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28 Polvos, gránulos y granulación.

Michael E. Auton

CONTENIDO DEL CAPÍTULO Esto se usa más comúnmente para medicamentos de baja
potencia.
Introducción a los polvos y gránulos 476
• Los polvos también pueden ser intermediarios de fármacos
Razones para la granulación 477 normalmente administrados en forma de solución o
Productos en polvo y granulados como formas Suspensión en un vehículo acuoso. Se reconstituyen
farmacéuticas. 478 justo antes de su uso para evitar la degradación
Polvos y gránulos para química. Los antibióticos en polvo para jarabes y los
administración oral. 479 polvos para inyección son ejemplos.
Polvos para otras vías de administración 481 • También se utilizan polvos para inhalación (pulmonar o
Polvos para uso externo 481 nasal) y para uso externo (polvos para espolvorear)
Preparados que requieren un tratamiento adicional en el • Los gránulos se usan más comúnmente como intermediarios en
momento de la dispensación 482 la fabricación de otras formas de dosificación. La mayoría de los
gránulos farmacéuticos tienen una vida útil corta antes de
Pruebas de farmacopea 483
incorporarse a las tabletas (principalmente) o a las formas de
Gránulos utilizados como producto intermedio en la dosificación de cápsulas duras.
fabricación de comprimidos 483 • Los polvos se granulan por muchas razones: para evitar la
Tecnología farmacéutica de producción de segregación de los constituyentes de la mezcla de polvo,
gránulos. 483 para mejorar las propiedades de fluidez de la mezcla y
Procesos de granulación farmacéutica 483 para mejorar las características de compactación de la
mezcla.
Mecanismos de granulación 484
• Hay muchos tipos de procesos de granulación:
Mecanismos de unión de partículas 484
granulación en seco (compactación con rodillos) y
Mecanismos de formación de gránulos 486 granulación en húmedo (granuladores de cizalla,
Equipos y procesos de granuladores mezcladores de alta velocidad,
granulación farmacéutica. 487 granulación en lecho fluidizado, extrusión,
Granuladores húmedos 487 esferonización y secado por aspersión). productos
Extrusión-esferonización 491
Rotorgranulación 494 • El mecanismo de formación de gránulos a partir de
partículas de polvo influirá en la estructura de los
Granulación por fusión 494
gránulos y, por lo tanto, en sus propiedades.
Granuladores secos 495
Bibliografía 497
Introducción a los polvos
PUNTOS CLAVE y gránulos
• Los polvos y gránulos son en sí mismos formas de
dosificación. Los aspectos científicos y técnicos de los polvos y la
• Los polvos y gránulos pueden envasarse en sobres y tecnología de polvos se analizan en la Parte 2. Este
administrarse como una forma de dosificación capítulo analiza el uso de polvos y granulados.

