Enfermedades Neurodegenerativas

ENFERMEDADES
NEURODEGENERATIVAS
ENFERMEDADES
NEURODEGENERATIVAS
Coordinadores
JOSÉ Mª SEGOVIA DE ARANA

FRANCISCO MORA TERUEL
Serie Científica
Madrid, 2002
ÍNDICE
7 Prólogo
Prof. José María Segovia de Arana y Prof. Francisco Mora Teruel
9 Enfermedades neurodegenerativas por proteopatías

Prof. José María Segovia de Arana
21 Envejecimiento cerebral
Prof. Francisco Mora Teruel
29 Sociopatología del envejecimiento

Dr. Francisco Ortega Suárez
47 Aspectos psiquiátricos de las alteraciones vasculares cerebrales

Prof. Enrique Baca Baldomero
53 Enfermedad de Alzheimer
Prof. José Manuel Martínez Lage y Dr. Miguel Ángel Moya Molina
71 Enfermedad de Parkinson. Perpectivas

Prof. José A. Obeso, Dr. M. C. Rodríguez-Oroz y Dr. I. Zamarbide
85 Progresos en la enfermedad de Huntington

Prof. Justo García de Yébenes, Dr. Jaime Hernández y Dr. Susana
Cantarero
105 Encefalopatías espongiformes

Dr. J. M. Asensi Álvarez
131 Genética de las enfermedades neurodegenerativas

Prof. S. Grisolía
6 ENFERMEDADES NEUODEGENERATIVAS
159 Esclerosis lateral amiotrófica

Dr. Jesús S. Mora Pardina
183 Perpectivas farmacológicas en los procesos neurodegenerativos

Dr. Jesús Flórez
207 Perpectivas de la investigación farmacéutica a nivel nacional

Dr. Pedro Berga Martí
211 I+D en Enfermedad de Alzheimer. Esquemas

Dr. Juan Bigorra
PRÓLOGO
JOSÉ MARÍA SEGOVIA DE ARANA

El conocimiento de las enfermedades neurodegerativas ha estado circuns-

crito durante muchos años a sus aspectos clínicos y, en algunos casos, a dife-
rentes intentos terapéuticos. Hace 25 años, poco se conocía sobre las causas
de estas enfermedades, que permitieran una actuación más eficaz sobre las
mismas o, al menos, un mejor conocimiento de sus mecanismos de produc-
ción. Los avances logrados en los últimos años han sido muy positivos, de
tal modo que se están abriendo nuevas vías de investigación en un conjunto
de procesos que representan un gran desafío y graves problemas médicos,
asistenciales, sociales y económicos a los que se enfrentan los principales
países desarrollados, con un aumento masivo de las expectativas de vida.
Hoy sabemos que las enfermedades neurodegenerativas son la conse-
cuencia de anormalidades en el proceso de ciertas proteínas que intervienen
en el ciclo celular, lo que da lugar al acúmulo de las mismas en las neuronas
o en sus proximidades, disminuyendo o anulando sus funciones. Las enfer-
medades neurodegenerativas por proteopatías constituyen de esta manera
un excelente ejemplo de los avances que se están produciendo en la reciente
medicina nuclear.
Un avance extraordinario y en cierto modo imprevisto dentro de este
campo se ha producido gracias a los estudios que han llevado al descubri-
miento de los priones, un tipo de proteínas que actúan como agentes patóge-
nos infecciosos que no contienen ácidos nucleicos y causan degeneración del
sistema nervioso central. Este hecho, que a su descubridor, B. Prusiner, le
costó trabajo que fuera aceptado por la comunidad científica, ha representado
un paso importante en el conocimiento de la enfermedades neurodegenerati-
vas, ya que algunas de ellas, producidas por priones, han mostrado vías nue-
vas de investigación en enfermedades que pueden ser infecciosas o genéticas.
Los capítulos del presente libro son expresión de esta nueva visión de las
enfermedades neurodegenerativas. En él se recogen las conferencias que con
el mismo título se desarrollaron en el curso celebrado en la Escuela Astu-
riana de Estudios Hispánicos de La Granda en el verano del año 2001, con el
patrocinio de la Fundación Ramón Areces y de Farmaindustria. Creemos
que el interés y calidad de las presentaciones justifican esta nueva publica-
ción que, como en años anteriores, ha sido realizada con los auspicios de
Farmaindustria, a la que agradecemos una vez más su interés y apoyo por
los cursos de La Granda, dirigidos por los profesores Teodoro López Cuesta
y Juan Velarde Fuertes.
CAPÍTULO 1
ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS POR PROTEOPATÍAS
JOSÉ MARÍA SEGOVIA DE ARANA

Catedrático de Medicina Interna
Universidad Autónoma de Madrid
Introducción
Los avances en genética molecular han abierto grandes esperanzas en el

estudio de las enfermedades neurodegenerativas (EN). Entre los 35.000
genes de genoma humano, muchos de ellos van a codificar proteínas expre-
sadas solamente en el sistema nervioso. También, muchos genes van a codi-
ficar proteínas que se expresan, con diferentes grados, en distintos tipos de
neuronas. De esta manera, ciertas poblaciones neuronales van a ser especial-
mente vulnerables a los cambios originados por variaciones genéticas por
factores ambientales o por la combinación de ambos. En células de larga
vida, como las neuronas, una pequeña perturbación puede eventualmente
ser importante y tener consecuencias considerables.
El estudio genético de casos familiares de EN ha permitido conocer las
bases genéticas de estos procesos, tanto familiares como esporádicos, y abrigar
la esperanza de encontrar medicamentos selectivos para corregir o contrarres-
tar el trastorno responsable, lo que constituye la moderna farmacogenética.
Hace 25 años, poco se conocía de las causas de las EN. Hoy está claro que
son consecuencia de anormalidades en el proceso de ciertas proteínas, de
aquí el nombre de proteopatías, que al acumularse en el tejido nervioso,
dentro y fuera de las neuronas, produce manifestaciones clínicas, principal-
mente demencia.
A esta mayor actualidad contribuyen varios factores o circunstancias:
En primer término, el envejecimiento masivo y progresivo de la población
no sólo en los países desarrollados, sino también en los que están en vías de
desarrollo, factor de riesgo muy importante para procesos como la enferme-
dad de Alzheimer y la de Parkinson.
Igualmente, los grandes avances de la biología molecular están profundi-
zando de forma decisiva en la explicación patogénica de muchos procesos,
constituyendo la medicina genómica, que es un frente extraordinario lleno

de posibilidades de todo tipo.
Hay que señalar también las investigaciones que han conducido al descu-
brimiento y modo de actuación de los priones, que además de explicar la
producción de ciertas formas de enfermedades neurodegenerativas, como
son las encefalopatías espongiformes, han introducido un concepto nuevo,
casi revolucionario, al demostrar que una proteína puede actuar como un
agente infeccioso en el sistema nervioso central y producir degeneración del
mismo. Estas ideas fueron introducidas por Stanley Prusiner, premio Nobel
de Química en 1997, revelando que una enfermedad puede ser al tiempo de
naturaleza genética o infecciosa.
El estudio conjunto, bajo un mismo epígrafe, de estos procesos está arro-
jando luz sobre la etiopatogenia de los mismos al mostrar sus coincidencias
y diferencias dentro de un proceso patológico que conduce a trastornos cere-
brales fatales en la mayoría de los casos.
La coincidencia o superposición en algunos enfermos de cuadros pertene-
cientes a entidades distintas son un buen argumento en favor de los aspectos
comunes o compartidos de estas enfermedades cuyo denominador común es
la presencia de proteínas específicas que no pueden ser eliminadas adecuada-
mente, por un motivo o por otro, de las neuronas o del entorno de las mismas.
En todas las EN hay algún tipo de proceso anormal de las proteínas neu-
ronales que, según Prusiner, pueden ser:
a) Plegamiento anormal de proteínas.

b) Alteraciones en las modificaciones post-translacionales de proteínas
nuevamente sintetizadas.
c) Anormalidades en el proceso proteolítico.
d) Anomalías en los genes que intervienen en el acoplamiento (“splicing”).
e) Expresión impropia.
f) Reducción del aclaramiento de las proteínas degradadas.
En conjunto puede decirse que las proteínas defectuosamente procesadas,

fácilmente se acumulan cuando los mecanismos celulares para su elimina-
ción son ineficaces. Cuando las proteínas específicas de cada circuito celular
son procesadas de forma inadecuada se produce el mal funcionamiento de
las diferentes clases de neuronas y las consiguientes manifestaciones de la
enfermedad.
Las EN son procesos crónicos y progresivos y están caracterizadas por
pérdidas selectivas y simétricas de neuronas en los sistemas motor sensorial
y cognitivo. La delimitación de los patrones de pérdida celular y la identifi-
ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS POR PROTEOPATÍAS 11
cación de marcadores celulares específicos de la enfermedad han ayudado a

la clasificación nosológica de estas enfermedades en la forma siguiente:
Placas seniles, ovillos neurofibrilares, pérdidas neuronales y deficiencia

en acetilcolina definen la enfermedad de Alzheimer.
Cuerpos de Lewy y deplección de dopamina caracterizan a la enfermedad
de Parkinson.
Inclusiones celulares y axones motores hinchados se encuentran en la
esclerosis lateral amiotrófica.
El ácido gamma-aminobutírico está disminuido o ausente en las neuronas
del neoestriado en la enfermedad de Huntington.
La herencia mendeliana puede ser demostrada en la mayoría de las EN.

