El microbioma humano
de localizaciones corporales
2 específicas y sus características
biológicas únicas
Kjersti Aagaard, Ruth Ann Luna y James Versalovic
DEFINICIÓN DEL MICROBIOMA
HUMANO
La microbiota humana puede definirse como el conjunto de micro­
organismos (alrededor de 90 billones de bacterias, arqueas, microorganismos
eucarióticos y virus) que residen en el cuerpo humano; el microbioma humano
consta de los genes y productos génicos (ARN, proteínas, metabolitos)
producidos por comunidades microbianas residentes. La aparición de las
tecnologías de secuenciación de alto rendimiento de ADN y ARN y de
las metodologías computacionales ha permitido a los científicos catalogar
sistemáticamente el conjunto global de microorganismos (cultivados y no
cultivados) de una manera sin precedentes hasta el momento. Los diferentes
hábitats corporales contienen comunidades microbianas y microbiomas
que se diferencian por la composición y la función microbianas (módulos
y vías metabólicos). Como resultado, cada hábitat corporal está compuesto
de especies bacterianas características y otros taxones microbianos que se
adaptan a cada localización del cuerpo. Las diferencias en cuanto a com­
posición microbiana dan lugar a diferencias de capacidad metabólica y de
función agregada del microbioma humano.
Los conceptos tradicionales se han puesto en entredicho, como las ideas
expuestas por primera vez en los postulados de Koch, donde los micro­
organismos se consideraban patógenos y como los únicos agentes etiológicos
de las enfermedades infecciosas. Esta visión «hostil» no tiene en cuenta
las primeras visualizaciones de microorganismos orales y fecales con los
microscopios de Anton van Leeuwenhoek, donde se observó que ciertos
animálculos (microorganismos) habitan en una relación simbiótica y proba­
blemente mutuamente beneficiosa con el huésped. En la actualidad se sabe
que el genoma microbiano es alrededor de 250 veces mayor que el genoma
humano, y el recuento celular de la microbiota residente es parecido al del
ser humano y de hecho lo supera ligeramente1. El desarrollo de los conceptos
sobre la abundancia relativa y la ubicuidad de diversos patógenos humanos es
cada vez mayor gracias a los avances en la ciencia del microbioma humano.
La abundancia se refiere a la cantidad relativa de microorganismos dentro de
cada individuo o localización corporal, mientras que la ubicuidad se refiere
a la presencia de los mismos microorganismos en diferentes individuos.
El Proyecto Microbioma Humano (HMP por su acrónimo en inglés)
documentó la sorprendente ausencia de patógenos canónicos en adultos
sanos en 18 localizaciones corporales2. Entre las excepciones notables hay
que citar los patógenos bien conocidos Staphylococcus aureus y Escherichia
coli. Por ejemplo, se detectó ADN de E. coli en el 15% de los individuos con
una abundancia del 0,5% y era detectable a cualquier nivel en el 61% de
los adultos sanos. Los patógenos canónicos, según la definición del Natio­
nal Institute of Allergy and Infectious Diseases2, suelen estar ausentes del
microbioma humano en individuos sanos, pero los patógenos oportunistas
están ampliamente distribuidos en dicha población. Se detectaron un total
de 59 agentes patógenos oportunistas en la base de datos del Pathosystems
Resource Integration Center (PATRIC) en 242 adultos sanos, y estas especies
estaban compartidas en individuos colonizados en múltiples localizaciones
corporales. Este hallazgo contrasta con la relativa especificidad de hábitat de
especies comensales que carecen de pruebas de patogenicidad. En resumen,
aunque los patógenos canónicos son poco frecuentes en individuos sanos, los
patógenos oportunistas son relativamente habituales en dichos individuos
y explican por qué la inmunosupresión a menudo da lugar a infecciones
oportunistas. Los patógenos canónicos, por el contrario, deben transmitirse
a las personas sanas a partir de otros seres humanos, animales o el medio­
ambiente. Los patógenos oportunistas pueden surgir del seno del microbioma
indígena, además de la posible transmisión desde fuentes externas.
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El microbioma humano
como un ecosistema complejo compuesto
por múltiples hábitats y nichos corporales
Los proyectos HMP (financiado por los National Institutes of Health esta­
dounidenses) y Metagenómica del Tracto Intestinal Humano (MetaHIT;
financiado por la Comisión Europea) establecieron los primeros catálogos
de genes microbianos de la microbiota humana adulta; el proyecto HMP
abarcó 15 nichos corporales en varones y 18 en mujeres1-4. Cada hábitat
corporal principal del microbioma del ser humano sano contiene una
comunidad microbiana específica, cuando se evalúa según su composición
bacteriana2,3,5,6 (fig. 2.1). Además, el HMP señaló que aunque ningún
taxón bacteriano estaba presente universalmente en todos los hábitats corporales
e individuos la distribución relativa de varios módulos y vías metabólicos
era sorprendentemente similar, con la observación de un mayor grado de
similitud en el seno de grupos étnicos y raciales2. En el ámbito poblacional,
la mayor variación en cuanto a composición y función se observa cuando se
compara la composición y la función entre individuos de diferentes estados
de salud y enfermedad; distribución geográfica; raza, origen étnico o ambos,
y fase de la vida. Se observa una variación relativamente baja cuando se
comparan los mismos nichos corporales entre grupos de individuos similares
en una población relativamente homogénea. En otras palabras, nuestros
microbiomas muestran las máximas diferencias cuando se compara un
nicho corporal con otro (p. ej., el intestino con la vagina o la cavidad oral
con la piel) y son relativamente menos distintos cuando se comparan unas
personas con otras (p. ej., intestino con intestino). El análisis ampliado de la
cohorte original del proyecto HMP (HMP1 II) resumió la variación a nivel
de cepa en un completo conjunto de datos derivado de 2.355 metagenomas
y 265 individuos99. Los perfiles de las cepas bacterianas se mantuvieron
estables a lo largo del tiempo, habiéndose identificado clados de subespecies
específicos de localización corporal. Por ejemplo, se obtienen distintos clados
de subespecie de Haemophilus parainfluenzae en la cavidad oral. La especie
de Bacteroidetes contribuyó a la composición microbiana personalizada del
intestino, en comparación con otras partes del cuerpo. Se identificó que
algunas vías metabólicas microbianas eran relativamente específicas del ser
humano, e incluyeron la biosíntesis de la vitamina B12 como ejemplo de una
vía enriquecida por el microbioma humano.
Como resultado, el punto de vista rápidamente cambiante del ecosistema
humano amplía el concepto tradicional según el cual un único patógeno
explica la aparición de la enfermedad. Aunque un solo microorganismo sea
el agente etiológico de una infección, la patogenia y la fisiopatología de dicha
infección pueden contemplarse en el contexto del microbioma y la biología
humana. En la actualidad se sabe que el microbioma humano es un eco­
sistema complejo, con nichos biológicos distintos. La perspectiva resultante
para la salud y la enfermedad humanas desplaza el foco de atención al
equilibrio global de nuestra microbiota en lugar de a la aparición de un
agente infeccioso específico. Como resultado de ello, el conocimiento preciso
del papel de la estructura de la comunidad microbiana en el huésped puede
facilitar una comprensión más profunda de las enfermedades infecciosas
y la susceptibilidad a las infecciones (tabla 2.1). En la actualidad se están
recogiendo los frutos traslacionales de una comprensión más amplia del
microbioma humano a medida que la medicina metagenómica progresa en el
restablecimiento de la salud en situaciones de gran morbilidad (p. ej., colitis
recidivante por Clostridioides difficile [previamente Clostridium difficile])7.
Este capítulo describe el estado actual de los conocimientos sobre el
origen del microbioma humano y las principales características de las comu­
nidades microbianas asociadas al ser humano en los principales hábitats del
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Capítulo 2 El microbioma humano de localizaciones corporales específicas y sus características biológicas únicas
FIG. 2.1 El microbioma humano está compuesto de distintas poblaciones de bacterias en diferentes localizaciones corporales. Esta gráfica del
análisis de los componentes principales (CP) muestra cada localización corporal específica (indicada por colores distintos) y su composición microbiana en
adultos sanos. Cada círculo de color en el espacio representa el microbioma de un individuo según se ha determinado mediante secuenciación génica de
ARNr 16S, y los microbiomas similares se agrupan más estrechamente entre sí en el espacio bidimensional. HMP, Human Microbiome Project. (Modificada
de Lloyd-Price J, Mahurkar A, et al. Strains, functions and dynamics in the expanded Human Microbiome Project. Nature. 2017;550:61–66.)