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Polvos, gránulos y granulación.
productos en formas farmacéuticas. Los polvos y los gránulos
se utilizan como formas de dosificación por derecho propio,
pero, con mucho, el mayor uso de los gránulos en la fabricación
farmacéutica es como intermediario durante la fabricación de
tabletas comprimidas.
¿Qué es un polvo?
Por lo general, se considera que un polvo está compuesto por
una colección de partículas sólidas, sueltas y secas de la misma
o diferente composición química que tienen un diámetro
equivalente inferior a aproximadamente 1000µmetro. Cuando
sea necesario, el términopartícula de polvo primariose utiliza
para distinguir las partículas de energía individuales del polvo a
granel. El término 'polvo', cuando se usa en el contexto de una
forma de dosificación, describe una formulación administrable
en la que el fármaco en polvo se ha mezclado con otros
excipientes en polvo para producir un producto final en polvo.
Las farmacopeas reconocen dos grupos de polvos:polvos orales
ypolvos tópicos. La función de los excipientes añadidos depende
del uso previsto del producto. Por ejemplo, se pueden añadir
agentes colorantes, aromatizantes, edulcorantes y
enmascarantes del sabor a los polvos para uso oral.
¿Qué es un gránulo?
Los gránulos son preparaciones que contienen grupos
agregados secos y sólidos de partículas de polvo más pequeñas,
o partículas individuales más grandes que pueden tener
dimensiones totales superiores a 1000µmetro.
El proceso degranulaciónes donde las partículas de polvo
primarias secas (es decir, partículas de polvo individuales y discretas)
se procesan para que se adhieran y formen entidades
multiparticuladas más grandes denominadas gránulos.
Los gránulos farmacéuticos suelen tener un rango de
tamaño entre 0,2 mm y 4,0 mm, dependiendo del uso posterior
de los gránulos. En la mayoría de los casos, cuando los gránulos
se fabrican como un producto intermedio para la formación de
tabletas, tienen un rango de tamaño hacia el extremo inferior
de este espectro (típicamente de 0,2 mm a 0,5 mm). Cuando los
gránulos se preparan para su uso como forma de dosificación
por sí mismos, suelen ser más grandes (típicamente de 1 mm a
4 mm).
Los gránulos deben tener propiedades mecánicas
adecuadas. Los fabricados para ser utilizados como forma de
dosificación deben ser lo suficientemente robustos para resistir
la manipulación (embalaje y transporte). Aquellos destinados a
ser comprimidos en tabletas también deben ser robustos y no
friables, pero también deben deformarse y unirse durante la
compresión para asegurar que se forme un compacto.
CAPÍTULO 2 8
Razones para la granulación
Las razones por las que a menudo es necesaria la granulación
se describen en las siguientes secciones.
Prevención de la segregación de los
constituyentes de la mezcla en polvo
Segregación (o desmezcla, discutida enCapítulo 11) ocurre
principalmente debido a diferencias en el tamaño y/o
densidad de los componentes de la mezcla de polvo; las
partículas más pequeñas y/o partículas más densas se
concentran en la base de un recipiente con las partículas
grandes y/o menos densas encima de ellas. Una
granulación ideal contendrá todos los constituyentes de la
mezcla en la proporción correcta en cada gránulo, y si esto
se logra, no ocurrirá la segregación de los ingredientes
individuales (Figura 28.1).
También es importante controlar la distribución del tamaño
de las partículas de los gránulos porque, aunque los
componentes individuales pueden no segregarse, si existe una
distribución amplia del tamaño de los gránulos mismos, pueden
segregarse. Si esto ocurre en las tolvas de las máquinas de
llenado de bolsitas, máquinas de llenado de cápsulas o
máquinas de formación de tabletas, se producirán unidades de
dosis individuales con grandes variaciones de peso. Esto se
debe a que estas máquinas llenan por volumen y no por peso. Si
diferentes regiones en la tolva contienen gránulos de diferentes
tamaños (y por lo tanto diferente densidad aparente), un
volumen dado de cada región contendrá un peso diferente de
gránulos. Esto conducirá a una variabilidad inaceptable del
contenido de fármaco dentro del lote de producto terminado
incluso si el fármaco se distribuye uniformemente, peso por
peso, a través de gránulos individuales.
Mejora de las propiedades de fluidez de la
mezcla.
Muchos polvos, debido a su pequeño tamaño, forma irregular o
características superficiales, son cohesivos y no fluyen bien. El
flujo de polvo deficiente también dará como resultado una
amplia variación de peso dentro del producto final debido, por
ejemplo, al llenado variable de las matrices de tabletas. Los
gránulos resultantes producidos a partir de partículas
irregulares serán más grandes y más isodiamétricos, y ambos
factores contribuyen a mejorar las propiedades de flujo
(discutido con más detalle enCapítulo 12).
Mejora de las características de
compactación de la mezcla
Algunas partículas de polvo primarias son difíciles de
compactar en tabletas incluso si se compacta fácilmente.
477
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PARTE CINCO Diseño y fabricación de formas farmacéuticas
Figura 28.1 •Ilustración de cómo la granulación puede prevenir la segregación de polvo
el adhesivo está incluido en la mezcla. Los gránulos de la
misma formulación a menudo se compactan más
fácilmente y producen tabletas más fuertes. Esto está
asociado con el método empleado para producir el gránulo
y su estructura resultante. A menudo migración de solutos
(vercapitulo 29) puede ocurrir durante la etapa de secado
posterior a la granulación húmeda y esto puede dar como
resultado que los gránulos tengan una capa exterior rica en
aglutinante. Esto a su vez conduce a la unión directa
aglutinante-aglutinante, lo que ayuda a la consolidación de
materiales de unión débil.
Otras razones
Las razones anteriores son las razones principales para
la granulación de productos farmacéuticos, pero existen
otras razones que pueden requerir la granulación de
material en polvo:
• La granulación de materiales tóxicos en polvo reducirá
el peligro asociado con la generación de polvo tóxico
durante la manipulación. Deben tomarse las
precauciones adecuadas para garantizar que dicho
polvo no sea un peligro durante el proceso de
granulación en sí (especialmente en estado seco, como
durante la mezcla de los ingredientes secos y durante el
secado de los gránulos). Los gránulos producidos deben
ser no friables y tener una resistencia mecánica
adecuada.
• Los materiales que son ligeramente higroscópicos pueden
adherirse y formar una torta si se almacenan en forma de polvo.
478
La granulación puede reducir este peligro ya que los
gránulos podrán absorber algo de humedad y, sin
embargo, conservar su fluidez debido a su tamaño.
• Los gránulos, que tienen una mayor densidad aparente
que la mezcla de polvo original, ocupan menos volumen
por unidad de peso. Son por tanto más
conveniente para el almacenamiento o envío.
Productos en polvo y granulados
como formas farmacéuticas.
Los productos en polvo y granulados se dispensan de
muchas formas, que se analizan más adelante. Las ventajas
asociadas a este tipo de preparación como forma
farmacéutica son las siguientes:
1.Las preparaciones sólidas son más estables
químicamente que las líquidas. La vida útil de los
polvos para jarabes antibióticos, por ejemplo, es de 2 a
3 años, pero una vez que se reconstituyen con agua es
de solo 1 a 2 semanas. La inestabilidad observada en
las preparaciones líquidas suele ser la principal razón
para presentar algunas inyecciones como polvos para
reconstituir justo antes de su uso.
2.Los polvos y gránulos son una forma conveniente para
administrar medicamentos por vía oral con una dosis
alta. La dosis de magnesio compuesto
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Polvos, gránulos y granulación.
El polvo oral de trisilicato es de 1 ga 5 gy, aunque es
factible fabricar tabletas para suministrar esta
dosis, a menudo es más aceptable para el paciente
dispersar el polvo o los gránulos en agua y tragarlo
como un trago.
3.Los polvos y gránulos de medicamentos solubles administrados
por vía oral tienen una velocidad de disolución más rápida que
las tabletas o cápsulas, ya que primero deben desintegrarse
antes de que se disuelva el fármaco. La liberación del fármaco a
partir de tales preparaciones en polvo o granuladas será, por lo
tanto, generalmente más rápida que a partir de la tableta o
cápsula correspondiente.
Las desventajas de las formas de dosificación en polvo y
granuladas son las siguientes:
1.Los polvos o gránulos a granel (es decir, cuando las dosis no se
dividen previamente en alícuotas individuales) son mucho
menos cómodos de llevar para el paciente que un pequeño
recipiente de comprimidos o cápsulas, y son tan
inconvenientes para autoadministrarse como las preparaciones
líquidas, como las mezclas. Métodos de envasado modernos
para preparaciones divididas, como sobres laminados
termosellables (vercapitulo 46), significan que las dosis
individuales pueden ser transportadas convenientemente por
el paciente.
2.El enmascaramiento de sabores desagradables puede
ser un problema con este tipo de preparación. Un
método que intenta enmascarar el sabor implica
formular el polvo en un producto efervescente de
sabor agradable o enmascarado. Sin embargo, la
fabricación de tabletas y cápsulas es una opción más
adecuada para productos de dosis baja.
3.Los polvos a granel o los gránulos a granel no son
adecuados para la administración de fármacos potentes
con dosis bajas. Esto se debe a que las dosis individuales
se extraen del bulto con una cuchara de 5 ml.
Este método está sujeto a la variación en el llenado de la
cuchara (por ejemplo, cucharada 'nivelada' o 'colmada') ya
la variación en la densidad aparente de diferentes lotes del
polvo. Por lo tanto, no es un método preciso de medición.
Las preparaciones divididas se han utilizado para fármacos
más potentes, pero las tabletas y las cápsulas las han
reemplazado para este fin.
4.Los polvos y gránulos no son una forma adecuada para la
administración de fármacos que se inactivan en el
estómago o que lo dañan; estos deben presentarse
como comprimidos gastrorresistentes, por ejemplo.
CAPÍTULO 2 8
Polvos y gránulos para
administración oral.
polvos orales
Los polvos orales son preparaciones que consisten en
partículas sólidas, sueltas y secas de diversos grados de
tamaño de partícula fina. Contienen uno o más
principios activos, con o sin excipientes y, en su caso,
colorantes y aromas aprobados. Generalmente se
administran en o con agua u otro líquido adecuado, o
también se pueden tragar directamente. Se presentan
como preparados monodosis o multidosis en envases
adecuados.
Cada dosis de un polvo monodosis está contenida en un
envase individual (p. ej., un sobre o un vial). Tradicionalmente,
las monodosis se envolvían en papel. Esto no fue satisfactorio
para la mayoría de los productos, particularmente si los
ingredientes eran higroscópicos, volátiles o delicuescentes. Los
materiales de embalaje modernos de laminados de plástico y
láminas han reemplazado en gran medida tales envoltorios de
papel; ofrecen cualidades protectoras superiores y se pueden
usar en máquinas empacadoras de alta velocidad. Sin embargo,
los polvos envueltos en papel continúan existiendo en algunos
productos de venta libre.
Los polvos orales multidosis se envasan en un recipiente
a granel adecuado, como un frasco de vidrio de boca ancha.
Requieren la provisión de un dispositivo de medición capaz
de entregar la cantidad prescrita. Debido a la dificultad de
medir con precisión dosis únicas de este tipo de
preparación, los constituyentes suelen ser medicamentos
relativamente no tóxicos con una dosis grande. Existen
relativamente pocos ejemplos patentados, aunque muchos
complementos alimenticios/dietéticos se envasan de esta
manera.
En la fabricación de polvos orales, se hace un esfuerzo para
asegurar que se utilice un tamaño de partícula adecuado con
respecto al uso previsto. Además, durante la fabricación,
envasado, almacenamiento y distribución de polvos orales, se
deben tomar las medidas adecuadas para garantizar la calidad
microbiana. Todos los polvos y gránulos deben almacenarse en
un lugar seco para evitar el deterioro debido a la entrada de
humedad. Incluso si no se produce la descomposición
hidrolítica de los ingredientes, las partículas se adhieren y se
apelmazan, produciendo un producto poco elegante y, a
menudo, inutilizable.
Polvos efervescentes
Los polvos efervescentes se presentan como preparados
monodosis o multidosis y generalmente, además del
fármaco, contienen sustancias ácidas y carbonatos.
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PARTE CINCO Diseño y fabricación de formas farmacéuticas
o carbonatos de hidrógeno que reaccionan rápidamente y
hacen efervescencia cuando el paciente agrega el polvo al agua
para producir una corriente. El ácido cítrico más bicarbonato de
sodio es una combinación común que libera dióxido de
carbono. El fármaco se disuelve o dispersa rápidamente en el
agua antes de su administración.
Se prefiere que los polvos efervescentes se envasen en
unidades de dosis individuales en recipientes herméticos
(los sobres laminados son ideales; consultecapitulo 46). Es
importante proteger el polvo de la entrada de humedad
durante la fabricación y el almacenamiento posterior para
evitar que la reacción se produzca de forma prematura.
Gránulos
Una desventaja de los polvos es que, debido a las diferencias en
el tamaño de las partículas y la densidad de los distintos
ingredientes, los ingredientes pueden segregarse (es decir,
desmezclarse; véaseCapítulo 11). Esto puede tener lugar en las
tolvas de las máquinas de envasado o en el almacenamiento en
el contenedor a granel final. Si esto sucede, el producto no será
uniforme y el paciente no recibirá la misma dosis de los
ingredientes en cada ocasión. Esto se puede minimizar
mediante una granulación eficiente de los polvos mixtos.
Los gránulos son preparaciones que consisten en
agregados sólidos y secos de partículas de polvo
suficientemente resistentes para resistir la
manipulación. Están destinados a la administración oral.
Algunos se tragan como tales, otros se mastican y otros
se disuelven o dispersan en agua u otro líquido
adecuado antes de administrarlos.
Los gránulos contienen una o más sustancias activas con o
sin excipientes y, si es necesario, sustancias colorantes y
aromatizantes adecuadas. Se utilizan principalmente para
medicamentos de baja toxicidad y altas dosis. Los gránulos de
metilcelulosa, por ejemplo, se usan como laxante formador de
volumen y tienen una dosis de 1 ga 4 g al día. Muchas
preparaciones patentadas contienen laxantes formadores de
volumen similares.
Los gránulos se presentan como preparados monodosis
o multidosis. Cada dosis de una preparación multidosis se
administra mediante un dispositivo adecuado para medir la
cantidad prescrita. Para los gránulos de dosis única, cada
dosis se incluye en un paquete individual (p. ej., un sobre o
un vial). Si la preparación contiene ingredientes volátiles o
el contenido debe protegerse, debe almacenarse en un
recipiente hermético. Por ejemplo, los gránulos de
metilcelulosa deben guardarse en un recipiente hermético
de boca ancha.
Los gránulos están sujetos a pruebas y estándares de
farmacopea que son muy similares a los requeridos para
480
polvos e incluyen la uniformidad de las unidades de dosificación, la
uniformidad del contenido, la uniformidad de la masa y la
uniformidad de la masa de las dosis administradas desde envases
multidosis.
Al igual que los polvos, los gránulos deben almacenarse en un
recipiente hermético.
Hay varias categorías de gránulos administrados por vía
oral:
• gránulos efervescentes;
• gránulos revestidos;
• gránulos de liberación modificada; y
• gránulos gastrorresistentes.
Gránulos efervescentes.Los gránulos efervescentes son
gránulos sin recubrir que contienen generalmente, además del
fármaco, sustancias ácidas y carbonatos o hidrogenocarbonatos
que reaccionan rápidamente en presencia de agua para liberar
dióxido de carbono. El ácido cítrico y el bicarbonato de sodio es
una combinación de uso común. Los gránulos efervescentes
están destinados a disolverse o dispersarse en agua antes de la
administración. La efervescencia y posterior desintegración de
los gránulos debe completarse en 5 minutos, momento en el
cual los ingredientes de los gránulos deben estar disueltos o
completamente dispersos en el agua. Los gránulos
efervescentes deben almacenarse en un recipiente hermético.
Gránulos recubiertos.Los gránulos recubiertos consisten en
gránulos recubiertos con una o más capas de mezclas de varios
excipientes. Las sustancias utilizadas como recubrimientos
(generalmente polímeros) se suelen aplicar en forma de
solución o suspensión en condiciones en las que se produce la
evaporación del vehículo dejando una película de recubrimiento
(ver capitulo 32). Se debe realizar una prueba adecuada para
demostrar la liberación adecuada de las sustancias activas, por
ejemplo, una de las pruebas descritas encapitulo 35.
Gránulos de liberación modificada.Los gránulos de liberación
modificada son gránulos recubiertos o no recubiertos que contienen
excipientes especiales o que se preparan mediante procedimientos
especiales, o ambos, diseñados para modificar la velocidad, el lugar
o el momento en que se liberan la sustancia o sustancias activas.
Los gránulos de liberación modificada pueden tener
propiedades de liberación prolongada o retardada. Se debe
realizar una prueba adecuada para demostrar la velocidad y el
alcance apropiados de la liberación de la(s) sustancia(s) activa(s)
(como se explica encapitulo 35).
Gránulos gastrorresistentes.Los gránulos gastrorresistentes
(anteriormente denominados gránulos con cubierta entérica)
son gránulos de liberación retardada destinados a resistir el
fluido gástrico y liberar los principios activos.
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Polvos, gránulos y granulación.
en el fluido intestinal. Esto generalmente se logra
cubriendo los gránulos con un polímero
gastrorresistente (verCapítulos 31y32). Nuevamente, se
debe realizar una prueba adecuada para demostrar la
liberación adecuada de la sustancia o sustancias activas.
Polvos para otras vías de
administración
Polvos para inhalación
El uso de sistemas de polvo seco para la administración
pulmonar de fármacos ahora es extenso. Esta forma de
dosificación se ha convertido en uno de los métodos más
efectivos para administrar ingredientes activos al pulmón para
el tratamiento del asma y la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica. Su popularidad se refleja en la cantidad de
preparaciones comerciales disponibles en varios dispositivos de
administración sofisticados y cada vez más precisos. El parto
pulmonar se analiza detalladamente encapitulo 37.
polvos nasales
Los polvos nasales son polvos medicinales destinados a la
inhalación en la cavidad nasal por medio de un dispositivo
adecuado. Algunas drogas potentes se presentan de esta
manera porque se absorben rápidamente cuando se
administran como un polvo fino por la nariz (vercapitulo 38
para una discusión detallada de la vía nasal de
administración).
Para mejorar la comodidad y garantizar que se administre
una dosis uniforme en cada ocasión, se han desarrollado
dispositivos de administración. El fármaco suficiente para una
dosis puede presentarse en una cápsula de gelatina dura
diluida con un diluyente soluble e inerte como la lactosa. La
cápsula se coloca en el cuerpo del dispositivo de administración
nasal y se rompe cuando se ensambla el dispositivo. El fármaco
es inhalado por la nariz por el paciente como un polvo fino. El
tamaño de las partículas es tal que permite localizar su depósito
en la cavidad nasal y se verifica mediante métodos adecuados
de determinación del tamaño de las partículas.
Polvos para uso externo
Polvos para aplicación cutánea
(polvos tópicos)
Los polvos para aplicación cutánea son
preparaciones que consisten en partículas sólidas,
sueltas y secas de diversos grados de finura.
Contienen uno o más principios activos, con o sin
excipientes y, en su caso, colorantes apropiados.
CAPÍTULO 2 8
Los polvos para aplicación cutánea se presentan como
polvos monodosis o multidosis. Deben estar libres de
arenilla (causada por la presencia de algunas partículas
primarias de polvo grandes). Los polvos destinados
específicamente para su uso en heridas abiertas grandes o
en piel gravemente lesionada deben ser estériles.
Los polvos multidosis para aplicación cutánea se pueden
dispensar en recipientes con tamiz, en recipientes
equipados con un dispositivo de pulverización mecánica o
en recipientes presurizados.
En la fabricación de polvos para aplicación cutánea,