En algunas de ellas, como ocurre en la enfermedad de Huntington, puede
ser detectada una historia familiar en casi todos los casos, mientras que en
otras, como la enfermedad de Alzheimer, la de Parkinson y la esclerosis late-
ral amiotrófica, sólo del 1 al 10% de los casos son hereditarios, con frecuencia
con carácter autosómico.
La investigación de mutaciones en genes candidatos en estas enfermeda-
des ha sido muy productiva. Estos estudios, que comenzaron a producirse
en la década de los años ochenta con la búsqueda del gen que origina la
enfermedad de Huntington, han llevado a identificar genes mutantes en más
del 50% de los trastornos del sistema nervioso.
Las anomalías genéticas que originan EN son variadas y complejas. En algu-
nas, como la enfermedad de Alzheimer, se han encontrado varios genes, cada
uno de los cuales conduce a un síndrome clínico y patológico parecido, con
variaciones únicamente en la edad de comienzo y en la velocidad de progre-
sión, lo que sugiere la existencia de diferencias en los mecanismos patogénicos.
Enfermedad de Alzheimer.
Es un proceso de una enorme importancia actual desde los puntos de
vista médico, familiar, social, económico y político. Su frecuencia en EE.UU.
se estima en cuatro millones de individuos, con 100.000 muertes al año. Los
costes de tratamiento y asistencia social de estos enfermos suponen anual-
mente unos 60.000 millones de dólares, estimándose que un tratamiento que
pudiera retrasar el comienzo de la enfermedad en cinco años supondría un
ahorro del 50% de esa cantidad anualmente.
La enfermedad se describió en 1907 por Alois Alzheimer, que señaló las
alteraciones anatomopatológicas características de este proceso, que consis-
ten en ovillos neurofibrilares y placas seniles o neuróticas. Los ovillos neuro-
fibrilares son agregaciones de la proteína microtubular TAU, que se encuen-

tra hiperfosforilada. Al microscopio electrónico, las neurofibrillas de los ovi-
llos aparecen como filamentos helicoidales pareados. Las placas seniles
resultan del acúmulo de varias proteínas en una reacción inflamatoria alre-
dedor de los depósitos de la sustancia denominada ß-amiloide. En algunas
placas neuríticas degeneradas se encuentran segmentos de proteína TAU. A
medida que las lesiones progresan se pierden neuronas en el hipocampo, en
el córtex enthorrinal y en las áreas asociadas del neocórtex.
En la patogenia de la enfermedad de Alzheimer se discute si los primeros
cambios corresponden a los ovillos neurofibrilares o a las placas seniles, aun-
que la mayoría se inclina por estas últimas.
Estudios efectuados en pacientes mayores con el síndrome de Down
revelaron la presencia de ovillos neurofibrilares y placas seniles como en la
enfermedad de Alzheimer, lo que sugirió que copias extras de genes en el
cromosoma 21 eran capaces de inducir el espectro patogénico de esta
última enfermedad neurodegenerativa. El estudio de los depósitos de ami-
loide en las placas seniles y en pequeños vasos de la corteza cerebral
demostró que contenían un fragmento proteico, la ß-amiloide, cuya
secuencia en aminoácidos suministró las bases para la clonación del gen ß-
amiloide. Este gen codifica una proteína de larga cadena polipeptídica de
695-770 aminoácidos, denominada proteína precursora amiloide, de la que
se origina la ß-amiloide, fragmento compuesto de 40 ó 42 aminoácidos. La
proteína precursora amiloide es una proteína transmembrana en la que la
porción ß-amiloide se extiende desde el exterior hasta la mitad de su
camino en el interior de la membrana. Se han descrito hasta siete diferentes
mutaciones en el gen de la proteína precursora amiloide, todas las cuales
aumentan la producción de ß-amiloide de 1-41 aminoácidos que conducen
a las agregaciones fibrilares tóxicas.
Normalmente, la proteína precursora amiloide es escindida por la α-secre-
tasa y por la ß-secretasa, desprendiendo un fragmento inocuo de 40 aminoá-
cidos que son fácilmente eliminados del cerebro. Cuando se produce una
mutación en el gen de la proteína precursora se origina una escisión dife-
rente de la misma por la γ-secretasa, que da lugar a una producción excesiva
de ß-amiloide 1-42 que se deposita en las láminas aplastadas de los depósi-
tos característicos de ß-amiloide en las placas seniles.
Las presenilinas son unas proteínas especiales que, como puntadas de una
aguja enhebrada, perforan la membrana celular hasta ocho veces con los ter-
minales COOH y NH2 en el citoplasma. No se sabe su función, aunque algu-
nos creen que es un cofactor de la γ-secretasa o que es está misma. Sus
mutaciones son la causa de un 50% de los casos de la enfermedad de Alzhei-
mer. Existe otra variedad, denominada presenilina 2, cuyo gen está situado
en el cromosoma 1 en las familias con comienzo precoz de la enfermedad de
Alzheimer.
Otro locus genético importante en la enfermedad de Alzheimer se encuen-
tra en el cromosoma q19 en pacientes con comienzo tardío de la enfermedad.
Un gen candidato en esta región codifica la apolipoproteína E, conocida pri-
mero por su papel transportador del colesterol en la sangre. No se han
encontrado mutaciones en esta alipoproteína, pero una de sus tres variantes
genéticas, la e-4, aumenta el riesgo de la enfermedad de Alzheimer hasta 10
a 20 veces de aparición más precoz en personas que son homocigotos para
dicha apolipoproteína.
Se han descrito otras mutaciones en otros locus del cromosoma 12 relacio-
nadas con el comienzo tardío de la enfermedad y que afectan a genes que
codifican la alfa2-macroglobulina.
Todas estas observaciones han llevado a la construcción de la llamada
“hipótesis amiloide”, fundada en que las mutaciones en los genes de la pro-
teína precursora de amiloide y en los de la presenilinas aumentan la produc-
ción celular de ß-amiloide que es tóxica para las neuronas.
Como la ß-amiloide es degradada por la γ-secretasa, se investiga la posibi-
lidad terapéutica de encontrar pequeñas moléculas que inhiban dicha secre-
tasa, con lo que disminuiría la producción de ß-amiloide, retardándose así la
progresión de la enfermedad de Alzheimer.
Los ovillos neurofibrilares son agregados de la proteína microtubular
TAU, que se encuentra hiperfosforilada. Las neurofibrillas en los ovillos apa-
recen en el microscopio electrónico como filamentos helicoidales apareados.
Las neurofibrillas se asocian con la tubulina, proteína que forma los microtú-
bulos que, como las vigas y columnas de los edificios, sirven de sostén y dan
formas a las células. Son también vías por donde circulan las moléculas
nutrientes y los componentes celulares. Los ovillos de TAU no son exclusi-
vos de la enfermedad de Alzheimer, por los que algunos autores no les con-
ceden la importancia patogénica que se atribuye a las placas seniles.
La demencia frontotemporal o enfermedad de Pick es un proceso caracte-
rizado por conducta anormal, sin pérdida de memoria, seguida de una
demencia progresiva que en algunos enfermos se acompaña de síntomas
parkinsonianos, especialmente bradiquinesia y rigidez. Se encuentra una
atrofia selectiva de neuronas en los lóbulos frontal y temporal y, en grado
menor, en el hipocampo. Se encuentran inclusiones de proteína TAU en las
neuronas y en las células gliales, pero no placas seniles. Se han descrito tam-
bién otras formas de demencia frontotemporal asociadas con enfermedad de
Parkinson con polimorfismo en la región TAU del cromosoma 17q.
Trastornos neurodegenerativos por aumento de la repetición de trinucleó-

tidos.
En estas enfermedades, el aumento en el número de trinucleótidos repeti-
dos da lugar a la codificación de un mayor número de secuencias de residuos
de glutamina. Estos procesos se caracterizan por depender de una herencia
dominante autosómica o herencia ligada al cromosoma X, comienzo de la
edad media de la vida, curso progresivo y anticipación (la presentación es
cada vez más precoz en sucesivas generaciones). Hay predominio de repeti-
ciones inestables en el cromosoma paterno y correlación del número de repe-
ticiones CAG con la gravedad de la enfermedad y la edad de comienzo.
Las proteínas anormales de cada enfermedad se expresan en un amplio
rango de tejidos y no están limitadas sólo a las regiones afectadas del cerebro.
Enfermedad de Huntington.
Es un proceso autosómico dominante con gran penetración. El cuadro
característico se compone de corea y progresiva demencia producida por
graves pérdidas neuronales, inicialmente en el neostriato y más tarde en la
corteza cerebral.
La enfermedad de Huntington está relacionada con el cromosoma 4p16.3, en
el que un gen, llamado ahora HD, contiene una repetición CAG inestable en su
primer exon. Los sujetos normales tienen de media 19 CAG repeticiones (rango
11-34), mientras que casi todos los enfermos de EH tienen más de 40. El gen
HD codifica una proteína denominada huntingtina. Cuando hay un número
elevado de repeticiones CAG en el gen HD se expresa una proteína huntingtina
anormal más alargada, con 40 a 150 residuos de glutamina. La proteína normal,
cuya función se desconoce, se encuentra en muchas células, tanto del sistema
nervioso como de estructuras no nerviosas. Los modelos de ganancia de fun-
ción de enfermedades por fragmentos de poliglutamina indican que cada
enfermedad neurodegenerativa afecta únicamente a poblaciones de neuronas
de una determina área. Existe la posibilidad de que cada una de estas proteínas
con fragmentos poliglutamínicos interaccione con proteínas aún por descubrir
que sean verdaderamente específicas de un tipo celular. La proteína asociada a
la huntingtina, denominada PAH1, es una de estas posibilidades. La PAH1 se
expresa selectivamente en el tejido cerebral y tiende a asociarse con formas de
la proteína huntingtina que poseen extensiones mayores de repeticiones de
glutamina. No existe relación directa entre la cantidad de huntingtina alargada
y la extensión del daño neurológico. No obstante, tanto los cerebros humanos
como los de ratones transgénicos con aumentos de repeticiones de trinucleóti-
dos, afectos de enfermedad de Huntington, muestran inclusiones intranuclea-
res de huntingtina y ubiquitina en las neuronas del estriado y de la corteza
cerebral (pero no en el tronco, tálamo o médula espinal), marcando estrecha-

mente los lugares de pérdidas neuronales en la enfermedad.
La degradación intracelular de muchas proteínas se produce por su conju-
gación con ubiquitina (un enzima de escisión en el proteasoma, que es una
cámara cilíndrica que contiene peptidasas). Las inclusiones intranucleares de
la enfermedad de Huntington son la consecuencia de un proceso aberrante
de transporte de proteínas (huntingtina, ubiquitina y otros componentes
proteasómicos) hacia el núcleo, donde se encuentran estos depósitos única-
mente en las células que van a ser afectadas. Las neuronas parecen que mue-
ren por poptosis y son eliminadas rápidamente.
Ataxias espinocerebelosas.
Se han descrito diferentes subtipos de estos procesos que presentan diver-
sas manifestaciones (ataxia cerebelosa, oftalmoplejia, nistagmus, signos par-
kinsonianos, pérdida de visión, hiperreflexia y espasticidad).
Se señalan cinco genotipos que reflejan un aumento en el número de repe-
ticiones de CAG. Las proteínas codificadas por estos genes tienen todas un
aumento notable de residuos de glutamina. Las proteínas resultantes se
denominan ataxinas y el mecanismo de la enfermedad depende del acúmulo
intranuclear de componentes de ubiquitina que contienen fragmentos de la
respectiva proteína.
En la ataxia de Friedreich, un trastorno autosómico recesivo, la causa es
un aumento del número de nucleótidos GAA en el primer intron del gen
FRDA en el cromosoma 9, que codifica la proteína frataxina.
Enfermedad de Parkinson.
Es la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente, después de
la enfermedad de Alzheimer, con una prevalencia del 2% en personas mayo-
res de 65 años. Los síntomas característicos de rigidez, bradiquinesia y tem-
blor se asocian con pérdidas de neuronas en la sustancia nigra y deplección
de dopamina en el striatum. Existen grandes inclusiones citoplásmicas, lla-
madas cuerpos de Lewy, ue son la marca anatomapatológica de la enferme-
dad y que aparecen predominantemente en las neuronas que contienen
melanina de la sustancia nigra.
Estudios genéticos en un subgrupo de familias con enfermedad de Parkin-
son con herencia autosómica dominante encontraron un locus en el cromo-
soma 4q-21-23 y mutación en el gen que codifica una proteína sináptica, la
α-synucleina.
En enfermos de Parkinson, tanto hereditarios como esporádicos, los cuer-
pos de Lewy contienen α-synucleina, ubiquitina y subunidades proteasómi-
cas. Se han descrito también mutaciones en otra proteína, la ubiquitin-car-