cuerpo. Se hacen breves comentarios sobre los determinantes conocidos
de la estructura microbiana de estos nichos y las posibles asociaciones con
diversas enfermedades (presentando ejemplos).
¿De dónde y cuándo llegan nuestros
microbiomas?
Durante mucho tiempo se había pensado que los recién nacidos de los
mamíferos eran expuestos por primera vez y colonizados por la microbiota
durante el nacimiento (durante el parto). Sin embargo, múltiples tipos de
datos han convergido para sugerir que la primera exposición a los micro­
organismos probablemente se produzca durante la vida intrauterina8-18. Aun­
que no está claro si esta primera exposición a los microorganismos produce una
colonización viva verdadera del feto o, por el contrario, permite la tolerancia
inmunitaria para la posterior colonización del recién nacido durante la
vida extrauterina, es evidente que los recién nacidos nacen con micro­
organismos detectables, que se expanden al comienzo de la lactancia para for­
mar unidades relativamente complejas desde los puntos de vista de composición
y funcionamiento, con la misma separación por nichos corporales que se
encuentra en los adultos8,14-17,19-44.
¿Cuáles son estos tipos de datos que confirman la exposición a los
microorganismos antes del parto? Son numerosos y proceden no solo de
análisis del ADN (es decir, metagenómicos), sino también del cultivo y
de análisis dirigidos de especies bacterianas y cepas. En primer lugar, es
evidente que el útero y su endometrio no son estériles, y recientemente se
ha sugerido una asociación entre los microorganismos endometriales y el
éxito reproductivo45-59. En segundo lugar, la placenta de múltiples especies
de mamíferos contiene un microbioma con una biomasa y una diversidad
bajas que se puede detectar mediante metagenómica, inmunohistoquímica,
cultivo o una combinación de estas técnicas, y se puede distinguir de la
posible contaminación por el «kit» o por el «amortiguador para la extracción
de ADN»40-42,48,60-81. Aunque un grupo describió la imposibilidad de dis­
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quinto lugar, hay datos contradictorios sobre si la modalidad del parto (por
cesárea o vaginal) tiene un efecto duradero sobre la estructura y la función
del microbioma neonatal y del lactante. De acuerdo con varios estudios
recientes, un metaanálisis y opiniones de comités de expertos15,33,35,36,87-98,
otros autores, además de nosotros, respaldan la conclusión de que el efecto
a largo plazo de la modalidad del parto sobre la composición y la función
del microbioma humano probablemente sea mínimo, está modulado por
múltiples factores de confusión y factores colineales, y en gran parte está
limitado al periodo neonatal (<28 días después del parto) y el comienzo del
periodo de la lactancia. Debido a los numerosos e importantes factores de
confusión en muchos estudios que han comparado la microbiota después
del parto por cesárea y del parto vaginal, actualmente es difícil afirmar que
el parto por cesárea, en sí mismo, confiere una disbiosis a la descendencia,
y mucho menos qué especies o cepas podrían ser responsables del riesgo de
enfermedad en fases posteriores de la vida.
¿Qué, entonces, explica los múltiples estudios que sugieren una aso­
ciación entre el parto por cesárea y varios resultados de salud relacionados
con el microbioma?
En cuanto a implantación longitudinal del microbioma humano, inicial­
mente se publicó y se pensaba que los microbiomas en los lactantes nacidos
por vía vaginal en comparación con los nacidos por cesárea presentaron una
diferencia modesta hasta los 6 meses de edad y diferencias apreciables años
después99-101. Sin embargo, estudios más recientes indican que el microbioma
humano se «diferencia» de manera efectiva en todas las localizaciones del
cuerpo a las 6-8 semanas de edad, y que los efectos de la modalidad del parto
prácticamente han desaparecido a los 2 meses de edad8,19. Inicialmente, se
creía que los recién nacidos que nacen por cesárea presentan una deficiencia
característica del género Bifidobacterium, mientras que en los nacidos por
vía vaginal predominan Bifidobacterium longum y Bifidobacterium catenu­
latum, aunque en estas observaciones se puede introducir confusión por
otros factores, como la alimentación materna y la lactancia33,85,89,99,102-106.

tinguir la detección de los taxones en el microbioma del «negativo del kit» En otras palabras, ambos conjuntos de observaciones pueden ser ciertos.
y de los controles «ambientales», su análisis estuvo limitado a los perfiles Aunque puede haber una asociación entre el parto por cesárea y varias
de taxones basados en los genes del ARNr 16S determinados mediante enfermedades no transmisibles crónicas (asma, alergias atópicas, obesidad,
secuenciación de los amplicones V1V282. Además, compartir taxones a diabetes mellitus tipo 2), es poco probable que el acto quirúrgico modifique
un nivel general (es decir, por encima de especie o cepa) no confirma la la comunidad del microbioma. Por el contrario, los factores que acompañan
presencia de contaminación. Por lo tanto, la mayor parte de los datos dis­ al parto por cesárea (como la indicación médica subyacente al parto por
ponibles confirman la presencia de una comunidad microbiana placentaria cesárea y la menor tasa de lactancia materna exclusiva) pueden ser los
con una biomasa baja. Tercero, como ya se ha señalado previamente, el factores principales. En consecuencia, los intentos dirigidos a reducir las
recién nacido no nace estéril8,14-17,19-44. En cuarto lugar, las exposiciones indicaciones médicas de la cesárea e incrementar la alimentación materna
durante la gestación dejan una «huella» duradera sobre la descendencia. En exclusiva pueden ser óptimos87.
concreto, los factores tempranos que podrían influir en el microbioma del ¿La capacidad de influir en el microbioma está limitada a las primeras
recién nacido y el lactante incluyen la edad gestacional en el momento del fases de la vida? Evidentemente, no. Estos mismos factores se mantienen a lo
parto17, los patrones de alimentación del lactante18,83, la ingesta elevada de largo de toda la vida adulta, y el desarrollo y la sucesión del microbioma se
grasas con los alimentos por parte de la madre durante toda la gestación y producen durante toda la vida del ser humano. Estudios poblacionales han
la lactancia9,19, el uso de antibióticos84 y las exposiciones ambientales85,86. En identificado múltiples factores que se relacionan con la variación observada
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TABLA 2.1 Explicación de términos clave

TÉRMINO DEFINICIÓN
Parte I Principios básicos en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades infecciosas

Términos biológicos
ARNr 16S Forma transcrita del gen de la subunidad ribosómica 16S, el menor componente de ARN del ribosoma procariótico, usado como
marcador taxonómico más frecuente de las comunidades microbianas
Disbiosis Alteraciones en la distribución o la cantidad de microorganismos en una parte específica del cuerpo
Diversidad Medición de la distribución taxonómica en una comunidad en términos de taxones diferentes o de su distancia evolutiva/filogenética
Estructura de comunidad Se usa con más frecuencia para referirse a la composición taxonómica de una comunidad microbiana; también puede referirse a la
distribución espaciotemporal de los taxones
Gnotobiótico Huésped animal que contiene una serie definida de microorganismos, implantados de forma sintética o transferidos de otro huésped;
a menudo, se usa para referirse a organismos modelo con microbiota humanizada
Metaboloma Conjunto total de metabolitos (y posiblemente flujos) de una comunidad
Metagenoma ADN genómico total de todos los organismos de una comunidad
Metagenómica Estudio de comunidades microbianas no cultivadas; habitualmente, se basa en datos experimentales de alto rendimiento y técnicas
bioinformáticas
Metaproteoma Proteoma total de todos los organismos de una comunidad
Metatranscriptoma Conjunto total de ARN transcrito de todos los organismos de una comunidad
Microbioma Conjunto total de la comunidad y las biomoléculas microbianos en un entorno definido
Microbiota Conjunto total de microorganismos en una comunidad; suele usarse en referencia a un huésped animal
Microflora Término antiguo que se utilizaba como sinónimo de «microbiota»
Ortólogo Gen homólogo en dos especies que se distingue solo por un episodio de especiación; en la práctica, se utiliza para referirse a cualquier
gen suficientemente homólogo como para representar un dato sólido de que se conserva una función biológica
Prebiótico Sustancia alimentaria metabolizada por la microbiota y que confiere un beneficio directo o indirecto para el huésped
Probiótico Microorganismo vivo consumido por el huésped y que posee beneficios directos o indirectos para la salud
TMF Trasplante de microbiota fecal; se refiere a la introducción de contenido fecal de donante en el tubo digestivo del receptor