se deben tomar medidas para asegurar que se obtiene
un tamaño de partícula adecuado (determinado y
controlado por tamizado) con respecto al uso previsto.
Además, se deben tomar las medidas adecuadas para
asegurar su calidad microbiana y si la etiqueta indica
que la preparación es estéril, la preparación debe
cumplir con una prueba de esterilidad.
Los polvos estériles utilizados en aplicación cutánea
deben prepararse con materiales y métodos diseñados
para garantizar la esterilidad y evitar la introducción de
contaminantes y el crecimiento de microorganismos.
Las pruebas de farmacopea para polvos tópicos son
pruebas de finura (por tamizado), uniformidad de unidad
de dosificación, uniformidad de contenido y, en su caso,
esterilidad.
polvos para espolvorear
Los polvos para espolvorear son polvos para aplicación cutánea que tienen
una finura adecuada. Un ejemplo es el polvo de polvo de talco, que es una
mezcla de 10 % de almidón y 90 % de talco purificado, en el que el tamaño
de las partículas se controla mediante la separación por tamaño utilizando,
por lo general, un 250µtamiz m.
Los polvos para espolvorear contienen ingredientes
utilizados con fines terapéuticos, profilácticos o
lubricantes y están destinados para uso externo. Solo se
deben aplicar polvos estériles en heridas abiertas.
Los polvos para espolvorear con fines lubricantes o para
afecciones superficiales de la piel no necesitan ser estériles,
pero deben estar libres de organismos patógenos. Como
los minerales como el talco y el caolín pueden estar
contaminados en su origen con esporas de organismos que
causan tétanos y gangrena, estos deben esterilizarse antes
de incorporarlos a un producto. Talc Dusting Powder es un
polvo cutáneo estéril en el que el talco se esteriliza antes de
incorporarlo al almidón, o el producto final se somete a un
procedimiento de esterilización terminal adecuado.
Los polvos para espolvorear normalmente se dispensan
en recipientes de vidrio o metal con tapa perforada. El
polvo debe fluir bien de dicho recipiente, para que pueda
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PARTE CINCO Diseño y fabricación de formas farmacéuticas
ser espolvoreado sobre el área afectada. Por lo tanto, los
ingredientes activos deben diluirse con materiales con propiedades
de fluidez razonablemente buenas (por ejemplo, talco purificado o
almidón de maíz).
El polvo para polvo de hexaclorofeno contiene un agente
antibacteriano, y el polvo para polvo de talco se usa como
lubricante para evitar las rozaduras. Hay productos patentados
disponibles, generalmente para el tratamiento de infecciones
bacterianas o fúngicas, por ejemplo, el polvo Canesten® AF
(clotrimazol) se usa como agente antifúngico.
polvos para los oídos
Los polvos que contienen principios activos también
pueden administrarse en el oído. Los polvos para los oídos
normalmente tienen que cumplir con los requisitos
farmacéuticos para polvos para aplicación cutánea. Se
suministran en envases provistos de un dispositivo
adecuado para su aplicación.
Preparados que requieren un tratamiento
adicional en el momento de la dispensación
Algunas preparaciones para uso oral se preparan a partir
de polvos o gránulos para producir soluciones o
suspensiones orales utilizando un vehículo adecuado. Esto
se puede realizar en la etapa de dispensación o por parte
del paciente antes de la administración. El vehículo de
cualquier preparado para uso oral se elige teniendo en
cuenta la naturaleza de la(s) sustancia(s) activa(s) y de
forma que proporcione características organolépticas
apropiadas para el uso previsto del preparado.
Pueden distinguirse varias categorías de
preparados:
• polvos y gránulos para soluciones y
suspensiones orales;
• polvos y gránulos para jarabes;
• polvos para gotas orales; y
• polvos para inyección.
Polvos y gránulos para
solución o suspensión
Los polvos y gránulos para la preparación de soluciones o
suspensiones orales generalmente se ajustan a las definiciones
de las normas normales de la farmacopea para polvos o
gránulos orales, según corresponda. Pueden contener
excipientes, en particular para facilitar la dispersión o disolución
y para evitar el apelmazamiento. Después de la disolución o
suspensión, el producto resultante debe
482
cumplir con los requisitos para soluciones orales o
suspensiones orales, según corresponda.
La etiqueta debe explicar el método de preparación
de la solución o suspensión a partir del polvo o
gránulos, y las condiciones y la duración del
almacenamiento después de la reconstitución.
Polvos y gránulos para jarabes
Los jarabes son preparaciones acuosas caracterizadas por
un sabor dulce y una consistencia viscosa. Pueden contener
sacarosa en una concentración de al menos el 45%. El sabor
dulce también se puede obtener usando otros polioles o
agentes edulcorantes. Los jarabes suelen contener agentes
aromáticos u otros aromatizantes.
Todos los ingredientes necesarios para el jarabe pueden
fabricarse y almacenarse en forma de polvo seco o
granulado y luego reconstituirse (generalmente mediante
la adición de agua sola) en el momento de la dispensación o
administración. Después de la disolución, el jarabe
resultante debe cumplir con los requisitos normales de la
farmacopea para jarabes.
Jarabes antibióticos.Para los pacientes que tienen
dificultad para tomar cápsulas y comprimidos (p. ej., niños
pequeños), una preparación líquida de un fármaco ofrece
una alternativa adecuada. Desafortunadamente, muchos
antibióticos son física o químicamente inestables cuando se
formulan como solución o suspensión. El método utilizado
para superar este problema de inestabilidad es fabricar los
ingredientes secos de la preparación líquida prevista en un
recipiente adecuado en forma de polvo o gránulos. Cuando
se dispensa el producto, se añade una determinada
cantidad de agua para reconstituir la solución o suspensión.
Esto permite suficiente tiempo para el almacenamiento y
distribución del producto y el almacenamiento en la
farmacia sin degradación. Una vez reconstituido, el
paciente debe ser advertido de la corta vida útil. Una vida
útil de 1 a 2 semanas para el jarabe de antibiótico
reconstituido no debería ser un problema grave para el
paciente, ya que la dosificación normalmente se
completaría para entonces. La suspensión oral de
amoxicilina y la suspensión oral de succinato de etilo de
eritromicina son ejemplos.
Polvos para gotas orales
Las gotas orales son soluciones, emulsiones o suspensiones
que se administran en pequeños volúmenes, como gotas,
por medio de un dispositivo adecuado. Los polvos para la
preparación de gotas orales tendrían que cumplir los
requisitos de todos los demás polvos orales. Pueden
contener excipientes para facilitar la disolución.
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Polvos, gránulos y granulación.
o suspensión en el líquido prescrito, o para evitar el
apelmazamiento.
Después de la disolución o suspensión, cumplen con
los requisitos específicos de la farmacopea para las
gotas orales preparadas. Si la dosis se mide en gotas, la
etiqueta también debe indicar el número de gotas por
mililitro o por gramo de preparación.
Polvos para inyección
Las inyecciones de medicamentos que son inestables en
solución acuosa deben realizarse inmediatamente antes de
la administración. Los ingredientes se presentan como
polvos estériles en ampollas o viales. Se agrega suficiente
diluyente (por ejemplo, agua estéril para inyecciones) de un
segundo recipiente para producir la concentración de
fármaco requerida y la inyección se usa inmediatamente. El
polvo puede contener excipientes adecuados además del
fármaco (por ejemplo, suficiente aditivo para producir una
solución isotónica cuando se reconstituye la inyección).
Los polvos para inyección se fabrican con mayor
frecuencia mediante un proceso de liofilización (vercapitulo
29). La esterilización de estos "polvos liofilizados" se
describe encapitulo 17y su uso como productos
parenterales se analiza con más detalle encapitulo 36.
La etiqueta de los polvos para inyección debe indicar
(1) la cantidad de ingrediente activo contenido en el
envase sellado, (2) las instrucciones para preparar la
inyección o infusión intravenosa del polvo y (3) que
cuando se disuelve o suspende, la preparación está
destinada para uso parenteral.
Pruebas de farmacopea
Las pruebas de la farmacopea para evaluar la calidad de la
mayoría de las formas de dosificación en polvo y granulares son
muy similares. El papel de estas pruebas está indicado por su
título; los detalles de los procedimientos y estándares se
pueden encontrar en la última farmacopea apropiada.
Uniformidad de unidades de dosificación.Los polvos orales de
dosis única deben cumplir con una prueba de uniformidad de
unidades de dosificación de la farmacopea o, cuando esté
justificado y autorizado, con las pruebas de uniformidad de
contenido y/o uniformidad de masa.
Uniformidad de masa.Los polvos orales de dosis única deben
cumplir con una prueba de uniformidad de la masa de las
preparaciones de dosis única. Si el producto cumple con la
prueba de uniformidad de contenido para todas las sustancias
activas, no se requiere la prueba de uniformidad de masa.
Uniformidad de contenido.En el caso de que el polvo oral
contenga un fármaco especialmente activo, las dosis únicas
CAPÍTULO 2 8
los polvos orales deben cumplir con una prueba de
uniformidad del contenido de drogas activas en
preparaciones de dosis única. Después de agitar cada
recipiente, debe vaciarse lo más completamente posible; la
prueba se realiza en los contenidos individuales. Como
ejemplo, elFarmacopea británicadefine una sustancia activa
como aquella en la que una dosis única de polvo o gránulos
contiene una cantidad de sustancia activa inferior a 2 mg, o
inferior al 2% de la masa total de la preparación de dosis
única.
Uniformidad de masa de dosis entregadas desde
envases multidosis.Los polvos y gránulos orales
suministrados en envases multidosis deben cumplir con
esta prueba.
Liberación de drogas.Cuando corresponda (p. ej.,
gránulos recubiertos, gránulos de liberación modificada,
gránulos gastrorresistentes), la tasa y el grado de liberación
del fármaco activo deben cuantificarse y compararse con la
especificación requerida.
Esterilidad.Cuando la etiqueta del producto en polvo o
gránulos indique que es estéril, debe cumplir con la prueba
de esterilidad de la farmacopea correspondiente.
gránulos utilizados como
un intermedio en
fabricación de tabletas
Como se indicó anteriormente en este capítulo, con mucho, la
mayor parte de los gránulos farmacéuticos que se fabrican
tendrá una vida útil corta antes de que se compacten en
tabletas (principalmente) o se llenen en cápsulas duras. Los
métodos de fabricación de gránulos son básicamente los
mismos independientemente del destino de los gránulos. Sin
embargo, en el contexto de la fabricación de tabletas, las
propiedades mecánicas de los gránulos y, por lo tanto, la forma
en que se deforman y se unen son críticas en el proceso de
formación de tabletas.
Tecnología farmacéutica de
producción de gránulos.
Procesos de granulación
farmacéutica
Los métodos de granulación se pueden dividir en dos tipos:
húmedométodos, que utilizan un líquido en el proceso, y
secométodos en los que no se utiliza líquido.
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PARTE CINCO Diseño y fabricación de formas farmacéuticas
En una formulación adecuada, se necesitarán varios
excipientes diferentes además del fármaco. Los tipos
comunes que se utilizan son los diluyentes, que se utilizan
para producir una dosis unitaria de tamaño adecuado, y los
agentes desintegrantes, que se añaden para ayudar a
romper el gránulo cuando llega a un medio líquido (p. ej.,
después de la ingestión por parte del paciente). . También
se puede agregar un adhesivo (también conocido como
aglutinante) en forma de polvo seco, particularmente si se
emplea granulación en seco. Todos los ingredientes se
mezclarán antes de la granulación.
granulación en seco
En los métodos secos de granulación, las partículas de polvo
primario se agregan a alta presión. Hay dos procesos
intermedios principales: la producción de una tableta grande
(conocida como 'babosa') en una prensa de tabletas de servicio
pesado (un proceso conocido comogolpeando) o la compresión
de polvo entre dos rodillos para producir una hoja o escamas de
material (compactación con rodillos). En ambos casos, el
producto intermedio se rompe utilizando una técnica de
molienda adecuada para producir material granular que
generalmente se tamiza para separar la fracción del tamaño
deseado. El material fino no utilizado se puede reprocesar para
evitar desperdicios. Este método seco puede usarse para
fármacos que no se comprimen bien después de la granulación
húmeda o aquellos que son sensibles a la humedad.
Granulación húmeda (que implica masa húmeda)
La granulación húmeda implica la formación de masas de una
mezcla de partículas de polvo primariousando unfluido de
granulación. El fluido de granulación contiene un disolvente que
debe ser volátil, para que pueda eliminarse por secado, y no
tóxico. Los líquidos adecuados típicos incluyen agua, etanol y 2-
propanol solos o en combinación. El líquido de granulación se
puede usar solo o, más habitualmente, como un disolvente que
contiene un líquido disuelto.adhesivo (también conocido como
unaglutinanteoagente de unión), que se utiliza para asegurar la
adhesión de las partículas una vez seco el gránulo.
El agua se usa comúnmente por razones económicas y
ecológicas. Las desventajas del agua como disolvente son que
puede afectar negativamente a la estabilidad del fármaco,
provocando la hidrólisis de productos susceptibles, y necesita
un tiempo de secado más prolongado que los disolventes
orgánicos. Este largo tiempo de secado aumenta la duración del
proceso y nuevamente puede afectar la estabilidad química de
los medicamentos debido a la exposición prolongada al calor.
La principal ventaja del agua es que es
484
no inflamable, lo que significa que no es necesario tomar
costosas precauciones de seguridad, como el uso de equipos a
prueba de llamas. Los disolventes orgánicos se utilizan como
alternativa a la granulación en seco cuando se procesan
fármacos sensibles al agua o cuando se requiere un tiempo de
secado rápido.
En el método tradicional de granulación húmeda, la
masa húmeda se fuerza a través de un tamiz para producir
gránulos húmedos, que luego se secan. Una etapa de
cribado posterior rompe los aglomerados de gránulos y
elimina el material fino, que puede reciclarse. Las
variaciones de este método tradicional dependen del
equipo utilizado, pero el principio general de la agregación
inicial de partículas utilizando un líquido se mantiene en
todos los procesos.
Una alternativa al proceso tradicional de granulación en húmedo
es la granulación por fusión en la que se utilizan polímeros
termoendurecibles para formar los gránulos. Este proceso se
describe más adelante.
Efecto del método de granulación sobre la
estructura de los gránulos.
El tipo y la capacidad de los mezcladores de granulación influyen
significativamente en el trabajo y el tiempo necesarios para producir
una masa cohesiva, una distribución adecuada del líquido y una
porosidad intragranular de la masa granular. El método y las
condiciones de granulación afectan la estructura de los poros
intragranulares cambiando el grado de empaquetamiento dentro de
los gránulos individuales. Se ha demostrado que los gránulos
precompactados, que consisten en partículas de fármaco y
aglutinante, se mantienen unidos mediante un enlace simple
formado durante la consolidación. Los gránulos preparados por
masa húmeda consisten en partículas de fármaco intactas unidas en
una matriz de aglutinante similar a una esponja. Los gránulos de
lecho fluidizado son similares a los gránulos preparados mediante el
proceso de masa húmeda, pero poseen mayor porosidad y la
superficie del gránulo está cubierta por una película de agente
aglutinante. Con sistemas de secado por aspersión, los gránulos
consisten en partículas esféricas compuestas de una capa exterior
con un núcleo interior de partículas o aire. Así, las propiedades del
gránulo están influenciadas por el proceso de fabricación.
Mecanismos de granulación
Mecanismos de unión de partículas
Para formar gránulos, se deben formar enlaces entre las
partículas de polvo para que se adhieran, y estos enlaces deben
ser lo suficientemente fuertes para evitar la ruptura de
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Polvos, gránulos y granulación.
el gránulo a polvo en las operaciones de manipulación
posteriores.
Los cinco mecanismos primarios de unión entre
partículas son:
1.fuerzas de adhesión y cohesión en las películas líquidas
inmóviles entre partículas de polvo primarias
individuales;
2.fuerzas interfaciales en películas líquidas móviles dentro
de los gránulos;
3.la formación de puentes sólidos tras la evaporación del
disolvente;
4.fuerzas atractivas entre partículas sólidas; y
5.enclavamiento mecánico.
Se han identificado muchos tipos diferentes de mecanismos
dentro de estas categorías. Los discutidos a continuación
son los que son más relevantes para las granulaciones
farmacéuticas.
Fuerzas de adhesión y cohesión en
películas inmóviles
Si hay suficiente líquido presente en un polvo para
formar una capa inmóvil muy delgada, habrá una
disminución efectiva en la distancia entre partículas y
un aumento en el área de contacto entre las partículas.
La fuerza de unión entre las partículas aumentará
debido a esto, ya que las fuerzas de atracción de van
der Waals son proporcionales al diámetro de la
partícula e inversamente proporcionales al cuadrado de
la distancia de separación.
Esta situación surgirá con la humedad adsorbida y explica la
cohesión de los polvos ligeramente húmedos. Aunque dichas
películas pueden estar presentes como líquido residual después
de que se hayan secado los gránulos preparados por
granulación húmeda, es poco probable que contribuyan
significativamente a la resistencia final del gránulo. Sin
embargo, en la granulación en seco, las presiones utilizadas
aumentarán el área de contacto entre las capas adsorbidas y
disminuirán la distancia entre partículas, y esto contribuirá a la
resistencia final del gránulo.
También se pueden formar capas delgadas e inmóviles
mediante soluciones de adhesivos altamente viscosos. La fuerza
de unión resultante será mayor que la producida por las
películas móviles discutidas a continuación. El uso de mucílago
de almidón en granulados farmacéuticos puede producir este
tipo de película.
Fuerzas interfaciales en películas líquidas móviles
Durante la granulación húmeda, se agrega líquido a la mezcla
de polvo y se distribuirá como una película alrededor y
CAPÍTULO 2 8
entre las partículas. Por lo general, se agrega suficiente
líquido para exceder el necesario para una capa inmóvil
y esto produce una película móvil. Los tres estados de
distribución de agua entre partículas se ilustran en
Figura 28.2.
A bajos niveles de humedad, denominadosestado
pendular, las partículas se mantienen unidas por anillos de
líquido en forma de lente. Estos causan adherencia debido
a las fuerzas de tensión superficial de la interfase líquido-
aire y la presión de succión hidrostática en el puente
líquido. Cuando todo el aire ha sido desplazado de entre las
partículas, elestado capilarse alcanza, y las partículas son
retenidas por succión capilar en la interfaz líquido-aire, que
ahora está solo en la superficie del gránulo. Elestado
funicularrepresenta una etapa intermedia entre los estados
pendulares y capilares. La resistencia a la tracción de los
gránulos húmedos aumenta aproximadamente tres veces
desde el estado pendular al estado capilar.
Puede parecer que el estado del lecho de polvo depende
del contenido de humedad total de los polvos húmedos,
pero el estado de capilaridad también se puede alcanzar al
disminuir la separación de las partículas. En el proceso de
formación de masa durante la granulación húmeda, el
amasado/mezclado continuo del material originalmente en
estado pendular densificará la masa húmeda,
disminuyendo el volumen de poro ocupado por el aire y
eventualmente produciendo el estado funicular o capilar sin
más adición de líquido.
Además de estos tres estados, otro estado, la
gota, se ilustra enFigura 28.2. Esto será importante
en el proceso de granulación por atomización.
Puentes líquidos (G)
Puentes macizos (D)
GRAMO GRAMO
D D
estado seco Pendular GRAMO
Funicular
Antes de D
granulación
GRAMO
G Añadir granulado
líquido
D
D
El secado Capilar Suspensión
No requerido, indeseable
Figura 28.2 •Distribución de agua entre partículas de un
gránulo durante la formación y el secado.
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PARTE CINCO Diseño y fabricación de formas farmacéuticas