boxy-terminal- hidrolasa, que origina Parkinson familiar. Se supone que
estas mutaciones dan lugar a aberraciones en la vía proteolítica y a la forma-
ción de cuerpos de Lewy.
En otro proceso, de aparición esporádica, llamado demencia de cuerpos
de Lewy, aparecen estas estructuras patológicas en las neuronas corticales,
que son idénticas bioquímicamente a los cuerpos de Lewy que se encuentran
en la enfermedad de Parkinson, tanto hereditaria como esporádica.
Se ha descrito una forma infantil de la enfermedad de Parkinson debida a
la mutación en el gen de la ubiquitin-proteín-ligasa (parkina), que es un pro-
ceso recesivo. La parkina promueve la degradación de ciertas proteínas neu-
ronales, especialmente la α-synucleina.
La enfermedad de Parkinson en personas de edad avanzada está asociada
en un 20-30% con demencia. El cerebro de estos pacientes contiene cuerpos
de Lewy, placas seniles y ovillos neurofibrilares. En las placas seniles se
encuentra una proteína precursora amiloide que constituye aproximada-
mente un 10% de las proteínas de la placa. La asociación de demencia y Par-
kinson es la segunda forma más frecuente de enfermedad
neurodegenerativa en personas mayores de 60 años.
Esclerosis lateral amiotrófica.

Es el proceso neuromotor más frecuente, que comienza generalmente en
la quinta a sexta década de la vida. En un enfermo típico, los músculos iner-
vados por la vía motora se atrofian cuando mueren las segundas neuronas
(espinales), conservándose el movimiento de los ojos, del intestino y de la
vejiga. La enfermedad es habitualmente esporádica, pero en un 1-10% es de
presentación familiar de tipo autosómico dominante. El cuadro clínico de
ambas formas es similar. El pronóstico es grave, muriendo el 95% de los
enfermos a los tres a cinco año del comienzo del proceso.
La causa de la pérdida de neuronas motoras en la esclerosis lateral amio-
trófica es desconocida, pero un subgrupo de enfermos de la forma familiar
(menos del 20%) presentan mutaciones en un gen del cromosoma 21, el
superóxido dismutasa tipo 1 (SOD1) que codifica una proteína que inter-
viene en la regulación de radicales libres intracelulares. No obstante, hay
controversias sobre el papel de estas mutaciones, ya que hay enfermos que
no tienen reducción de la concentración de SOD1.
El reluzol, un inhibidor de la liberación de glutamato que tiene algún
efecto beneficioso en estos enfermos, no afecta a la concentración de SOD1.
De todos modos, depósitos de SOD1 se han encontrado en el sistema ner-
vioso central, tanto en casos esporádicos como familiares. Algunos creen que
la mutación en este gen conduce a un aumento de función que es letal selec-

tivamente para las neuronas motoras.
Enfermedades neurodegenerativas por priones.

Este conjunto de procesos completa el espectro de enfermedades neurode-
generativas por proteopatías de una manera singular y sorprendente.
Prusiner introdujo la idea revolucionaria de que los priones son proteínas
infecciosas que sin poseer en su estructura ácidos nucleicos podrían desenca-
denar reacciones inflamatorias con ciertas peculiaridades. La proteína deno-
minada prión se encuentra en todos los mamíferos estudiados. La forma
normal, denominada PrP, está originada en el mismo gen y tiene la misma
secuencia de aminoácidos que el prión patológico (PrPsc) descrito en el “scra-
bie” de la oveja (tembladera). La diferencia entre el prión normal y el patoló-
gico consiste en el plegamiento de los aminoácidos en su conformación
tridimensional. La forma normal tiene más índices α que hojas ß plegadas,
las cuales, por el contrario, son más abundantes en la variante patológica del
prión (PrPsc). Esto es debido a que en la biología estructural, una proteína
determinada adopta sólo la conformación que corresponde a su estado más
estable termodinámicamente. En este sentido, la transición estructural del
prión normal, con más a-hélices que hojas ß-plegadas al prión patológico, en
que estas últimas son más abundantes, es un aspecto fundamental de las
enfermedades por priones, que están dando lugar a numerosas investigacio-
nes para aclarar su mecanismo.
Aunque con exactitud no se conocen las funciones normales de los prio-
nes, se ha sugerido que intervienen en los fenómenos de adaptación de la
especies a diferentes medios, interviniendo también en los mecanismos del
sueño, en el control del envejecimiento celular y en la protección a largo
plazo de las neuronas.
Según Prusiner, los cuatro aspectos fundamentales de las enfermedades
por priones son los siguientes.
1. Representan el único ejemplo de agentes patógenos que no contienen

ácidos nucleicos.
2. Las enfermedades por priones pueden manifestarse como infecciones,
procesos genéticos hereditarios o esporádicos.
3. Las enfermedades por priones son consecuencia de un acúmulo de
PrPsc, que tiene sustancialmente una conformación diferente a la de su
precursor normal.
4. El prión PrPsc tiene variables conformaciones, cada una de las cuales
parece estar asociada a una enfermedad específica.
Las enfermedades por priones tienen un amplio espectro de manifestacio-

nes clínicas, que incluyen demencia, ataxia, insomnio, paraplejias, pareste-
sias y conductas anormales. Anatomopatológicamente, hay también una
gran variedad de manifestaciones, desde ausencia de atrofia a gran de exten-
sión de atrofias, de mínimas a grandes pérdidas neuronales, de escasos a
grandes cambios de vacuolación, es decir trastornos espongiformes, de
pocas a grandes reacciones de astrocitos (gliosis) y desde ausencia de placas
de PrP a una gran abundancia de las mismas.
El 85% de todos los casos de las enfermedades humanas por priones está
constituido por la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica. Las enfer-
medades infecciosas y hereditarias constituyen el resto, señalándose las
siguientes entre las hereditarias: forma familiar de la enfermedad de Creutz-
feldt-Jakob, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinler y el insomnio
fatal familiar. La forma infecciosa está constituida por la variedad joven de
la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.
En las formas esporádicas de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, el pro-
ceso se inicia por una mutación somática del gen que codifica el prión nor-
mal, de forma similar a lo que ocurre en las mutaciones germ-line. El prión
mutado es capaz de reclutar formas silvestres (PrP), lo que ocurre con algu-
nos tipos de priones mutados, aunque no en todos. La barrera de activación
que separa al PrP del PrPsc sólo es cruzada en raras ocasiones en el conjunto
de una gran población.
Aunque las enfermedades infecciosas por priones son escasas (menos del
1% de todos los casos), las circunstancias en que se producen son a veces
dramáticas y han provocado actualmente gran preocupación social, econó-
mica y sanitaria. Desde hace tiempo se conocían algunos casos de enferme-
dad de C-J originados por el implante de productos humanos, como córnea,
hormona del crecimiento en extractos hipofisarios, etc., pero el problema
actual está determinado por la ingestión de carne de bovinos afectos de la
llamada encefalopatía espongiforme o “mal de las vacas locas”, que ha dado
lugar a la aparición en el Reino Unido, a partir de 1970, de varios casos de
enfermedad de C-J en adultos jóvenes.
El comienzo de este proceso coincide con el canibalismo industrial
impuesto a herbívoros, generalmente rumiantes, a los que se obligó a comer
productos animales de su especie que, aunque no estuvieran infectados,
pudieron forzar biológicamente a estos animales herbívoros, que se harían car-
nívoros, forzamiento que pudiera haber influido en la mutación del prión nor-
mal, que se convertiría por este motivo en patológico. La posibilidad
directamente infecciosa, es decir la que con los alimentos se transmitiera el
prión patológico, ha sido la más admitida, aunque hay aspectos que deben ser
aclarados. Se admite que para que la “infección” prenda tiene que haber simili-
tud, lo más estrecha posible, entre el prión infectante y el receptor, junto con
factores genéticos de distintos tipos, que el período de incubación sea muy
variable, desde corto, juvenil, hasta períodos de treinta años, como ya se ha
descrito alguno. Esta información ha sido obtenida por investigaciones hechas
en ratones transgénicos, lo que da lugar al temor de la posible aparición de
casos tardíos en el Reino Unido y en otros países de Europa por haber ingerido
carne de “vacas locas” antes de las medidas restrictivas impuestas en la actuali-
dad. Estos aspectos se amplían en los correspondientes capítulos del curso.
Similitudes entre las diferentes enfermedades neurodegenerativas.
Existe un cierto paralelismo entre el acúmulo de proteína beta-amiloide en

la enfermedad de Alzheimer y la proteína priónica en la enfermedad de C-J.
En ambas hay un cambio en la configuración espacial. Se ha observado tam-
bién en una variante vascular de la proteína priónica la presencia de ovillos
neurofibrilares intraneuronales como fenotipo de una mutación en el codon
145 del gen que codifica dicha proteína.
Se han descrito también otras amiloidosis del sistema nervioso (angiopa-
tías islandesa y holandesa) producidas por desórdenes de configuración pro-
teica. En la enfermedad de Alzheimer, la alipoproteína E podría comportarse
como un chaperon molecular respecto a la proteína A4 de la beta-amiloide.
La genética y la biología molecular han comenzado a abrir grandes rutas,
insospechadas hasta ahora, en el mundo cerrado de las enfermedades neuro-
degenerativas, con grandes esperanzas futuras.
Conclusiones generales.
Las enfermedades neurodegenerativas descritas son un buen ejemplo de

la naciente proteinómica que comprende el estudio de proteínas fundamen-
tales en el ciclo celular y en determinadas funciones extracelulares. Apenas
se ha comenzado a conocer un pequeño número de las cerca de 50.000 prote-
ínas que las células pueden elaborar selectivamente, que son indispensables
para marcar caminos o circuitos específicos de función interaccionando con
otros circuitos en una complejísima urdimbre estructural y funcional. Las
anomalías y alteraciones pueden tener consecuencias patológicas, aunque no
necesariamente siempre esto es así, pues existen polimorfismos sin trascen-
dencia en el mecanismo de la enfermedad.
Otra de las conclusiones que pueden señalarse es la confirmación de la

