2 é lial ff i) ane 20S Estebilidad de QFE. Mo. de Lourdes V: Divitiés ee macctogic Deperiemes orerecte trebsje tiene come finclicod gon importercic de los estudios de ettobilided en mec: somentes y 2° une ideo de como hacer estos estudios lyjendo varios ospectos de interés que mesecer ser con El-ervario-de-la Indusria Fermacéutica debe ser que toda rmedicameno ontes de ser prese tado al piblico, see s0- sins de estobilided, con lo evel se podré estar sequro de que la doris efeciva de lot principios ectivos no 8 pre reccciones de degradecién ce Fearén coma. consecuencie el peligro de formacién de nicas, la presentacién y opariencia fsice det rueve.medicomento seré conservade en un periode de tiem- po determined Junto. los estudios de estobilidad’ de un medicamento debe considerarse la. echo de coducidad; dato necesario eva proteger su calidad y pureza haste el momento qu es rode, isos requitren fecho de éoducidad? Y la respuesta 9 ello es: “Todos los Medicamentos". Sin embargo ‘ina ressllodo un tanto amplio haste el momento, ex indose sélo fecha de coducidad en productos biolégicos: evibidicos, vacunes, sueres, toxines, antitoxinas y en poli is principalmente en solucién que come es bien so bide son generalmente muy poco estebles DESDE QUE MOMENTO LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DEBEN REALIZARSE? En e! momento que se propone une nueva férmule, et enton ‘es evonde debe iniiarse el estudio, ver si los componente fstobles entve si, pare lo evel no bas 5 encentradas en la literature sino deberén Seguitse estudios practices necesorios que permitan conocer le verdadero extebilided del producto, eee lbemula los Enseguide se escogerd el empoque o envose que va 0 #66 wade, de Y principalmen- fs con los aspectas fisco y quimico que afactan lo estebil od de los medicamentes, pore lo cval deberd intensificarse le investigacién, siguiendo en cade caro y segin el material ue vo a ser urado en prucber de estabilidad, los ditremes materioles mas frecuentes rdo con Ia forme farmecéuti ye usados se / los e de vidrio, debord tenerse atencién en los vorios lipos de vidrio, cuidande entre olraé determinaciones le del Fe on vidrio émbar, ete 2 ladés Meldonod: mpce nos hemos hecho le pregunta: ¢Qué productos far- * Medicamentos GBP, Horacio Olivera Garcte 2 de: Investigacion Ci ico, IMSS, : 28 recipientes de plésiico cuyo uso 4e he inerementedo exis endo une gran varieded de plésticos en la eetuclidad, qve si bien ho venide @ facilitor el manejo de muchas subs toncios, le contervecién de ellas también presence ve problemés come toxicidad, permeabilidad, ebsorbilidad, pH, Los fapones de hule deberén seleccionorte y seguirse esudios de estabilidad poniende en cantecto le salucién que ve © ser empacada frente. fracciones de elles.y.no deberén pre sentarse substancies extrafias; cambios de-color, y principal mente-no-deberén bojor 4a potencia del contenido. Los popeles de empoque y..jominaciones usades preferen- femente en la actualided en el ampaque de tabletas, cont. tituyen tal vez el problemas més frecuente en estobilided de medicomentos, El no seloccionor bie el material pare unos determinadas tabletas como el no tener cvidado con el cierte de eslos materiales © hacerlo @ temperaiorat muy alte que dest yen el