de una suspensión. En este estado, la fuerza de la
gota depende de la tensión superficial del líquido
utilizado.
Estos puentes húmedos son solo estructuras temporales en
la granulación húmeda porque los gránulos húmedos se
secarán. Sin embargo, son un requisito previo para la formación
de puentes sólidos formados por adhesivos presentes en el
líquido, o por materiales que se disuelven en el líquido de
granulación.
Puentes sólidos
Estos pueden estar formados por:
• fusión parcial;
• aglutinantes endurecedores; o
• cristalización de sustancias disueltas.
Derretimiento parcial.Aunque no se considera un
mecanismo predominante en los materiales farmacéuticos,
es posible que las presiones utilizadas en los métodos de
granulación en seco puedan causar la fusión de materiales
de bajo punto de fusión donde las partículas se tocan y se
desarrollan altas presiones. Cuando se alivie la presión, se
producirá la cristalización, uniendo las partículas.
Aglutinantes endurecedores.Este es el mecanismo común
en las granulaciones húmedas farmacéuticas cuando se incluye
un adhesivo en el disolvente de granulación. El líquido formará
puentes líquidos, como se explicó anteriormente, y el adhesivo
se endurecerá o cristalizará al secarse para formar puentes
sólidos para unir las partículas. Los adhesivos como la
polivinilpirrolidona, los derivados de la celulosa (como la
carboximetilcelulosa) y el almidón pregelatinizado funcionan de
esta manera.
Cristalización de sustancias disueltas.El solvente usado
para amasar el polvo durante la granulación húmeda puede
disolver parcialmente uno de los ingredientes en polvo.
Cuando los gránulos se secan, se producirá la cristalización
de este material y la sustancia disuelta actuará como un
aglutinante endurecedor. Cualquier material soluble en el
líquido de granulación funcionará de esta manera (p. ej.,
lactosa incorporada en mezclas de polvo granuladas con
agua).
El tamaño de los cristales producidos en el puente estará
influenciado por la velocidad de secado de los gránulos; cuanto
mayor sea el tiempo de secado, mayor será el tamaño de
partícula de los cristales de fármaco. Por tanto, es importante
que el fármaco no se disuelva en el líquido de granulación y
recristalice porque puede afectar negativamente a la velocidad
de disolución del fármaco si se producen cristales más grandes
que los del material de partida del fármaco.
Fuerzas de atracción entre partículas sólidas.
En ausencia de puentes líquidos y sólidos formados por
agentes aglutinantes, existen dos tipos de fuerza de
atracción que pueden operar entre partículas en
sistemas farmacéuticos.
Las fuerzas electrostáticas pueden ser importantes para
provocar la cohesión del polvo y la formación inicial de
aglomerados (p. ej., durante la mezcla). En general, no
contribuyen significativamente a la resistencia final del
gránulo.
Las fuerzas de Van der Waals, sin embargo, son
aproximadamente cuatro órdenes de magnitud más fuertes
que las fuerzas electrostáticas y contribuyen significativamente
a la resistencia de los gránulos producidos por granulación en
seco. La magnitud de estas fuerzas aumentará a medida que
disminuya la distancia entre las superficies adyacentes, y en la
granulación en seco esto se logra con el uso de presión para
forzar la unión de las partículas.
Mecanismos de formación de gránulos.
En los métodos secos, la adhesión de partículas ocurre debido a
la presión aplicada. Se produce un compacto o lámina que es
más grande que el tamaño de gránulo requerido y, por lo tanto,
el tamaño requerido se puede lograr mediante molienda y
tamizado.
En los métodos de granulación húmeda, el líquido que
se agrega a los polvos secos debe distribuirse por todo el
polvo mediante la agitación mecánica que se produce en el
granulador. Las partículas se adhieren entre sí debido a las
películas líquidas, y una mayor agitación y/o adición de
líquido hace que se adhieran más partículas. El mecanismo
preciso por el cual un polvo seco se transforma en un lecho
de gránulos varía para cada tipo de equipo de granulación,
pero el mecanismo discutido en las siguientes secciones
sirve como una amplia generalización útil del proceso.
El mecanismo de granulación propuesto se puede
dividir en tres etapas: nucleación, transición y
crecimiento de bolas.
nucleación
La granulación comienza con el contacto y la adhesión partícula-
partícula debido a los puentes líquidos. Varias partículas se
unirán para formar el estado pendular ilustrado enFigura 28.2.
La agitación adicional densifica los cuerpos pendulares para
formar el estado capilar, y estos cuerpos actúan como núcleos
para un mayor crecimiento de gránulos.