idea emergente en genómica de que la clasificación tradicional en enferme-
dades monogénicas y multigénicas debe ser modificada, matizando que
existe una constelación de variaciones o mutaciones génicas que con más o
menos penetración contribuyen a la producción de la enfermedad. Existe un
juego entre predisposición o condicionamiento genético y factores ambienta-
les en la producción de una determinada enfermedad. Mas en la predisposi-
ción hay un juego variado de modificaciones (mutaciones, polimorfismo,
traslocaciones, etc.) de los genes, algunas con gran fuerza determinante que
apenas necesitan la concurrencia de otras mutaciones más débiles o efectivas
y que corresponden a las enfermedades monogénicas, como la enfermedad
de Huntington, fibrosis quística, enfermedad de Hirschprung, síndrome de
Marfan, etc. Hay otras que precisan la concurrencia de otros polimorfismos o
de factores ambientales más poderosos y que corresponden a las enfermeda-
des multigénicas o multifactoriales. Se trata, en definitiva, de que en la pro-
ducción de una determinada enfermedad se produce un juego de genes con
fuerza de expresión distinta, de combinaciones en un momento del desarro-
llo y de cambios a lo largo del tiempo, todo lo cual explica la aparición más o
menos temprana de los procesos como los descritos en algunas de las enfer-
medades neurodegenerativas referidas. Igualmente, en los factores externos
existe una diversidad parecida de los mismos en cuanto a intensidad, combi-
nación con otros factores y cronología de actuación de los mismos en dife-
rentes momentos del desarrollo.
En resumen, podría decirse que todas las enfermedades neurodegenerati-
vas son multigénicas, con diferente penetración de los genes alterados y
multifactoriales con distinta respuesta a las fuerzas patógenas.
Para la medicina predictiva, todas estas ideas tienen una gran trascenden-
cia, especialmente en la prevención dirigida a factores ambientales específi-
cos que pueden ser factores de riesgo en la predisposición detectada. La
profilaxis puede hacerse sobre modos y estilos de vida complementados en
ocasiones con medidas farmacológicas que bloqueen receptores de factores
patógenos identificados en cada individuo. Y si la enfermedad aparece, com-
batirla con medicamentos específicos para una determinada diana, lo que
constituye la moderna farmacogenética.
CAPÍTULO 2
ENVEJECIMIENTO CEREBRAL: PERSPECTIVAS ACTUALES

Catedrático de Fisiología
Universidad Complutense de Madrid
Sólo el ser humano y muy pocos otros animales tienen el privilegio de

envejecer. Y ello, que representa un triunfo biológico de la especie humana,
tiene su contrapartida en los problemas médicos y asistenciales que esta
población de ancianos requiere. Claramente, el envejecimiento constituye
hoy un motivo de preocupación central en el mundo occidental.
La tendencia demográfica de los países occidentales es alarmante. Hay

un aumento de la edad media y una prolongación de la vida media de sus
individuos. Las predicciones estadísticas predicen un aumento del número
de personas mayores de 65 años gracias, en buena medida, a la medicina
preventiva. Para España en concreto y para el año 2026 se predice que más
del 22% de su población será mayor de 65 años (Geriatría XXI, 2000).
La esperanza de vida media del individuo humano en los países occi-

dentales se prolonga. Recientes estadísticas nos hablan que para el año
2050 la esperanza de vida media en Francia será de 83,5 años y en EE.UU.
de 80,5 años. Junto a ello se estima también que para los nacidos en el año
2050 la esperanza de vida será de 90,9 años en el Japón y de 82,9 en Esta-
dos Unidos (Tuijapurkar et al., 2000).
Claramente, y desde hace algunos años, estamos asistiendo a un fenó-

meno social nuevo que impondrá cambios importantes en la relación de los
individuos de cualquier país occidental, ya que son cambios que traspasa-
rán todas las fronteras. Sin duda que los problemas médicos de los indivi-
duos envejecidos afectarán a todos los aparatos y sistemas del organismo,
pero es el cerebro y su envejecimiento el que debe preocupar sobremanera.
No debemos olvidar que en el cerebro del ser humano asienta todo lo que
de humano y social tiene el hombre.
¿Qué perspectivas actuales tenemos acerca de los cambios que se pro-

ducen en el proceso de envejecimiento del cerebro? Por de pronto, hay
que decir que el proceso de envejecimiento es un producto de la carga
genética del individuo y su desarrollo en un medio ambiente determi-
nado. Hoy empezamos a saber que en el individuo adulto joven las neu-
ronas no mueren de un modo generalizado en la corteza cerebral, aun
cuando sí en algunas otros áreas del cerebro, y que, junto a ello, hay
generación de nuevas neuronas en diferentes áreas del cerebro. Estudios
en animales de experimentación indican que estos fenómenos son modu-
lados por el medio ambiente en el que vive el individuo. Esto ya nos
indica una nueva perspectiva que puede empezar a considerarse como
revolucionaria en nuestra visión sobre el futuro del proceso de envejeci-
miento (Mora, 2001).
Las neuronas de la corteza cerebral no mueren de un modo generalizado

durante el proceso normal de envejecimiento, aun cuando sí sufren una
hipotrofia y pérdida de ramificaciones en su árbol dendrítico. Frente a ello,
otras neuronas localizadas en el tronco del encéfalo mueren normalmente
durante este proceso. Los sistemas neuronales más afectados por muerte
neuronal son los localizados en los núcleos basales de Meynert, que pro-
veen de acetilcolina extrínseca a la corteza cerebral. Las neuronas del locus
coeruleus, que dan lugar a los sistemas noradrenérgicos de proyección cor-
tical y los sistemas dopaminérgicos (Mora y Porras, 1998).
ENVEJECIMIENTO CEREBRAL: PERSPECTIVAS ACTUALES 23
Durante mucho tiempo se pensó que durante el proceso de envejeci-

miento cerebral normal había una importante pérdida de neuronas en dife-
rentes áreas de la corteza cerebral, lo que incluye las áreas de asociación,
corteza prefrontal y corteza temporal. Tales pérdidas llegaron a estimarse
en un 40% para edades avanzadas (Brody, 1955). Estudios posteriores ya
cuestionaron estos hallazgos, aun cuando sí aceptaron que había una pér-
dida del árbol dendrítico de neuronas en algunas áreas de la corteza cere-
bral, pero no en todas. Junto a ello, ya se puso de manifiesto que en algunas
áreas del cerebro, como el hipocampo, hay un aumento del árbol dendrítico
de las neuronas que permanecen vivas, quizá como mecanismo de compen-
sación paralelo a la muerte neuronal (Coleman y Flood, 1987).
Estudios recientes con nuevas técnicas histológicas y estimación más real

del número de neuronas han llegado a la conclusión de que durante el pro-
ceso de envejecimiento normal no hay pérdida neuronal en áreas como el
hipocampo ni tampoco en áreas corticales, como son la corteza prefrontal,
temporal o entorrinal del ser humano (Wickelgren, 1996; Morrison, 1997).
En contraste a ello, sin embargo, se ha señalado que durante este proceso sí
parece haber una degeneración de las vainas de mielina neuronales y altera-
ción de sus células, los oligodendrocitos, e incluso cambios en la composi-
ción normal de la mielina (Peter, 1996; Malone y Szoke, 1982).
Nuevas neuronas crecen en el cerebro de los animales y del hombre adulto.

Efectivamente, nuevas neuronas se producen en la zona subgranular del hipo-
campo y aparecen como células granulosas en el giro dentado todos los días.
Se estima que pueden crecer entre 20.000 y 30.000 neuronas diarias. Esta pro-
ducción de nuevas neuronas está relacionada con el aprendizaje y la riqueza
sensorial y motora con que el individuo interacciona con su medio ambiente,
así como, de modo importante, con el ejercicio físico aerobio (Gould et al.,
1999; Praag et al., 1999). Recientemente se ha podido demostrar que este tipo
de neurogénesis es importante y participa de forma esencial en ciertos tipos de
memoria codificados en el hipocampo, lo que muestra, por primera vez, la
funcionalidad de estas neuronas nuevas (Shors et al., 2001). Junto al hipo-

campo también se ha podido demostrar que en zonas subventriculares (pare-
des laterales de los ventrículos laterales) se producen nuevas neuronas que
emigran después a diferentes áreas de la corteza cerebral, como son las corte-
zas prefrontal, inferotemporal y parietal posterior (Gould, 1999). Aun cuando
esto último ha sido cuestionado recientemente (Kornack y Rakic, 2001).
10
La producción de neuronas nuevas en el hipocampo decrece durante el

proceso de envejecimiento. Esta reducción del número de neuronas nuevas
está estrechamente relacionada, al menos en la rata, con los niveles de corti-
costeroides (Cameron y McKay, 1999). Es interesante que si se reducen estos
niveles de corticoides circulantes en ratas viejas se puede incrementar a nive-
les de adulto joven la producción de neuronas nuevas, lo que indica que esta
producción de neuronas precursoras en el giro dentado del hipocampo per-
manece estable durante el envejecimiento y que son determinantes externos,
hormonales u otros, los que limitan la producción de estas neuronas durante
el proceso de envejecimiento. Esto último ofrece unas nuevas perspectivas
para instaurar futuros tratamientos del cerebro envejecido.
11
“No hay cambios en los estilos o hábitos de vida, procedimientos quirúr-

gicos, vitaminas, antioxidantes, hormonas o técnicas de ingeniería genética
hoy disponibles que tengan capacidad siquiera de reproducir la esperanza
de vida alcanzada durante el siglo XX” (Olshansky et al., 2001). Sin embargo,
dos tratamientos o cambios en los hábitos de vida parecen influir, de modo
importante, en el proceso de envejecimiento, tanto en la salud como en la
misma esperanza de vida. El primero es la restricción calórica; el segundo, el
ejercicio físico aeróbico moderado.
12
La reducción del consumo total de alimentos, pero en dieta equilibrada

de grasas, proteínas, carbohidratos, vitaminas y minerales, es el trata-
miento más claro y reproducible que existe para conseguir enlentecer el
proceso de envejecimiento y extender, además, la esperanza de vida en

animales, tanto invertebrados como vertebrados y mamíferos. Desde que
estos estudios comenzaron hace ahora más de 60 años se ha podido com-
probar reiteradamente los beneficios de este tratamiento. La restricción
calórica para ser efectiva, al menos en roedores, es de alrededor del 40%
(Weindruch y Walford, 1998).
13
El centro de las muchas teorías que tratan de explicar los efectos beneficio-
sos de la restricción calórica está en la reducción de la producción del estrés
oxidativo. Parece que este tratamiento es capaz de reducir la generación de
radicales libres por la mitocondria, así como reducir el daño que estos radi-
cales producen sobre proteínas, lípidos y DNA (Sohal y Weindruch, 1996;
Lee et al., 2000). En ratones se ha podido comprobar que la restricción caló-
rica previene la expresión de muchos genes y factores de transcripción que
acontecen en el envejecimiento, dando lugar a fenómenos inflamatorios y
que promueven la actividad de la microglia, migración de macrófagos, inter-
leukinas, proteínas heat-shock, interferones, etc. (Lee et al., 2000).
14
¿Es esta manipulación de la restricción de alimentos efectiva en seres