moteril, traen consecventemente el rechozo 0.los laboretorios de tobletos en las peores condiciones. Por-titimo;-ye-hecho~et-estudio-deestoilidd- dele nueva formula y de ésto con el material de empaque que ve 6 ser Uiado, se herd el estudio de estabilided del producto tal vel serd presentece el piblice, indicando siempre e's etiqueta las condiciones en qué deberd ser conserved y let ‘ules. deberén respetarse tanio en el envio, como en Ise farmacias 0 olmecenes de medicamentos Ee CE Le FB, Idela £ Ges t SemexPARAMETROS QUE DEBEN SER CONSIOEF DIOS DE ESTAAIDAD. {ADO EN ESTU- fnvre estos parémeltos s2 encuentran pH, lvz, humeded y perature. principalmente BH Ocupe un lugar muy importante en los estudiar de es fobilided, yo que muchos férmacos sélo son estobles dentro “Ue un mérgen esticto de pH, debiendo ser esiudiads lo: sién pH estobilided pare cada sistema mecicinal, vien- Ufo soluciones omortiguaderes adecuedas.que permiten con [U@%Es ove perémetvo que debe ser considerado yo que jo energia luminosa es copéz de proporcionar la aclvided necesorig para que se produzca una reaccién quimice, siendo ieeroses lot casos de medicemantos cuye estabilided vo © depeader del efecto de lo luz. (10) HUMEDAD.* Lo iofluencia de este parémetro en estobilided de medicamentos, ocupa vn lugor muy importonte, yo que in gron nimero da olteraciones en los férmacos ocute por hides TEMPERATURA!’ El grupo més grande de casos de inesto- bilided de medicomentos se debe el efecto de la temperc: fora, ya que hoy en dia Io moyoria de los medicomentos son preparados y empacados en un determinedo Isboratero, de chi enviodos @ lugares con muy diversos climes, que 8 7c hon sido eonsideradas los diferentes temperatures que:en ties se regisvon, fos medicamentosestorén expvestos © ines foblided, por Io evel es conveniente considerar los tempe raturos de lee diferentes regiones eCOMO REAUZAR LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD? Si hota ontes de més o menos diaz ufos lo» estudios de nabilidod de medicomentos se hacion empiricamente, no Seurren ott en la aetualided, en que la oplicecién de le Cindtica-Quimica @ estobilidad de medicamentos, (2), (14, (05), permite determinar y predecr lo estbilidad de un fér rmoce, incuyendo anélisis actlérados de establidad Y con- Tiderondo los diferentes pardmatros tales como concentracion temperature, pH, luz, te Dichos studios esién borodos en estudios de velocidad ide reaccidn, es decir en madi la velocidad con que se det compone un fermoco, Ia val generlmente se determina imidiendo lo ‘concentracién en funcién del tiempo © temp domente en el compo fermacéut indlicos pueden expretarse metamticamer den Cero, Primar Orden, Cato, Seudo Primer Orden, n, Seuds OF I 9 REACCIONES :DE.ORDEN. CERO. Son equelies en que lo velecidad no es furcién de lo con enttacién, est6 determincda por otro factor. fn la Fig. 1 fe indica su expresign metemétice y representoci6n gréfice, Debe observarse que ol gfaficar concentracién en funcién del tempo te tiene una linea recta, crite co: CONCENTRACION PENDIENTE =k TlEMPO Fig. 1. Expres matemitca y grifien para laren ae REACCIONES DE PRIMER ORDEN. Son aquelias en lor cuales se encuentra experim aque la velocided de reoceién es directemente proporcions! Ga concentracién de