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Polvos, gránulos y granulación. CAPÍTULO 2 8

Transición
Los núcleos pueden crecer por dos mecanismos posibles: se
pueden agregar partículas individuales a los núcleos mediante
puentes pendulares o se pueden combinar dos o más núcleos.
Los núcleos combinados serán reformados por la agitación del
lecho.
Esta etapa se caracteriza por la presencia de una gran cantidad de
pequeños gránulos con una distribución de tamaño bastante amplia.
Siempre que la distribución del tamaño no sea excesivamente grande, este
punto representa un punto final adecuado para los gránulos utilizados en
la fabricación de cápsulas y tabletas, ya que los gránulos relativamente
pequeños producirán una matriz de tableta o un relleno de cápsula
uniforme. Los gránulos más grandes pueden dar lugar a problemas en los
troqueles de diámetro pequeño debido a la formación de puentes en el
troquel y al relleno desigual.

crecimiento de la bola

El crecimiento adicional de gránulos produce gránulos

esféricos grandes y el tamaño medio de partículas del
sistema de granulación aumentará con el tiempo. Si se
continúa agitando, la coalescencia de los gránulos
continuará y producirá un sistema sobremasado e
inutilizable, aunque esto depende de la cantidad de líquido
agregado y de las propiedades del material que se granula.
Aunque el crecimiento de bolas produce gránulos que pueden
ser demasiado grandes para fines farmacéuticos, se producirá cierto
Figura 28.3 •Mecanismos de crecimiento de bolas durante la
grado de crecimiento de bolas en los mezcladores planetarios y es granulación.
una característica esencial de algunos equipos de esferonización.

lote de una formulación en la misma etapa, y esto puede ser un

Los cuatro posibles mecanismos de crecimiento de la pelota
se ilustran enFigura 28.3.
Fusión.Dos o más gránulos se unen para formar un
gránulo más grande.
Rotura.Los gránulos se rompen en fragmentos que se
adhieren a otros gránulos, formando una capa de material
sobre el gránulo superviviente.
problema importante en la producción farmacéutica.
Al utilizar los procesos más lentos, como el mezclador planetario,
suele haber suficiente tiempo para detener el proceso antes de que
se produzca una sobremasificación. Con un equipo de granulación
más rápido, la duración de la granulación solo se puede utilizar
como parámetro de control cuando la formulación es tal que el
crecimiento de los gránulos es lento y ocurre a una velocidad

Transferencia por abrasión.La agitación del lecho de bastante uniforme. En muchos casos, sin embargo, la transición de

gránulos conduce al desgaste del material de los gránulos. Este un sistema no granulado a uno sobremasado es muy rápida y se

material desgastado se adhiere a otros gránulos aumentando necesita equipo de monitoreo para detener la granulación en un

su tamaño. punto predeterminado. Esto se conoce como control de punto final

de granulación.
Capas.Cuando se agrega un segundo lote de mezcla de
polvo a un lecho de gránulos, el polvo se adherirá a los
gránulos, formando una capa sobre la superficie y Equipos y procesos de
aumentando así el tamaño de los gránulos. Este
mecanismo solo tiene relevancia para la producción de
granulación farmacéutica.
gránulos en capas usando equipo de esferonización.
Habrá algún grado de superposición entre estas etapas, Granuladores húmedos
y será muy difícil identificar una etapa determinada
mediante la inspección del sistema de granulación. Para la En la industria farmacéutica se utilizan tres tipos principales
uniformidad del producto final, es deseable terminar cada de granuladores para la granulación húmeda.