humanos? No hay datos fiables. Algunas evidencias indirectas sugieren que
tal puede ser el caso. Tal parece ser la conclusión que se obtiene de los habi-
tantes de la isla japonesa de Okinawa, quienes, al parecer, consumen muchas
menos calorías diarias (alrededor del 30%) que el resto de la población japo-
nesa. La isla de Okinawa tiene el mayor número de centenarios de todo el
Japón, además de tener una menor tasa de mortalidad por cáncer y enferme-
dades cardiovasculares (Kagawa, 1978).
15
Estudios recientes sobre restricción calórica en primates han permitido

sacar algunas conclusiones preliminares que, de modo cauteloso, bien
pudieran ser extrapoladas al propio hombre. Efectivamente, en un grupo de
monos rhesus mantenidos con una dieta equilibrada pero con una reducción
de la ingesta calórica del 30% con respecto a un grupo control de sus propios
congéneres alimentados “ad libitum”, es que los primeros tienen menos
enfermedades cardiovasculares o tumorales y, consecuentemente, una
menor tasa de mortalidad. Estos datos sugieren que la restricción calórica en
primates es eficaz y que provee de efectos beneficiosos sobre el proceso de
envejecimiento y sus patologías (Roth et al., 1999).
16
Siempre se ha creído que el ejercicio físico moderado era beneficioso

para el mantenimiento funcional de todos los aparatos y sistemas del orga-
nismo, tanto durante la juventud como en el período adulto del individuo
e incluso en el envejecimiento (Lamb, 1995). Recientes trabajos han mos-
trado, tanto en animales de experimentación como en seres humanos, que
el ejercicio físico moderado mejora funciones cognitivas (corteza prefron-
tal) y aumenta los niveles de neurotrofinas, lo que sería indicativo de un
mantenimiento funcional y plástico del cerebro. Junto a ello, el ejercicio
físico aumenta el número de neuronas en el hipocampo y es beneficioso en
procesos tanto psiquiátricos como en enfermedades neurodegenerativas,
como es la enfermedad de Parkinson (Kramer, 1999; Neeper et al., 1995;
Szabadi, 1988; Kuroda et al., 1992).
17
Los nuevos conocimientos aportados de modo reciente por la neurocien-

cia nos permiten atisbar nuevas perspectivas, hasta ahora insospechadas, en
el proceso normal de envejecimiento. También se atisba a ver que manipula-
ciones como son la reducción de la ingesta calórica e incluso el propio ejerci-
cio aeróbico puedan contribuir a enlentecer este proceso, haciéndolo menos
susceptible a las enfermedades y alargando, en consecuencia, la longevidad
de los individuos. Todo ello nos permite creer que estamos asistiendo a un
cambio en las perspectivas que actualmente tenemos sobre el proceso nor-
mal de envejecimiento.
Agradecimientos
Agradezco a la Dra. Ana María Sanguinetti, del Hospital Carlos III de

Madrid, la lectura y crítica de este manuscrito. Los trabajos del autor han
sido financiados en parte por CM2000-08.5/0035 y CM2000-08-5/007.1/2000
y DGINU-SAF 2000/0112.
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CAPÍTULO 3
SOCIOPATOLOGÍA DEL ENVEJECIMIENTO
FRANCISCO ORTEGA SUÁREZ

Vicepresidente Fundación Renal
La vejez es honorable si se defiende a sí misma reteniendo sus derechos,

manteniendo su independencia,
gobernando sobre sus dominios hasta el último suspiro.
Cicerón. “De la vejez”. XI. 38
1. El envejecimiento en cifras
El envejecimiento de la población mundial es un hecho que se ha acele-

rado, sobre todo, en la segunda mitad del siglo XX, de manera que la ganan-
cia en años en la esperanza de vida en el siglo pasado, llamado el “siglo del
envejecimiento”, ha sido igual a la que consiguió la Humanidad en el resto
de sus 5.000 años de historia. No hay que olvidar que es un éxito del ser
humano o, como se ha dicho, “un artefacto de la civilización” (1).
El último informe demográfico de la ONU presentaba en febrero de este
año los siguientes datos:
– En el año 2050, la edad media mundial será de 36,2 años (1950 era 23,6,
y 26,5 actualmente).
– El segmento de población que más crece es el de los mayores de 80
años.
– España perderá el 22% de su población en los próximos 50 años. El
número de habitantes se reducirá a 31,2 millones y la media de edad se
situará en 55,2 años, la más alta del mundo (en el año 2000, Japón, con
41,2 años, era el país con la edad media más alta del planeta).
En el mundo, en los próximos 50 años, de los 606 millones de mayores de

60 años sobre un total de 6.000 millones de habitantes (aproximadamente un
10%), se pasará a 2.000 millones, esto es, el 21% (España, el 44,1%) sobre la
población total que pronostican las estimaciones de crecimiento medio (9.322
millones de habitantes). Y, además, los ancianos serán más ancianos: 69
millones de personas de esa edad en el año 2000 (1% de la población del pla-
neta), frente a 379 millones en el 2050 (el 4%). Los nonagenarios se multipli-
carán por 8, llegando a 61 millones en todo el mundo, y los centenarios, por
18 (Japón tendrá un 0,88%).
En la tabla 1 se puede ver cómo será el incremento de la esperanza de
vida en el mundo respecto a la actualidad, según el informe de la ONU.
Tabla 1
Esperanza de vida al nacer (en años)
2000 2050
Media mundo 65,0 76,0
Africa 51,4 69,5
Asia 65,8 77,1
América del Sur y Caribe 69,3 77,8
Europa 73,2 80,8
América del Norte 76,7 82,7
Oceanía 73,5 80,6
Tomada de El País, 28 de febrero de 2001.
Si anteriormente las generaciones prácticamente se sucedían unas a otras,

ya que la mayoría de las personas al llegar a adultos habían perdido a sus
padres (a comienzos del siglo XX, en España la esperanza de vida era de 35
años, y aún en los años sesenta se fija la edad de jubilación en 65 años preci-
samente porque esa era la esperanza de vida en ese momento), ahora la regla
es que se solapen durante bastantes años, al haberse llegado a una esperanza
de vida de 75,3 años para el hombre y 82,5 para la mujer. Ya dijimos que hoy
es Japón el país del mundo con mayor esperanza de vida (77,2 años para el
hombre y 84 años para la mujer en 1998).
Una cuestión controvertida es si estamos llegando al límite biológico de
la longevidad humana. Ello podría ser previsto si se contemplara que el
rápido “declive de la mortalidad” se estuviera empezando a enlentecer,
pero tal hecho todavía no ha ocurrido (3); por el contrario, la aceleración ha
continuado a un ritmo constante en la segunda mitad del siglo XX (4). El
mismo fenómeno se comprobó en un estudio anterior, en Suecia (5), en el
SOCIOPATLOGÍA DEL ENVEJECIMIENTO 31
que se analizaba el registro demográfico nacional más prolongado que

existe, que comprende de 1861 a la actualidad, y en el que se pudo ver que
en los años 1860 la máxima longevidad era 101 años, y en 1999 es de 108
años. La aceleración mayor se producía alrededor de 1969, subiendo la tasa
de 0,44 años/década de 1861 a 1969, a 1,11 años/década de 1969 a 1999.
Esto pone en cuestión la existencia de un límite biológico a la longevidad
humana, de manera que veremos nuevos récords de longevidad que supe-
rarán al actual de Jeanne Calment, que murió en 1997 con 122,45 años.
Esos incrementos de la longevidad máxima son en más de un 70% debidos
a las reducciones en la tasa de mortalidad de los mayores de 70 años (5), el
resto se debe al aumento de supervivientes que llegan a esa edad, por
mayores tasas de natalidad y mortalidad disminuida desde el nacimiento
hasta los 70. El rápido aumento de la máxima longevidad desde 1969 se
debe a la mayor aceleración del declive de mortalidad de los ancianos en
los últimos años.
2. Las causas del envejecimiento demográfico
El envejecimiento demográfico se define a través de la proporción de per-

sonas de 65 y más años que existen en una población.
El envejecimiento demográfico es un fenómeno que lleva producién-
dose hace más de un siglo en los países desarrollados, y algo más tarde
en España, a principios del siglo XX, después de la Primera Guerra Mun-
dial. Según la llamada “transición demográfica”, en un principio, a pesar
de la disminución de la mortalidad en general y muy especialmente la
infantil, propiciada por la revolución industrial (vacunaciones, higiene,
mejoría de las condiciones de vida, etc.), las poblaciones siguieron mante-
niendo una tasa alta de fecundidad inercial, de modo que se produjeron
importantes incrementos de población muy rejuvenecida. Posterior-
mente, habría aparecido la adaptación-minoración de la fecundidad a la
nueva situación de reducción de la mortalidad, sobre todo infantil, lo que
habría originado el fenómeno de poblaciones con escaso crecimiento y
envejecimiento progresivo. Esta última etapa, en España, también se
habría dado posteriormente, poco antes de la Guerra Civil. Esta catás-
trofe española explicaría por qué el “baby boom”, consecuencia de un
repunte de la natalidad, apareció en España una década después (en
1955) que en el resto de los países desarrollados, y así los efectos del
envejecimiento se hicieron notar a partir de los años setenta (ver figura 1,
tomada de D. Casado Marín) (6).
%
18
16
16
13,8
14
11,2
12
9,7
10 8,2
7,2
8 6,1 6,5
5,3 5,5
6 5,2
0
1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1981 1991 1998
Figura 1
Porcentaje de la población española de 65 y más años. Fuente: INE.
Años
80
1990
70
1960
60
1930
50
1900
40
$
30
0 5.000 10.000 15.000 20.000 25.000
Figura 2
Esperanza de vida y renta per cápita ($). Tomado de B.R. Bloom (7), que es adaptada de dos
referencias previas.
En la figura 2, además de los aumentos obvios de la esperanza de vida por el

paso del tiempo, se observa que: 1) cuando las personas son pobres mueren
jóvenes y cambios minúsculos en la renta per cápita producen impactos impor-
tantes sobre la esperanza de vida, y 2) aun siendo enormemente rico en 1900,
había 25 años de esperanza de vida que no se podían comprar, incremento de
años que, en 1990, podían ganarse aun con una modesta renta per cápita.
En resumen, las mayores ganancias en años de esperanza de vida del siglo
XX se deben, sobre todo, al impacto de la salud pública, a la prevención de
enfermedades, a las condiciones y estilos de vida (7), lo cual está muy rela-
cionado con la pobreza, el nivel socioeconómico, el nivel de educación, etc.,
y, en menor grado, con la asistencia sanitaria.
3. Algunas causas que explican el incremento de la longevidad
Sin poder detenerme aquí en grandes disquisiciones, puesto que no es el