la substoncia reacciononle. yl Fa 2 se indica su expresién matemética y representacién gré Puede verse que el grafcar el logaritme de concentracién er funcién de tiempo, se tiene une linea rect. an ghhgt esc, tog ern gibson ¢ log co 09 cone Pendienes= Soy 20 Fig. 2, Espresién matemitica y 0,5. B. Idalig LE.porcions in Fi jones ce dot compuetios rea: sunda potentie de uno de los compusstes recccionante Fla Fig. 3 42 ind Groficendo 1/C en funcién del tiempo se su exzresién matemética y represen: Veen Vee Pendiente ss Use ‘TiewPo Expresién matematen 3 grfica eaccones de segundo orden, Vig 3 Se ho intistido en lot ciferantes pordmetrot que se grafican yen lo grética obtenida, por ser éste el métode més indicedo poro determinar el orden de una reaccién en el Compo Fa =ACCIONES DE SEUDO PRIMER ORDEN Sen aquellos en que experimentalmente pueden metrar TEM®, HUMEDAD oC % ter 100.097 97 voosi7 987 20 98 Ca$0,.5H.0 20 8 NoF 00.0 366 Na,S0,74,0 2 95 No:HPO,.12H.0 2 95 B. Hala LF Feies Giner eNHH.PO, Na,S0,.10#.0 NHHPO, NoBrO; KHPO, Nea.CO..10H.0 Zn$0,7H.0 No,CO,.104.0 KHSO, T1,80, NaHSO.H.0 C1.0;24.0 CojNO,),4H.0 Nal KCNS. KNO; K.CO3.2H,0 K.CO,2H,0 ZnJNO.16#,0 Cat. 44,0 Cet, 644.0 NoCl+KCIO; 0. CoC, NoCl+KNO, CoC. 84.0. CoC..6H.0 NoCl+KNO, +NaNOs KF KCHO. UCLH.O KCH.O. ZnCl 1/210 H.PO).1/2H.0 xo INH250, (NHA:S0, (NHI150, NHC NHC 2 209 250 20 300 2 185. 103.5 245 2 245 20 1047 2 2 248 100.0 20 2 185 5 2 10 1439 185 1539 200 245 16.39 100.0 1000 HUMEDAD 947 a 93.0 929 834 848 504 398 (NHALSO, NoClO, NH,CI-+KNO, 200 NH{CI-+KNO. 250 Ke 100 NH\CL+KNO, 26 NeNO. 20 MgICH.0.1.4H.0 2 Nobr.2H.0 Fa x 100.0 CalNOJ, 144.0 185 MgINO 84.0 185 NaCl, 109.0 MgiNO).64.0 mS Tombién ex recomendable al empleo con los cules 48 obtienen temperatures bastante const: fes yen eyo cato los mussros se deben introdu recipientes perfectemente cerredos De este equipo sencillo se pose « equipo més co ‘Cémeras Climatieas” que hon sido tobi y can las cuoles se pueden seguir cites code cade: exprolese sien exis Cémore pore estobilided diferentes humedodes. Fig. & ‘a.limigieg yarn esudios de dads Lie rntes fuentes de luz, como solar, directa, di uso, ulvoviotata, ele do. tempe ' oirnata einsitica pea eteios le estaba ‘emiperatice, humdal 3 hax de un cearta que permite entos conse. ied Fig 11. Disefio de un laberstorio de estabilided DETERMINACIONES ANALITICAS, En primer tugor deberén seguir une serie de determina 95 cencernientes al estudio de Estabilidad Fi sica del medicemento, ye Extabilided Quin + evidente ay rel Dichas determina Corecteres Orgonolépticos: Aparienct color, ler, sabor nes Especticos: Se relieren © diferentes deter- minaciones segin le forma farmac jutico de que se trote {13 (19), por ejemplo en el caso de Tablets (6), (21k tiempo silidad, ete esintegrocién, humedad, durezo, fre Otros Determinaciones: pH, viscosidad, densidad, deben veificarse en elgunes casos Volorecién de lot Frincipios Actives Deberé insistrse en métodos suficientemente precisos y especticos, que permitan diferencar entre el principio active ¥ los posibles productos de degradacién forma estabilded, durante ol estudio En muchos cotot et smendeble une seporacién rome: hogréfica previa, ESULTADOS, jomento en que muchas formulaciones se en cventran baja estudio de estobilidad