Trastornos neurodegenerativos

¿Qué es trastornos degenerativos? Es una afección durante la cual tiene lugar un proceso
continuo basado en cambios en las células, en el cual la función o la estructura de los tejidos u
órganos (¿

Vulnerabilidad selectiva: la especifidad finísima que muestra el proceso patológico por afectar
tipos particulares de neuronas

Mecanismos comunes de neurodegeneracion: acumulación o mutacion de proteinas

Estrés oxidativo: se ha ligado a la muerte neuronal asociada con enfermedades

neurodegenerativas desde hace mucho tiempo

Glutamato: excitotoxicidad

Oxido nítrico: causa necroptosis (necrosis programada); incrementa liberación de glutamato

Estrategias neuroprotectoras:

 Factores neurotrópicos
 Hormonas sexuales (estradiol ayuda contra la citotoxicidad)
 Antioxidantes
 Enzimas proteoliticas

Parkinson
 Esta afectada la sustancia negra
 Acumulo de sinucleina alfa
 Aparecen inclusiónes intracelulares (cuerpos de lewy)
 Perdida progresiva de neuronas dopaminergicas de la sustancia negra

Cuatro signos cardinales:

 Bradicinesia
 Rigidez muscular
 Temblor en reposo
 Alteración de postura

Entre otras causas, hay fármacos que lo causan: antipsicóticos como el haloperidol y la
torazina, y antieméticos como la procloroperazina y la metoclopramida
El contenido estriatal de DA disminuye más de 80%; tal situación corresponde a la pérdida
de neuronas de la sustancia negra y ello sugeriría que la reposición de dopamina podría
restaurar la función.
Las acciones de la dopamina en el encéfalo son mediadas por una familia de proteínas
receptoras de dicha catecolamina.
Dos tipos de receptores de DA:
Receptores D1 que estimulan la síntesis del AMP cíclico, y receptores D2 que inhiben la
síntesis de AMP cíclico y también suprimen las corrientes de calcio y activan las corrientes
de potasio operadas por el receptor.
Las proteínas de D1 y D2 abundan en el núcleo estriado y son los sitios receptores más
importantes en lo que toca a las causas y tratamiento del mal de Parkinson.
Las proteínas D4 y D5 en gran medida están fuera del núcleo estriado, en tanto que la
expresión de D3 es pequeña en el núcleo caudado y el putamen, pero más abundante en
el núcleo del nervio auditivo y el tubérculo olfatorio.
El efecto neto de estimulación de la vía directa a nivel del cuerpo estriado es intensificar la
corriente excitadora de salida desde el tálamo hasta la corteza.
El efecto neto de estimular la vía indirecta a nivel del cuerpo estriado es disminuir el flujo
excitador de salida desde el tálamo hasta la corteza cerebral.
El rasgo fundamental de dicho modelo de función de ganglios basales explica los síntomas
observados en el mal de Parkinson como resultado de pérdida de las neuronas
dopaminérgicas, que es el efecto diferencial de la dopamina en las vías directa e
Indirecta.
El efecto neto de la disminución de la corriente de entrada dopaminérgica en el mal de
Parkinson es incrementar en grado extraordinario el flujo inhibidor de salida, de SNpr y
GPi en el tálamo y reducir la excitación de la corteza motora.

Tratamiento de la enfermedad de Parkinson

Levodopa. La levodopa (l-DOPA, larodopa, l-3,4-dihidroxifenilalanina), precursor

metabólico de la dopamina, es el medicamento más eficaz en el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson. Sus efectos terapéuticos y adversos son consecuencia de la
descarboxilación de la levodopa hasta la forma de dopamina.