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PARTE CINCO Diseño y fabricación de formas farmacéuticas
Granuladores de cizalla
Los granuladores de cizalla más antiguos han desaparecido en
gran medida y han sido reemplazados por mezcladores/
granuladores de alta velocidad mucho más eficientes. En el
proceso tradicional de granulación por cizallamiento (o
planetario), la mezcla de polvo seco generalmente tiene que
realizarse como una operación inicial separada utilizando
diferentes equipos de mezcla de polvo. El proceso anterior
adolecía de una serie de desventajas importantes: su larga
duración, la necesidad de varios equipos y las altas pérdidas de
material en las que se puede incurrir debido a las etapas de
transferencia entre los diferentes equipos. El proceso sirvió bien
a la industria farmacéutica durante muchos años, pero las
ventajas de los mezcladores/granuladores modernos han
demostrado ser demasiado atractivas para su uso continuado.
Mezcladores/granuladores de alta velocidad
Los mezcladores/granuladores de alta velocidad (por
ejemplo, Diosna) se utilizan ampliamente para la
granulación farmacéutica. Fueron desarrollados a partir de
mezcladores planetarios tradicionales para acelerar el
proceso y reducir la cantidad de equipos y pasos de proceso
separados requeridos. Las máquinas tienen un recipiente
para mezclar de acero inoxidable que contiene un impulsor
principal de tres palas que gira en el plano horizontal y un
picador auxiliar de tres palas (o pala trituradora) que gira
en el plano vertical o en el plano horizontal (Figura 28.4). La
cuchilla principal está diseñada para girar a
aproximadamente 150 a 300 rpm y el picador de alta
velocidad gira a aproximadamente 1500 a 3000 rpm.
Figura 28.4 •Mezclador/granulador de alta velocidad
488
Los polvos secos sin mezclar se colocan en el recipiente y se
mezclan con el impulsor giratorio durante unos minutos. Luego
se agrega líquido de granulación a través de un puerto en la
tapa del granulador mientras el impulsor está girando. El
líquido de granulación se mezcla con los polvos mediante el
impulsor. El picador generalmente se enciende cuando se forma
la masa húmeda, ya que su función es romper la masa húmeda
para producir un lecho de material granular. Una vez que se ha
producido un gránulo satisfactorio, el producto granular se
descarga, pasando a través de una malla de alambre, que
rompe los agregados grandes, en el recipiente de un secador de
lecho fluidizado.
Como la mayoría de los equipos de proceso modernos, los
mezcladores/granuladores de alta velocidad están disponibles en
una amplia gama de tamaños. Estos a menudo están diseñados para
tener características geométricas y de movimiento de polvo similares
en un intento de minimizar los problemas de ampliación cuando un
producto pasa del desarrollo a la producción. Están disponibles
volúmenes de recipiente entre 1 L y 1250 L. El peso de polvo que
contiene cada uno dependerá de su densidad aparente y de la
capacidad de llenado óptima (volumen de trabajo) de cada
recipiente. Los tazones están fabricados con acero inoxidable pulido
de alta calidad.
La ventaja del proceso es que la mezcla de polvo, la
masa húmeda y la granulación se realizan en unos pocos
minutos en el mismo equipo. El proceso debe controlarse
con cuidado ya que la granulación avanza tan rápidamente
que un gránulo utilizable puede transformarse muy
rápidamente en un sistema sobremasificado e inutilizable.
Por lo tanto, a menudo es necesario utilizar un sistema de
seguimiento adecuado para
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Polvos, gránulos y granulación.
indicar el final del proceso de granulación (es decir, cuando se
ha alcanzado un gránulo de las propiedades deseadas). El
proceso también es sensible a las variaciones en las materias
primas, pero esto se puede minimizar utilizando un monitor de
punto final de granulación adecuado.
Una variación del tipo de diseño Diosna es el mezclador
GEA UltimaGral (GEA Collette, Vanguard) (Figura 28.5). Esto
se basa en el tazón y la transmisión superior del mezclador
planetario, pero la sola paleta de un mezclador planetario
se reemplaza con dos ejes mezcladores. Uno de estos lleva
tres brazos de cuchillas que giran en el plano horizontal en
la base del recipiente y el segundo lleva cuchillas más
pequeñas que actúan como picadora y giran rápidamente
en las regiones superiores de la masa de granulación. Así,
el principio de funcionamiento es similar al del tipo Diosna
ya descrito.
Este diseño está disponible en tamaños que van desde 10 L
a 200 L de volumen (capaz de procesar lotes de
aproximadamente 3 kg a 80 kg respectivamente). La paleta
mezcladora principal gira entre 450 y 600 rpm en el modelo de
10 L y entre 150 y 200 rpm en el modelo de 200 L. Esta variación
de la velocidad de rotación es para intentar mantener la misma
velocidad lineal de movimiento de las palas, ya que esto ayuda a
aumentar la escala. En todos los modelos, el picador de alta
velocidad gira entre 1500 y 3000 rpm.
Una característica atractiva de los granuladores de alta
velocidad es que el producto suele ser granular y se evita
un paso separado para granular la masa húmeda (los
gránulos se producen por la acción del picador de alta
velocidad). Ocasionalmente, esto no es completamente
satisfactorio y la masa húmeda debe transferirse a un
granulador, como un granulador oscilante (Figura 28.6). Las
barras del rotor del granulador oscilan a una velocidad
ajustable entre 60 y 100 rpm y fuerzan la masa húmeda a
través del tamiz, cuyo tamaño determina el tamaño de los
gránulos. La masa debe estar lo suficientemente húmeda
para formar gránulos discretos cuando se tamiza. Si se
agrega un exceso de líquido en la masa húmeda
Figura 28.5 •GEA Gral (tipo Collette) de granulador: ejes
mezcladores y recipiente
CAPÍTULO 2 8
etapa, se formarán hilos de material, y si la mezcla está
demasiado seca, la masa se tamizará hasta convertirla en
polvo y no se formarán gránulos.
Los granuladores de este tipo también pueden ocuparse de
la reducción de tamaño del material seco. Están disponibles en
una gama de tamaños capaces de manejar de 300 kg a 500 kg
de masa húmeda por hora o de 700 kg a 1200 kg de masa seca
por hora.
Granuladores de lecho fluidizado
Los granuladores de lecho fluidizado (por ejemplo, Aeromatic-
Fielder, Glatt, Vanguard) tienen un diseño y funcionamiento
similares a los de los secadores de lecho fluidizado (es decir, las
partículas de polvo se fluidifican en una corriente de aire), pero
además el fluido de granulación se rocía desde un boquilla
sobre el lecho de polvos (Figura 28.7).
Se sopla o aspira aire calentado y filtrado a través del
lecho de polvos sin mezclar para fluidificar las partículas
y mezclar los polvos; la fluidización es un proceso de
mezclado muy eficiente. El fluido de granulación se
bombea desde un depósito a través de una boquilla
rociadora o varias boquillas colocadas sobre el lecho de
partículas. Hay disponible una variedad de boquillas de
aspersión para hacer frente a una amplia gama de
productos. El fluido de granulación hace que las
partículas de polvo primarias se adhieran cuando las
gotas y los polvos chocan. El escape de material de la
cámara de granulación se evita mediante filtros de
escape, que se agitan periódicamente para reintroducir
el material recogido en el lecho fluidizado. Se rocía
suficiente líquido para producir gránulos del tamaño
requerido, momento en el que se apaga el rociado, pero
se sigue proporcionando el aire de fluidificación.
Los aparatos comerciales van desde modelos de
laboratorio que, cambiando el bol, tienen un volumen
entre 0,2 L y 2 L, dando una capacidad de unos pocos
gramos hasta aproximadamente 1 kg, hasta producción
Figura 28.6 •Granulador oscilante
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PARTE CINCO Diseño y fabricación de formas farmacéuticas
Figura 28.7 •Granulador de lecho fluidizado
máquinas. Se encuentra disponible una amplia gama para hacer
frente a la amplia variedad de volúmenes de producción que se
encuentran en la industria farmacéutica. Se pueden obtener en
tamaños adecuados para lotes de entre 5 kg y 1550 kg masivos,
estos cálculos se basan en un llenado de recipiente óptimo del
70 % y una densidad aparente de polvo/gránulos de 0,5 kg L−1.
Ventajas de la granulación en lecho fluidizado.tienen una amplia gama de productos fabricados a precios relativamente
La granulación en lecho fluidizado tiene muchas ventajas sobre
la masa húmeda convencional. Todos los procesos de
granulación, que normalmente necesitan equipos separados en
el método convencional, se realizan en una sola unidad,
ahorrando costos de mano de obra, pérdidas de transferencia y
tiempo. Otra ventaja es que se puede lograr la automatización
del proceso una vez optimizadas y validadas las condiciones que
afectan a la granulación.
Desventajas de la granulación en lecho fluidizado.La
desventaja es que el equipo es costoso inicialmente y la
optimización de los parámetros del proceso (y del producto)
que afectan la granulación requiere un trabajo de desarrollo
extenso, no solo durante el trabajo de formulación inicial, sino
también durante la ampliación desde la escala de desarrollo
hasta la de producción. Un trabajo de desarrollo similar para el
proceso tradicional no es tan extenso como el de los
granuladores de alta velocidad.
Este proceso de desarrollo largo y muy específico del
producto ha demostrado ser un problema serio con la
granulación en lecho fluidizado en la industria
farmacéutica. Numerosos aparatos, procesos y productos.
490
los parámetros afectan la calidad del gránulo final; estos se
enumeran enTabla 28.1. La extensión de esta lista, junto con el
hecho de que cada formulación presenta sus propios problemas
de desarrollo individuales, ha llevado a que la granulación en
lecho fluidizado no alcance todo su potencial en la producción
farmacéutica. Esto se ve exacerbado por la realidad de que la
mayoría de las compañías farmacéuticas
tamaño de lote pequeño, a diferencia de otras industrias
(fertilizantes, herbicidas, productos alimenticios), donde la
granulación en lecho fluidizado se usa con éxito y ampliamente. El
control informático inteligente de todo el proceso está disponible,
pero requiere una configuración cuidadosa para hacer frente a la
sensibilidad a los pequeños cambios en la formulación y las variables
del proceso.
Secadores por pulverización
Estos difieren del método que acabamos de discutir en
que un producto granular seco está hecho de una
solución o suspensión en lugar de partículas de polvo
primarias secas. La solución o suspensión puede ser del
fármaco solo, un solo excipiente o una formulación
completa.
El proceso de secado por aspersión se analiza con más detalle en
capitulo 29. Los gránulos resultantes son esferas huecas que fluyen
libremente y la distribución del aglomerante en dichos gránulos (en
la periferia después de la migración del soluto durante el secado) da
como resultado buenas propiedades de compactación.
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Polvos, gránulos y granulación.
Tabla 28.1 Variables del aparato, proceso y producto que influyen en la granulación en lecho fluidizado
Parámetros del aparato Parámetros de proceso
Lugar de distribución de aire Carga de cama
Forma del cuerpo del granulador Caudal de aire de fluidificación
Altura de la boquilla Temperatura del aire de fluidificación
Positivo o negativo Fluidización de la humedad del
operación de presión aire Atomización
Tipo de boquilla
Ángulo de pulverización
Régimen de pulverización
Caudal de líquido
Caudal de aire de atomización
Presión de aire de atomización
Tamaño de gota
Este proceso se puede usar para hacer gránulos de tabletas,
aunque probablemente se justifique económicamente para este
propósito solo cuando no se pueden producir gránulos
adecuados por los otros métodos. El secado por aspersión
puede convertir materiales elásticos duros en materiales más
dúctiles. La lactosa secada por aspersión es el ejemplo clásico, y
sus ventajas sobre los cristales de monohidrato de α-lactosa
cuando se compactan se analizan encapitulo 30.
Las principales ventajas del proceso son el corto
tiempo de secado y la mínima exposición del producto
al calor debido al corto tiempo de residencia en la
cámara de secado. Esto significa que se produce poco
deterioro de los materiales sensibles al calor, y puede
ser el único proceso adecuado para este tipo de
producto.
Esferonizadores/peletizadores
Para algunas aplicaciones puede ser deseable tener un gránulo
esférico denso del tipo difícil de producir con el equipo descrito
en las secciones anteriores. Dichos gránulos se utilizan para
productos de liberación controlada de fármacos después del
recubrimiento con una capa de polímero adecuada y el llenado
de cápsulas duras. El llenado de la cápsula con una mezcla de
gránulos que contienen fármaco revestidos y no revestidos
daría cierto grado de liberación programada del fármaco
después de que se disuelva la cubierta de la cápsula.
Un proceso comúnmente utilizado implica los procesos
separados de masa húmeda, seguidos por la extrusión de esta
masa húmeda en gránulos en forma de barra y la subsiguiente
esferonización de estos gránulos. Debido a que este proceso se
usa con tanta frecuencia para producir multipartículas de
liberación modificada, este proceso se discutirá con cierto
detalle.
CAPÍTULO 2 8
parametros del producto
Tipo de aglutinante
Cantidad de aglutinante
Solvente aglomerante
Concentración de la solución de granulación
Temperatura de la solución de granulación
Materias primas
fluidización
Hidrofobicidad del polvo
Extrusión-esferonización
La extrusión-esferonización es un proceso de varios pasos que
se utiliza para fabricar partículas esféricas de tamaño uniforme.
Se utiliza principalmente como método para producir
multiparticulados para aplicaciones de liberación controlada de
fármacos. La principal ventaja sobre otros métodos de
producción de esferas o gránulos cargados de fármaco es la
capacidad de incorporar altos niveles de ingredientes activos sin
producir partículas excesivamente grandes (es decir, se
necesitan excipientes mínimos).
Los principales pasos del proceso son:
• mezcla seca de ingredienteslograr una
dispersión homogénea del polvo;
• masa húmedaproducir una masa húmeda suficientemente
plástica;
• extrusiónpara formar partículas en forma de varilla de
diámetro uniforme;
• esferonizaciónredondear estas varillas en
partículas esféricas;
• el secadopara lograr el contenido de humedad
final deseado; y
• poner en pantalla(opcional) para lograr la distribución de
tamaño angosto deseada.
Aplicaciones de la extrusión-esferonización
Las aplicaciones potenciales son muchas, pero se relacionan principalmente con
la liberación controlada de fármacos y el procesamiento mejorado.
Liberación controlada de fármacos.Se pueden formar
gránulos tanto de liberación inmediata como de liberación
controlada. A su vez, estos gránulos pueden llenarse en
cápsulas duras o compactarse con excipientes adecuados en
491
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PARTE CINCO Diseño y fabricación de formas farmacéuticas

