 52, MAYO 2003
[8] Cavazzuti, M., Atherton, M., Collins, M. y Barozzi, G., (2010) Beyond the Virtual Intracranial Stenting
Challenge 2007: efectos no newtonianos y de pulsatilidad del flujo, J. of Biomechanics, 43 (13 ):
2645-2647
[9] Pontrelli, G., König, CS, Collins, MW, Long, Q., Succi, S. (2011) Modelado de la tensión de corte de la pared en

arterias pequeñas utilizando LBM y FVM: influencia del perfil de la pared endotelial, Med. Ing. & Física, 33(7), págs.

832-839

[10] Suo, J., McDaniel, M., Eshtehardi, P., Dhawan, SS, Taylor, RW, Samady, H., Giddens, DP (2011) Tomografía de

coherencia óptica (OCT) 3D: una investigación de la íntima- espesor medial (IMT) y tensión de cizallamiento de la

pared (WSS) en la arteria coronaria de un paciente, en: Computing in Cardiology, 2011, 18-21 de septiembre de

2011 Hangzhou, China, págs. 217 – 219

La amplia experiencia de las clínicas de diabetes T2 del Servicio Nacional de Salud del Reino Unido destaca la necesidad de una

marcador clínico conveniente que puede usarse fácilmente para indicar el éxito o fracaso de tratamientos alternativos.

terapias. Un marcador de este tipo tendría un beneficio clínico considerable y la investigación que estamos emprendiendo es

para identificar tales.

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Prima facie, creemos que dichos marcadores se basarán en factores/agentes metabólicos y en el transporte a través del

superficie endotelial. Dentro de ese contexto, el concepto crucial tanto en el metabolismo celular como en el del cuerpo entero esgratis

energía,basado en las leyes de la termodinámica. De ahí el documento. Además, la dinámica de fluidos actual.

cardiovascularLos estudios apuntan a indicadores científicos variantes basados en la tensión de corte de la pared endotelial.