SISTEMA DEL COMPLEMENTO.

El sistema del complemento es uno de los mecanismos efectores más importantes de la

respuesta inmune y constituye, junto con la fagocitosis, la base fundamental de la inmunidad
innata. Está compuesto por más de 30 proteínas diferentes presentes en el plasma y en la
superficie de las células, entre las que se incluyen proteasas, inhibidores, activadores y
receptores. La mayor parte de los componentes del sistema del complemento se encuentra
normalmente en forma inactiva. La activación se suele producir por la proteólisis llevada a
cabo por el componente que lo precede en la “cascada de activación”, provocando,
fundamentalmente, los siguientes efectos: la eliminación directa (lisis) o indirecta (fagocitosis)
de los microorganismos patógenos invasores, la respuesta inflamatoria y la eliminación de los
inmunocomplejos circulantes. El complemento se activa por tres vías: la clásica, la alternativa y
la de las lectinas, las cuales convergen en una fase terminal o lítica, denominada “complejo de
ataque de membrana”.

Las proteínas que componen este sistema reciben el nombre de “complemento” porque
complementan la acción de los anticuerpos.

Componentes.
Las proteínas que componen la vía clásica de activación se nombran con la letra “C”
acompañada de un número que se corresponde con el orden de activación. De esta forma los
nombres asignados y su orden de activación son: C1 (C1q, C1r, C1s), C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 y
C9. (El C4 se descubrió después del C2 por esa razón están cambiados en orden).
Los elementos de la vía alternativa de activación se denominan: C3, Factor B, Factor D y
Properdina (P).

Otros constituyentes del sistema del complemento se designan con nombres descriptivos de
su función: Inhibidor de C1 (C1 INH), Factor de desaceleración (DAF), etc.

Así mismo, se incluye a los receptores de los fragmentos de algunos componentes: CR1, CR2,
CR3, etc.

Varias proteínas del complemento son escindidas durante la activación del sistema. Los
fragmentos peptídicos que se forman se indican con el sufijo “a” para indicar los fragmentos
pequeños, y “b” para los grandes. En el caso del C2a y C2b es a la inversa.

En cuando se van uniendo los componentes en el proceso de activación se forman complejos

enzimáticos funcionales. Por ejemplo: C4b2a, C3bBb.

Algunos de ellos sufren hidrólisis que provoca su inactivación, en estos caso se añada una “i”,
por ejemplo: C3bi.

Los componentes del complemento representan el 15% de la fracción globulínica del suero
sanguíneo. La síntesis de estos elementos se lleva a cabo por diferentes células del organismo.
En hígado se sintetiza: C3, C6, C8, C9, C1 INH, P y B.

En el bazo: C6 y C8.

En las células del epitelio intestinal: C1.

En los macrófagos: desde el C1 al C5, B, D, P, H e I.

En los fibroblastos: desde el C3 al C9.

Los neutrófilos pueden almacenar grandes cantidades de C6 y C7.

Activación del complemento.

Se conocen tres vías de activación del complemento:

- La vía clásica.
- La vía alternativa.
- La vía de la lectina (o las lectinas).

El fragmento C3b es el punto de confluencia de las tres vías de activación. El paso final de las
tres vías es la formación del “complejo de ataque de membrana (MAC)”, que provoca la lisis de
la célula diana.

Vía clásica.

Es parte de la inmunidad adquirida o adaptativa porque hay participación de

inmunoglobulinas.

En esta vía intervienen los componentes C1, C4, C2 y C3, que se encuentran en el plasma en
forma inactiva. Se activa ante la formación del complejo antígeno-anticuerpo que provoca un
cambio conformacional que permite la unión del primer componente el C1q. se ha observado
que C1 también puede activarse directamente por algunos virus y bacterias.

El C1 está constituido por tres subcomponentes: una molécula de C1q, dos de C1r y dos de
C1s, unidas entre sí. La unión de C1q a la región Fc de dos anticuerpos fijados al antígeno
induce un cambio conformacional en C1r que lo convierte en una proteasa que escinde el C1s
y lo transforma en otra proteasa que activa los componentes C4 y C2.

Entonces: Ag-Ac + C1(C1q-C1r-C1s) + C4

El componente activo C1s hidroliza el C4 dando lugar a un fragmento pequeño C4a, que se
libera y actúa como anafilotoxina y el componente grande C4b queda unido al antígeno y a los
dos anticuerpos.

Entonces: Ag-Ac + C1(C1q-C1r-C1s) + C4b C4a (se libera como anafilotoxina).

Seguidamente el componente C1s hidroliza el C2 en C2a y C2b. El fragmento C2b se libera y el

C2a se une a C4b, formando el complejo C4bC2a, que recibe el nombre de C3 convertasa.

Entonces: Ag-Ac+ C1+ C4bC2a = C3 convertasa

La C3 convertasa hidroliza a C3, generando el fragmento C3a que se libera como anafilotoxina
y otro grande el C3b que se une a la superficie antigénica y actúa como opsonina. Este
complejo C4bC2aC3b se denomina C5 convertasa.