Las concentraciones del fármaco en plasma suelen alcanzar su máximo entre 0.5 y 2 h. La
semivida en plasma es breve (1 a 3 h). La rapidez y magnitud de la absorción de la
levodopa dependen de la velocidad de vaciamiento del estómago, el pH del jugo gástrico y
el tiempo en que el fármaco está expuesto a las enzimas encargadas de la degradación en
la mucosa gástrica e intestinal. Si se administra esta última con comidas con abundante
proteína, la absorción se retrasa y disminuyen las concentraciones plasmáticas máximas.
La penetración del fármaco en el SNC a través de la barrera hematoencefálica
metabolizada por las acciones de MAO y de catecol-O-metiltransferasa (COMT, catechol-
Omethyltransferase).
En la práctica clínica casi siempre se administra la levodopa en combinación con un
inhibidor de acción periférica, de la descarboxilasa, DL-aminoácido aromático como
carbidopa o benserazida. La inhibición de la descarboxilasa periférica incrementa en
grado extraordinario la fracción de levodopa administrada que subsiste sin metabolizar y
que puede cruzar la barrera hematoencefálica y disminuir la incidencia de efectos
adversos en el tubo digestivo. La forma administrada con mayor frecuencia de
carbidopa/levodopa, es la que sigue una proporción 25/100,
El empleo de la levodopa por lapsos largos es que con el paso del tiempo se pierde esta
capacidad aparente de “adaptación” y el estado motor del paciente puede fluctuar de
manera impresionante con cada dosis del fármaco, situación descrita como
complicaciones motoras de la levodopa. Un problema frecuente es la aparición del
fenómeno de “desaparición prematura del efecto de una dosis” y aparecen de nuevo la
rigidez y la acinesia.
La situación puede mejorar si se incrementan la dosis y la frecuencia de administración,
En etapas ulteriores de la enfermedad las fluctuaciones pueden ser rápidas entre un
estado en que desaparece el efecto de la medicación (con reaparición de la acinesia y la
rigidez) y un periodo de movilidad o respuesta funcional aunque con discinesias
discapacitantes, situación llamada fenómeno de encendido y apagado (oscilaciones
al azar) (on/off phenomenon). Si se conservan constantes por goteo endovenoso los
niveles de levodopa, se reducen considerablemente las discinesias y fluctuaciones y se
conserva la mejoría clínica.
Otros efectos adversos es la inducción de alucinaciones y confusión, en particular en
ancianos o en individuos que tenían desde antes disfunción cognitiva.
Los antipsicóticos corrientes como las fenotiazinas son eficaces contra la psicosis inducida
por levodopa, pero pueden empeorar en grado extraordinario el cuadro parkinsoniano tal
vez al actuar en el receptor D2 dopamínico.
Otra posibilidad ha sido el uso de antipsicóticos “atípicos”. Sin embargo, no todos tienen
igual utilidad en tal situación y, a pesar de todo, algunos de los fármacos recién
mencionados empeoran los síntomas.
La clozapina y la quetiapina han sido los dos fármacos más eficaces y mejor tolerados por
sujetos con PD avanzada.
La administración de levodopa con inhibidores inespecíficos de MAO como la fenelzina y
la tranilcipromina intensifica en grado sumo las acciones de la levodopa y puede
desencadenar crisis de hipertensión e hiperpirexia que amenacen la vida; hay que
interrumpir siempre durante 14 días como mínimo el uso de inhibidores de
MAO inespecíficos antes de administrar levodopa (adviértase que tal prohibición no
incluye los inhibidores específicos del subtipo B de MAO,
La interrupción repentina del uso de levodopa o de otros productos dopaminérgicos
puede desencadenar el síndrome neuroléptico maligno de confusión, rigidez e
hipertermia que constituye un efecto adverso que puede ser letal.