Términos analíticos
Clasificación taxonómica (binning) Asignación de secuencias a unidades taxonómicas
Diversidad alfa Diversidad taxonómica en una misma muestra
Diversidad beta Diversidad taxonómica entre distintas muestras
Metagenómica funcional Análisis computacional o experimental de una comunidad microbiana respecto a las actividades bioquímicas y biomoleculares de otro
tipo codificadas por su genoma compuesto
Quimera Secuencia de ADN artificial generada durante la amplificación, formada por una combinación de dos (o más) secuencias subyacentes
verdaderas
Relleno de espacios Proceso de imputar las abundancias génicas ausentes o inexactas en un conjunto de vías
UTO Abreviatura de unidad taxonómica operacional, un grupo de organismos similares a nivel de secuencia por encima de un umbral
específico (p. ej., 95%) utilizado en lugar de especie o género
WGS Secuenciación aleatoria de todo el genoma; se utiliza para describir la secuenciación aleatoria de organismos individuales y, a veces, de
comunidades microbianas, aunque esto no es totalmente exacto porque habitualmente no está implicado un «genoma completo»
WMS Secuenciación aleatoria de todo el metagenoma; se utiliza para referirse a la secuenciación metagenómica no dirigida, para distinguirla
de la secuenciación dirigida hacia genes marcadores taxonómicos específicos

en la composición, el contenido génico y la función del microbioma humano.
Entre estos factores están el hábito corporal107,108, la edad109, las exposiciones
medioambientales (químicas y microbiológicas), las enfermedades cróni­
cas110,111, factores genéticos112, el sexo113, el nivel socioeconómico20, factores
geográficos109 y la alimentación109,114. Aunque se ha estudiado mucho el
efecto del parto vaginal o por cesárea sobre el microbioma de lactante en
desarrollo, todavía no está claro el efecto de la modalidad del parto sobre la
composición de microorganismos y su función.
Además, los factores maternos, como la indicación para la cesárea, el
uso de antibióticos previos a la incisión frente a perioperatorios, el consumo
de probióticos, el índice de masa corporal (IMC) materno y el estatus de la
diabetes gestacional, son factores modificadores probables poco estudia­
dos11,99,101,115. Estas observaciones se han resumido en revisiones realizadas
por varios equipos de investigación, y han formado parte de la base utilizada
para la opinión sobre «siembra vaginal» del comité del American College of
Obstetricians and Gynecologists (ACOG)19,36,87,116,117.
MICROBIOMA ORAL
El microbioma oral es diverso y abundante. Aunque numerosas investiga­
ciones se han centrado en el microbioma intestinal con respecto a la salud
y la enfermedad, se han llevado a cabo numerosos trabajos en relación con
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el microbioma oral. El HMP demostró que existe una gran especificidad de
nicho en el microbioma oral, con observación de distintas comunidades a
nivel de taxones y de patrones de portadores génicos (figs. 2.1 y 2.2). Para
hacerse una idea, 1 ml de saliva de un adulto sano contiene alrededor de
100 millones de células, que son distintas de la comunidad del microbioma oral
circundante. Varios estudios2,3,118-121 han documentado la solidez imprevista
del microbioma oral. Las metodologías de micromatrices (microarray), piro­
secuenciación precoz y cultivo han estimado que existen alrededor de
700 filotipos de microorganismos orales. Sin embargo, se estimó que las
muestras conjuntas de placa dental de 98 adultos sanos englobaban 22 filos,
con 3.621 y 6.888 filotipos a nivel de especie en la saliva y la placa, respectiva­
mente118. El HMP estimó que existen casi 70 géneros distintos en los tipos de
muestras humanas2. Los géneros bacterianos más abundantes en adultos sanos
son Actinomyces, Bacteroides, Prevotella, Streptococcus, Fusobacterium, Lau­
tropia, Leptotrichia, Corynebacterium, Veillonella, Rothia, Capnocytophaga,
Selenomonas y Treponema, así como la estirpe TM7. Además del reino
bacteriano, el género Methanobrevibacter del dominio Archaea también se
identificó en el microbioma oral.
Se observa una intensa variación interindividual en el microbioma del
nicho oral. Por ejemplo, el género Streptococcus es dominante en la oro­
faringe2,6, con una gran variación genómica a nivel de cepa en el seno de
 15

Capítulo 2 El microbioma humano de localizaciones corporales específicas y sus características biológicas únicas
FIG. 2.2 Diferencias de composición del microbioma por localización anatómica. Las estrategias de secuenciación masiva paralela metagenómica
han puesto de manifiesto una gran especificidad de localización corporal y las características taxonómicas de mayor nivel (p. ej., filo) muestran una estabi-
lidad temporal (longitudinal) en los individuos en localizaciones anatómicas específicas. En la figura se representan las distribuciones relativas (porcentajes)
de taxones proyectadas a nivel de filo. (Modificada de Cho I, Blaser MJ. The human microbiome: at the interface of health and disease. Nat Rev Genet.
2012;13:260–270.)

las especies microbianas que es aún mayor para las variantes estructurales
específicas del huésped alrededor de islas genómicas. Se encontró que en
la cavidad oral coexistían abundantes fagos de Streptococcus con muchas
especies de Streptococcus, lo que incrementa la variación interindividual6.
Aunque estas diferencias también se observan en el intestino y la piel (y
producen problemas tales como S. aureus resistente a meticilina [SARM]), el
microbioma oral es único porque mantiene sublocalizaciones estrechamente
adyacentes en el nicho. El microbioma amigdalino puede distinguirse del de
la lengua, y el de lengua del microbioma del paladar. Estas diferencias son
evidentes a pesar de la proximidad espacial y el contacto constante entre
estas localizaciones.
Asociaciones entre la microbiota oral
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se ha establecido, se producen varias interacciones muy coevolucionadas
entre las bacterias orales y el huésped para depositar capas de bacterias
sucesivas, lo que, en última instancia, da origen a una carga de microbiota
amplia y diversa en la superficie del diente con un periodonto generalmente
sano (v. tabla 2.1). Las nuevas estructuras de las comunidades microbianas
orales se han caracterizado como «erizos» y «coliflores». Los «erizos» orales
contienen bacterias anaeróbicas filamentosas como Corynebacterium, Lepto­
trichia y Fusobacterium en la base, mientras que en la periferia hay aerobios
como Streptococcus y Haemophilus123. La presencia de Streptococcus en los
«erizos» orales crea un entorno rico en lactato y pobre en oxígeno que
favorece la proliferación de Fusobacterium y Leptotrichia11. Tal vez estas
estructuras contribuyan a la patogénesis oral basada en la placa al permitir
que los patógenos orales persistan y proliferen en la cavidad oral. Se está des­

y las enfermedades velando la distribución espacial de los microorganismos en las comunidades

Teniendo presente la especificidad de nicho y de sublocalización, no es de asociadas al ser humano, y pone de relieve la naturaleza de las interacciones
extrañar que se hayan documentado asociaciones prolongadas entre la salud entre microorganismos en las superficies corporales. Un conocimiento
oral y las manifestaciones patológicas en localizaciones corporales distales. más profundo de las estructuras de las comunidades microbianas y de las
Por ejemplo, la enfermedad periodontal es la enfermedad infecciosa más biopelículas puede aportar conocimientos fundamentales relacionados con
frecuente que afecta a los dientes. Si no recibe tratamiento o si este es ineficaz, la patología y el tratamiento.
la periodontitis es un factor predictivo independiente conocido de parto La periodontitis se puede considerar similar a la vaginosis bacteriana
prematuro, enfermedades cardiovasculares, trastornos pulmonares, diabetes (VB) o a la enfermedad intestinal inflamatoria (EII), ya que no es la ausencia
y obesidad, cuadros donde también contribuye a la comorbilidad122. Se han o presencia aislada de una especie o subgénero dado lo que provoca la
establecido otras correlaciones intensas entre la composición cualitativa de inflamación gingival, sino que la complejidad de la microbiota subgingival
la microbiota oral en su conjunto y diferentes enfermedades. La producción y el establecimiento de la biopelícula favorecen un modelo de enfermedad
de la biopelícula de la placa dental que se experimenta a diario se ha des­ asociada a la comunidad microbiana. En un estudio reciente en el que
crito en detalle118-122. Una sucesión de especies colonizadoras tempranas y se empleó la secuenciación profunda, la periodontitis se asoció con un
tardías, donde el género Streptococcus predomina en la etapa temprana, cubre cambio a poblaciones con mayor abundancia de géneros gramnegativos
la superficie de la dentina del diente. Una vez que esta biopelícula inicial como Catonella, Haemophilus y Tannerella121. El científico clínico que piense
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en el microbioma tendrá en cuenta la estabilidad de la composición del
microbioma oral como un sello distintivo de la salud humana. Una excepción
es la infección por Aggregatibacter actinomycetemcomitans porque este bacilo
gramnegativo parece causar una periodontitis muy agresiva (periodontitis
Parte I Principios básicos en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades infecciosas

agresiva localizada) en personas africanas con un fuerte tropismo de hués­

ped122. Otros investigadores han utilizado la secuenciación aleatoria (shotgun
sequencing) del genoma completo en estudios a menor escala para sugerir
un papel potencial de las bacterias no cultivadas de la estirpe TM7 en otras
formas de periodontitis, pero las asociaciones más amplias entre la salud y
la enfermedad aún no se han evaluado en una cohorte poblacional.

