Conan MacDougall
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EL grupo de los aminoglucésicos comprende gentamicina,
obramicina, amikacina, netilmicina (no disponible en Es-
tados Unidos), kanamicina, estreptomicina, paromomicina
y neomicina. El principal uso de estos frmacos es el trata-
‘iento de infecciones causadas por bacterias gramnegativas
aerobias; la estreptomicina es un férmaco importante para
tratar la tuberculosis, en tanto que la paromomicina se utili-
za por via oral en la amebosis intestinal y el tratamiento del
coma hepstico. En contraste con Ja mayor parte de los inbi-
bidores de la sintesis de proteina microbiana, que son bac-
{criostaticos, los aminoglucésidos son inhibidores bacterici-
das de la sintesis de proteinas. Las mutaciones que afectan
las proteinas del ribosoma bacteriano, que es el blanco de
estos firmacos, confieren una marcada resistencia a su ac-
cidn, Sin embargo, es muy frecuente que la resistencia se
deba a la adquisici6n de plismidos o genes codificadores de
‘ransposones para las enzimas melabolizadoras de amino-
glucésido 0 a alteraciones en el transporte del farmaco ha-
cia la célula, Por consiguiente, puede haber una resistencia
cruzada entre los miembros de la clase.
‘Tales farmacos contienen aminoghicidos ligados a un
anillo de aminociclitol mediante enlaces glucosidicos (fig,
54-1). Son policationes y su polaridad es la causa, en parte,
de las propiedades farmacocinéticas que comparten todos
los miembros del grupo, Por ejemplo, ninguno se absorbe
cn forma adecuada después de la administracién oral, se
observan concentraciones insuficientes en el liquide cefa-
lorraquideo (LCR) y todos se excretan con relativa rapidez
por el riién normal. Aunque los aminoglucésidos se utili-
zan de manera generalizada y son faérmacos importantes,
Ia toxicidad grave limita su utilidad. Todos los miembros,
del grupo comparten el mismo especito de toxicidad, sobre
todo nefrotoxicidad y ototoxicidad, la cual puede afectar las,
funciones auditivas y vestibulares del VII par craneal,
Historia y origen. Los aminoglucésidos son productos naturales,
© derivados semisintéticas de compuestos producidos por diversos
actinomicetos del suclo, La esteeptomicina se aisl6 por primera
ver de unas cepas de Streptomyces griseus. La gentamicina y la
netilmicina se derivan de especies del atinomiceto Micromonos-
ora, La tobramicina es uno de los diversos componentes de un
‘complejo aminoglucésido (nebramicina) que es producido por S.
Aminoglucésidos
y Henry F. Chambers
tenebrarius, Tiene wna actividad antimicrobiana y una toxicidad
‘muy similares ala de la gentamicina. A diferencia de los demés
aminoglucésidos, la amikacina, un derivado de la kanamicina, y
I netilmicina, un derivado de la sisomicina, son productos semi-
sintéticos. Se han descubierto otros antii6ticos aminoglucésidos
(pe), arbekacina,isepamicina y sisomicina) pero no se bani
troducido en el ejercicio clinica en Estados Unidos porque hay
‘milliplesalterativas potentes y menos tGxicas (p.e, antibisticos
lactimicos B de ampli espectro y quinalonas)
Aspectos quimicos. Los aminoglucésidos constan de dos
(0 mas aminoaziicares unidos en enlaces glucosfdicos a un
iicleo de hexosa, que por lo general esta en una posicién
central (ig. 54-1). Esta hexosa, o aminociclitol, es estrepti-
dina (que se encuentra en la estreptomicina) 0 2-desoxies-
‘reptamina (que se encuentra en todos los demas aminoglu-
césidos disponibles). Por consiguiente, estos compuestos
son aninociclitoles aminoglucosidicos, aunque a menudo
se utiliza el término més sencillo aminoglucdsido, La es-
ectinomicina, un compuesto afin, es un aminociclitol que
no contiene aminoaziicares (cap. 55)
Las familias de aminoglucésidos se distinguen por los
aminoazcates insertados en el aminociclitel, En la familia de
la neomicina, que comprende neomicina B y paromomicina, tes
aminoazicares eatin unidos ala 2-desoxiesteptazaina cental, Las
familias de la kanamicina y la gentamicina tienen sélo dos de es-
ts aminoaatcazes
En la familia de la kanamicina, que comprende kanamicinas
AyB, amikacina y tobramicina, dos aminoazticares estin ligados
‘una fraccidn de 2-desoxiestreptamins de ubicacion central; una
de Gstas es una Saminohexosa (ig. 54-1)
La amikacina es un derivado semisintético preparado a partir
de kanamicina A mediante acilacién del grupo I-amino dela frac-
ign 2-desoxiestreptamina con feido D-hidroxi-+-aminobutiica
a familia dela gentamicina, que incluye gentamicinas C,,C,,
4, sisomicina netilmicina (el derivado 1-V-etl dela sisomicina),
Contione 3-aminoazicares diferentes (garesamina). Las variaciones
en la metlacin del otto aminoaaticar dan por resultado diferentes
‘componentes de la gentamicina (ig. 4-1). Estas modificaciones al
parecer tienen escasoefecta sobre la actividad biolégica.
La estreptomicina difiere de los demas antbiéticos amino-
-lucésidos en que contiene estreptidina en ver de 2-desoxieatrep-
tamina, y el aminocicltal no esté en una pesici6n central, como
se muestra ag SVNVIg0XDIW SzaVaaWw34N3 30 VIavUaLOIWIND ITV TIERETS
Jf Ww
HO) ° SY
NHOH, Ne
Hee HO
on — (40) oH
Gentamicina C Tobramicina
* 2 (=) e 2asa
aan
bs ay a he
“i x
acetiass (AB) adeninen @) tevotaen — Xprtogaoc enema
guia 84-1 Sitios de actividad de diversas enzimas mediadasporplsmidos que pueden inotivar als aminoglucrides. La X
‘oj indica regione de las molécclas que estén protgidas dela enzima designada Bn gentamicina C,, Ry=R=CHy en genta~
mica C,, RCH, R,=Hlen geatamicina C,,, RR, =H. (Reproducida con autorizacign de Moellering RC Jr Microbiological
considerations in the use of tobramycin and related aminoglycosidic amsinoeyeltol ansbioies. MIA 1977:28%4-8 Copyright
1977, The Medical Journal of Australi) cap, tHe
8 ye
Ho\P" e
Gunn, \, HOH,
"
NEOMICINAB
ion
KANAMIGINA A
Mecanismo de accién. Los antibiéticos aminoglucésidos
son bactericidas de accién répida. La destruccién de las
bacterias depende de la concentracién: cuanto ms alta es
Ja concentracién, tanto mas rapida es la velocidad con la
que se destruyen las bacterias. Un efecto posantibistico, es
decir, una actividad bactericida residual que persiste des-
pués que la concentracién sérica ha descendido por debs
jo de la concentracién inhibidora minima (MIC, minumum
inhibitory concentration), también es caracteristica de los
antibiéticos aminoglucésidos. La duracién de este efecto
también depende de la concentracién, Es probable que estas
propiedades contribuyan a la eficacia de los esquemas de
dministracién de dosisaltasy de intervalo prolongado de
Jos aminoglucésidos.
Los aminoglucésidos se difunden por conductos
acuosos formados por proteinas de porina en la membrana
extoma de las bacterias gramnegativas para entrar en ole:
pacio periplésmico, El transporte de aminoglucésidos por
Ja membrana citoplismiea (interna) depende del transporte
de electrones, Io cual en parte se debe a la necesidad de
tun potencial eléctrico de membrana (negativo interior) para
mpulsar la penetracién de estos antibidticos. A esta fase
de transporte se le denomina fase I dependiente de ener-
gia (EDP,, energy-dependent phase 1). Es limitante de la
velocidad y puede ser bloqueada o inhibida por eationes bi
valentes (p. ¢j.. Ca?* y Mg”), hiperosmolaridad, una reduc~
(oe
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G0 9
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ESTREPTOMCHA
cidn del pH y condiciones anaerobias. Las ttimas dos con-
diciones alteran la capacidad de las bacterias para mantener
el potencial de membrana, que es la fuerza impulsora para
el transporte. Por consiguiente, la actividad antimicrobia-
na de los aminoglucésidos se reduce mucho en el entorno
anaerobio de un absceso, la orina écida hiperosmolar y en
otros trastomos que limitan la EDP, (Mingeot-Leclereg et
al, 1999).