Agonistas del receptor dopamínico

A menudo se utilizan para tratar las fluctuaciones en el estado motor, que causan las
dosis, y pueden ser útiles para evitar las complicaciones motoras. Por último, se ha
sugerido que los agonistas del receptor DA tienen la capacidad de modificar el curso del
mal de Parkinson al disminuir la liberación endógena de dopamina y también la
necesidad de administrar levodopa exógena y de este modo, disminuir la formación de
radicales libres vía oral.
Dos agonistas del receptor dopamínico: ropinirol y pramipexol
El ropinirol y el pramipexol muestran actividad selectiva en sitios de clase D2
(específicamente en los receptores D2 y D3) y escasa o nula actividad en los receptores
D1.
La acción de los agonistas DA (8 a 24 h) suele ser más duradera que la de la levodopa (6 a
8 h).
El pramipexol y el ropinirol pueden producir alucinosis o confusión, semejantes a las
observadas con la levodopa, y pueden causar náusea e hipotensión ortostática, fatiga y
somnolencia intensa. Su consumo debe comenzar con dosis pequeñas que se ajustarán
poco a poco.
Apomorfina. La apomorfina es un agonista dopaminérgico que se puede administrar por
inyección subcutánea. Tiene gran afinidad por los receptores D4; afinidad moderada por
los receptores D2, D3 y D5 y también por los receptores adrenérgicos α1D, α2B y α2C; y
poca afinidad por los receptores D1.“Tratamiento de rescate” para el tratamiento
intermitente agudo de episodios de ausencia de respuesta funcional en individuos con
una reacción fluctuante a los dopaminérgicos. (fenómenos on/off)
Fuertemente emetógeno usar trimetobenzamida.
Apomorfina con ondansetron surgió hipotensión profunda e inconsciencia, así que está
contraindicado.
Otros efectos de la apomorfina que pueden ser graves; incluyen prolongación de QT,
reacciones en el sitio de la inyección y la aparición de un cuadro de adicción
caracterizado por dosis cada vez más frecuentes, cuyo consumo termina en alucinaciones,
discinesia y comportamiento anormal.

Inhibidores de catecol-O-metiltransferasa (COMT)

La principal acción terapéutica es bloquear dicha conversión periférica de la levodopa en
3-O-metil DOPA, lo cual prolonga la semivida plasmática de la levodopa y también
aumenta la fracción de cada dosis que llega al SNC.
Dos inhibidores: tolcapona y entacapona (que por sí solos no tienen efecto
antiparkinsoniano)
La tolcapona tiene una acción con duración relativamente larga, lo cual permite
administrarla dos a tres veces al día y al parecer actúa por inhibición de COMT a niveles
central y periférico. Un efecto adverso importante propio de la tolcapona es la
hepatotoxicidad.
La entacapona tiene una acción relativamente breve (2 h); por lo común se administra en
forma simultánea con cada dosis de levodopa/carbidopa. La acción de la entacapona es
atribuible a inhibición periférica de COMT. No ocasióna hepatotoxicidad
Los efectos adversos frecuentes de ambos fármacos son similares a los de la combinación
de los de la levodopa/carbidopa sola e incluyen náusea, diarrea, hipotensión ortostática,
sueños vivídos, confusión, somnolencia y alucinaciones.

Inhibidores selectivos de MAO-B.