tabletas para formar formas de dosificación. Los gránulos
pueden contener dos o más ingredientes en la misma unidad
individual o se pueden fabricar ingredientes incompatibles en
gránulos separados.
Los gránulos se pueden recubrir en sublotes para dar, por
ejemplo, gránulos de liberación rápida, de liberación intermedia y de
liberación prolongada en la misma cubierta de cápsula. Las
multipartículas densas se dispersan uniformemente dentro del
tracto gastrointestinal y tienen tiempos de vaciado gástrico y de
tránsito intestinal menos variables que las unidades individuales,
como las tabletas monolíticas recubiertas.
Procesando.El proceso de extrusión-esferonización se puede
utilizar para aumentar la densidad aparente, mejorar las
propiedades de fluidez y reducir los problemas de polvo que
normalmente se encuentran con los polvos activos y excipientes
de baja densidad finamente divididos.
La extrusión-esferonización es un proceso que requiere
más mano de obra que otras formas de granulación y, por
lo tanto, debe considerarse solo cuando otros métodos de
granulación no son satisfactorios para esa formulación en
particular o son inapropiados (es decir, cuando se requieren
esferas).
Es probable que la cantidad de líquido necesaria para lograr esferas
de tamaño y esfericidad uniformes sea mayor que la necesaria para
una granulación de comprimidos similar. Una mala dispersión del
líquido producirá un producto de mala calidad.
Extrusión.La extrusión produce partículas en forma de varilla
de diámetro uniforme a partir de la masa húmeda. La masa
húmeda se fuerza a través de troqueles y se le da forma de
pequeñas partículas cilíndricas con un diámetro uniforme. Las
partículas extruidas se rompen en longitudes similares por su
propio peso. Por lo tanto, el extruido debe tener suficiente
plasticidad para deformarse, pero no tanto como para que las
partículas extruidas se adhieran a otras partículas cuando se
recogen o se enrollan en el esferonizador.
Hay muchos diseños de extrusoras, pero
generalmente se pueden dividir en tres clases, según su
mecanismo de alimentación:
• extrusoras de alimentación por tornillo (axial o placa terminal,
cúpula y radial);
• extrusoras de alimentación por gravedad (rodillos cilíndricos, rodillos de
engranajes, radiales); y
• extrusoras de alimentación por pistón (ram).
Las dos primeras categorías (mostrada enFigura 28.8) se utilizan

Propiedades deseables de los pellets. tanto para el desarrollo como para la producción, pero este último se
utiliza solo para el trabajo de desarrollo experimental, ya que es fácil
Los gránulos sin recubrimiento tienen:
agregar instrumentación.
• forma esférica uniforme; Las principales variables del proceso de extrusión son:
• tamaño uniforme; • la tasa de alimentación de la masa húmeda;
• buenas propiedades de flujo; • el diámetro de la matriz;
• embalaje reproducible (en cápsulas duras);
• alta resistencia;
• baja friabilidad; Extrusoras de tornillo
• polvo bajo;
• superficie lisa; y
• facilidad de recubrimiento.
Una vez recubiertos, ellos:

• mantener todas las propiedades anteriores; y

Axial Radial
• tener las características deseadas de liberación del fármaco.

Proceso Extrusoras de alimentación por gravedad

Mezcla en seco de ingredientes.Esto utiliza un equipo

de mezcla de polvo normal.
Masa húmeda.Esta etapa también usa equipos y procesos
normales como los que se usan en la granulación húmeda. Hay
dos diferencias principales en el paso de granulación en
comparación con la granulación para compactación:

• la cantidad de fluido de granulación; y

Cilindro
•
Engranaje
la importancia de lograr una dispersión
uniforme del fluido. Figura 28.8 •Extrusoras de producción