objetivo de esta conferencia, mencionaré sucintamente algunos hechos.
La longevidad es más un efecto de determinantes biológicos, frente al
envejecimiento, que depende más de factores sociales y demográficos. Pero
en esos determinantes biológicos parece jugar un mayor papel el medio
ambiente que la genética.
Volviendo a los aspectos con mayor relación con la sociología, les comen-
taré que de los múltiples estudios prospectivos llevados a cabo en los últi-
mos años sobre el envejecimiento, sólo uno muy reciente (8) no caía en el
defecto de la “mortalidad selectiva”; esto es, valoraba la mortalidad antes de
los 60-70 años. Este estudio (“Study of Adult Development”) de la Universi-
dad de Harvard seguía desde 1940 prospectivamente dos cohortes de ado-
lescentes varones y blancos (esa era la mayor limitación del trabajo), nacidos
entre 1918 y 1932, socialmente diferentes, una del “college”(268 individuos
del primer año) y otra “del centro de la ciudad”(456 escolares, con un coefi-
ciente intelectual medio de 95 y media de 10 años de educación), hasta que
llegaban a bisabuelos. Para definir el bienestar de estos ancianos se eligieron
seis dominios (salud física objetivamente evaluada por el médico y ausencia
de discapacidad física irreversible, salud física subjetiva, años de vida activa,
salud mental objetiva medida por la capacidad de trabajo-relaciones-juego-
ausencia de necesidad de cuidado psiquiátrico o medicación, satisfacción
subjetiva con la vida y apoyos sociales) que permitían clasificarlos desde el
extremo de feliz-bien al otro de triste-enfermo. Los resultados se pueden ver
en la tabla 2. El porcentaje de cada categoría es más o menos similar en
ambas cohortes, pero con diez años de diferencia. Las diferencias se expli-
can, sobre todo, por la educación, lo que además se ratifica cuando se

observa que 25 individuos de la cohorte “del centro de la ciudad” que llega-
ron a acabar el college corren la misma suerte que la cohorte de “college” y
no de la suya de origen.
Tabla 2
Calidad del envejecimiento para hombres del “college” y “del centro de la ciudad”, estudiados
desde la adolescencia
Los feliz-bien, mixtos y triste-enfermo todos sobrevivieron hasta los 75 años, si se trataba de la
cohorte “college”, y hasta los 65 si se trataba de los “del centro de la ciudad”
College a los 75-80 Del centro a los 65-70

Edad a Edad a
muerte/ muerte/
discapac. discapac.
Calidad envejecimiento N % media N % media
Feliz-bien 62 26 >80 95 29 >70
Mixtos 75 32 77,6 114 34 65,6
Triste-enfermo 40 17 71,4 48 14 62,3
Muertos prematuros 60 25 62,3 75 23 55,0
Otro estudio de gran interés está basado en el “Scottish Mental Survey”.

El gobierno guardaba desde el 1 de junio de 1932 los datos de todos los esco-
lares de Escocia, de manera que ello permitió a J. Deary, de la Universidad
de Edimburgo, pasar el mismo test a 101 sujetos 66 años más tarde, demos-
trando que el coeficiente intelectual (CI) se mantiene estable durante la vida
(9). Se encontró también que a mayor puntuación en 1932, mejor salud y
menos demencia. En el estudio de longevidad (10), los autores de la Univer-
sidad de Aberdeen fueron capaces de seguir la pista al 80% de los 2.792 esco-
lares de esta localidad que fueron enrolados inicialmente en el estudio. La
correlación CI-longevidad era débil en los hombres por causa de la guerra,
pero sustancial en las mujeres; por ejemplo, una niña con un CI de 115 tenía
dos veces más la probabilidad de estar viva que una con un CI de 85. La
correlación persistía independientemente del entorno social y era interpre-
tada probablemente por la oportunidad de conseguir mejores trabajos, mejor
acceso a la asistencia sanitaria, así como tener mejores estilos de vida.
El interés por el envejecimiento y la longevidad ha llevado a constituir,
por ejemplo, la “Alianza para la Investigación de la Longevidad y la Super-
vivencia excepcional”, que, entre otros, recoge varios estudios de personas
centenarias (11); ver tabla 3.
Tabla 3
The century club: una muestra de los estudios sobre personas centenarias
Nº personas
País Institución e investigador principal
centenarias
China Centro Nacional de Investigación sobre el
envejecimiento. Univ. de Pekín, U. Duke, 4.900
NIH, I. Max Planck. Z. Yi. J. Vaupel
Dinamarca Univ. Odense. B. Jeune 275
Francia Fund. IPSEN. JM Robinem M, Allard 900
Database supercentenarios. INSERM 35
Montpellier. Robine y Vaupel
Italia Consejo Invest. Nacional y Ministerios C. Franceschi 2.000
EE.UU. Univ. Harvard. T. Perls 650
Univ. Georgia. L. Poon 140
Tomado de Science New Focus, por R. Koening. Science, 291; 2076. 2001.
4. Las consecuencias del envejecimiento
Este formidable aumento de la longevidad lleva aparejado una serie de

serios problemas, siendo los principales interrogantes ante el envejecimiento:
¿Cómo afectará al equilibrio entre regiones del globo? ¿Cómo se mantendrá
la población activa? ¿A cuánta población inmigrante habrá que recurrir?
¿Cómo mantener el nivel actual de prestaciones sanitarias y sociales, sobre
todo las pensiones?
La respuesta a la primera pregunta es que habrá profundos cambios
regionales. Por ejemplo, si al acabar la Segunda Guerra Mundial, la pobla-
ción de Europa suponía el 22% de la del mundo y la de Africa el 8%, actual-
mente tienen el mismo peso, en el año 2050, ésta estará tres veces más
poblada que la primera, o mientras los países desarrollados a duras penas
mantendrán sus 1.200 millones de habitantes, los en vías de desarrollo casi
doblarán el número actual de 4.900 a 8.200 millones (12).
Para mantener la población activa y mantener las prestaciones actuales,
según estimaciones del antes mencionado informe de la ONU, los países
ricos deberán abrir sus puertas a unos dos millones de inmigrantes al año en
los próximos 50 años, y se especula con medidas tan impopulares como
retrasar la edad de jubilación o promover sistemas privados de pensiones.
Aunque también habría que ver el efecto sobre la población activa de la
reducción del paro o del aumento de la participación de las mujeres en el
mercado laboral.
Otro tipo de problemas se refieren a la sobrecarga de los sistemas sociosa-

nitarios.
Comencemos, en primer lugar, por los problemas de asistencia social:
En España, desde 1991 hasta el 2026, según estimaciones de Unespa sobre

las proyecciones de población del INE, unas 100.000 personas se incorpora-
rán cada año al segmento de población formado por los mayores de 65 años
con enfermedad crónica que les produce un impedimento intenso.
Miles de millones
600
500
400
300
200
100
0
Gasto
Público Privado Total
Figura 3
El gasto público y privado de protección a la dependencia (en miles de millones, 1995)
Según un borrador de informe de la Dirección General de Seguros del

Ministerio de Economía (13), el gasto público total de protección a la depen-
dencia de todas las Administraciones públicas se cifró en 1995 en 214.000
millones de pesetas, con un crecimiento de más de un cien por cien desde el
comienzo de la década. El gasto privado habría pasado, según dicho
informe, de 150.000 millones a cerca de 290.000 millones, lo que elevaría el
gasto total de dependencia a más de medio billón de pesetas (Fig. 3). En
nuestro país, los mecanismos protectores son: prestaciones económicas dis-
pensadas por la Seguridad Social, servicios residenciales y comunitarios (por
ejemplo, residencias geriátricas, centros de día, ayuda a domicilio, teleasis-

tencia, etc.), que cada vez más son llevados por los ayuntamientos, aunque
también juegan un papel no despreciable el sector privado y las entidades
voluntarias y desgravaciones fiscales. Por otro lado, España es el país de
Europa con mayor porcentaje de personas que cuidan a sus mayores en su
hogar. Las plazas de residencias geriátricas se han duplicado en la década
que va de 1988 a 1998. Así, entre el 3 y el 5% de los ancianos están ingresa-
dos en una residencia.
Otro serio problema será el de las pensiones, ya que en España, por ejem-
plo, se habrá pasado de tres trabajadores activos por cada pensionista en los
años setenta a 1/1 en el 2030. Ello significa que hoy el sistema es suficiente
financieramente, pero el gasto en pensiones puede llegar a ser el 18% del PIB
en el 2050, con un 6% del PIB de déficit, según Fedea (14).
En cuanto a los problemas sanitarios:
Es bien conocido que las personas mayores producen un mayor gasto

sanitario relativo, superior al del resto de la población, ya que utilizan más
los servicios sanitarios. Según Xavier Gómez-Batiste (15), jefe de servicio de
cuidados paliativos del Instituto Catalán de Oncología, actualmente en
España la atención a las personas mayores de 65 años origina el 50% del
gasto en farmacia, más del 60% de las visitas a los equipos de atención pri-
maria y el 44% de las estancias hospitalarias.
Además, parece que, en el corto plazo, estas tendencias se seguirán
dando: según el Instituto Nacional de Estadística (INE), de 1997 a 1998, las
estancias hospitalarias crecieron hasta 42,2 millones, incrementándose en un
millón respecto al año anterior debido fundamentalmente a la atención de
personas mayores de 65 años. Las estancias de pacientes de 65 a 74 años
aumentaron en un 12%, las de los mayores de 75 en un 10,3%, mientras las
de los pacientes entre 15 a 24 años fueron un 8% menos que en 1996. Diver-
sos estudios apuntan a que, globalmente, entre el 55 y el 91% de los ancianos
consumen fármacos: 58%, según la encuesta Edis (1986); 69%, según la
Encuesta Nacional de Salud (1987), y 91%, según el estudio “Nuestros mayo-
res”, de la Comunidad de Madrid (1994).
Sin embargo, si lo que queremos ver es cuánto más gastan las personas
mayores respecto a las menores de 65 años, hay que decir que, según D.
Casado Marín (6), en España sólo hay un trabajo (16) que compare el gasto
sanitario por edades. Sus resultados son: tomando como referencia el gasto
de la cohorte entre 35 y 44 años, para el año 1996, las personas entre 65 y 74
años gastan cuatro veces más y las de 75 y más años seis veces más. Son, no
obstante, los norteamericanos quienes tienen excelentes estudios sobre esto.