Se conocen dos isoenzimas de MAO que oxidan monoaminas (MAO-A y MAO-B).
La isoenzima MAO-B es la forma que predomina en el cuerpo estriado y es la encargada
de gran parte del metabolismo oxidativo de la dopamina en el cerebro.
Se utilizan dos inhibidores selectivos de MAO-B: selegilina y rasagilina. En dosis
recomendadas, ambos inactivan de manera selectiva MAO-B por medio de inhibición
irreversible de la enzima.
Los agentes mencionados, también representan el llamado “efecto de queso”, es decir, la
potenciación (que puede ser letal) de la acción catecolamínica observada cuando las
personas que reciben inhibidores inespecíficos de MAO ingieren de manera indirecta
aminas simpaticomiméticas activas, como la tiramina, que está presente en algunos
quesos y vinos de mesa.
La selegilina ha sido utilizada durante muchos años como fármaco para tratar de manera
sintomática el mal de Parkinson; suele ser tolerada de modo satisfactorio en pacientes
muy jóvenes con la forma temprana o leve del mal. En pacientes con PD más avanzada o
deficiencias cognitivas fundamentales, puede agravar los efectos adversos motores y
cognitivos de la levodopa. Entre los metabolitos de la selegilina están anfetamina y
metanfetamina, que pueden causar ansiedad, insomnio y otras manifestaciones
adversas. Se distribuye la selegilina en un comprimido de desintegración bucal y en forma
de parche transdérmico. Con ambas presentaciones se busca disminuir el metabolismo de
primer paso por el hígado y limitar la formación de los metabolitos anfetamínicos.
Una consecuencia de la inhibición de MAO-B en el encéfalo es la disminución del
catabolismo general de la dopamina, lo cual puede aminorar la formación de radicales
libres que pueden ser tóxicos;
La selegilina puede permitir que surjan estupor, rigidez, agitación e hipertermia si se
administra junto con el analgésico meperidina.
La rasagilina se usa con pacientes con la forma mas avanzada del PD y no produce
metabolitos.

Antagonistas del receptor muscarínico

Los anticolinérgicos de uso actual en el tratamiento del mal de Parkinson incluyen
trihexifenidilo, mesilato de benztropin y clorhidrato de difenhidramina se utilizan sólo en
el tratamiento de PD incipiente o como complemento de la terapia dopaminérgica. Sus
efectos adversos son consecuencia de sus propiedades anticolinérgicas la sedación y la
confusión psíquica. Otros efectos adversos son estreñimiento, retención urinaria y visión
borrosa a través de la cicloplejía. Todos los anticolinérgicos deben usarse con cautela en
individuos con glaucoma de ángulo estrecho.
Amantadina. La amantadina es un antiviral utilizado para la profilaxia y el tratamiento de
la influenza y posee actividad antiparkinsoniana.

En sujetos con síntomas poco intensos, entre los fármacos razonables estarían los
inhibidores de MAO-B, amantadina o (en personas muy jóvenes) anticolinérgicos. En
muchos enfermos, al final se necesita recurrir a un dopaminérgico, que puede ser
levodopa o un agonista de dopamina.
Enfermedad de Alzheimer
Amiloide beta y proteína tau

La aparición de las placas constituye un signo temprano e invariable de la enfermedad,

pero el número de ovillos con el tiempo se intensifica en una forma que guarda una
relación más íntima con la aparición de deficiencias cognitivas. Los mecanismos por los
cuales Amiloide β y tau inducen la disfunción y la muerte neuronal pueden incluir
deficiencia directa de la transmisión sináptica y alteraciones de la plasticidad,
excitotoxicidad, estrés coxidativo y neuroinflamación.
Neuroquímica. La perturbación neuroquímica más notable en AD es la deficiencia de
acetilcolina.La AD afecta múltiples sistemas de neurotransmisores, incluidos los de
glutamato, 5-HT y neuropéptidos y se destruyen no solamente las neuronas colinérgicas,
sino también los sitios corticales y del hipocampo, que reciben los impulsos colinérgicos
de entrada.

Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

No se cuenta con algún tratamiento modificador de la enfermedad de Alzheimer.
Tratamiento de los síntomas cognitivos. El elemento fundamental del tratamiento de AD
es intensificar la transmisión colinérgica y para ese fin se usan ampliamente tres
medicamentos, el donepezilo, la rivastigmina y la galantamina; un cuarto fármaco, la
tacrina, aprobado como el primer fármaco para tratar AD, se usa pocas veces porque sus
efectos adversos son mucho más extensos que los de losf ármacos más nuevos.
Los cuatro medicamentos son antagonistas reversibles de las colinesterasas, enzimas que
limitan la neurotransmisión colinérgica al catalizar la separación de la acetilcolina en la
sinapsis, en sus dos elementos colina y acetato.
Tratamiento sintomático de las deficiencias cognitivas en los casos leves o moderados
(excepto Donezepilo que es de leve a intensa). Los fármacos por lo común son tolerados
adecuadamente y los efectos adversos más frecuentes son molestias del tubo digestivo,
calambres musculares y sueños anormales.
La memantina se utiliza como complemento de los inhibidores de colinesterasa en AD o
en vez de ellos. Es un antagonista no competitivo del sector de glutamato de tipo NMDA;
interactúa con el sitio de unión al canal de magnesio, para evitar la activación excesiva, en
tanto que conserva la función normal.