Después que Tos aminoglucdsidos entran en la esl
se unen a los polisomas e intrfieren en la sintesis de prot
na.al causar una lectura errGnea y una terminaci6n prematu-
rade la traducci6n del mRNA (fig. 54-2)
EI sito intracelular principal de la aceién de tos aminoglu-
césidos es la subunidad ribosémica 30S, que consta de 21 prot
fas y una sola molécula 16S de RNA. Pot lo menos tes de estas
proteinas ribosSmicas, y quza también el RNA ribosémico 16S,
contribuyen al sitio de unin a la esteptomicina, y ls alteraciones
de estas moléculas afectan en forma notable la fijacidn y la accion
posterior de la estreptomicina, Por ejemplo, una sola susttucién
de un aminosicido de lisina por asparagina en la posicién 42 de
la proteina ribossmica 8,5 impide la fijacién de este fiemaco; la
‘mutante resultante es por completo resistente a la estreptomicina.
La susttucién de lisa por glutamina crea una mutante que de
hecho necesita estrepiomicina para la supervivencia. Los deméis
aminogluedsidos tambicn se wncn ala subiinidad ribossmica 3083
‘in embargo, también al parecer se unen a varios sitios en la Sub-
lunidadribos6mica 50S (Davis, 1988).
Los aminoglucdsidos destruyen el ciclo normal de la fun-
cidn sibosémica al interferir, por lo menos en parte, en el inicio
de la sitesis de proteinas, lo cual desencadena la acumulacién de
‘complejos de iniciacién anormales,o monasomas de estreptomici-
nna, que se muestran en forma gréfica en la figura 54-2B (Luzzatto
etal, 1969). Los aminoglucdsidos también producen una lectura
erréinea del templete de mRNA y Ia incorporacién de aminoscidos
incorrectos en las cadenas polipeptiicas en crecimiento, Los ami-
1507
|
5
Soaisoon190NINV SVNVIg0XDIW SzaVaaWw34N3 30 VIavUaLOIWIND ITV TIERETS
Proteina madura
Polipéptido A
on nani
5
5 ,
c
aminogluedsido = @
8
3
Bloquea ol inicio de la sintesis:
de proteina
a
ae
Bloquea la traduccion
3 posterior y propicia la
finaizacién prematura
Incorporacién
3 de aminoacido
incorrecto
Figuia 54-2, Kfectos de tos aminogucésides sobre a sitess de proteng. A. E aminogluedsid (representado en ls cireulos
rojos) se une sla subunidad nbosémicn 30S e nterire en el inci de a sintesis de proteina al fiat el eompleo iborémieo
308-50 en el codéninicial (AUG) de mRNA. A medida qe los eomplejos de 308-508 en diecci6n 3” (downstream) nalizan
la wadccidn de mRNA y Se despeenden lot complajs de iniiacin anormal, amados monovomas de eeptomicina act
rmulany bloquea la traduecin posterior del mensaje. La unidn del aminoyucésido ala subunidad 308 tambign produce ectra
trea de mRNA, lo que lleva a B,terminaci prematura de la waducein con deeprendimiento del complejo riboséico y
olen snteizada en forma paeial oC, incotporaién de aminodcidosinconectos (indicados con laX en oj), o que da ugar
21 producei de protinas anormales © no funcioales.
noglucésides tienen una capacidad variable para product lecturas
exréness, Jo cual al parecer se debe a diferencias en sus afnidades,
‘por proteinasribossmicas especificas. Aungue al parecer hay una
cortelacién intensa enire la actividad bacteriida y la capacidad
‘para provocar la lectura errénea (Hummel y Béck, 1989),no se ha
esclarecido sila Tectura errOnee es el principal mecanismo de la
riuerte celular inducida por los aminoglucésidos,
Las proteinas anémalas resultantes pueden insertarse en la
‘membrana celular, o cual lleva a alteraciones de la permesbili=
ddad y a una mayor estimulacin del transporte de aminoglucési-
ddos (Busse etal, 1992). Esta fase de transporte de aminoglucé-
sidos, denominada fase dependiente de enersia II (EDP,), 00 s€
comprende bien; sin embargo, ls EDP, puede estar vinculada @ la
destrucciéa de la estructura de la membrana citoplismica, tal vez
‘por las proteinas andmalas. Este concepto es compatible con la
progresién observada de la filtacin de iones pequefos, seguida
de moléculas més grandes y, ala larga de proteinas de la cétula
bacteriana antes de la muerte provocada por el aminoglucésido.
Esta alteracin progresiva de la envoltura dela eélula asf como de
otros procesos celulares vitales, ayudan a explicar la acci6n leta
4e fos aminoglucésidos (Bryan, 1989).
Resistencia microbiana a los aminoglucésidos. Las bac-
terias pueden ser resistentes alos aminoglucésidos debido a
Ia falta de penetracién intracelular del antibistico, la inacti-
vvacién del férmaco por Ias enzimas microbianas 0 la escasa
afinidad del farmaco por el ribosoma bacteriano. La resis-
tencia intrinseca a los aminoglucésidos puede ser causada
‘por la imposibilidad del férmaco de penetrar en la mem-
borana citoplésmica (interna). La penetracién del firmaco
a tavés de la membrana externa de los microorganismos,
_gramnegativos hacia el espacio periplismico puede ser len-
(a, pero la resistencia por este mecanismo no tiene impor
tancia clinica, El transporte de aminoglucésidos a través de
Iamembrana citoplsmica es un proceso activo dependiente
de oxigeno. Por consiguiente, las bacterias estrctamente
anaerobias son resistentes a estos frmacos pues carecen
del sistema de transporte necesario, De igual manera, las
bacterias facultativas son resistentes cuando se desarrollan
«en condiciones anaerobias.
a términos elinicos, la inactivacion del ffrmaco es el
‘mecanismo més frecuente de la resistencia microbiana ad-
4uirida a los aminoglucésides. Los genes que codifican las
enzimas modificadoras de aminoglucésides se adquieten
sobre todo mediante conjugacién y transferencia de pkismi-
dos de resistencia (Davies, 1994) (cap. 48). Estas enzimas
{osforilan, adenilano acetilan grupos hidroxilo o amino e3-
pecificos (fg. 54-1). La amikacina es un sustato adecuado
solo para algunas de estas enzimas inactivadoras (Big. S4-1);
fen consecuencia, las cepas que son resistentes otros
‘muchos aminoglucésidos tienden a ser susceptibles a la
amikacina. Los metabolites de los aminoglucésidos pueden
‘competir con el férmaco no alterado por el transporte a tra-
vvés de la membrana interna, pero no se pueden unir con
cficacia a los ribosomas e interferir en la sintesis de protef-
nas. Un porcentaje importante de cepas clinicas de Entero-
ccoceus faecalis y E. faecium son muy resistentes a todos
los aminoghucésidos. Las infecciones eausadas por cepas de
enterococos resistentes a aminoglucésidos, pueden ser muy
difiiles de tratar debido a a pérdida de la actividad bacteri-
ida sinérgia entre una penicilina 0 vancomicina y un ami-
noglucssido (Spera y Farber, 1992; Vemuri y Zervos, 1993)
La resistencia a la gentamicina indica resistencia cruzada a
Tatobramicina, la amikacina, la kanamicina y Ia netilmicina,
pues laenzima inactivante es bifuncional y puede modificar
todos estos aminoglucésidos. Debido a las diferencias de
las estructuras quimicas de las estreptomicinas y ots a
noglue6sidos, esta enzima no modifica a la estreptomicina, Ja cual es inactivada por otra enzima; en consecuencia, las
cepas de enterococo resistentes a gentamicina pueden ser
susceptibles a la estreptomicina.
Es poco frecuente la resistencia dehida a mutaciones que al-
teran la estructura ribosémica y disminuyen la Bjacién de amino-
_lucésido, Las mutaciones no codificadorasen Escherichiacolique
susttuyen un Solo aminogeido en una protein ribosémica crucial
pueden impedir la fijacién de estreptomicina. Aunque estas cepas
son muy resistentes ala esteptomicina, no estin generalizadas en
la naturaleza, Asimismo, sélo 5% de las cepas de Pseudomonas
‘zeruginoca muestra tal resistencia ribos6mica ala esteeptomicina.
a resistencia en ~S0% de las cepas de enterococos resistentes
1 la estreptomicina es atribuible a las mutaciones ribosémicas
(Hliopoutus et al, 1984). Puesto que la resistencia ribosémica
suele ser especilica pat la extreplomicina, estat cepas de entero-
cocos se mantienen sensibles a una combinacién de penicilina y
{gentamicina in vitro.