Cutler y Meara (17) encuentran que tomando de referencia la misma cohorte
de individuos (los que tenían entre 35 y 44 años en 1987), las personas entre
65 y 74 años gastaban 3,3 veces más, las entre 75 y 84 años 4,5 y las de 85 y
más años 5,5.
Es tal el problema, que en EE.UU. el billón de dólares que supone la fac-
tura actual de la asistencia sanitaria, 25% de la cual se sufraga por el
Gobierno federal, pasará a ser de 1,6 a 2,3 billones de dólares en el año 2015,
con una participación federal del 50%. En un Policy Forum de la revista
Science (18), H. Pardes, K.G. Manton y cols. decían que resolver este formida-
ble problema no se podía hacer introduciendo más competencia gestionada,
que ya había dado de sí lo que podía dar, ni recortando servicios a los mayo-
res, sino que tenía que venir de la mano de la comprensión a través de la
investigación de las complejas relaciones de la economía con la salud.
Veamos qué significa esto. Empecemos por lo elemental: el por qué de ese
mayor gasto de asistencia sanitaria en los ancianos:
En primer lugar, hay dos aproximaciones al problema, que probablemente

no son excluyentes: una, señala que el mayor gasto sanitario relativo de los
mayores se debe no a la edad, sino a la acumulación de patologías que se va
produciendo a lo largo de la vida, y la segunda, comprobada empíricamente,
dice que las personas producen más gasto sanitario no por la edad per se,
sino en los dos años anteriores a su muerte; esto es, cuanto más cerca se
encuentran de ella. Hay varios trabajos que avalan este aserto: P. Zeifel (19) y
los propios del grupo de K.G. Manton (20). Sin embargo, un grave fallo de las
previsiones catastrofistas del efecto del envejecimiento sobre el incremento de
la demanda de los servicios sanitarios es que contemplan la situación como si
no se estuvieran continuamente produciendo cambios de gran envergadura
causados por: los programas de promoción de la salud y de prevención pri-
maria, los avances de la biotecnología, el aumento de la cultura que está
mejorando el nivel de las personas que llegan a la ancianidad, lo que se sabe
produce un fuerte impacto sobre las enfermedades crónicas, disminuyendo
su frecuencia y aumentando la esperanza de vida libre de enfermedad. En
efecto, se están haciendo estudios basados en la evidencia de los datos con
análisis de la evolución desde el pasado y con proyección de futuro y no apo-
yados en la coyuntura y en los prejuicios que demuestran un panorama dis-
tinto. Por ejemplo, analizando los National Long-Term Care Surveys de
EE.UU., que registran datos de morbilidad y de afectación crónica de pacien-
tes de más de 65 años desde 1982, y comparándolos con los de los siguientes
informes de 1984, 1989 y 1994, todos realizados con la misma metodología y
un nivel de cumplimiento de recogida del 95%, B.H. Singer y K.G. Manton

(20) encuentran una aceleración de la caída de la tasa de discapacidades en
los ancianos, de manera que sugieren que es posible alcanzar un descenso
cifrado en un 1,5% menos por cada año en los 75 años que comprenden el
período de 1995 a 2070 si se sigue invirtiendo en investigación e innovación
tecnológica al mismo nivel que se hace en la actualidad y se hacen programas
amplios de promoción de la salud y de prevención de la enfermedad. Ello ya
ha ocurrido (el descenso del 1,5% anual) en el período que analizaron de 75
años previos a 1994 sin haber hecho programas de prevención de la enferme-
dad y promoción de la salud especialmente ambiciosos. Además, ven una
reducción en el riesgo de padecer enfermedades crónicas por los ancianos en
relación con su mayor nivel de educación desde 1910 hasta la actualidad. Hay
otros estudios que sugieren lo mismo; esto es, que ha habido un descenso evi-
dente de la prevalencia de las enfermedades crónicas y de las discapacidades
relacionadas con éstas en EE.UU. durante más de 75 años sin el beneficio de
grandes programas de salud. Fogel (21) encontró que la prevalencia de enfer-
medades crónicas en varones disminuyó un 6% per década de 1910 a 1985
con intervenciones no planeadas, con técnicas médicas y de salud pública
relativamente primitivas, cuando se sabía relativamente poco acerca de los
mecanismos de las enfermedades crónicas que ocurrían, sobre todo, a edades
avanzadas. Sendos estudios recientes, el “Berlin Aging Study” (22) y el
“MacArthur Study of Aging” (23), demuestran que la mayor longevidad está
produciendo menos años de discapacidades.
La adopción de una conducta y estilos de vida más sanos depende con
frecuencia del nivel de educación. Se ha calculado que sólo los cambios en
ese nivel de educación de los ancianos podía generar un descenso del 1,5%
por año en las discapacidades crónicas por lo menos durante 35 años más.
Preston (24) vaticina que la proporción de personas de 85-89 con menos de
ocho años de educación descenderán de un 65% en 1980 a un 15% en el 2015
en EE.UU. Una proyección que asuma que todas las personas de 65 y más
años tuvieran ocho o más años de educación en 1990 haría que las discapaci-
dades disminuyeran de un 2,1 a un 2,2% por año, casi un 40% más rápido
que el 1,5% que lo que Manton (20) ha encontrado realmente.
En resumen, no se puede tomar una realidad tan cambiante como fija.
Además de lo comentado, parece cada vez más claro que, paradójicamente,
los costes de la asistencia sanitaria en los dos últimos años de vida están
decreciendo a medida que la población envejece (“la paradoja de la mayor
longevidad”, de K.G. Manton) por la confirmación de la llamada “teoría de
la comprensión de la morbilidad” (no sólo estamos asistiendo a un incre-
mento de la esperanza de vida, sino a un incremento de la esperanza de vida
libre de enfermedad), frente a la opuesta de “expansión de la morbilidad”.

Por ejemplo, Lubitz y Riley (25) han encontrado que los costes de asistencia a
las personas que mueren a los 67 años en los dos últimos años de vida son
tres veces superiores a los de 90 años, y ello se debe a que los nonagenarios
han eludido el riesgo temprano de muchas enfermedades crónicas. Además,
los pagos a Medicare para los pacientes que morían como porcentaje del pre-
supuesto total de Medicare ha cambiado poco, oscilando de 1976 a 1988
entre un 27,2 y un 30,6%, a pesar de que los gastos en términos absolutos
habían pasado de 3.488 $/persona-año a 13.316 $/persona-año. Esto viene a
significar que las mismas fuerzas que han actuado para aumentar los gastos
totales de Medicare han actuado sobre la asistencia sanitaria, tanto para los
pacientes que mueren como para los que sobreviven.
En efecto, en el incremento del gasto sanitario se invocan como principales
factores: 1) la tecnología sanitaria, en el amplio sentido de la palabra, 2) las
demandas de la población, y 3) el envejecimiento de la misma. Dentro de esta
última causa se aducen ciertos elementos del envejecimiento demográfico
que intervienen sobre el gasto sanitario (6): 1) aumento del número de perso-
nas mayores, 2) las variaciones del estado de salud de la población mayor, y
3) la evolución de los costes de la asistencias sanitaria, que comprenden el
coste de los distintos tratamientos, la intensidad con la que sean utilizados y
el estado de desarrollo de las tecnologías sanitarias (26). Estos últimos autores
lo resumen en una fórmula, que reproduce Casado Marín en su artículo:
GST (t) = ∑ Ge (t) . Se (t) . Ne (t)
Donde GST es gasto sanitario total, (t) un año cualquiera, Ge, Se y Ne el

gasto sanitario medio para un determinado estado de salud, el estado de
salud medio y el número de personas del grupo de edad e en el año t, respec-
tivamente. Los cambios de “Ne (t)” expresan el envejecimiento poblacional.
Los cambios de Se (t) en la población objeto de estudio, en el caso que nos
ocupa, los mayores, son denominados por D. Casado Marín factor “epide-
miológico”. Como ya hemos visto, el estado de salud medio de las personas
mayores ha mejorado conforme aumenta la longevidad; luego, la mayor
parte del incremento del gasto sanitario vendría determinado por los otros
factores no demográficos, que constituyen el “factor asistencial”: intensidad
de la atención, el coste de los tratamientos y el desarrollo de nuevas tecnolo-
gías. ¿Ocurre esto en todos los países desarrollados o únicamente en EE.UU.?
S. Jacobzone (27) ha llevado a cabo encuestas transversales en nueve países
de la OCDE para ver cómo ha evolucionado la dependencia, y ha encontrado
tres grupos de países: 1) con una disminución evidente (Alemania, Francia,
Japón, EE.UU y, en menor grado, Suecia), 2) sin reducción o escasa (Australia

y Gran Bretaña), y 3) sin una clara tendencia (Canadá y Países Bajos). Así que
no hay “expansión de la morbilidad” en estos países, al menos.
Por último, en la fórmula también interviene Ge o coste medio de la asis-
tencia que se prodiga a los distintos grupos de edad de la población según
su estado medio de salud. Lo que ocurre es que no hay estudios que hayan
medido ese coste medio de la asistencia, sino una aproximación, que es el
gasto sanitario medio en las diferentes cohortes de edad. Esos trabajos ya
citados (14,17) demuestran que ha habido en los últimos años un fuerte
incremento de los mismos en todas las edades, aunque especialmente en
las cohortes de mayor edad, como se señaló anteriormente. Sin embargo,
todos ellos indican que el gasto sanitario medio, sobre todo, fue debido al
“cambio tecnológico”; es decir, a la introducción en el uso clínico habitual
de nuevas tecnologías en el amplio sentido de la palabra, a la mayor ampli-
tud con que fueron utilizadas y al mayor coste medio de las mismas, pero
no al envejecimiento per se de la población. Por ejemplo, en España, J.
Alonso manifiesta que del fortísimo incremento del gasto sanitario real que
estudió entre 1987 a 1995, sólo el 10% se debió al envejecimiento y el 82% a
los otros componentes.
En resumen, sólo una pequeña parte del aumento del gasto sanitario
puede atribuirse al envejecimiento poblacional. A la misma conclusión lle-
gan J. Barea y A. Gómez Ciria en proyecciones futuras (28), cuando estiman
que, en el año 2050, el gasto en asistencia sanitaria en personas de más de 65
años se acercará a 10 billones de pesetas a precios de 1997, lo que supondrá
un aumento de ocho billones sobre el gasto de 1997, de los cuales, 1,4 billo-
nes (17%) serán debidos exclusivamente al factor demográfico, y el resto a la
mejora de la prestación real media.
En otro orden de cosas, la mayor parte de la literatura de economía de la
salud ve el futuro de la alta tecnología ligada directamente a un aumento de
la demanda con incrementos sustanciales en los costes de asistencia sanita-
ria. Si, por el contrario, se contempla ésta como un subsistema dinámico y
multifacético de la economía, se puede apreciar que, por ejemplo, en EE.UU.
el aumento del PIB que produce es mayor que la carga que ocasiona, y eso
que en este país significa el 15% del mismo. Algunos de los elementos que
dejan de tener en cuenta en tales análisis son (18): 1) La biotecnología genera
numerosas aplicaciones en sectores otros que el de la salud. 2) El beneficio
económico de una amplia industria creciente del ocio/deporte/vacaciones-
tiempo libre/”health-fitness” como consecuencia del significativo aumento
de los años de vida libres de enfermedad. 3) El efecto de la “innovación pos-
tinnovación”; esto es, la maduración de una terapia o una tecnología tras su
introducción, cuando las indicaciones de uso se ajustan con mayor eficacia.