Tx para la conducta
Los inhibidores de colinesterasa y la memantina aplacan algunos de los BPSD.
Los fármacos más eficaces contra la agitación y la psicosis en AD son los antipsicóticos
atípicos como la risperidona, la olanzapina y la quetiapina. Los dos
primeros son eficaces, aunque su empleo suele ser frenado
por los efectos adversos, que incluyen parkinsonismo, sedación
y caídas.
Hungtinton
Sustancia negra y neoestriado

La enfermedad de Huntington es un trastorno autosómico dominante causado por

mutaciones en el gen IT15 que codifica la huntingtina. El defecto génico causa síntomas
motores y cognitivos progresivos. No se cuenta con un tratamiento eficaz delseleri

trastorno primario, aunque pueden ser útiles los antidepresivos y los antipsicóticos para
controlar síntomas específicos y agentes que disminuyen la concentración de
catecolamina para controlar los signos motores de la enfermedad.
En sujetos en que predomina la rigidez de la enfermedad pueden ser más eficaces la
clozapina, la quetiapina o la carbamazepina para tratar la paranoia y la psicosis.
Tetrabenazina para tratar la corea que es parte de HD

Esclerosis lateral amiotrófica (ELA/ALS en inglés)

La enfermedad se caracteriza por debilidad de evolución rápida, atrofia y fasciculaciones
musculares, espasticidad, disartria, disfagia y deterioro de la función respiratoria, cambios
conductuales y disfunción cognitiva y hay un traslape clínico, genético y neuropatológico
entre ALCM y los trastornos del espectro de la demencia frontotemporal
Tratamiento
Riluzol. El riluzol (2-amino-6-[trifluorometoxi] benzotiazol), es un agente con acciones
complejas en el sistema nervioso. La magnitud del efecto del riluzol en ALS es pequeña,
pero representa un hito terapéutico significativo en el tratamiento de la enfermedad
resistente a todos los tratamientos previos ejerce sus efectos a nivel presináptico y
postsináptico. Inhibe la liberación de glutamato, aunque también bloquea los receptores
de glutamato postsinápticos tipos NMDA y cainato e inhibe los conductos de Na+
dependientes de voltaje.

Tratamiento sintomático de ALS: espasticidad.

El mejor agente es el baclofén, agonista del receptor de GABAB. La interrupción
repentina de la administración intrarraquídea del baclofén puede causar espasticidad de
rebote, rabdomiólisis, insuficiencia de múltiples órganos e incluso la muerte.
La tizanidina es un agonista de los receptores adrenérgicos α2 en el SNC. Reduce la
espasticidad muscular y se supone actúa incrementando la inhibición presináptica de las
motoneuronas.
Las benzodiazepinas como el clonazepam son agentes eficaces contra la espasticidad,
pero pueden contribuir a depresión respiratoria en individuos con ALS avanzada.
El dantroleno se ha aprobado también para tratar los espasmos musculares. Exacerba la
debilidad muscular y por ello es mejor no usarlo en ALS, y puede ser toxico para el
hígado.

Parkinson alteraciones de dopamina- calbidopa, hay mucho de la misma en SNC

Agonistas dopaminergicos
Mecanismos de anticolinesterasicos
Resertina y tetra..
Esclerosis lateral_fcos rinozol, dantroleno, tizanidina