Espectro antibacteriano de los aminoglucésidos. Laac-
tividad antibacteriana de gentamicina, tobramicina, kana-
‘micina, netilmicina y amikacina esti dirigida sobre todo
contra bacilos gramnegativos aerobios. La kanamicina, al
{gual que la estreptomicina, tiene un espectro de acci6m més
limitado que otros aminoglucdsidos; sobre todo, no se debe
utilizar para tratar infecciones causadas por Serratia o P
aeruginosa. Los bacilos gramnegativos aerobios tienen una
susceptibilidad variable a los aminoglucésidos (cuadro 54-
1), La tobramicina y la gentamicina muestran una actividad
similar contra la mayor parte de los bacilos gramnegativos,
aunque la tobramicina suele tener més actividad contra P
aeruginosa y algunas especies del género Proteus, en tanto
que la gentamicina suele tener més actividad contra Serra-
tia. Muchos bacilos gramnegativos que son resistentes a la
gentamicina debido a las enzimas inactivadoras mediadas,
por plismido también son resistentes a la tobramicina. La
amikacina y, en algunos casos, Ja netilmicina retienen su
actividad contra cepas resistentes a la gentamicina debido a
{que son un sustrato deficiente de muchas enzimas inactiva-
doras de aminoglucésidos,
Los aminoglucésidos tienen escasa actividad contra
microorganismos anaerobios 0 bacterias facultativas en
condiciones anacrobias, Su accién contra la mayor parte de
las bacterias grampositivas es limitada y no se deben utilizar
cen forma individual para watar las infecciones causadas por
bbacterias grampositivas. En combinacién con un compuesto
activo en la pared celular, como la penicilina o la vancomi-
cina, un aminoglucésido produce un efecto bactericida si-
nérgico in vitro. No esti demostrada la superioridad clinica
de los esquemas de combinacién de aminoghucésidos en re-
laci6n con los lactémicos f solos, excepto en relativamente
cescasas infecciones (descrito més adelante).
Absorcién, distribucién, dosis
y eliminacién de los aminoglucésidos
‘Aosorci6n. Los aminoglucésidas son cationes muy polares y, por
tanto, no se absorben muy bien en cl tubo digestive. Menos del 1%
dena dosis se absorb después de la administracién oral o rectal
Los Firmacos no se inactivan en el intestino y son eliminados en
forma cuantitaiva en las heces, La administracién oral o rectal a
largo plazo de aminoglucésidos puede dar por resultado la act-
‘mulacién de concentraciones téxicas en pacientes con disfuncién
renal. Las enfermedades del tubo digestivo (p- ej leeras 0 enfer-
‘medad inflamatoria intestinal) pueden incrementar la absorei6n de
_gentamicina en el tubo digestivo, La instilacién de estos férmacos
en cavidades corporales con superficies serosas también puede
dar por resultado la absorcidn ripida y tna toxicidad inesperada
(¢s decir, bloqueo neuromuscula:). Asimismo, puede presentarse
intoxicacién cuando se aplican aminoglucésides t6picos por pe-
rodos prolongados en heridas grandes, quemaduras o eeras eu-
‘neds, sobre todo si hay insuficiencia renal
Concentraciones inhibidoras minimas tipicas de aminoglucésidos que inhibiran 90% (MICy,)
de las cepas clinicas de varias especies
MIG,
ig/ml
SPECIE KANAMICINA GENTAMICINA _NETILMICINA TOBRAMICINA _AMIKACINA
Citrobacter freundli 8 05 025 05 1
species de Enterobacter 4 05 03s os 1
Escherichia coli 16 os: 025, 0s: 1
Klebsiella pneumoniae 2 os 025 1 1
Proteus mirabilis. 8 4 4 os 2
Providencia stuart 128 8 6 4 2
Peeudomonas aeruginosa 218 8 32 4 2
species de Serratia >64 4 16 6 5
Enterococcus fascals _ 2 2 2 264
Staphylococcus aurews 2 os 025 025 16
‘Apa om aioe d Wideonan Allison BA Sueepbiy wei Spel lider od ends, Ba Anibioi Labraory Meine aed Lane),
1503
soarsoonoontny Nantel s)
9 SVNVIg0XDIW SzaVaaWw34N3 30 VIavUaLOIWIND ITV TIERETS
‘Todos los aminoglucésidos se absorben con rapidez de los
sitios de inyecci6n inteamusculae. Las concenteaciones plastadti=
teas méximae aparecen después de 30 a 90 min y son similares a
las observadas 30 min después de concluir una infusiga inteaveno-
sa 0 une dosis igual darante un periodo de 30 min, Estas concen-
twaciones suelen fuctuar de 4a 12 ug/ml después de una dosis de
gentamicina, tobramicina o netilmicina, de 1.5 a 2 mg/kg o de 20,
235 pigml, después de una dosis de amikacina o kanamicina de
75 mgfkg. En pacientes graves, sobre todo en estado de choque,
la absorcidn de! farmaco puede reducirge en las zonasintramuseu-
lates debido aun flujo sanguinea deficiene,
‘Cada vex se utilizan ms los aminoglucésidas administrados
‘mediante inhalaciOn, sobre (odo para el tratamiento de los pacien-
les con fibrosis quistica que tienen infecciones pulmonares créni-
as por Pseudomonas aeruginosa. Se han ullizado soluciones de
amikacina y tobramicina para la inyecci6n, asf como una formi-
lacién comercial de tobramicina elaborada para inbalacicn, Los
estudios de esta formulacién indican que se obtienen concentracic-
nes altas en esputo (media de 1200 ne), pero las concentraciones
séricas se mantienen bajas (concentracién maxima media de 0,95,
hgh) (Geller et al, 2002).
Distribucién. Debido a su indole polar, los aminoglucésidos no
penetran en la mayor parte de las eélulas, el SNC 6 el ojo. Con
excepcidn de Ia estreptomicina, hay una uniéa insignificante de
Jos aminogluc6sidos ala allmina plasmatica. El velumen de dis-
tribucién manifiesto de estos farmacos es 25% del peso comporal
‘agro y se aproxima al volumen de liquide extracelula. Loe ammi=
noglucésidos no se distibuyen bien cn e! tejido adipaso, lo cual
debe tenerse en cuenta al utilizar los esquemas de administracién
basados en el peso corporal en los pacientes obesos. Se recomien-
ddan crilerias en los que se ullice el peso corporal ideal o ajustado
junto con la vigilancia de las concentraciones de ls férmacos para
Las concentraciones de los aminoglucésidos en las secre-
ciones y los teidos son bajas, Se detectan concentraciones atas
s6lo en la corteza renal y en la endolinfa y perilnfa del ofdo in-
temo; es probable que la concentracién alts en estos sitios contri-
buya a la nefrotoxicidad y a la ototoxicidad que ocasionan estos,
firmacos, Coma resultado de la secrecién hepstica activa, Ia con-
centracién en la bilis se acerea 30% de las que se detectan en el
plasma, pero esto representa una via de excrecién secundaria de
los aminoglucésidos. La penetracin en las secreciones respiato-
rias es defciente (Panidis etal, 2005), La difusién hacia el liquid
pleural y sinovial es relativamente lenta, pero pueden aleanzarse
concentraciones que se aproximan a las del plasma tras Ia admi-
nistracién repetida, La inflamacién inerementa la penetracién de
los atminoglucésidos en las cavidades peritoneal y periestdic,
Las concentraciones de los aminoglueésidos aleanzadas en
el liquide cefalorragufdeo (LCR) con la administracién parenteral,
por Jo general son subterapéuticas. Bn los pacientes,
twaciones en el LCR cuando no hay inflamacién son <10% de las,
‘observadas en el plasma; este valor se aproxima a 25% cuando hay
meningitis (Kearmey y Aweeka, 1999). Debido a que no puede ir
Incrementindose la dosis por latoxicidad de los aminoglucésidos,
cl tratamiento de la meningitis con la administracién intravenosa
por fo general no es 6primo, Se ha uilzado la administracin in-
tratecal o intraventricular de aminoglucésidos para alcanzar las
concentraciones terapéuticas, pero la disponibilidad de las eefa-
losporinas de tercera y cuarta generaciones ha hecho que esto sea
Innecesario en la mayorta de los casos. La penetracidn de los ami-
noglucésides hacia los liquids oculares es tan defciente que el
twatamiento efcaz de Ia endofalinitis bacterana exige inyecciones
‘periocularese intraoculares de ls férmacos,
La administracin de aminoghicésidos en mujeres en las
tapas tardias del embarazo puede dar por resultado la acumu-
lacidn del farmaco en el plasma fetal y en ef liquido amnitico,
La estreptomicina y la tobramicina pueden causar hipoacusia en
los nifios nacides de mujeres que reciben el firmaco durante el
‘embarazo, Se dispone de datos insuficientes con respecto a ottos
aminoglucésides. Por tanto, se recomienda administralos con,
precaucién durante el embarazo y s6lo para indicaciones elinicas
Solidas euando no haya alternativas adecuadss
Eiminacién. Los aminoglucésidos se excretan casi por completo
‘mediante fitracién glomerular y se alcanzan concentraciones uri-
narias de SO a 200 g/ml. Una fraccién considerable de una dosis
administrada por via parenteral se expresa sin cambio durante las
primeras 24h y lamayor parte de éta aparece en las primeras 12h
Las semividas de Ios aminogiue6sidos en plasma son similares, 2
443 h en pacientes con funciGn renal normal. La depuracién renal
de los aminoglucésidos es unos 2/3 de la depuracién simulténea de
Js creatnina; esta observacién indica ciera reabsorcisn tubular
deestos Fazmacos,
Después de una sola dosis de un aminoglucésido, la des-
aparici6a en el plasma supera la excrecién renal en 10 a 20%.