PIEL Y NASOFARINGE
Debido a que la piel humana es el tegumento (incluidos la piel, el cabello
y las uñas) que comprende la superficie principal del cuerpo y está en
contacto constante con el ambiente exterior, consta de diversos conjuntos
de hábitats locales y nichos para el microbioma humano. La piel humana
engloba diversos ecosistemas que difieren notablemente por las diferencias
relativas de temperatura, humedad y distribución glandular. El microbioma
de la piel humana y las características del entorno local pueden variar en
gran medida dependiendo de la localización anatómica. En un artículo se
han descrito las diferencias de composición de bacterias en 20 localizaciones
distintas de la piel humana124. Varios estudios recientes han demostrado
que el microbioma de la piel difiere entre individuos sanos más que el de
cualquier otra localización2,3. Las comunidades bacterianas se componen
en gran parte de microorganismos transitorios (superficiales), autóctonos
(superficie profunda) y adherentes situados adyacentes a la epidermis, pero
también se han detectado en el compartimento subepidérmico, incluidos la
dermis y el tejido adiposo dérmico125.
Hay distintos factores que contribuyen a la variación del microbioma de
la piel humana, entre ellos la fisiología del huésped (sexo, edad, localización),
el ambiente (clima local, ubicación geográfica), el sistema inmunitario, el
genotipo del huésped, el estilo de vida (ocupación, higiene) y la pato­
biología (enfermedades cutáneas y sistémicas)107. Las diferentes regiones de
la piel humana contienen distribuciones características de distintos tipos
de glándulas. Estas glándulas producen sustancias oleosas, como el sebo
y otros lípidos, carbohidratos y componentes proteicos que pueden ser
nutrientes del microbioma, así como inhibidores para clases particulares
de microorganismos. Por ejemplo, las regiones ricas en glándulas sebáceas
son la cabeza, los hombros, los brazos y la zona superior del torso124,126. Las
glándulas ecrinas son más abundantes en la corona de la cabeza, debajo de
los brazos y en las superficies palmares de las manos. Las glándulas apocrinas
son más abundantes alrededor de los ojos y las orejas, los pezones y las
regiones genitales. La humedad relativa es otro factor clave que afecta a la
composición microbiana de la piel. En las zonas ricas en glándulas sebáceas
aumenta la abundancia del género Propionibacterium (llamado actualmente
género Cutibacterium), mientras que en las zonas de piel húmedas y secas
aumenta la del género Corynebacterium y Betaproteobacteria, respectiva­
mente (fig. 2.3)107,124.
Las zonas sebáceas contienen comunidades microbianas con la menor
diversidad de especies, mientras que las zonas cutáneas secas albergan
comunidades microbianas con mayor riqueza y homogeneidad en la com­
posición107.
El HMP ha llevado a cabo el estudio más completo del microbioma
de la piel humana en cuanto al número de varones y mujeres adultos dife­
rentes2. Se realizó un análisis completo en un total de 242 individuos en
tres localizaciones corporales (región anterior de la nariz, fosa antecubital,
pliegue retroauricular). Este estudio confirmó que el microbioma cutáneo
es distinto al de otras partes del cuerpo y se caracteriza por un grado inter­
medio de diversidad y riqueza alfa en cada muestra. Los filos Actinobacteria,
Firmicutes y Verrucomicrobia fueron los grupos predominantes en la piel
humana127, en contraste con el predominio de Bacteroidetes, Firmicutes y
Proteobacteria en el intestino humano. Por tanto, incluso a nivel de los filos
compuestos por cientos de especies bacterianas distintas, se observaban
diferencias marcadas en la piel en comparación con los resultados de otras
localizaciones corporales128. Los resultados dependen de aspectos técnicos y
de los diferentes tipos de muestras tales como frotis cutáneos, raspados con
bisturí y muestras de biopsia cutánea129. La edad es un factor importante,
como lo demuestran los cambios de las comunidades bacterianas que se
producen durante el proceso de maduración sexual130. Corynebacteriaceae
y Propionibacteriaceae predominaron en personas de un estadio 5 de Tanner
en comparación con niños de estadio 1 de Tanner.
Ciertos grupos específicos de microorganismos pueden conservarse en
la piel de individuos sanos, mientras que la variación interindividual puede
explicar las diferencias de abundancia relativa de los microorganismos y la
distinta susceptibilidad a la enfermedad107. Por ejemplo, puede haber dis­
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FIG. 2.3 Microorganismos predominantes en localizaciones cutá-
neas específicas. Esta figura esquemática muestra los géneros bacteria-
nos predominantes (por colores) en cada una de las partes de la piel del
cuerpo humano. (De Grice EA. The intersection of microbiome and host
at the skin interface: genomic- and metagenomic-based insights. Genome
Res. 2015;25:1514–1520.)
tintas proporciones del género Propionibacterium y Betaproteobacteria en
la espalda o los brazos, respectivamente, en diferentes individuos, pero estos
grupos de bacterias están presentes en la mayoría de los individuos sanos
en estas localizaciones corporales. Los géneros bacterianos representati­
vos en la piel humana en las diversas localizaciones son Corynebacterium,
Eubacterium, Propionibacterium, Staphylococcus y Streptococcus127, así como
el género fúngico Malassezia131. En las fosas nasales Corynebacterium es el
género bacteriano más común107 y se ha observado la colonización persis­
tente de las fosas nasales por S. aureus en el 24% de las personas sanas132.
La microbiota nasal contiene diferentes proporciones de estafilococos y
algunos individuos son portadores principalmente de S. aureus, mientras
que otros son portadores principalmente de Staphylococcus epidermidis. El
género Malassezia es el género fúngico predominante de la piel humana en
múltiples localizaciones corporales, incluidos la cabeza, el torso, los brazos
y las piernas127, a excepción de localizaciones del pie131. En este estudio se
observaron efectos persistentes de los agentes antifúngicos sobre los hongos
cutáneos o «micoma»131.
Las distribuciones relativas de las bacterias comensales y de los patógenos
oportunistas pueden ayudar a explicar los diferentes patrones de infecciones
cutáneas y de penetración sistémica de los agentes patógenos a partir de
las superficies de la piel. Las personas hospitalizadas con predominio de S.
aureus en los microbiomas nasales eran también más propensas a ser porta­
doras de SARM asociado a su hospitalización133. En los casos de dermatitis
atópica, las poblaciones de estafilococos (incluidas las poblaciones de
S. aureus y S. epidermidis) parecen «florecer» y contribuir a brotes y recidivas
de la enfermedad en localizaciones cutáneas específicas134. En relación con
el acné, solo cepas de Cutibacterium acnes (previamente Propionibacterium
acnes) pertenecientes a uno de seis ribotipos se asociaron al acné, mientras
que las cepas no patógenas de C. acnes pertenecientes a otros ribotipos no
se asociaron con la enfermedad135,136.
La composición bacteriana de la piel humana puede ser útil para apli­
caciones forenses. En un estudio se describió la utilidad de los patrones del
microbioma de la piel de las yemas de los dedos para hacer un seguimiento
del uso de teclados y quizá de otros dispositivos por personas específicas137.
Este estudio pone de relieve la naturaleza individualizada del microbioma