simulténeamente, es necesario llever un record de lot datos, pare lo cvcl se 08, que un momento sugiere el empleo de tor edo suliciente informecién acereo dels condicione:que s¢ lleva un determinado estudio, es! como de los re suliedot oblenides. Figs. 12, ono, 45° Fe 14. Forma de etiqueia para maucstrs Boho estbilded REPGRTE DE ANALISIS DE ESTABILIOAD Tebletes de Vitomine © fe Fig. 15. Forma de repocte de ailisis de labarstotio pera establidad Fig 13, Reverso de tarjeta de eveluaciin de estabilidad usar taretor de diferentes co Se recom segin lo pretentecién formactutica de que 1 jones liquides (arabes, sespensiones, emulsio Cremos, pomadet, ungientos, supositaros. I Tabletos, eépuvles, polos. Fig. 10. Ferma do reporte de anilisi de leboracio fara esabiided ANALSIS ESTADISTICO DE LOS DATOS. IV. Preperaciones Liofiizados. En la Fig. 14, se muesira uno forma de etiquete [7] para ente debe insite en el anéliss obtenidos, yo que en este forma se En los Figs. (15), (16), se presenton formes de reportes eto de ellos y oslimer su er (9) de anéiisis de laboteterio de esebiided. resulewte, 2 9.9.8, Idalia L. FH rmuestrar que #e encuenlion e estudior de estebildc, @,, ves FémezpreuioceAra 1) 4. Cenanses, ES, Aron, B.C. Spere end J. Varke “Malt: 11} Lange's Mand Beck of Chemistry, Poblihery Ines 1412, a lute Stats Tests in Stobiiy Pregrame™. J. Pherm. Sele $8, 1948 we 12) M. lerdl end ML Seat, “Stability Chor Basing end! Appt 2) SP, Hikien ond H. Sielnech,“SingleSiep SHobity Sivdir felion lo Actlroted. Sahil Telag of Phorsevevcl - 3. Pharm. $e, $4, 1929, 1948, J Pham, Sel, 64, 631, 1965, ER. Gare, "Prediction of Stability in Phormacaslical Pree 13) EW. Warln, Reminglon's Fhormecwsicl Science, 19th parolians". J Am. Phorm. AMot, 42, 169, 1959.ae- a! en EdMeck Peblibing Co, Esston, Pa, 1968 a of Sibity in Phormocetial Pree 4) AN. Moin "Physitel Pharmacy". “rincpion de Fico me Se, Bt, 38, 1962 us Gvinice pre Farmecie ¥ Binlgia". (tinea Edkion fipe Bole}... El, Alhambra, 1967. 5) SR, Gera end RA, Corer. J. Am. Phorm, Ants, 44, $15, tr 15) MAR, Noten ond Ch. Heyek, "Sabi of Aspen in 61 BW. Goodhen, HA, Lieberman, DS. Mody, F.C Ning 50, 620, 1961 Siobily of Cevtled Dyes in Tobe MI". J. Phorm. Sc se sn. 1947, 16) JA: finan, "Bases Ouinice-cndties pare predecr te lded de let Meticomentr". Satnded vine ée — 7) Us, Keonen, "Ute of Medel in Detemining Chemical Fi Manice y Podeceldn Quine Fermactaes, 1966 = el a ee AR, Rogers, “An Actelerated Siorage Tes! with Progranmee ft 8) L. Lechmon end J. Cooper. “A Comprenhensive Phormaces: Temperciure Rise". J. Pharm, Pharmacol, 15, 10)T, 19¢3. Wag tig ingore Pl Tee! yyy gu, “ey! Ata fee ae Ie ee cee re et Soblity of Vitowiny (A. By, C) ie Toba J. Pharm 9) A. Aasnan ond J, Cooper. “A Comprehensive Phormacty: 9) s¢, tinged, “Physical Sibiiy Teng of Phormeceuicay eet Stability Teving Laboratory Il Record ond Conta ee er isieah System Employed for the Labertory. J. Am. Phorm. Atta, 28, 292, 1958 20) JAPA. Tooll. "A Slope-toio Desing for Acard Stooge Tess Jy Phorm, Phormecel, 13, 781, 1961 fond J. Ceaper, “A Light Stsity Gobinet for Erasing the Pholosensifvity of Phermetevi- 21) RB. Wort, "Color Siobilily of Ascorbic Ad Toblety Maniree 213, 1960. by Ligh Hallaconee”, J, Pharm. Sei, $8, 1168, 1967