sin embargo, después de no a dor dias de tratamiento, casi el
100% de las dosissubsiguientes tarde o temprano se detectan en
Ia orina. Este periodo de rezago tal ver representa la saturacién,
de los sitios de uniGn en los teidos. El ritmo de eliminaciéa del
firmaco de estos lugares es mucho mis lento que el del plasma;
la semivida del aminoglucésido unido a os tejidos se ha estimado
ue fucita entre 30 y 700 h. Por este motivo, se pueden detectar
ppequedas cantidades de aminoglucésidos en la orina durante 10
4.20 dias después de suspendida la administraciOn del farmaco.
[Bl aminoglucdsido unido al tjido renal manifesta actividad anti-
‘acteriana y protege a los animales de experimentacién contr las
infecciones bacterianas renales aun cuando el farmaco ya no se
detecte mis en el suero (Bergeron, 1982)
La concentracin plasmitica de aminoglucésidos producida
por la dosisinicil depende sélo del volumen de distibucién del
rmaco, Puesto que la eliminacién de los aminoglucésidos de-
ppende casi por completo del rfén, hay una relacién lineal entre la
‘concentracin plasmética de ereatinina y Ia semivida de todos los
aminoglucésidos en loz pacientes cuya funcién renal estéafectada
en forma moderada. En los pacientes anéfricos, la semivida varia
de 20 40 veces respocto de la determinada en personas normales.
Dado que es posible que la frecuencia de nefrotoxicidad y ototoxi
‘idad guarde relacién con la biodispontbilidad general del férma-
coaminoghucdsido, es decisivo reducir a dosis de mantenimiento
de estos farmacos en los individuos con digfuncidn renal.
Los aminoglucésides se pueden eliminar del organismo
‘mediante kemodislisis 0 didisis pentoneal. Cerca del 50% de la
dosis administrada se elimina en 12h por hemodidliss, la cual se
hha utilizado para tratar la sobredasis, Por regla general, una dosis
igual ala milad de la dosis de carga que se administra después de
ccada hemodillisis debe mantener la concentracin plasmatica en
los limites deseados, Sin embargo, diversas variables hacen que
fen el mejor de los casos éste sea un célculo aproximado. La he-
‘mofiltacién arteriovensa continua (CAVH, continuous arterio-
venous hemofiltration) y la hemofiltracién venovenosa continua
(CVVH, continuous venovenous hemofiltration) produciré depu-
raciones del aminoglucésido casi equivalentes a 15 y 15 a 30 ml/
‘min de depuracién de creatinina, espectivamente, segtn la tasa de
flujo. La cantidad de aminoglucésido eliminado se puede sustiuir
‘con Is administracién de cerca del 15 al 30% de la dosis diaria
‘maxima (cuadso 54-2) cada dia, De nuevo, la vigilancia frecuente
de las concentraciones plasméticas del farmaco es decisiva, ‘Algoritmo para la reduccién de ta dosis
de aminoglucésidos con base
en la depuracién de creatinina calculada
DEPURACION
DECREATININA _% DELA DoSTS FRECUENCIA
(ni/min) __DIARIA MAXIMAY _DE ADMINISTRACION
100 100
8 8 ,
g B cada 24
28 28
20 80
10 © Cada 48.
<0 40
Fite aetaktineds mis niany ooeeatin pcb
rape geumicany Intrmicin, 5S) pleating,
La didlisis peritoneal es menos eficaz que la hemodislisis
para eliminar los aminoglucésidos. Las tasas de depuracién son
*5.a 10 ml/minuto para los diversos firmacos, pero som muy Vie
Fables. Si un paciente que necesita dislsis tiene peritonitis bac-
‘eriana, es probable que no se alcance una concentracin terapéa-
tica del aminoglucésido en el liquido peritoneal debida a que la
relacién entre la concentracin plasmitica y la concentracién del
Liquido peritoneal puede ser de 10:1 (Smuithivas et al., 1971), Por
‘onsiguiente, se recomienda aadir el antibistico al dalizado para
alcanzat las concentraciones iguales a las deseadas en el plasmas,
Los aminoglucésidos pueden serinactivados por diversas pe-
nicilinas in vito y, por tanto, no deben meaclarse en salucién, Al.
‘zunos informes indican que esta inactvacién puede ocurir i vivo
fen pacientes con insuficiencia tenal en etapa terminal (Ble etal
1982), porlo que se vuelve incluso mas necesara en estos pacientes
Ja vigilancia de las conceniraciones plasmiticas del aminoglucésido.
[La amikacina al parecer es el aminoglucésido menos afectado por
esta interacciéa y ls pencilinas con mas eliminacidn no renal (como
a piperacilna) son menos propensas a producir est interacci6n,
“Aungue la excrecién de aminoglucésidos es similar en adul-
tos y nos >6 meses de edad, las semividas de los firmacos pueden
prolongarse en grado notable en el recign nacido: 8 a L1 b en la
primera semana de vida en recign nacides que pesan <2 kz y Shen
los que pesan >2 kg (Yow, 1977).Por consiguient, es crucial vgilar
las concentraciones plasmticas de los aminoglucésidos durante el,
tratamiento de les recign nacidos (Philips et al, 1982). Por motives,
ddesconocides, las depuraciones de aminoglucésides se incremen-
tan y las semividas se reducen en individuos con fibrosis quistica
en comparacién con personas que no padecen esta enfermedad,
ddespags del ajuste con respecto a edad y peso (Mann etal, 1985)
De igual manera, algunos pacientes quemados necesitan dosis de
sminoghacésidos més alta debido a la deparacion més répida del
‘irmaco, tal vex porque éste se pierde a wavés del tejido quemado,
Dosis. Lasdosisrecomendadas de cada aminoglucésidoparacl trata.
mento de infeccionesespecilicas se muestran en secciones posterio-
res de este capitulo, Histéricamente, se han adminstrado los amino-
lucésidosen dos oes dosis raccionadas en caatidades iguales, con
bese en Ia semaivida breve de los firmacos. Sin embargo, estudios de
Jas propiedades farmacocineticas y farmacodinimicas de los amino
lucésidas demuestran que es probable que la adminstracin de do-
sis mas altas en itervalos prolongades (por lo regular una vez al fa
en Jos pacientes con funeién renal normal) tenge al mends 1a is
one ee
10 12 14 16 18 20 22 24
Horas
Figura 54-9. Cencentraiones plasmatias (ug/ml) después de la adm
ristracisn de 5.1 ma/kg de gentamicina IV aun pocinte hipatéico me-
diante uno sola desis (coda 26 h) o en tes desis dvs (cada Bh). Se
Ibaesvogidoclumbral pia latorcidad fin de que coresponda ana con-
cenacin plastica de 2 p/n el msimo recomendado. Hl esquema de
Jntervalosampliados (ana ve ld) en dosis alls produce una concentar
in plasmaica ues veces mis alts, lo que intensfic a efcacia que de ou
‘odo ee aleara debido a las concentaconessub-MIC polongadas mis
tarde ea el interval de adminsraign en comparscin con el e=quema de
‘ada 88 Elesquema de una vel di ofrece wn peiodo de 12h dante el
‘al las concentaciones plasmitiea estén por debajo del umbral de toi-
«ida, lo qu reduce al minimo la toxiidad que, de otto modo, edeivaria
elas concentraionesplasmaticas alas al principio. Por el contra, el
‘igus de cada 8b proporiona slo un periodo breve dante el cual at
‘concentraciones plasaiticns extn por debe del umbral de toxiided.
sma eficacia y menos toxicidad potencial que la administracién de
dss fraccionadas. En la figura 54-3 se muestra una comparacién
de este métode de administeaciGn de dosis alias a intervalos prolon-
_Eados con los mstados habitusles de dosis fraccionadas, Debido al
efecto posantibisico de los aminoglucésidos, se puede lograr una
‘buena respuesta terapéutica aun cuando las conceatraciones de aai-
noglueéeidor desciendan por debajo de las concentracionesinhibi-
ddoras durante una fraccién considerable del intervalo de adminis-
‘wacién, La administracin de doss allas en inervalos prolongedas
también reduce la ototoxicidad y nefrotoxicidad caracterstca de los
aminoglucésidos, Ee probable que esta toxicidad reducida se deba
‘aun efecto de umbral por la acumulacin del férmaco en el ofdo
interno o en el riién. Se acumula ms férmaco con la concentracién
plasmitica mis alla, sobze todo la minima, y con petiodos prolon-
‘gados de exposicién al farmaco, La eliminacién neta del aminogla-
‘6tido en estos érganos es mie lenta cuando las conceatraciones
plasmiticas son relativamente alta, Los esquemas de dosis altas ©
intervalos ampliadot, pese a las concentraciones miximas mie al-
1as, proporcionan un periodo més prolongado cuando las concen-
tuaciones descienden por debajo del umbral para Ia toxicidad que
‘un esquema de administracin de dosis mavhiple (12h fente a <3
cen foal en el ejemplo que se muesia en la fig. 54-3), lo que puede
cexplicar la menor toxividad con este método.