de la piel en localizaciones específicas y el hecho de que las diferencias
interindividuales en la composición bacteriana pueden ayudar a explicar
susceptibilidades relativas a la enfermedad.
MICROBIOMA DE LAS VÍAS
RESPIRATORIAS Y PULMONAR
En otro tiempo se pensaba que los pulmones humanos eran estériles, aunque
las innovadoras investigaciones y los avances en la tecnología de secuencia­
ción del ADN han indicado la presencia de comunidades microbianas en
las vías respiratorias superiores e inferiores. El microbioma de las vías res­
piratorias ya se ha caracterizado el primer día de vida, habiéndose observado
predominio de Firmicutes y Proteobacteria138. Cuando se compararon los
lactantes prematuros con peso extremadamente bajo al nacimiento (PEBN)
nacidos mediante parto vaginal con los lactantes prematuros con PEBN naci­
dos mediante parto por cesárea, no se observaron diferencias significativas
en las comunidades aisladas en los aspirados traqueales139.
Se caracterizaron las muestras de diferentes localizaciones a lo largo
de las vías respiratorias de seis adultos sanos para determinar qué tipos
de muestras eran más adecuados para la investigación sobre el micro­
bioma140. Los tipos de muestras oscilaron de frotis nasofaríngeos a lavados
broncoalveolares (LBA). La composición microbiana de las comunidades
pulmonares parecía homogénea entre las diferentes localizaciones donde
se tomaron muestras y se aislaron menores cantidades de contenido de
ADN bacteriano a partir de muestras pulmonares más profundas. Los
microbiomas del tracto respiratorio inferior sano (muestras de LBA) de
los adultos sanos estaban compuestos principalmente de Firmicutes y
Bacteroidetes, con predominio de Veillonellaceae, Prevotellaceae y Strepto­
coccaceae. Un estudio posterior trató de caracterizar las comunidades
fúngicas en muestras de LBA obtenidas de individuos sanos y, aunque se
obtuvieron pocas secuencias fúngicas, se identificaron microorganismos
ambientales comunes como Davidiellaceae, Cladosporium y Aspergillus en
bajas cantidades141. Más recientemente, se han obtenido muestras mediante
cepillado protegido y muestras de BAL de ocho adultos sanos y los resul­
tados han sugerido que las comunidades bacterianas detectadas en las
vías respiratorias inferiores son distintas de los posibles contaminantes;
Prevotella, Veillonella y Steptococcus son los géneros más abundantes en el
microbioma de las vías respiratorias inferiores142.
El estado de portador de Staphylococcus y la infección posterior en
pacientes hospitalizados fue el tema de un estudio diferente, en el que se
compararon frotis nasales en una cohorte sana y en otra de pacientes hos­
pitalizados140. Aunque Actinobacteria (68%) y Firmicutes (27%) fueron los
filos más frecuentes en frotis nasales de pacientes sanos, en la cohorte de
hospitalizados se describió una inversión de la abundancia relativa entre
Firmicutes (71%) y Actinobacteria (20%). Este cambio significativo de la
composición de la comunidad se atribuyó a un aumento global de la cantidad
de S. aureus y S. epidermidis, así como a la menor cantidad de P. acnes en los
grupos hospitalizados. Como se mencionó previamente, ciertas enfermeda­
des suelen asociarse con la disminución de la diversidad bacteriana, pero se
ha observado lo contrario en un estudio reciente realizado en un subgrupo de
pacientes con tuberculosis (TB) pulmonar. Las muestras de esputo recogidas
en individuos sanos y en pacientes con TB sugirieron una mayor diversidad
bacteriana en el grupo de TB en comparación con el grupo sano143. A nivel de
filo, Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria y Actinobacteria se detectaron
según lo previsto en el grupo sano. El grupo de TB presentaba una dis­
minución de Bacteroidetes y un aumento de Firmicutes y Actinobacteria.
Los géneros predominantes eran similares en ambos grupos y las bacterias
identificadas con más frecuencia pertenecían a los géneros Streptococcus,
Granulicatella, Actinomyces, Prevotella y Veillonella. Varios géneros solo
se observaron en el grupo de TB, lo que sugiere que los pulmones de los
pacientes con TB pueden albergar especies bacterianas únicas.
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Una comparación de niños con bronquitis bacteriana persistente (BBP)
y niños sanos mostró menor diversidad bacteriana en los pulmones de los
niños con BBP que en los niños sanos144. Se observaron discrepancias entre
los organismos dominantes identificados mediante secuenciación y los
resultados del cultivo, de manera que solo 15 de 24 pacientes (62,5%) tuvie­
ron un cultivo positivo para el organismo predominante en el microbioma
pulmonar. Se vio que Haemophilus, Neisseria, Streptococcus y Moraxella
dominaban las comunidades microbianas de los pacientes con BBP.
Los patógenos bacterianos y virales se han implicado como posibles
causas de asma y desencadenantes potenciales de episodios asmáticos. En
un estudio sobre niños sanos y niños con asma, los cambios significativos
en las comunidades bacterianas globales presentes en el tracto respiratorio
no se detectaron a nivel de filo, y ambos grupos presentaban el predominio
esperado de Bacteroidetes, Firmicutes y Proteobacteria (en el grupo de asma
se observó un orden de prevalencia algo diferente: Firmicutes, Proteobacteria
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y Bacteroidetes)145. Curiosamente, aunque los niños sanos se caracterizaron
por ser portadores de Prevotella, Streptococcus, Veillonella y Fusobacterium,
en el grupo de asma existía una mayor abundancia relativa de Haemophilus,
un patógeno (Haemophilus influenzae) previamente implicado como un
Capítulo 2 El microbioma humano de localizaciones corporales específicas y sus características biológicas únicas
desencadenante potencial de episodios asmáticos. En un estudio más reciente
centrado en el asma grave, múltiples géneros, sobre todo Bacteroides, Faecali­
bacterium y Roseburia, eran significativamente mayores en niños con asma
grave que en los que no tenían asma146. Como añadido a los datos sobre el
microbioma en la población con asma, hay que citar un convincente estudio
de Ecuador, donde el tratamiento de las enfermedades respiratorias difiere
en gran medida del estándar de asistencia de Estados Unidos. Se obtuvieron
frotis orofaríngeos de lactantes con sibilancias y de niños sanos, y todos
los pacientes tenían una exposición mínima a los antibióticos y ninguna
exposición a esteroides inhalatorios147. La comunidad bacteriana global en
la población del estudio estaba compuesta por Firmicutes, Proteobacteria,
Actinobacteria, Bacteroidetes y Fusobacteria, por orden de predominio. Los
géneros más frecuentes aislados concordaron con los hallazgos de Hilty
y cols.145, identificándose la mayoría de las bacterias como Streptococcus,
Veillonella, Atopobium y Prevotella. En el grupo de sibilancias se detectó una
mayor frecuencia de Neisseria, Prevotella, Corynebacterium, Staphylococcus,
Actinomyces y Haemophilus147.
Las vías respiratorias de los pacientes con fibrosis quística (FQ) propor­
cionan un ambiente ideal para la proliferación bacteriana, lo que da lugar
a las infecciones respiratorias agudas y crónicas típicas de la enfermedad.
En la población general con FQ se ha observado una comunidad bacte­
riana diversa en las muestras respiratorias de los pacientes más jóvenes
con enfermedad leve y una buena función pulmonar, mientras que se
ha observado una disminución de la diversidad bacteriana, como era de
esperar, en los pacientes mayores con una enfermedad más grave y des­
censos significativos de la función pulmonar148-150. Los estudios basados en
el microbioma también han confirmado que las bacterias anaerobias son
mucho más frecuentes en los pacientes con FQ de lo indicado mediante la
detección rutinaria con cultivo. Cox y cols.148 llevaron a cabo un estudio
basado en PhyloChip en niños y adultos con FQ en 2010. Los resultados
sugirieron que la diversidad bacteriana en los microbiomas pulmonares
de los niños con FQ aumentaba hasta alrededor de los 11 años y disminuía
continuamente durante la edad adulta148. Se ha sugerido la existencia de
un microbioma pulmonar central en la FQ que consta de siete géneros:
Pseudomonas, Streptococcus, Neisseria, Catonella, Porphyromonas, Prevote­
lla y Veillonella151. Pseudomonas aeruginosa fue la bacteria identificada con
más frecuencia en esta cohorte de adultos. Aunque existen datos limitados
sobre las comunidades fúngicas de las vías aéreas, los géneros Candida,
Aspergillus, Geotrichum y Malassezia se identificaron con frecuencia en los
esputos de pacientes con FQ152.
En un estudio de sujetos sanos frente a sujetos con FQ, se observó que el
grupo de FQ tenía una mayor cantidad de Proteobacteria y Actinobacteria,
con una reducción relativa de Bacteroidetes y la pérdida completa de Fuso­
bacteria149. Se confirmó una menor diversidad bacteriana en las vías respira­
torias en las muestras de FQ, con la identificación de 17 filos diferentes en la
población sana en comparación con la de 10 filos diferentes en la población
con FQ. La disminución de la diversidad bacteriana en pacientes con FQ se
ha asociado en repetidas ocasiones con la enfermedad avanzada, al igual que
el aumento de la cantidad de P. aeruginosa150. En contraste, la abundancia
relativa del género Streptococcus se ha asociado con una mayor diversidad
bacteriana y una estabilidad clínica relativa o con la falta de evidencia de
empeoramiento del fenotipo de enfermedad en los pacientes153. Un análisis
longitudinal confirmó la presencia de comunidades microbianas en las vías
respiratorias, con disminución de la diversidad, en niños con FQ conforme
pasaba el tiempo. La presencia de patógenos bacterianos también se asoció
a mayor inflamación de las vías respiratorias inferiores154.
Los pacientes intubados tienen riesgo de diversas complicaciones de
salud adicionales, como la neumonía asociada al respirador (NAR). La
caracterización del microbioma de los aspirados traqueales obtenidos en
pacientes de la unidad de cuidados intensivos (UCI) intubados y tratados
con ventilación mecánica mostró que la mayor duración de la ventilación
mecánica y la posterior aparición de NAR se asociaban a menor diversidad
bacteriana155. No se vio que la administración de antibióticos afectara a la
diversidad en esta cohorte. En otro estudio distinto se comparó a pacientes
con insuficiencia respiratoria que necesitaron intubación y ventilación mecá­
nica con personas sanas a las que se realizó una broncoscopia. Se describió la
diversidad bacteriana en los pacientes ventilados y disminuyó al aumentar el
tiempo de conexión al respirador. Hubo diversos microbiomas dominados
por un único microorganismo y los patógenos identificados mediante cultivo