Entonces: Ag-Ac+ C1+ C4bC2aC3b = C5 convertasa C3a (se libera como anafilotoxina).

La C5 convertasa hidroliza el C5, formándose un pequeño péptido C5a (anafilotoxina) y otro

grande C5b, que posteriormente se unirá al C6 para iniciar la formación del complejo de
ataque de membrana o MAC.

Entonces: Ag-Ac+ C1+ C4bC2aC3bC5b C5a (se libera como anafilotoxina).

C6

Complejo de ataque de membrana

Vía alternativa.

Participan cuatro proteínas séricas: C3, factor B, Factor D y Properdina (P). Es parte de la
inmunidad innata porque no es necesaria la participación de inmunoglobulinas para su
activación.

En la activación del complemento por la vía alternativa intervienen constituyentes superficiales

de células extrañas para el organismo hospedador como ciertas moléculas de la pared celular
de algunos microorganismos. También se puede activar por mecanismos inmunológicos
principalmente formados con IgE e IgA. La consecuencia final de la activación del
complemento por esta vía es la formación de C5b.

En los animales sanos, el C3 sérico sufre hidrólisis espontánea, continua y lenta que origina la
formación de pequeñas cantidades de los fragmentos C3a y C3b. Las moléculas así generadas
pueden seguir tres caminos:

- C3b puede permanecer en fase fluida, inactivándose rápidamente mediante la unión a

un factor inhibidor llamado Factor I (iC3b).
- C3b puede unirse a las membranas de las células del hospedador junto con un factor
sérico denominado Factor H. El contenido de ácido siálico de la membrana de los
mamíferos hacer que se una a este complejo C3b-Factor H, el Factor I que escinde esta
unión liberando el Factor H y el 3Cb. El Factor I nuevamente escinde el C3b hasta que
lo degrada, lo inactiva e inhibe la activación del complemento.
- C3b puede unirse a la superficie de microorganismos y otras partículas extrañas que no
contienen ácido siálico por lo que el Factor I no actúa y el C3b continúa fijado a la
superficie del agente extraño. En este caso el C3b se une a una proteína sérica llamada
“Factor B”.

Entonces: Ag- C3b + Factor B (sólo en ausencia de ácido siálico en la membrana)

El Factor B se escinde por acción de una proteína sérica llamada Factor D formando un
fragmento Ba que difunde y el fragmento Bb que se mantiene unido al complejo C3bBb. Este
complejo recibe el nombre de C3 convertasa de la vía alternativa.

Entonces: Ag- C3bBb (C3 convertasa de la vía alterna)

El complejo C3bBb (C3 convertasa) se une a una proteína sérica denominada Properdina que
le da estabilidad a la C3 convertasa y mayor duración.

Entonces: Ag- C3bBb+ Properdina

La C3 convertasa unida a la Properdina actúa sobre nuevas moléculas de C3 presentes en el

plasma y lo escinde en C3b y C3a. El C3a se libera como una anafilotoxina y el C3b se adhiere al
complejo, formando el complejo C3bBb3b que recibe el nombre de C5 convertasa de la vía
alternativa.

Entonces: Ag- C3bBb+ C3b = C5 convertasa

La C5 convertasa hidroliza el C5, siguiendo a continuación la misma secuencia de

acontecimientos que en la vía clásica, finalizando con la formación de complejo de ataque de
membrana.

Entonces: Ag- C3bBbC3b + C5b (C5a se libera como anafilotoxina)

C6

Complejo de ataque de membrana

Vía de las lectinas.

Es parte de la inmunidad innata porque no es necesaria la participación de inmunoglobulinas
para su activación.
Las lectinas son proteínas que reconocen carbohidratos específicos y se unen a ellos. La lectina
que activa el complemento se une a residuos de manosa, denominándose MBL (Mannose
Binding Lectin). Las manosas forman los residuos terminales de numerosas glucoproteínas y
glucolípidos microbianos.

Residuo de manosa de microorganismo

MO Lectina (MBL)

Después de la unión de MBL a la superficie de la célula diana se unen unas proteasas

relacionadas llamadas MASP-1 y MASP-2. Las proteasas MASP-1 y MASP-2 activadas por la
proteína MBL, unida a residuos de manosa de la célula diana, actúan sobre C4 y C2 para formar
la C3 convertasa

MASP-1/2

MO
C4bC2a = C3 convertasa

La C3 convertasa escinde el C3 en C3a, que es liberado como anafilotoxina, y en C3b que

queda unido formando el complejo C4b2aC3b que se denomina C5 convertasa

MASP-1/2

MO
 C4bC2aC3b = C5 convertasa

El complejo C5 convertasa actúa sobre el C5 produciendo C5a y C5b, siguiendo a continuación

la misma secuencia de acontecimientos que en la vía clásica, finalizando con la formación de
complejo de ataque de membrana.