Miltiples estudioe y metaanslisis demuestran que la admi-
nisteacin de la dosis total una vez al dfa conlleva menos nefio-
toxicidad y tiene la misma elicacia que los esquemes de méliples
dosis Bailey et al, 1997; Buljk etal, 2002). Las dosis en inter-
‘valos ampliados tarbién tienen menos costo y se administran con
sis facilidad. Por estos motives, en casi todas las indicaciones y
‘propos de pacientes, Ia forma preferida de administrar los amino-
‘glucésidos es en dosi alta a intervalos prolongados. Si bien ha
sido motivo de controversia el empleo de las dosis a intervalos
prolongados en el embarazo, en infecciones neonatales e infanti-
les (Knoderer et al, Rastogi etal, 2002), los datos derivados de
151
soarsoon sonny antes)
1 SVNVIg0XDIW SzaVaaWw34N3 30 VIavUaLOIWIND ITV TIERETS
los metaandliss respaldan ahora esta forma de administracién en
pacientes muy bien seleccionades de estos grupos (Contapoulos-
Toanniis otal, 2004; Nestaas et al, 2005; Ward y Theiler, 2008)
Una excepciéa muy importante del empleo de dosis en intervales
_prolongados es la administracién de aminoglucésidos como tata-
:miiento combinado con un férmaco que tenga actividad en Ia pared
celular para el tratamiento de las infecciones por grampostives
Por ejemplo, la endocarditis. Ea estas infecciones, se preliere la
administraci6n de dosis miluples al dfa (con una dosis daria to-
tal mais baja) porque los datos que dacumentan la tlerabilidad y
In eficacia equivalentes de las dosis en intervalos ampliados son
insulicientes. Aunque hay esquemas para ajustar las dosis de ami
noglucésidos adiministradas por los méodos de intervalo prolon-
_gado en los individuos con disfuncién renal importante (es decir,
Adepuracin de creatnina <25 ml/min), algunos médicos prfieren
‘utilizar el esquema habitual de dosismiltples en dichos casos,
Los nomogramas ayudan a seleccionar las dosis iniisles,
pero la variabilidad en la depuracin del aminoglucésido entre un
pacientey ol es demasiads para confiaren ellos durante mis de al-
_zunos dias (Bartal eta, 2003), Si se prevé que el pacient se tataré
‘on un aminoglucéside durante mis de ues a cuatro dias, entonces
5 necesario vigilar las concentraciones plasmsiticas para evitar la
scumulaci6n del fmaco, Tanto si se elie la dosit en intervalos
ampliados como las dass lips diarias, se debe ajustar la dosis,
fn los individuos com depuracién de creatinina <80 a 100 ml/min
(cuadro 54-2) y se deben vigilar las concentraciones plasmrdicas
Ladeterminacién de la concentracin plasmética dl irmaco es una
ula esencial para la administraiéa. apropiada de Jos ainogluc6-
sidos. En los pacientes con infecciones sistmicasletaes se deben
Jeterminar las voncentraviones de aminoglucSsido varias veces por
semana (con mas frecuencia sla funcin renal se ests modificando)
y se deben determinar las primeras 24 a 48 h después de un cambio
de dosis. La magnitud de la dosis individual, asf como el intervalo
centre lat dosis, se pueden modificar conforme a los resultados de
Ja viglancia de las concentraciones plasméticas del firmaco. Enel
spéndice IL se deseriben los métodos para calcula la dos. La apli-
cacién de cualquiera de estos métados en los pacientes graves con
tuna funcin renal que cambia con rapides plantea dificultades evi-
dents. Ademis, aun cuando se tengan en cuenta factoes conocido,
las concentraciones de aminoglucésidos alcanzadas en el plasma
después de una derezminada dosis varian mucho enue un paciente y
‘otto, Si se expande el volumen extracellar, se increment el voli
men de distibucién y se reducirin las concentraciones
Para los esquemas de administracién de dos 0 tres veces
al dia, se determinan las concentaciones plaststicas tm
‘minima, La muestra para la concentracién minima se obtiene in-
rmediatamente antes de una dosis y la muestra para determinar la
concentracién maxima se obtcne 60 min después de la inyeecién
intramuscular 0 30 min después de una infusién intravenosa aplica-
dda durante 30 min. La concentracin méxima confiema que la dass,
produce concentracionesterapéutieas, que en general se aeptan en
Iimites de 4 a 10 jig/ml para la gentamicina, la netilmicina y la to-
bramicing, y 15 a 30 g/ml para la amikacin y la estreptomicina
Laconcentiacién minima se vliza para evitar a toxicidad mediante
Ja vgilancia para ver si se acumula el férmaco. Las concentraciones
rmfnimas deben ser 50 ml/min y
1.42.5 pg/ml para aquellos que tienen depuraviones de 35,
semanas de edad gestacional; S mg/kg al dfa divididos en dos do-
sis para los recién nacidos con infecciones graves; y 22.5 mgrkg
cada 8 h pars los nifios de hasta dos afios de edad. Las concen-
twaciones plasmsticas méximas fluettan de 4 a 10 mg/l (dosis:
1.7 mpfkg cada 8 b) y 16 a 24 mg/ml (dosis: 5.1 mg/kg una vex
al dia). Cabe hacer hincapié en que las dosis recomendadas para
la gentamicina no siempre generan las concentraciones desea-
das. Son muy recomendadas las doterminaciones periédicas de
la concentracién plasmitica de aminoglucésidos, sobre todo en
pacientes graves, para confirmar que las concentraciones de fir-
suele recomendarse de
‘maco estén en el intervalo conveniente (véanse secciones previas
sobre ls dosis con ms detalle),
Infecciones de vias urinarias. Los aminoglucésidos por lo general
no se utiliza para tras Ins infeeciones urinatias no complicadas,
aunque una sola dosis intramuscular de gentamscina (S mg/kg) ha
‘Sido eficaz en Ins infecciones no complicadas de la vias rinarias
‘bajs, Sin embargo, como las cepas de E.coli han adquirido resis-
tencias a los lactimicos f, wimetoprim-sulfametoxazol y fuoro-
4uinolonas, se puede inctementar el uso de aminoglucésidos, En
cl paciente muy grave con pieloneffitis, un aminoglucésio solo 0
{en combinacién con un antibistico latimico B oftece una provec-
cién iniial amplia y efiesz. Una vez que se aisla el microorganis=
‘mo y se determinan sus sensibilidades a los anlibisticos, se debe
suspender e] aminoglucésido si el microorganismo infectante es
sensible a anibisticos menos \éxicos,
‘Neuman. [Los microorganisms que producen neumonia extrabos-
pitalara son susceptibles alos anibislicos lactémicos f de amplio
espectro, alos macréidas 0 a una fluoroguinotona yen general, no
‘esneceserio afiadir un aminoglucésido. Es probable que el ralamien-
toon un aminogluésido solo no suta efecto; es diel alcanzar las
‘concentraciones terapéuticas debido a una penetracién relativamen-
te deficiente del firmaco en Ios tejidos inflamados y los trastornos
asociads de tensién de O, baja y pH bajo, mismas que interficren
fen li sotividad antibacteriana del aminogluedsido, Los aminogla-
‘6sidos son ineficaces para el atamiento de la neumonta pues los
anaerobios o S. pneumoniae son las causas mis frecuentes de neu-
‘monfa extrahospitalaria. No se deben considerar una monoterapia
cficaz para ningéin coco grampositivo aerobio (incuidas $. aureus
© Strepiococcus), los microorganismos que suelen causar neumonta
ppurulenta @ absceso pulmonar. Se recomicnda un aminoglucésido
‘en combinacién con un lactimico (8 como tratamiento normal de la
‘neumonia intrahospitalaria en Ja cual un probable microorganises0
‘causal es un aerobio gramnegativ resstente a milliples farmacos
(American Thoracie Society, 2005), Una vex que se establece que
cl lactémico f tiene actividad contra el mieroorganismo causal, por
Jo general no aperta ningin benefcio continuar el aminoelucésido.