se correlacionaron con las secuencias de ADN más abundantes en estos
casos. En dos pacientes se identificaron patógenos específicos mediante
 18
secuenciación y ofrecieron información útil en la práctica clínica a pesar
de tener cultivos negativos. Otro ejemplo de perturbaciones microbianas
específicas de enfermedad en las vías respiratorias es que las alteraciones
del microbioma de las vías respiratorias humanas pueden contribuir a la
Parte I Principios básicos en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades infecciosas
aparición de neumopatías (p. ej., displasia broncopulmonar)140.
Las conexiones entre los microbiomas de distintas localizaciones corpo­
rales pueden ayudarnos a entender los patrones de las infecciones humanas.
Un estudio innovador de Madan y cols.157 trató de caracterizar y comparar
muestras de los tractos gastrointestinal y respiratorio de lactantes con FQ
durante los primeros 24 meses de vida. En general, Veillonella y Strepto­
coccus se identificaron con mayor frecuencia en los dos tipos de muestras.
Streptococcus, Veillonella y Prevotella fueron los géneros más frecuentes en
el tracto respiratorio, y Bacteroides, Bifidobacterium y Veillonella fueron los
géneros más frecuentes en el tracto gastrointestinal. En general, la diversidad
bacteriana aumentó con el tiempo, con una diversificación más rápida en el
tracto respiratorio en desarrollo. Curiosamente, la colonización del intes­
tino precedió a la colonización respiratoria posterior en el caso de varios
géneros, como Roseburia, Dorea, Sporacetigenium, Coprococcus, Blautia,
Enterococcus y Escherichia. La aspiración puede explicar la propagación de
los microorganismos desde el intestino a las vías aéreas, con la posibilidad
de dar lugar a infecciones en el huésped inmunodeprimido.
TRACTO GASTROINTESTINAL
Esófago
Se cree que los tercios proximal y medio del esófago albergan principalmente
bacterias transitorias y levaduras, y se sabe poco sobre las características de
las comunidades microbianas en estas localizaciones. Los microorganismos
de estas localizaciones proceden principalmente de la orofaringe por la
deglución o del estómago debido al reflujo. La contribución del microbioma a
la esofagitis proximal sigue siendo una cuestión abierta. Las susceptibilidades
relativas a las infecciones bacterianas, fúngicas y virales de los extremos
proximal y medio del esófago puede verse afectada por estas comunidades
microbianas transitorias.
Por el contrario, el tercio distal del esófago inmediatamente cefálico al
esfínter gastroesofágico contiene un microbioma moderadamente diverso.
Esta región esofágica parece albergar una colección de residentes perma­
nentes que incluye bacterias, levaduras y virus en pacientes humanos. Los
estudios más antiguos basados en cultivos mostraron que las bacterias gram­
positivas como Streptococcus predominaban en el ecosistema del esófago
distal. Los estudios más recientes pertenecientes al HMP han proporcionado
conjuntos de datos exhaustivos basados en la secuenciación de genes de
ARNr 16S y en la secuenciación del metagenoma completo. En términos de
parámetros globales, el microbioma del esófago distal es menos abundante y
menos diverso que el del intestino grueso. El esófago distal fenotípicamente
normal contiene un microbioma menos complejo, compuesto en gran parte
por el filo Firmicutes y dominado por el género Streptococcus158,159.
A diferencia del intestino grueso, parece que el «sobrecrecimiento»
relativo y la mayor diversidad microbiana en el esófago se asocian con
ciertas enfermedades. Para explicar estos hallazgos, nosotros proponemos
la hipótesis del punto de ajuste de diversidad microbiana. Esta hipótesis
afirma que una mayor diversidad en las regiones que habitualmente tienen
menor diversidad se asocia con enfermedad e inflamación, mientras que la
reducción de la diversidad en las regiones de mayor diversidad también se
asocia con la enfermedad y la inflamación. El aumento de la abundancia de
especies y de la diversidad de bacterias en el esófago se asoció con esofagitis
y esófago de Barrett159. El esófago distal en pacientes con esofagitis o esó­
fago de Barrett contenía un microbioma diverso dominado por anaerobios y
microaerobios gramnegativos159, y este cambio de población puede explicar
la mayor propensión a la inflamación en los pacientes expuestos a mayores
concentraciones de endotoxinas o lipopolisacáridos (LPS) en el esófago
distal159. Los aspectos cualitativos de la composición bacteriana, además
de las características cuantitativas, pueden contribuir a la susceptibilidad
del huésped a las infecciones esofágicas y la esofagitis.
Estómago
El descubrimiento de Helicobacter pylori en 1982 dio lugar al reconocimiento
generalizado de la colonización bacteriana en el estómago humano. Los
estudios de seguimiento pusieron de relieve la abundancia diferencial de H.
pylori en las distintas regiones del estómago, con la presencia de una mayor
concentración de bacterias generalmente en el antro. El reconocimiento
de la gran prevalencia de H. pylori en diversas poblaciones humanas y los
estudios evolutivos que analizaron los patrones migratorios humanos160 sub­
rayaron su relevancia potencial como bacteria comensal que coevolucionó
con el ser humano durante miles de años de evolución de nuestra especie.
Blaser y cols.161 fueron los primeros en proponer que H. pylori podría ser
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un microorganismo comensal importante en el estómago humano y que su
presencia protegía contra la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE),
el esófago de Barrett y los adenocarcinomas del cardias gástrico y del esófago
distal. En resumen, estos trabajos sentaron las bases para los conceptos
del microbioma humano y de cómo los antibióticos podrían aumentar el
riesgo de enfermedad crónica por el exterminio de miembros valiosos del
microbioma gastrointestinal humano.
Los estudios más recientes basados en la secuenciación de genes de
ARNr 16S demostraron la presencia de 128 filotipos bacterianos en mues­
tras de biopsia gástrica humana162. La especie dominante era H. pylori en
los individuos infectados, pero esta especie bacteriana no afectaba a la com­
posición bacteriana global en una serie de 19 sujetos. Los filos dominantes
en el estómago humano, como Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria y
Actinobacteria, se superponen con los del intestino grueso, pero el filo Fuso­
bacteria parece mostrar una mayor abundancia diferencial en el estómago.
Un hallazgo interesante fue la presencia de microorganismos similares a
Deinococcus en el estómago, aunque no estaba confirmada en momento de
la publicación de esta obra.
Un estudio más reciente sobre el microbioma gástrico subrayó la impor­
tancia ecológica de H. pylori y la presencia de comunidades compuestas por
distintos microorganismos163. Se encontraron bacterias grampositivas, como
los géneros Streptococcus y Lactobacillus, en el estómago humano. Cuando
no está presente H. pylori, Streptotoccus es el género predominante en el
microbioma gástrico163. Las diferencias en las comunidades bacterianas gás­
tricas, cuando sí está presente H. pylori, pueden predisponer a los pacientes a
desarrollar gastritis aguda o crónica, metaplasia intestinal y adenocarcinoma
gástrico164. La incapacidad para mantener un pH luminal suficientemente
bajo en condiciones como la aclorhidria o el consumo de inhibidores de la
bomba de protones se ha asociado con un «sobrecrecimiento» bacteriano
relativo y el aumento de la diversidad bacteriana se ha relacionado con
enfermedades crónicas, como el cáncer gástrico165. En consonancia con la
hipótesis del punto de ajuste de la diversidad microbiana, el estómago es
una región de diversidad bacteriana limitada, por lo que sería previsible
que el aumento de la diversidad se asociase con inflamación y enfermedades
crónicas. Las regiones con una diversidad microbiana limitada, como el
esófago, el estómago y el intestino delgado proximal, también pueden ser
más susceptibles a los agentes patógenos, como los virus que son capaces de
sobrevivir y prosperar en estos ecosistemas. Por último, los efectos a largo
plazo sobre la composición microbiana intestinal después del tratamiento
antibiótico de la infección por H. pylori, incluida la disminución de Acti­
nobacteria durante semanas después del tratamiento, subrayan los riesgos
potenciales de dicho tratamiento antimicrobiano166.
Intestino (delgado y grueso)
La biogeografía de los compartimentos del intestino delgado y grueso afecta
a la composición bacteriana y a las vías metabólicas presentes en el micro­
bioma humano. Según los estudios más antiguos basados en cultivos y otros
más recientes basados en la secuenciación del ADN, la diversidad bacteriana
aumenta gradualmente en sentido proximal a distal desde el duodeno,
pasando por el yeyuno, hasta el íleon distal y el colon. El duodeno y el yeyuno
se pueden considerar zonas de diversidad microbiana relativamente limitada,
en contraste con el íleon terminal, que contiene un microbioma abundante
y diverso similar al colon proximal. Aunque se observan diferencias sus­
tanciales en cuanto a composición microbiana en distintos compartimentos
intestinales, solo se dispone de información detallada para los principales
compartimentos, como el intestino delgado, el intestino grueso (colon) y
las heces. Las muestras tomadas por la ileostomía y las muestras de líquido
del intestino delgado obtenidas por sonda nasoileal informan sobre la com­
posición y función del microbioma del intestino delgado. El filo Firmicutes
(grampositivo), que engloba géneros tales como Streptococcus, Veillonella
(Clostridium, grupo IX) y Clostridium (p. ej., grupo XIVa) parece ser el
dominante en el intestino delgado167,168, en contraste con los grupos de bac­
terias dominantes en el colon. Otros filos bacterianos como Bacteroidetes y
Proteobacteria (p. ej., E. coli y otras Gammaproteobacteria) se detectaron en
un número relativamente mayor en el intestino delgado distal. En la enferme­
dad celíaca activa hay una abundancia relativa de géneros específicos como
Bacteroides, Clostridium y Staphylococcus158. Los datos de metagenómica y
del perfil de expresión génica muestran que el género Streptococcus (bacteria
dominante) expresa genes implicados en el metabolismo de los hidratos de
carbono y los sistemas fosfotransferasa de transporte de hidratos de carbono
simples. Varias especies bacterianas intestinales convierten los azúcares sim­
ples en ácidos orgánicos tales como lactato, acetato, propionato y butirato,
y en última instancia influyen en la proliferación y la virulencia de diversos
patógenos. Por ejemplo, el acetato producido por el género Bifidobacterium
suprime la virulencia de las toxinas semejantes a Shiga producidas por