MASP-1/2

MO (C5a se libera como anafilotoxina)

C4bC2aC3bC5b

C6

Complejo de ataque de membrana

Complejo de ataque de membrana.

Las vías clásica, alternativa y de las lectinas convergen en la formación del factor del
complemento C5b, que es el primer elemento del complejo de ataque de membrana o MAC,
responsable de un relevante daño celular. Los componenetes que actúan en este mecanismo
son: C5b, C6, C7, C8 y C9, los cuales interactúan de forma secuencial y no enzimática para
formar la estructura macromolecular llamada MAC. Ésta provoca la destrucción lítica de la
célula diana al favorecer la desorganización de los lípidos de la membrana, que determina la
formación de poros o agujeros a través de los cuales se produce la entrada de agua, iones y
macromoléculas en la célula diana.

La C5 convertasa de las vías clásica, de las lectinas y de la alternativa, actúa escindiendo C5 en

dos fragmentos: C5a, que queda libre y se comporta como anafilotoxina, y C5b, que se une ala
superficie de la célula diana y proporciona un sitio de unión para el resto de los componentes
de la cascada. A este complejo se unen el C6 y C7. El complejo resultante se hunde en la
superficie celular y se une el C8.

Citoplasma celular

Superficie celular

C5b

C5 convertasa C6 C7 C8

C5

poli C9 (MAC)
El complejo C5b678 se dispone de forma de anillo, creando un pequeño poro. Finalmente se
une C9, una proteína sérica monomérica que se polimeriza, hasta 10 a 17 moléculas de C9 por
cada complejo C5b678. Los monómeros de C9 se ensamblan entre sí para formar una
importante estructura (poli-C9) con forma de canal hueco que atraviesa la superficie de la

célula diana. Su efecto esencial es producir un importante desequilibrio osmótico en la célula

diana que conduce a su lisis. En las bacterias Gram negativas se inserta en la membrana
externa, favoreciendo la entrada de lisozima, y en las Gram positivas se inserta en la
membrana citoplasmática destruyendo los gradientes electroquímicos.

Otras funciones del sistema del complemento.

Aumento dela permeabilidad vascular: el C12 es activador del Factor de Hageman que
estimula el sistema de las cininas

Anafilotoxinas: los componentes C3a, C4a y C5a se comportan como anafilotoxinas. Estos
componentes se unen a receptores específicos de los mastocitos y basófilos induciendo
desgranulación y liberación de aminas vasoactivas como la histamina y la serotonina. Estas
sustancias contribuyen al desarrollo del proceso inflamatorio.

Quimiotaxis: el componente C5a tiene una potente actividad quimiotáctica directa,

estimulando la extravasación de neutrófilos, basófilos, eosinófilos y monocitos al lugar donde
se produce la activación del cmplemento.

Opsonización y fagocitosis: los fragmentos C3b y C4b tienen la capacidad de unirse a la

superficie de diversas células y microorganismos. Una vez recubiertos por estos fragmentos,
pueden ser reconocidos por los fagocitos a través de unas proteínas denominadas receptores
del complemento (CR1 y CR3), e inmediatamente las células y microorganismos son
fagocitados.

Regulación del sistema inmune: La proteína C3d, surgida a partir de la escisión de C3b, se une a
al receptor CR2 en los linfocitos B y éstos se activan actuando como señal para el inicio de las
respuestas inmunes humorales. Los antígenos unidos a C3d también son captados por las
células dendríticas que presentan los antígenos a los linfocitos B, lo que provoca la selección
de linfocitos B de alta afinidad.

Regulación de la activación del complemento.

La regulación del complemento está mediada por varias proteínas solubles y algunas
integradas en la superficie celular que ejercen su efecto en diversas fases de la activación del
sistema del complemento.

Receptores del complemento.

Muchas de las actividades del sistema del complemento se llevan a cabo como consecuencia
de la unión de algunos de sus fragmentos a receptores específicos existentes en las
membranas de muchos tipos de células del organismo hospedador.

Los receptores, principales ligandos, función y localización en las células se describe en el

cuadro siguiente.

Principales
Receptor Función Distribución celular
ligandos

Favorece la fagocitosis.
Eritrocitos, neutrófilos,
eosinófilos, monocitos,
CR1 C3b, C4b, iC3b Contribuye a la eliminación de macrófagos, linfocitos B y T,
inmunocomplejos circulantes. células dendríticas
foliculares.
Regula la activación del complemento.

CR2 C3d, C3dg, iC3b Activación de linfocitos B. Linfocitos B

Monocitos, macrófagos,
iC3d, C3dg, Favorece la fagocitosis. neutrófilos, mastocitos,
CR3 células NK y algunos
iC3b Participa en la extravasación y migración
linfocitos T
leucocitaria.
Monocitos, macrófagos,
Favorece la fagocitosis. neutrófilos, mastocitos,
CR4 iC3b células NK y algunos
Facilita, en ocasiones, la adherencia celular. linfocitos T.