Los pacientes que presentan exacerhaciones palmonares de la ibro-
sis qustica a menudo reciben aminoglucésidos como un componen-
te del tratamiento, Debido a las alteraciones farmacocinéticas del
aminoglucésido en los enfermos con fibrosis qustca, a veces som,
nnecesatias dosis diavins mus altas (de hasta 10 mg/kg/)
Meningitis. La disponibilidad de cefélosporinas de tecera genera-
cin, sobre todo cefotaxima y ceftiaxona, ha reducido la necesidad
de tratamiento con eminoghicésidos en la mayoria de los casas de
‘meningitis, excepto por las infecciones causadas por microorga-
nismos gramnegativas resistentes a los antbi6ticos lactimicos
(p- 6). especies de Preudomonas y Acinetobacter). Sies necesatio
cl tratamiento con un aminoglucésido, en los adultos, 5 mg de una
Tormulacién de gentamicina sin conservador (o dosis equivalente
de otro aminoglueésido) se administran de manera directa por via
intratecalo intravenosa una vex al dfa (Bares eta, 2003)
Peritontis asociada a didtsis peritoneal. Los pacientes que pre-
sentan peritonitis como consecuencia de la diliss peritoneal se
pueden tratar con aminoglucésido diluido en el liquid de didlisis
hasta aleanzar wna concentracién de 4 a 8 mp/L para la gentami-
cina, la neilmicina ola tobramicina, o bien, 6 4 12 mg/L para la
amikacina, Es innecesaria la administracin intravenosa o intra-
‘muscular del armaco pues Ins concentraciones en suero y iquido
peritoneal se equlibrarén con rapidez,
Endocarditis bacteriana. La gentamicina “sinérgica” o en dosis
boajas (3 mg/kg al dia divididos en tres dosis) en eombinacién con
151!
soarsoonoontny Nantel s)
5 SVNVIg0XDIW SzaVaaWw34N3 30 VIavUaLOIWIND ITV TIERETS
‘una penicilina o vancomicina se ha recomendado en determinadas
circunstancias para el tratarienta de infecciones por mievoorganis-
'mos grampositivos, sobre todo endacarditis bacteriana, La penicil-
nay la geatamicina en combinacién son eficaces en un esquema de
‘udministracin breve (es deci, dos semanas) para la endocarditis,
cestreptocécica de valvula natural no complicada. En los casos de
‘endocarditis enterocécica, se ha recomendado Ia administracién
cconcomitante de penicilina y gentamicina durante cuatro a seis se-
‘manas debido @ una tasa de recaidas en extremo alta cuando sélo
se uiliza la peniciina. Sin embargo, una zeie extensa de casos de
Sueciarevel6 que las tasas de curacion no se modifcaban mucho s1,
se abreviaha la duracién del tratamiento con un aminoglucéside a
‘una mediana de 15 dias (Olaison y Schadewitz, 2002). Un esquema
dde dos semanas de gentamicina o lobramicina en combinacién con
nafcilina es eficaz para tratar algunos easos de endocarditis estat-
locécica de valvila tricdspide natural en usuarios de drogas intra
venosas (Chambers eal, 1988), aunque no se ha establecido la
necesidad de incluir el aminoglucésido (Le y Bayer, 2003), En los
pacientes con endocarditis estafllocécica de valvula ital o aética
natural, es posible que los riesgos de Ia administracin de amine-
‘slucdsidos sean mayores que los beneficios (Cosgrove etal, 2009).
La administracién de un aminoglucésido en combinaci6n con un
‘ismaco activo ena pared celular ysfampicina se recomienda para
itatar Ia endocarditis estafilocécica de valvula protésica, pero son
‘eseasos los estudios cinicos que respaldan este procedimient.
Septicemia. La inelusién de un aminoglucésido en un esquema
‘empiric suele recomendarse en elenfermo febril con granvlocite-
penia y para la septicemia cuando P. aeruginosa es un microor-
{ganismo pal6geno potencial. La mayor parte de los estudios que
demuestra un beneficio del tratamiento combinado con aminoghi-
sides en estas infecciones han comparado lactimicos fb débiles
solos (p, }, carbenicilina, que ya no se comercializa en Estados
Unidos) y estos firmacos més un aminoglucésido (Paul et al
2003, 2008), Estudios mas recientes en los que se han wtlizadoIac-
\amicos ff potentes de amplio espectzo (pe, cazbapenem y cela
losporinas antiseudomsnicas) no han demostrado ninguna ventaja
de afiadir un aminoglucésido al esquema de tratamiento, Si hay la
Jnguietud de que una infeceién pueda deberse aun microorganismo
resstente a miltiples farmacos y pueda ser susceptible a un amine-
_lucésido, entonces es razonable abadir este antimicrobiano al es-
{quema de tratamiento, La evidencia cientfica de que los aminogli-
6sidos son Giles en otras infecciones por gramnegativos es débil
sila cepa.es susceptible a otros antbisticos. Para evitar toxcidad,
los aminoglucdsidos deben administrarse por periodos breves y de
‘manera frugal siempre que se disponga de otras alternativas
Aplicaciones t6picas. La gentamicina se absorbe con lentitud
‘cuando se aplica por via 6pice en un ungiento, ycon algo de més
rapidez cuando se aplica en ctema. Cuando el antibistico se aplica
‘en zonas extensas de superficie corporal con pérdia de la cont-
‘nuidad de la piel, como puede ser el caso de los pacientes quema-
dos, las concentraciones plasméticas pueden llegar a4 géml y 2a
5% del firmaco wilizado puede apazecer en la exis,
Efectos secundarios. AL igual que ottos aminoglucésidos, los efec-
tos secundarios ms importantes y graves de la gentamicina son ne-
‘rotoxicidad y ototoxcidad irreversible. La administaciéa intratecal
‘intraventricular se utiliza pocas veces porque puede cuasarinfla-
‘macién local y dar por resultado radiculitis y tras complicaciones
Tobramicina
La actividad antimicrobiana, las propiedades farmacociné-
ticas y las caracteristicas de toxicidad de la tobramicina son
‘muy similares alas de la gentamicina. Se puede administrar
tobramicina por via intramuscular, intravenosa o por inhala-
cin, La tobramicina también esté disponible en soluciones
¥ unglientos oftalmicos,
Usos terapéuticos. Las indicaciones para la tobramicina son las
‘ismas que para a gentamicina, La actividad superior de la to-
‘bramicina contra P. aeruginosa la conviert en el aminoglucésido
preferido para el tratamiento de las infeeciones graves cuya causa
se sabe o se sospecha que es este microorganismo; el {irmaco se
hha administado por inbolacién en forma beneliciosa para com-
‘ati las infecciones por P. aeruginosa (LoBue, 2005), La tobra-
‘micina por lo general se utiliza con ua antibisico lactémico [b
antiseudoménico, En contraste con la gentamicina, la tobramicina
‘muestza etcasa actividad en combinacién con la pencilina contra
-nuchas cepas de enterococos, La mayor parte de las cepas de E.