E. coli verotoxígena169. El viroma del intestino humano contribuye a la rápida
evolución y a la diversidad microbiológica del intestino, con implicaciones
para las enfermedades infecciosas. Virus como Microviridae (fagos líticos)
evolucionan rápidamente en el intestino, según se manifiesta por las velo­
cidades de sustitución de ADN170, y las poblaciones virales experimentan
cambios llamativos en el intestino humano durante los primeros 2 años de
vida171. En relación con las consecuencias funcionales, los fagos atemperados
que infectan a los miembros del filo Bacteroidetes codifican genes de resis­
tencia a antibióticos en el microbioma del intestino humano172.
El intestino grueso (ciego; colon ascendente, transverso y descendente;
sigmoide/recto) contiene comunidades microbianas abundantes y muy
diversas con dos filos bacterianos predominantes en individuos sanos (Bac­
teroidetes y Firmicutes). El filo Bacteroidetes está dominado por el género
Bacteroides, mientras que el filo Firmicutes contiene diversos microorga­
nismos comensales de géneros tales como Clostridium, Faecalibacterium,
Lactobacillus y Ruminococcus. La primera semana de vida se caracteriza
por fluctuaciones a gran escala de la composición bacteriana intestinal
en los recién nacidos, y en los lactantes prematuros se han descrito los
patrones de sucesión microbiana, con aumentos predecibles de clases como
Gammaproteobacteria173,174. En el microbioma del intestino neonatal se
pueden establecer patógenos entéricos resistentes a múltiples fármacos,
y podrían predisponer a los lactantes a infecciones entéricas difíciles de
tratar17,173. Al final de los primeros 3 años de vida se alcanza un equilibrio
relativo con un microbioma intestinal diverso, similar al del adulto 109. Se
producen variaciones de filos, familias y géneros bacterianos a lo largo de
la infancia. Diversos géneros, como Bifidobacterium y Faecalibacterium, y
vías metabólicas microbianas, como la biosíntesis de la vitamina B12, son más
abundantes en los niños sanos que en los adultos sanos175,176. Se han descrito
diferencias significativas en la composición microbiana intestinal en distingas
poblaciones pediátricas de tres continentes diferentes177,178. En adultos sanos
estos filos son menos abundantes, con un predominio proporcionalmente
mayor de los filos dominantes Bacteroidetes y Firmicutes. Debe reseñarse
que los miembros del género Bacteroides se han asociado a variaciones
interindividuales del microbioma intestinal en adultos sanos6. Los géneros
como Bifidobacterium disminuyen gradualmente durante la edad adulta. En
el estudio Eldermet179 se describieron los cambios del microbioma intestinal
en ancianos, y la composición bacteriana dependía de factores ambientales
como el tipo de hábitat (residencia de ancianos frente a residencia en la
comunidad). Aunque la importancia global de los enterotipos sigue siendo
controvertida, los datos de secuenciación del ADN bacteriano obtenido
de muestras de heces indicaron que los seres humanos sanos se pueden
clasificar en tres enterotipos básicos (dominados por Bacteroides, Prevotella
o Ruminococcus en los enterotipos 1, 2 y 3, respectivamente). La importancia
funcional de estos enterotipos y si tales «tipos» del microbioma influyen en
los resultados clínicos siguen siendo desconocidos.
En las regiones con una abundante diversidad microbiana, como el intes­
tino, la reducción de dicha diversidad se ha asociado con un aumento de
susceptibilidad a enfermedades y la recidiva de la enfermedad en el intestino.
Un ejemplo es la reducción documentada de la diversidad bacteriana global
en las muestras de heces de pacientes con enfermedad recidivante por C.
difficile frente a los pacientes con episodios únicos de enfermedad180. La EII y
la enterocolitis necrosante (ECN) son otros fenotipos de enfermedad que se
han asociado con reducciones de la abundancia y diversidad de microorga­
nismos en el intestino181. La menor diversidad microbiana puede contribuir
a la disminución de las funciones inmunomoduladoras por el microbioma
y a una menor resistencia a los patógenos intestinales, lo que aumenta la
predisposición del huésped a desarrollar enteritis o colitis infecciosa.
Varios patógenos, tanto bien establecidos como potenciales, son bacterias
entéricas del filo Proteobacteria, un filo intestinal minoritario, pero frecuen­
te. La clase Gammaproteobacteria engloba patógenos que pertenecen a los
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géneros Escherichia, Salmonella, Vibrio y Yersinia. Curiosamente, se ha des­
crito una mayor abundancia de Gammaproteobacteria en diferentes situacio­
nes patológicas, como EII, síndrome del intestino irritable (SII) y ECN182-184.
Ciertas clases específicas de bacterias, como Gammaproteobacteria, pueden
provocar inflamación mediante la producción de endotoxinas potentes o de
otras moléculas que exacerban las enfermedades. Las enfermedades agudas
o crónicas, junto con la pérdida de la integridad de la mucosa del epitelio
intestinal, pueden predisponer a pacientes específicos a desarrollar colitis o
infecciones abdominales.
Los estudios se han basado en gran medida en muestras de heces recogi­
das por el propio individuo, aunque en muchos estudios se han documentado
hallazgos en muestras de biopsia de colon. Los datos de las muestras de heces
recogidas por el propio individuo parecen ser una fuente razonablemente
eficaz de información sobre el microbioma intestinal distal, y estas muestras
han proporcionado la mayor parte de nuestro conocimiento actual sobre
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el microbioma intestinal. Las muestras de biopsia de colon pusieron de
manifiesto un solapamiento de composición respecto a las heces, así como
diferencias en cuanto a la abundancia relativa y la microheterogeneidad
presente en diferentes regiones intestinales185. Basándose en gran medida
Capítulo 2 El microbioma humano de localizaciones corporales específicas y sus características biológicas únicas
en datos fecales, la composición bacteriana intestinal, que representa la
gran mayoría del contenido genético microbiano en el microbioma intes­
tinal, es relativamente estable en términos de composición y capacidad
funcional en un individuo. Las intervenciones quirúrgicas generales, además
de los medicamentos y la alimentación, pueden alterar profundamente la
composición y la función del microbioma intestinal186,187, lo que pone de
manifiesto que el entorno puede ser el principal factor, más importante que
la genética del anfitrión, que modela el microbioma humano188. Un estudio
detallado a corto plazo que analizó los efectos de la dieta sobre el microbioma
confirmó que los enterotipos se mantenían estables en un periodo de 10 días,
incluso después de cambios dietéticos significativos, como la introducción
de dietas con alto contenido de grasa y baja en fibra, o baja en grasa y alta en
fibra189. Aunque la composición microbiana puede ser relativamente estable
a pesar de fluctuaciones leves en una persona, parece que los cambios de la
dieta, incluida la introducción de probióticos, pueden alterar rápidamente
los patrones de expresión génica en el microbioma intestinal. Los datos de
modelos murinos190 sugieren que el dinamismo funcional en términos de
expresión génica y metabolomas microbianos puede superar fácilmente los
cambios rutinarios de la composición microbiana intestinal. Por último,
se ha demostrado la resiliencia del microbioma intestinal por la recons­
titución casi completa de las bacterias intestinales humanas en las 4 semanas
posteriores a la interrupción del tratamiento antimicrobiano oral84. Puede
ser importante tener en cuenta tales consideraciones sobre el dinamismo
relativo y la resiliencia en las enfermedades con microbiomas intestinales
menos diversos, y estas propiedades del microbioma pueden ser diferentes
en regiones adyacentes a la mucosa intestinal.
MICROBIOMA VAGINAL
Mediante el uso de técnicas de cultivo tradicionales y de microscopia óptica,
se observó inicialmente que los lactobacilos eran el constituyente predomi­
nante de la microbiota vaginal normal. En 1892, Gustav Döderlein describió
su descubrimiento de que la vagina estaba poblada principalmente por el
género Lactobacillus. Desde aquella época, la noción de que los lactobaci­
los productores de ácido láctico y peróxido de hidrógeno son los géneros
principales en la vagina sana ha llevado al concepto aceptado habitualmente
de que la estabilidad y el predominio del género Lactobacillus son los datos
fundamentales de una vagina «sana» y son fundamentales para la salud
reproductiva. A finales de la década de 1800, Menge y Kronig describieron
por primera vez el aislamiento de anaerobios además de Lactobacillus a
partir de la vagina, a menudo con una escasez de lactobacilos. En otras
cohortes de mujeres se observaron «microorganismos anormales» debido
a su asociación con un exudado fétido, con predominio de Gardnerella
vaginalis, y posteriormente esto se denominó «vaginosis bacteriana» (VB).
Existe una relación simbiótica entre la microbiota vaginal y cada hués­
ped, que probablemente proporcione protección al huésped frente a la
colonización por patógenos perjudiciales191. Los estudios moleculares del
microbioma vaginal en mujeres sanas en edad reproductiva confirmaron las
observaciones iniciales al demostrar el predominio del género Lactobacillus,
que produce ácido láctico para disminuir el pH vaginal192. Especies como
Lactobacillus crispatus y Lactobacillus iners son más abundantes en la vagina
de mujeres sin VB, y los géneros Eggerthella y Leptotrichia dominaron el
microbioma vaginal en mujeres con VB193. En cohortes más pequeñas de
mujeres igualmente sanas, los estudios moleculares han demostrado que
en su microbioma vaginal predomina alternativamente una gama diversa
de microorganismos anaerobios192. Algunos estudios plantean la hipótesis
de que la composición de estas comunidades se puede correlacionar con las
respuestas de alteración en la vagina192.
Vaginosis bacteriana: un ejemplo
de un patobionte frecuente
en el microbioma vaginal
El diagnóstico clínico de la VB es familiar a cualquier estudiante de medicina
durante su formación y consiste en la presencia de secreciones vaginales con
un pH superior a 4,5, un olor «a pescado» cuya presencia se facilita por la
mezcla de las secreciones vaginales con solución de hidróxido de potasio
(KOH) al 10%, un exudado vaginal de color blanco lechoso y la presencia de
al menos un 20% de «células clave» (células epiteliales vaginales recubiertas
con bacterias). Estos criterios clínicos a menudo se describen de una forma
modificada con la escala de Nugent, donde una puntuación de 7-10 se
considera diagnóstica de VB e indicativa de la ausencia de lactobacilos y
 20
del predominio relativo de G. vaginalis y del género Mobiluncus. La escala
de Nugent pocas veces es utilizada por los clínicos, ya que requiere tiempo
para leer las preparaciones microscópicas y microscopistas experimentados.
Aunque existe mucha controversia con respecto a la causalidad frente a la
Parte I Principios básicos en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades infecciosas
compensado parcialmente por un aumento proporcional de las muertes
neonatales debidas a la infección por E. coli resistente a β-lactámicos en los
lactantes de muy bajo peso al nacer (MBPN) y prematuros204. En consecuen­
cia, la incidencia total de septicemia de inicio temprano no se ha modificado