492
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Polvos, gránulos y granulación.
• la longitud del dado; y
• el contenido de agua de la masa húmeda.
Las propiedades del extruido y, por lo tanto, de las esferas
resultantes, dependen en gran medida de la plasticidad y la
cohesión de la masa húmeda. En general, una masa
húmeda extruible necesita ser más húmeda que la
apropiada para la granulación convencional por masa
húmeda.
esferonización.La función del cuarto paso del
proceso (es decir, la esferonización) es redondear las
varillas producidas por extrusión en partículas
esféricas.
Este proceso se realiza en un aparato relativamente
simple (Figura 28.9). La parte de trabajo consiste en un
recipiente con paredes laterales fijas, con una placa o
disco inferior que gira rápidamente. El redondeo del
extruido en esferas depende de las fuerzas de fricción
generadas por las colisiones partícula-partícula y
partícula-equipo.
El disco inferior tiene una superficie acanalada para
aumentar la fuerza de estas fuerzas. Generalmente se utilizan
dos patrones geométricos:
• un patrón rayado con ranuras que corren en
ángulo recto entre sí; y
• un patrón radial con ranuras que corren
radialmente desde el centro del disco.
La transición de bastones a esferas durante la esferonización
ocurre en varias etapas. Estos se describen mejor mediante el
examen de los diagramas enFigura 28.10.
Si la masa humedecida está demasiado seca, no se
formarán esferas; las barras se transformarán solo hasta
las mancuernas.
Producto húmedo siendo esferonizado
durante el movimiento toroidal
Rueda de fricción giratoria
Figura 28.9 •Un esferonizador que muestra el movimiento toroidal
característico (similar a una cuerda) de los gránulos que se forman en el
recipiente del esferonizador durante la operación
CAPÍTULO 2 8
a b C d mi
Cilindro Cilindro Pesa elipsoide Esfera
con redondeado
termina
tiempo de esferonización
Figura 28.10 •Un mecanismo de esferonización, que muestra
la transición de partículas cilíndricas.(a)en partículas cilíndricas
con bordes redondeados(b), luego mancuernas(C), a elipsoides
(d)y finalmente esferas(mi)
El secado.Se requiere una etapa de secado para lograr el
contenido de humedad deseado. El secado suele ser el paso
final del proceso. El secado de los gránulos se puede lograr en
cualquier secador que se pueda usar para granulados húmedos
convencionales, incluidos los secadores de bandeja y los
secadores de lecho fluidizado. Ambos se utilizan con éxito para
la extrusión-esferonización. Si la migración de solutos (ver
capitulo 29) ocurre durante el secado de las esferas húmedas,
esto puede resultar en:
• una velocidad inicial de disolución aumentada;
• gránulos más fuertes; y
• superficies modificadas que podrían reducir la
adherencia de cualquier capa de película añadida.
Detección (opcional).Puede ser necesario el cribado para
lograr la distribución de tamaño angosto deseada. Se utilizan
tamices normales. Si todas las etapas anteriores se realizan de
manera eficiente y con un desarrollo cuidadoso de las
condiciones de proceso y formulación, este paso puede no ser
necesario.
Variables de formulación
La composición de la masa húmeda es fundamental para
determinar las propiedades de las partículas producidas.
Durante el paso de granulación, se produce una masa húmeda
que debe ser plástica, deformarse cuando se extruye y
romperse para formar partículas cilíndricas de tamaño
uniforme que se deforman fácilmente en partículas esféricas.
Por lo tanto, el proceso tiene un conjunto complejo de
requisitos que están fuertemente influenciados por los
ingredientes de la formulación de gránulos.
Resumen
La extrusión-esferonización es un proceso versátil capaz de
producir gránulos esféricos que tienen propiedades muy útiles.
493
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PARTE CINCO Diseño y fabricación de formas farmacéuticas
propiedades. Debido a que requiere más mano de obra que
las técnicas de masa húmeda más comunes, su uso debe
limitarse a aquellas aplicaciones en las que se requiere una
esfera y otras técnicas de granulación no son adecuadas.
La aplicación más común del proceso es producir gránulos
esféricos para la liberación controlada de fármacos.
Se debe tener cuidado para comprender las
propiedades requeridas de los gránulos y la forma en
que el proceso y la formulación influyen en la capacidad
para lograr las propiedades requeridas.
Rotorgranulación
Este proceso permite la fabricación directa de esferas
adecuadas para formas de dosificación sólidas de liberación
controlada a partir de un polvo seco en un solo proceso. La
mezcla en polvo se agrega al recipiente y se humedece con
líquido de granulación de un rociado o rociados múltiples (
Figura 28.11). La placa base gira a alta velocidad y la fuerza
centrífuga mantiene la masa húmeda en los bordes del rotor.
Aquí, la diferencia de velocidad entre el rotor y las paredes
estáticas, combinada con el flujo ascendente de aire alrededor
de la placa del rotor, hace que la masa se mueva en un
movimiento toroidal, lo que resulta en la formación de gránulos
esféricos discretos. Este es un movimiento casi idéntico al que
ocurre en los esferonizadores, como se muestra enFigura 28.10.
Las esferas resultantes (en realidad, por supuesto, gránulos
húmedos) se secan con el aire de entrada calentado desde la
cámara de aire.
Con esta técnica es posible continuar el proceso y
recubrir los gránulos mediante una posterior pulverización
Figura 28.11 •Rotorgranulador
494
solución de recubrimiento sobre los gránulos secos giratorios.
Además, los gránulos en capas se pueden producir usando gránulos
sin recubrir como núcleos en una segunda granulación con una
mezcla de polvo de un segundo ingrediente o ingredientes.
Los rotorgranuladores (por ejemplo, Freund, Vanguard) se
fabrican en rangos de tamaño entre 45 L y 450 L de capacidad.
Nuevamente, los pesos de llenado correspondientes
dependerán de la densidad aparente de la formulación y la
capacidad operativa óptima de cada recipiente. Esta gama
requiere diámetros de disco de rotor y tazón correspondientes
entre 300 mm y 1400 mm. Los discos con diferentes patrones
de rugosidad superficial están disponibles para hacer frente a
una amplia gama de materiales. También vienen con un espacio
de aire ajustable alrededor de la placa para ayudar en la
manipulación del tamaño de gránulo resultante. La carga y
descarga de polvo se hace fácil y hay una alimentación de
líquido precisa. El control informático inteligente de todo el
proceso está disponible.
Granulación por fusión
Introducción
La granulación por fusión es un proceso de aumento de tamaño
en el que un material termoendurecible (aglutinante de fusión
en caliente) se utiliza para unir las partículas de polvo primarias
en gránulos. Es una alternativa sin agua a la granulación
húmeda. El aglutinante/agente de granulación es un polímero
hidrofílico semisólido o sólido o una cera hidrofóbica. Existen
dos variantes de la técnica:
• El aglutinante de fusión en caliente se agrega como un polvo sólido a la
mezcla de polvo de fármaco y excipiente a temperatura ambiente.
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Polvos, gránulos y granulación.
temperatura y se mezcla mientras la temperatura de
la mezcla se eleva por encima del punto de fusión del
aglutinante (idealmente en el extremo inferior del
rango de 50 °C y 90 °C)
• El aglutinante de fusión en caliente se calienta y se funde, luego
se rocía sobre el polvo en un granulador de lecho fluidizado o
un granulador mezclador de alta velocidad.
En cualquier caso, el aglutinante fundido forma puentes
líquidos y se produce la aglomeración del polvo (es decir, la
granulación). El mecanismo de granulación es análogo al de la
granulación húmeda descrito anteriormente. Los enlaces
iniciales partícula-partícula se forman por la tensión superficial
de un líquido (esta vez el aglutinante de fusión en caliente
fundido). En el enfriamiento posterior, el aglutinante fundido se
solidifica, formando puentes sólidos que unen
permanentemente las partículas.
Aglutinantes de fusión en caliente
Los aglutinantes de fusión en caliente pueden ser
hidrofílicos/solubles en agua o hidrofóbicos/insolubles en
agua. Los aglutinantes solubles en agua hidrófilos más
utilizados son los polietilenglicoles (PEG). PEG es el
aglutinante termofusible ideal para gránulos destinados a
productos de liberación inmediata. Se pueden utilizar
grados entre PEG 2000 y PEG 6000, siendo el PEG 3000 el
más adecuado (punto de fusión de 48 °C a 54 °C).
Los aglutinantes hidrofóbicos insolubles en agua son
particularmente útiles para producir formas de dosificación de
liberación controlada. Se ha encontrado que son adecuadas muchas
ceras hidrofóbicas diferentes. Estos incluyen cera de carnauba,
aceite de ricino hidrogenado, aceite de semilla de algodón
hidrogenado, ácido esteárico y una amplia variedad de derivados de
ácidos grasos (behenato de glicerilo, monoestearato de glicerilo,
trilaurato de glicerilo, trimiristato de glicerilo, tripalmitato de
glicerilo, triestearato de glicerilo, palmitato de hexadecil, estearato
de octadecil y monoestearato de sorbitán ). La mayoría de estos son
miscibles cuando están fundidos y se pueden usar en combinación.
Procesos de fusión en caliente
El procedimiento de calentamiento se puede realizar en un
recipiente de mezcla encamisado con agua caliente. En algunas
formulaciones, el aumento de temperatura puede generarse
solo por fricción durante la agitación/mezcla. Los mezcladores
de alta velocidad a veces pueden generar un aumento de
temperatura suficiente en un tiempo de procesamiento
aceptable. La experimentación ha demostrado que se pueden
alcanzar los 60 °C en tan solo 10 minutos y que esto se puede
reducir a 5 minutos con calentamiento adicional de la camisa.
CAPÍTULO 2 8
También existe una variante del proceso de esferonización
por extrusión estándar en el que se utilizan ceras de bajo punto
de fusión y calentamiento en el proceso de extrusión. La
esferonización y el enfriamiento se realizan simultáneamente.
Esto esextrusión de fusión en caliente–esferonización.
Los principales factores que influyen en la eficiencia del
proceso de granulación por fusión en caliente son la cantidad y
el punto de fusión del aglutinante, su viscosidad cuando se
funde, la velocidad de rotación del impulsor, el tiempo de
amasado y la temperatura alcanzada.
La cantidad de aglutinante necesaria varía ampliamente. De
hecho, la manipulación de la cantidad y la creación de mezclas
de aglutinantes hidrofóbicos de fusión en caliente pueden ser
parte del desarrollo de la formulación cuando se diseñan
productos de liberación modificada y se ajusta el perfil de
liberación del fármaco frente al tiempo. Para sistemas de
liberación inmediata, se ha encontrado que PEG 3000 de 25% a
30% en peso es un buen punto de partida.
Después del enfriamiento de los gránulos o gránulos de
granulación por fusión a temperatura ambiente, siguen el
mismo destino que otros gránulos, es decir, después de un
procedimiento opcional de reducción de tamaño y tamizado, se
usan por sí solos como forma de dosificación, se llenan en
cubiertas de cápsulas duras o se compactan en comprimidos
junto con otros excipientes.
Ventajas y limitaciones
Las ventajas de la granulación por fusión en caliente en
comparación con la granulación húmeda acuosa es que se evita
el uso de agua y, por lo tanto, se minimiza el daño a las
moléculas del fármaco hidrolítico. La granulación por fusión
también evita el uso de disolventes orgánicos que a veces se
utilizan como alternativa en tales casos. Sin embargo, la
degradación térmica todavía puede ser un problema. Una
limitación en el uso de la granulación por fusión para productos
de liberación inmediata es que, por el momento, hay pocas
alternativas al uso de PEG.
Granuladores secos
La granulación en seco convierte las partículas de polvo
primarias en gránulos mediante la aplicación de presión sin
el uso intermedio de un líquido. Por tanto, evita
combinaciones de calor y temperatura que pueden
degradar el producto.
Se necesitan dos equipos para la granulación en
seco: primero, una máquina para comprimir los polvos
secos en compactos o escamas y segundo, un molino
para romper estos productos intermedios en gránulos.
495
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PARTE CINCO Diseño y fabricación de formas farmacéuticas
golpeando
Los polvos secos se pueden compactar usando una máquina de
tabletas convencional o, más generalmente, se puede usar una
prensa rotativa grande y resistente. Este proceso se conoce a
menudo comogolpeando, los compactos hechos en el proceso
(típicamente 25 mm de diámetro por aproximadamente 10 mm a 15
mm de espesor) se denominanbabosas. Un molino de martillos es
adecuado para romper las babosas. Este es un proceso antiguo que
está siendo reemplazado por el mejor y más moderno proceso de
compactación con rodillos. Muchos materiales farmacéuticos para la
formación de comprimidos tienen una propiedad conocida como
endurecimiento de trabajo, lo que da como resultado una mala
recompactación de estos gránulos ya compactados.
Compactación con rodillos
La compactación con rodillos es un método alternativo más suave, la
mezcla de polvo se comprime entre dos rodillos que giran en sentido
contrario para formar una lámina comprimida (Figura 28.12). Las
velocidades de rotación de los rodillos se pueden ajustar para
permitir la variación del tiempo de compresión a medida que el
material pasa entre los rodillos. Además,
a
b por centímetro de longitud del rodillo. Esto se logra mediante la
Figura 28.12 •Compactación con rodillos:(a)Alexanderwerk y
(b)Tipos de protección
496
la presión de los rodillos se puede ajustar y se mantiene constante
durante una carrera por medio de un sistema de control hidráulico
para producir gránulos de fuerza de trituración constante. Incluso
los rodillos con diferentes ranuras superficiales están disponibles si
un producto en particular es problemático.
La lámina así formada es normalmente débil y quebradiza y
se rompe inmediatamente en copos que pueden ser algo
similares a los copos de maíz en su geometría. Estos copos
necesitan un tratamiento más suave para romperlos en
gránulos. Un granulador oscilante del tipo que se muestra en
Figura 28.6se puede usar con cuidado, pero a menudo la
conversión de estos copos en gránulos se puede lograr solo
mediante cribado. A menudo es necesaria la separación de finos
(pequeñas partículas de polvo) formadas durante la etapa de
reducción de tamaño. Con la documentación adecuada, estos
pueden ser reciclados.
Ventajas del proceso de
compactación con rodillos
• El proceso es económico ya que prescinde de las
etapas intermedias de masado húmedo y secado y,
por lo tanto, de la energía asociada y otros costos de
procesamiento.
• Puede hacer frente a una amplia gama de materiales, tamaño
de partícula, densidad aparente y fluidez. Sin embargo, la
experiencia ha demostrado que no todos los materiales
responden a la compactación con rodillos, ya que no poseen las
propiedades adecuadas de deformación o cohesión.
• Hay costos de inversión relativamente bajos en
comparación con los procesos de granulación alternativos
que utilizan equipos múltiples y más costosos.
• El proceso se escala fácilmente.
• El producto tiene propiedades uniformes con
respecto a su resistencia mecánica.
• Además, el suave 'apretón' de los compactadores de rodillos
deja los gránulos resultantes capaces de compactarse aún
más en tabletas sin los problemas de endurecimiento por
trabajo que se encuentran con el golpeteo.
Una vez más, como para la mayoría de las máquinas de
procesos farmacéuticos modernas, hay disponible una amplia
gama de tamaños capaces de operar con una amplia gama de
rendimientos y fuerzas de compactación (p. ej., Alexanderwerk,
Powtec). En el caso de los compactadores de rodillos, esta gama
es enorme, estando disponibles para rendimientos entre 10 kg
h−1y 2000 kg h−1y fuerzas de compactación entre 16 kN y 64 kN
elección de máquinas con diámetros de rodillos de entre 100
mm y 450 mm y longitudes de rodillos de 30 mm a 115 mm.
Esto permite una amplia gama de
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Polvos, gránulos y granulación. CAPÍTULO 2 8

ingredientes farmacéuticos activos (es decir, medicamentos) y
excipientes para ser procesados (o coprocesados) y permite escalar
fácilmente desde unos pocos cientos de gramos en desarrollo hasta
la producción a gran escala de un producto exitoso.
El tipo Protec o Hutt (Figura 28.12b) tiene un
alimentador de tornillo vertical en la tolva que produce
un flujo uniforme del material. Por su diseño, también
tiene un efecto de precompactación y desaireación en la
carga de polvo. La velocidad del tornillo y la de los
rodillos se pueden ajustar para controlar el proceso.
Por favor revise su libro electrónico enhttps://studentconsult.
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portada para conocer los detalles de registro.

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