faecium son muy resistentes, La tobrammicina es ineficaz contra las
'micobacterias. Las dosis y las concentraciones séricas son idénti-
ccas alas de la gentamicina
Efectos secundarios. La tobramicina, a igual que otrot amino-
_hucésidos, produce nefrotoxicidad y ototoxicidad, Los estudios
‘en animales de experimentacién indican que la tobramicina puede
ser menas téxica para las células ciliadas en los érganos termina
les cocleares y vestibulares y producir menos dafo tubular renal
ue la gentamicina, Sin embargo, los datos clinicos son menos
Amikacina
Elespectto de actividad antimicrobiana de la amikacina es el
rms amplio del grupo. Debido a su resistencia a muchas de
las enzimas inactivadoras de aminoglucésidos, tiene una es-
pecial utlidad en hospitales donde son frecuentes los micro-
‘organismos resistentes a la gentamicina y a Ia tobramicina,
Uses terapéuticos. La amikacina es el férmaco que se prefiere
para cl tratamiento inicial de las infecciones intrahospitalatias
_aves por bacilos gramnegativos en los hospitales donde se ha
\wuelto un problema importante la resistencia a la gentamicina y
1a tobramicina. La amikacina tiene actividad contra la mayor
parte de las infecciones extrehospitalariase intrahospitalatias por
‘bacilos gramnegativos aerobios. Esto comprende la mayor parte
de las copas de Serratia, Protewsy P. aeruginosa, Tien actividad
contra casi todas las cepas de Kiebsella, Enterobacter y E. coli
{gue son resistentes a la gentamicinay a la tobramicina, La mayor
pare dela resistencia ala amikacina se observa ene las cepas de
Acinetobacter, Providencia y Plavobacter y cepas de Pseudomo-
nas distintas de laP. aeruginosa; todos €3.08 son microorganisimos
ppatégenos infrecuentes. Al igual que la tobramicina, la amikacina
ces menos activa que la gentamicina contra lot enterocoves y n0
se debe utilizar para este microorganism, La amikacins no tiene
actividad contra la mayor parte de las bacterias por anaerobios
_Brampositivos. Es activa contra M, muberculosis (99% de las ce-
pas es inhibida por 4 ygiml), lo que incluye cepas resistentes a
I esteeptomicina y micabacterias atipicss. Se ba wiilizado en el
‘tratamiento de las infecciones diseminadas por micobacterias at-
picas en pacientes con sindrome de inmmunodeficiencia adquirida
(SIDA),
La dosis recomendada de amikacina es de 15 mgfke al dia
cen na sola dosis diariao fraccionada en das 0 tres porcionesigua-
Jes, que se debe reducir en pacientes con insulciencia renal. El
farmaco se ebsorbe con rapidez después dela inyeccién intramas-
cular y las concentraciones plasmiticas maximas se aproximan
220 jigiml después de Ia inyeccién de 7.5 me/kg. Una infusién intravenosa de la misma dosis en un lapso de 30 min produce una
concentracién plasmética méxima de casi 40 gil al final dela
vvenoclisis, a cual desciende a -20 g/ml 30 min después. La con-
ceniracién [2h después de una dosis de 7.5 mg/kg suele ser de Sa
10 pginl. Una dosis de 15 mg/kg una vez al dia produce concen-
traciones méximas de 50 a 60 jig/ml y wna concentracién minima
2 mg/ml). Se debe wtilizar
cstreptomicina en ver de gentamicina cuando la cepa sea resisten-
teacsta lima y se haya demostrado susceptibilidad ala estrepto-
‘micina, que puede presentarse cuando sean diferentes las enzimas
{que inacivan estos dos aminogluedsidos.
Se puede administra Ia estreptomicina mediante inyeecién
intramuscular o intravenosa, a primera es dolorosa y se forma una
‘umoracién bia hipersensble en ellugar de lainyeccién. La dosis
de estreptomicina es 15 mike al dia en pacientes con depuracién
dd creatnina >80 mlimin, Lo habitual es adminisirar una sola dosis
diaria de 1000 mg para tata la tuberculosis © 500 mg dos veces
Al dia, lo que produce concentraciones séricas méxinias de -50 a
{60 y 15 230 pgémnl y concentraciones minimas <1 y 5 a 10 g/m
respectivamente, Se debe reducir la dosis diaia total en proporcién
dbrecta con la reduccié de la depuracién de creatinina en caso de
30 mU’min (cuadro 4-2,
Tularenvia, La estreptomicina (0 gentamicina) es el férmaco de
cleccién para tratar la tularemia, La mayoria de los casos responde
ala administracién de 1 a2 g (15 a 25 mg/kg) de estreptomicina
al ia (en dosisfraccionada) durante 10 a 14 dias. Las fluoroqui-
nolonas y las tetraciclinas \ambin son eficaces, aungue la tasa de
fracasos puede ser mis alta con las tetaviclinas.
este. La estreptomicina es eficaz para el tratamiento de todas las
formas de peste. La dosis recomendada es 2 g/dia dividida en dos
dosis durante 10 dias, Es probable que la gentamicina tenga la
‘misma eficacia (Boulanger etal, 2004),
Tuberculosis. La estteptomicina es un féemaco de segunds opcién
para trater Ia tuberculosis activa y siempre se debe administrar
fen combinaciéa con ua minim de uno o dos Lirmacos mis a los
ccuales sea susceptible la cope causal, La dosis de los pacientes
‘con funcién renal normal es 1S mike al dfa en una sola inyeccién
intramuscular durante dos a res meses y, en adelante, dos o tres
‘veces ala semana,
Efectos secundarios. Se ha reemplazado la estreptomicina con
_gentamicina para casi todas las indicaciones porque la toxicidad de
Ja gentamicina es sobre todo renal y reversible, en tanta que la de
| estreptomicina es vestibular e ireversible. La administracién
de estreptomicina puede producir disfunci6n del nervio dptico, lo
{gue comprende escotomas, que se manifiestan por crecimiento del
nto ciego. Entre las reacciones t6xicas menos frecuentes a la
cestreptomicina esta la neuritis perférice, Esto se puede deber a
ls inyeccidn accidental de un nervio durante el curso del trata-
:miento parenteral 0 bien a toxicidad que afecta alos nervios dis-
tantes del sitio de administracién del antibistic,
Kanamicina
El empleo de Ia kanamicina ha disminuido mucho porque su
cespectto de actividad es limitado en comparacién con ottos
aminoglucssidos, y es uno de los aminogluedsidos ms toxie
06. EI sulfato de kanamicina se formula para inyeccién y ad-
rministracin oral. La dosis parenteral en los adultos es de 15
ighkg al da (divididos en dos a cuatro dosisiguales y con el
rismo intervalo deadministracién ent ellas) con un maximo
sie 15 pa. Los nis pueden recibir hata 15 mg al dia
Uses terapéuticos. La kanamicina précticamente es obsoleta y
hay pocasindicaciones para su empleo. Se ha uiizado para watar
Ja tuberculesis en combinacién con otros farmacos eficaces. No
tiene ventajas lerapéutcas con respecto a la esteplomicina o la
mikacina yes probable que sea mis toxica; es mejor utilizar cual-
{quiera de las dos, lo que depende de la susceptiblidad de la cepa
151
soarsoonoontny Nantel s)
7 SVNVIg0XDIW SzaVaaWw34N3 30 VIavUaLOIWIND ITV TIERETS
Aplicaciones profilieticas. Se puede administrar Ia kanamicina
por via oral como tratamiento complementario en los casos de
encefalopatia hepstica, La dosis es de 4 a 6 gia durante 36 a
72h; se han administrado dosis de hasta 12 g/dia (divididas en
porciones)
Efectos secundarios. La kanamicina es ototéxica y neftotéxica
Al igual que la neomicina, su administracin oral puede causar
absorcién deficiente y superinfecciones. Los efectos secundarios
4e Ia administracin oral de aminoglucdsidos se expondrén en la
seccidn sobre neomicina
Neomicina
Lancomicina es un antibiético de amplio espectro. Los mi-
croorganismos susceptibles por lo general se inhiben con
concentraciones <10 igiml, Las especies gramnegativas
que son muy sensibles son E, coli, Enterobacter aerogenes,
Klebsiella pneumoniae y Proteus vulgaris. Los microorga-
nismos grampositivos que son inhibidos comprenden S. au-
reus y E. faecalis, M. tuberculosis tambign es sensible a Ia
neomicina. Las cepas de P. aeruginosa son resistentes &
la neomicina. El sulfato de neomicina se formula para la
administracién t6pica y oral. En la actualidad se comercia-
liza la neomicina en muchas marcas de cremas, ungiientos
y otros productos, sola o en combinacién con polimixina,
bbacitracina, otzos antibisticos y diversos corticoesteroides.
No hay pruebas de que estos preparados tépicos abrevien el
tiempo necesario para la cicatrizacién de las heridas o que
los que contienen un corticoesteroide sean més eficaces.
sos terapéuticos. Se ha wtilizado la neomicina en forma gene-
ralizada para la aplicacién t6pica en diversas infecciones de la
piel y las mucosas causadas por microorganismos susceptibles al
férmaco. Estas comprenden infecciones asociadas a quemaduras,
heridas,dlceras y dermatosis infectadas, Sin embargo, dicho trata-
siento no erradica las bacterias de las lesiones.