asociación, las mujeres con VB tienen un mayor riesgo de complicaciones
en el embarazo, como parto prematuro, rotura prematura de membranas y
endometritis del puerperio194. Fuera del embarazo la VB se asocia con un
mayor riesgo de adquisición del VIH, y las mujeres con VB y VIH tienen
un mayor riesgo de morbilidad durante toda la vida195-197. Aunque está fuera
del ámbito de este capítulo, se debe mencionar que el tratamiento de la VB
asintomática se asocia con un mayor riesgo de parto prematuro191,194,198. Pese
a que la fisiopatología que intermedia estas observaciones no está clara, el
médico que tenga en cuenta el microbioma podría optar por minimizar las
intervenciones clínicas que alteren el complejo ecosistema vaginal.
STREPTOCOCCUS DEL GRUPO B
Streptococcus agalactiae (coloquialmente denominado SGB) es una bacteria
grampositiva α-hemolítica que puede causar enfermedad invasora por
SGB en el periodo neonatal temprano (<6 días de edad), que se caracteriza
principalmente por septicemia neonatal y neumonía, o con menos frecuencia
meningitis. Al contrario de las primeras fases del periodo neonatal, el SGB
raras veces produce enfermedad en la gestante portadora, aunque en oca­
siones se puede asociar a infecciones urinarias, amnionitis, endometritis, o
septicemia o meningitis durante la gestación o en el puerperio199. Por lo tanto,
se puede considerar que SGB es un miembro patobionte de los microbiomas
comensales intestinal y vaginal; se estima que se produce colonización por
SGB de la vagina o el recto del 10-30% de las gestantes. En un intento de
eliminar la mortalidad neonatal por enfermedad invasiva temprana por
SGB, en la actualidad la práctica habitual en Estados Unidos para detectar
el SGB en la madre durante la gestación es el cribado universal mediante cultivo
vaginal y rectal a las 35-37 semanas de gestación, o en el momento del parto
prematuro o la rotura prematura de la bolsa200,201. Desde 2011, las directrices
estadounidenses incluyen una declaración permitiendo un uso restringido
de las pruebas de amplificación de ácidos nucleicos intraparto para detectar
SGB. La recomendación actual en Estados Unidos ante un resultado positivo
del cultivo del SGB (o el antecedente de un lactante previo con septicemia
por SGB, o bacteriuria materna por SGB confirmada durante la gestación)
es la profilaxis antibiótica durante el parto, lo que hace que hasta 1 millón
de mujeres estadounidenses reciban cada año múltiples dosis de penicilina,
ampicilina, cefazolina, vancomicina, clindamicina o eritromicina durante el
parto199. Sin embargo, otros países desarrollados, como el Reino Unido, con
tasas similares de colonización asintomática de la madre por SGB durante
la gestación, adoptan, por el contrario, un abordaje basado en el riesgo para
el cribado y el tratamiento del SGB202. Independientemente del método
utilizado para determinar quién recibe profilaxis contra el SGB para la
prevención de la enfermedad perinatal por estreptococos del grupo B, como
actualmente la tasa de incidencia de la enfermedad invasora por SGB en el
periodo neonatal temprano es menor de 0,4 casos por cada 1.000 recién
nacidos vivos (con una prevalencia en las directrices de cuidados perinatales
de 1,7 casos por cada 1.000 recién nacidos vivos)199, miles de mujeres estarán
expuestas a múltiples ciclos de antibióticos para prevenir un único caso
neonatal. Como cabía esperar, las directrices actuales en ambos continentes
no han tenido ningún efecto sobre la enfermedad de inicio tardío por SGB
(que se define como la que se produce en recién nacidos mayores de 6 días).
A pesar de que la colonización por SGB no es un factor de riesgo de parto
prematuro por sí misma, la transmisión vertical de SGB se ha asociado desde
hace mucho tiempo de forma independiente con bacteriemia y septicemia
neonatales, con un peor pronóstico en recién nacidos prematuros (<37 se­
manas)203. Durante varias décadas el estándar de asistencia en Estados
Unidos fue tratar a las mujeres con embarazos de riesgo. Como ya se ha
señalado, este abordaje ha cambiado en las últimas 2 décadas. Como resulta­
do, la colonización neonatal se ha alterado drásticamente. De forma irónica,
la reducción de las muertes neonatales debidas a septicemia por SGB se ha
significativamente, aunque ha aumentado significativamente la prevalencia
de microorganismos resistentes204,205. Este cambio epidemiológico sirve
como doloroso recordatorio de los posibles efectos del cribado poblacional
y el tratamiento a gran escala, así como de las consecuencias no deseadas
en las cohortes afectadas.
EL MICROBIOMA HUMANO
DURANTE EL EMBARAZO
A pesar de que varios tipos de datos de muchos laboratorios confirman la
presencia de un microbioma placentario (determinado mediante meta­
genómica y otros métodos), tanto en seres humanos como en otros modelos de
mamíferosa, se han planteado pocas preocupaciones por la posibilidad de que
la contaminación ambiental haya sesgado estos hallazgos82,207. Los estudios
que se están realizando en múltiples laboratorios deberían ofrecer un cuadro
más claro de la presencia y la importancia funcional de los microorganismos
placentarios en la colonización del feto y el recién nacido. Actualmente, sigue
estando poco definida la influencia relativa de las comunidades placentaria y
oral, vaginal, cutánea e intestinal maternas en el microbioma fetal, neonatal
y del lactante en los primeros días. Lo que sí es evidente es que los recién
nacidos contienen bacterias colonizadoras en el momento del nacimiento
o muy cerca de este momento. Como ya se ha visto al comienzo de este
capítulo, aún se desconoce si esto se debe a una colonización fetal verdadera o
a la tolerancia inmunitaria fetal y la colonización durante la vida extrauterina.
RESUMEN Y DIRECCIONES
DE FUTURO
El microbioma humano está compuesto de comunidades microbianas
diferentes en localizaciones corporales distintas, y estos hábitats corporales
diferentes proporcionan nichos para diversas especies bacterianas. Los ele­
mentos celulares del microbioma pueden potenciar la inmunidad o prevenir
las infecciones por patógenos canónicos. Otros microorganismos pueden
actuar como oportunistas que suelen colonizar al huésped humano sin
causar enfermedad, pero algunos de estos microorganismos pueden causar
infecciones en huéspedes inmunodeprimidos. Las cepas bacterianas, entre
las que se incluyen probióticos aceptados actualmente, pueden estimu­
lar las respuestas inmunitarias y modular la inflamación, y el agotamiento de
las bacterias asociadas al ser humano debido a los antibióticos puede dar
lugar a una alteración de la regulación inmunitaria o a microbiomas sus­
ceptibles a las infecciones. En la era próxima de la medicina metagenómica,
las enfermedades infecciosas deben considerarse en el contexto del micro­
bioma humano y de las comunidades microbianas protectoras o pató­
genas. Los microorganismos asociados al ser humano pueden actuar como
simbiontes fomentando interacciones que son mutuamente beneficiosas
o como comensales benignos que simplemente colonizan al ser humano
sin proporcionar ningún beneficio evidente para el huésped. Las pruebas
diagnósticas futuras podrían incluir componentes del microbioma en la
evaluación de la enfermedad, y las decisiones sobre el tratamiento antimi­
crobiano pueden depender de la «tipificación» o de la determinación del
perfil del microbioma humano en pacientes individuales. Las características
de la infección pueden dictar qué localización corporal se evalúa en términos de
composición o función del microbioma. Los avances en la comprensión y
tratamiento de las enfermedades infecciosas requerirán una comprensión
más profunda del contexto del microbioma. Las contribuciones o los efectos
de las comunidades y metagenomas microbianos pueden tener un gran
impacto en la susceptibilidad a la infección y la patogenia de la enfermedad.
a
Referencias 15, 41, 42, 52, 60, 62-64, 67, 68, 76, 78, 206.

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