Se ha utiliaado la administracién oral de neomicina (por lo
general en combinacién con eritromicina base) sobre todo para
| “preparacin” intestinal para cirugia. En el tratamiento de la
encefalopatia hepitica, se administra una dosis oral diaria de 4 a
12 (en dosis fraccionada), siempre y cuando la funci6n renal sea
normal. Dado que la insuficiencia renal es una complicacign de la
Insuficiencia hepética y la neomicina es nefrotéxica, pocas veces,
se utiliza para esta indicacién,
‘Se ha uilizado la neomicina y la polimixina B para la irri-
gacién de la vejiga. Para este fi, se diluye | ml del preparado que
contiene 40 mg de neomicina y 200000 unidades de polimixina
B/ml en 1 1 de solucién de cloruro de sodio 2 0.9%, y se utiliza
para la irigacién continuada dela vejiga urinaria a través de sis
temas de sondas apropiadas, La meta es evita la bacteriuria y la
bactetiemia asociadas alas sondas permanentes. Se itiga la vejiga
une velocidad de 1 L/24h,
Absorci6n y excrecién, La neomicina no se absorbe bien en el
tubo digestivo y es excretada por el rin, lo mism que los demas,
aminoglicésidos. Una dasis oral de 3 g produce una concentra:
cin plastica méxima de 1 a4 pg/ml; una ingestin diaria total,
de 10 ¢ durante tes dfas produce una concentracién sanguinea
inferior sla asociada a toxicidad sistémica sila funcién renal es
normal. Los pacientes con insuficiencia renal pueden acumular el
Firmaco, Alrededor del 97% de una dos oral de neomicina no se
lbsorbe y se elimina sin cambio en las heces
Efectos secundarios. Las reacciones de hipersensibilidad, sobre
todo exantemas, aparecen en 6.a8% de los pacientes cuando se api-
‘ca neomicina por via tpica. Las personas sensibles a este femaco
ppueden sufirreacciones cruzadas cuando reciben los otros amino-
ihicésidos. Los efectos téxicos mis importantes de la neomicina
Son lesion renal hipoacusia nerviosa; en consecuencia, el férmaco
‘yano se comercializa para aminisiracin parenteral, Se ha comi-
nicado toxicidad en individuos con funcién renal normal después
de la aplicavién tépica oirigacién de las heridas con solucién de
‘neomicina al 0.5%. BI bloqueo neuromuscular con pailisisrespi-
rtoria también ha ocurtido después de Ia irrigacién de heridas ©
ccavidades serosas, Algunas personas tratadas con 4 a 6 g del {a
‘maco al dia por via oral presentan un sindrome similar al esprue
caracterizado por diarrea esteaortea y azotortea. También puede
haber proliferacién excesiva de levaduras en el intestng; esto no se
asocia a dazrea otros siatomas en la mayoria de los casos,
RESUMEN CLINICO
La importancia de los aminoglucésidos en el tratamiento de
las infecciones bacterianas ha disminuido de manera cons
tante a medida que se ha contado con otros férmacos, Los
aminoglucésidos son antimicrobianos de espectro estrecho
¥y su actividad se limita de manera principal a los aerobios
‘gramnegativos. En comparacién con otros antimicrobianos,
Jos aminoglucdsidos son de los més t6xicos, sobre todo si se
administran por periodos prolongados; se deben vigilar las,
cconcentraciones séricas para evitarla acumulacién del faema-
co, Estos compuestos son el tratamiento de primera opcién
s6lo en un mimero limitado de infecciones muy espectficas,
a menudo con prominencia hist6rica, como peste, tularemia
¥ tuberculosis. La gentamicina o la amikacina pueden servir
de respaldo en el tratamiento de las infecciones intrahospi-
talarias causadas por microorganismos gramnegativos pal
_genos resistentes a miltiples farmacos, como Pseudomonas
© Acinetobacter. La gentamicina también es vil para watar
las infecciones urinarias graves causadas por microorganis-
‘mos entéricos que han adquirido resistencia a las sulfas, pe-
nicilinas, cefalosporinas y fluoroquinolonas. Aunque se ha
recomendado la gentamicina en combinacién con vancomi-
cina o un lactimico (para intensificar el efecto bactericida
(cs decir, sinergia), no esta demostrada la utilidad clinica de
‘estas combinaciones en la mayor parte de las infecciones.
Puesto que en general se dispone de alternativas mis eficaces
‘y menos t6xicas, se deben utilizar los aminoglucésidos pocas
‘veces y reservarse para indicaciones especilicas. Si es nece-
sario administrar un aminoglucésido, Ia duracién del trata-
‘iento debe mantenerse a un minimo para evitar la toxicidad
yy habré que vigilar las concentraciones séricas.
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F. Lopez Medrano, J. L. del Pozo Leén y J. R. Azanza Perea
+ Aminoglucdsidos
+ Tigeciclina
Clasificacién y estructura quimica Clasificaci6n y estructura quimica x
~ Mecanismo de aclén = Mecanismo de acc z
= Espo de actividad = Fapecr de actividad sl
~ Mecansmos de resistencia ~ Mecanismos de resistencia Fe
= Incicacionstrapestiess = Indcacanes eapteas Fe
~ Farmacocinética y farmacodinamia — Farmacocinética y farmacodinamia %
= Toxicidad = Toxleidad
= teraclones = tnteaecones
+ Tetacicinas + lornfenicl
~ Clasifieacién y estructura quimica
~ Clasiicacién y estructura quimica
Mecanismo de accion Mecanismo de accion
~ Espectro de actividad ~ fspectro de actividad
~ Mecanismos de resistencia ~ Mecanismos de resistencia
~ Indicaciones terapéuticas ~ Indicacionesteraputicas
Farmacocinétia yfarmacodinamia Farmacocinéica y farmacodinamia
~ Toxicidad ~ Toxicidad
~ tnteracciones ~ Interacciones
> AMINOGLUCOSIDOS
Los aminoglucdsidos son antibiéticos bactericidas cuyos prin-
cipales representantes son gentamicina, tobramicina y amika-
[Jin (ig. 47-1. Se uilizan habitualmente en combinacién
para el tratamiento de las infecciones graves por bacilos gram-
negativos aetobios. En ocasiones se emplean también para el
tratamiento de infecciones por algunos microorganismos
srampositivos (principalmente extafilocovos y enterococos).
‘Algunos aminoglucésidos tienen actividad frente a protazo0s
{paromomicina), gonococo (espectinomicina) y cieras mico-
bacterias (tobramicina, estreptomicina y amikacina). Su uso
parenteral junto con su frecuente toxicidad son limitaciones
para su uso clinic.
Clasificaciény estructura quimica
La mayoria de los aminoghucésidos son sustancias naturals
producidlas por actinomicetos, aunque algunos de los mis
‘modernos (amikacina netilmicina) son derivados semisincé-
ticos, Los aminoglucésidos se denominan asi porque todos
contienen un anillo aminocielitol (fig. 47-2) unido por en-
laces glucosidicos a dos o mas azticares (generalmente ami-
rnoanicares). En la mayoria de los pases, la gentamicina, la
amikacina la tobramicina y la netimicina estén comercali-
zados para administracién parenteral. La estreptomicina y la
kanamicina también estén disponibles para wso parenteral,
licaciones mucho mas restringidas. Debido a
su gran toxicidad por via parenteral, la neomicina s6lo esta
comercalizada para uso t6pico eutsneo u ocular y por via
coral (vias por las que pricticamente no se absorbe). La paro-
‘momicina es un aminoglucésido que sélo se utiliza para el
‘tratamiento de ciertas parasitoss intestines
Mecanismo de accién
Los aminogluedsidos atraviesin La membrana externa me-
dliante mecanismos pasivos (no dependientes de energia) y
acceden al espacio periplismico. Desde aqui aleanzan el in-
terior bacteriano, atravesando la membrana interna (cito-
plasmitica), mediante mecanismos de transporte depen-
dientes de energla que no se producen en condiciones
731
booksmedicos.org 752
SECCION X Quimioterapia antiinfecciosa y antitumoral
Inhibidores do a snes la func de didosnuclicos
Inniniores
fea ites
els ped eater
Esogoonae
Catasennes
Seven
weenie,
oe
bse
Inbibdors de a sotesis
“demetabottesesenclales
(Gee teiee)
‘Weneoorna
‘tracin de a fncign
dela moma clula
Riisinae
Arges pics
Tiesotie ara,
Tnnbideres det ARN
‘tampa
heroin Inhibidores de ta sintesisproeica
(subunidad 50S)
Clrantenical
Eromcina
Jeltromicina Ketdos
‘esata
Esoetogaminas
Baten
ee ow
Inibidores de a sintsisproteica
(subunidad 305)
‘Gentamicina
Stamina] Aminogucbsidos
Dosicilina
Minocicina
Tigecicina
5 ral
Figura 47-1. Clasficacin de os antibidtices segin su macanismo de accén. OHF: diidrfolate; PABA: dcide paraaminebenzoice; TH: tetra-
hidrofoato
anaerobias, Esto explica la resistencia alos aminoglucdsidos
de los microorganismos anaerobios estrictos y de los Faculta-
tivos cuando se desurtollan en condiciones de anaerobiosis,
‘como, por ejemplo, en el interior de un absceso. Bl acceso al
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