4) La mejoría de la salud aumenta el PIB. Murphy y Topel calculan que los
años extras que se han añadido a la vida de los norteamericanos de 1970 a
1990 han supuesto 57 billones de dólares a las arcas de EE.UU. (29). La
“industria” de la asistencia sanitaria ha llegado a tener un gran peso en las
economías nacionales de los países desarrollados; por ejemplo, en EE.UU.
supone 1/7 de su economía. Así, ya se está viendo que el “mercado” pro-
ducto del envejecimiento ayudará a generar una rica economía, como la que
supuso el “mercado” de la juventud en los sesenta (1). Un resumen muy
demostrativo de todo esto puede verse en otro Policy Forum de D.E. Bloom
y D. Canning (30), cuando señalan que, según análisis muy recientes, el
estado de salud, medido por la esperanza de vida, es un predictor significa-
tivo del subsiguiente crecimiento económico. Por ejemplo, supuestos dos
países idénticos en todos los aspectos, con la única diferencia que uno tiene
su población con cinco años más de esperanza de vida media, la renta per
cápita crecerá un 0,3 a un 0,5% más rápido por año en el más saludable. Hay
que tener en cuenta que de 1965 a 1990 el crecimiento promedio de la renta
per cápita en el mundo fue de sólo un 2% anual. En el lado opuesto es bien
conocido el hecho de que una salud pobre enlentece la “transición demográ-
fica” e impide el crecimiento económico. Así, en los últimos años se ha ido
abriendo una posibilidad en el mundo: invertir en salud para ayudar a esti-
mular el desarrollo.
5. La calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) y la adaptacion a la

enfermedad en los ancianos
Al revisar la literatura científica se comprueba que hay dos grupos de

autores que sustentan opiniones completamente diferentes: uno de ellos
encuentra que la edad empeora la CVRS en pacientes en terapia sustitutiva
renal (TSR) y en otras enfermedades crónicas, mientras el otro cree que el
envejecimiento la empeora. Hace unos años podían darse varias explicacio-
nes a esta controversia, pero, sobre todo, cabían aquellas que se basaban en
que no había una buena metodología para medir la CVRS. Pero, actual-
mente, las explicaciones no son tan evidentes. En un artículo publicado en el
BMJ, A.J. Carr (31) refería tres problemas principales para medir la CVRS: a)
las personas tienen diferentes expectativas respecto a su salud, a su enferme-
dad, a la respuesta al tratamiento, etc.; b) las personas pueden hallarse en
diferentes puntos de la historia de la enfermedad al medir la CVRS, y c) el
valor de referencia de sus expectativas puede ir cambiando con el tiempo.
Por tanto, es necesario empezar por el principio: una evidencia bien cono-
cida es que “el envejecimiento empeora la CVRS en la población general,
pero mientras hay un claro declive en las puntuaciones del funcionamiento
físico, las puntuaciones de salud mental experimentan pequeños o ningún
cambio con el progreso de la edad”. Este patrón sugiere que existe un pro-
ceso de ajuste psicológico que ocurre con el envejecimiento.
Por ejemplo, se puede ver en la tabla 4, los dominios del funcionamiento
físico y de la salud mental en el instrumento SF-36 (actualmente el más utili-
zado en el mundo, con un millón de personas al año de muy diversos países,
lenguas y culturas, a las que les es administrado para medir la CVRS) de la
población general en EE.UU. (33), pero también en otras poblaciones genera-
les, como la española, por ejemplo (33).
Tabla 4
Dominios (puntuaciones) población general
Edad
Dominio 35-44 45-54 55-64 65-74 75+
FF (funcionamiento físico)
Población EE.UU. 89,7 84,6 76,2 69,4 53,2
Población española 94,5 90,3 81,7 68,9 60,0
MH (mental health)
Población EE.UU. 75,1 75,3 75,0 76,9 74,0
Población española 77,7 77,9 75,4 75,3 70,3
Por otra parte, dos estudios recientes, el MacArthur Study of Aging (23) y
el Berlin Aging Study (22), revelan que, aunque los pacientes mayores pue-
dan estar tomando de tres a ocho tipos de medicaciones y ser enfermos cró-
nicos en opinión de sus médicos, ellos no se consideran tan enfermos.
Así, se sabe que también se produce un proceso de adaptación psicológico
en los pacientes que padecen algunas enfermedades crónicas, como prótesis
de cadera, esclerosis múltiple, incontinencia urinaria, EPOC, SIDA, fibro-
mialgia, artrosis, diabetes mellitus, cáncer, enfermedades dermatológicas e
insuficiencia renal terminal en TSR. Y la adaptación y la aceptación de la
enfermedad son factores fundamentales que influyen sobre la CVRS de los
enfermos crónicos, “… pero ¿los pacientes que padecen estas condiciones
mórbidas crónicas son capaces de mantener ese ajuste psicológico a pesar de
que su funcionamiento físico esté cada vez más limitado como resultado del
envejecimiento?”. La respuesta es sí. En la figura 4 puede verse que, mien-

tras las puntuaciones de funcionamiento físico disminuyen con el envejeci-
miento en la población normal en varias enfermedades crónicas, como el
trasplante renal, la diálisis, la prótesis de cadera, la esclerosis múltiple, las
puntuaciones de salud mental permanecen estables (34).
% Física % Mental
100 100
90 90
80 80
70 70
60 60
50 50
40 40
30 30
20 20
10 10
0 0
35-44 45-54 55-64 65-74 75+ 35-44 45-54 55-64 65-74 75+
Población general Trasplantes Diálisis Sustitución de cadera Esclerosis múltiple
Figura 5
Fuente: MA Singer. Quality of Life Res 8: 687-691, 1999.
En los estudios de CVRS, para eliminar la influencia de la edad se estan-

darizan las puntuaciones de los tests, lo que significa compararlas con los
resultados obtenidos en la población general. Uno de los tests en el que es
posible la comparación, ya que existen valores normales en muchos países y
está validado en muchos lenguajes y adaptado a múltiples culturas, es el
“SF-36 Health Survey”, de Ware.
Usando este método encontramos que las puntuaciones estandarizadas de
“SF-36 Health Survey” para enfermos en hemodiálisis crónica y pacientes
con un trasplante renal, respectivamente, en las que se comparaban las pun-
tuaciones de pacientes de 65 y más años con las de enfermos menores de 65
años (35), mostraban diferencias estadísticamente significativas. De manera
resumida, encontramos que la pérdida de CVRS de los pacientes en TSR (en
diálisis y trasplante renal) de 65 y más años es menor que la de los pacientes

más jóvenes, y el grupo de ancianos trasplantados tiene una CVRS aún
mayor que la de la población general de su misma edad y género.
En conclusión: 1) con el envejecimiento hay un declive de las funciones
físicas, pero no de las mentales, incluso aunque se padezcan graves enferme-
dades crónicas, con alguna salvedad, y 2) en términos relativos, parece que
los pacientes mayores se adaptan mejor que los jóvenes, al menos a la TSR.
Déjenme, por último, citar dos frases que resumen el sentido de esta con-
ferencia, una de un científico, Tom Kirkwood, gerontólogo: “Envejecer no es
enfermar, sino acumular errores y daños”, y otra de un gran escritor, Gabriel
García Márquez, en su testamento: “A los viejos les enseñaría que la muerte no
llega con la vejez, sino con el olvido”.
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CAPÍTULO 8
ENCEFALOPATÍAS ESPONGIFORMES
J.M. ASENSI ALVAREZ

Universidad de Oviedo
Las encefalopatías espongiformes constituyen un tema de gran actualidad

debido a la aparición de una nueva enfermedad, denominada variante del
Creutzfeldt-Jakob (vECJ), que tiene su origen en el paso de la encefalopatía
espongiforme bovina (EEB) desde las vacas al ser humano. Esto supuso una
auténtica conmoción, ya que el hombre con su actuación, creemos que contra
natura, fue capaz de generar una epidemia en el ganado y, posteriormente,
padecer él mismo la enfermedad, lo que supuso severas repercusiones sani-
tarias y económicas en los países de la Comunidad Económica Europea. Pero
para llegar a la situación actual de conocimientos, y aún nos queda mucho
por conocer, fue preciso mucho trabajo, ingenio y estudio.
La primera enfermedad priónica conocida fue el scrapie (en España, tem-
bladera o prurito lumbar), que la padecen las ovejas. Se sabe de su existencia
desde el siglo XVIII y, ya entonces, se daba por hecho que esta enfermedad
no se transmite al ser humano. A día de hoy, esta enfermedad no se ha de-
mostrado que afecte al hombre.
En 1883, un granjero francés (70) notó en una de sus vacas una clínica simi-
lar al prurito de los ovinos; como hasta 1898 no se acuñó, en las ovejas con
scrapie, el término anatomopatológico de encefalopatía espongiforme, no sa-
bemos si la vaca presentaba o no estas características en la necropsia. Desde
entonces y hasta 1986 no se ha vuelto a hablar de EEB; por esto, unos autores
creen que es una enfermedad de reciente aparición y que se debe al paso del
scrapie desde la oveja a la vaca a través de piensos animales contaminados con
esta enfermedad. Otros opinan que la enfermedad ya existía en el ganado,
aunque muy infrecuente, y que en realidad la toma de piensos animales conta-
minados no supuso más que una expansión de una enfermedad preexistente.
En 1920, Creutzfeldt (20) y, posteriormente, Jakob (43) describen una ence-

falopatía con demencia progresiva y, desde entonces, este padecimiento lle-
va el nombre de estos dos médicos alemanes. Como curiosidad, cabe decir
que ni el paciente descrito por Creutzfeldt ni dos de los cinco descritos por
Jakob cumplirían, a día de hoy, los criterios diagnósticos de la enfermedad;
es decir, se trataba muy probablemente de otras encefalopatías diferentes a
la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ).
En 1934, Cuille y Chelle (21) consiguen transmitir la enfermedad de una
oveja enferma a una sana mediante la inyección de un homogeneizado de
médula espinal en el ojo. A partir de entonces, comenzamos a saber que las
encefalopatías espongiformes son transmisibles. En 1954, Sigurdsson (73)
emite la primera hipótesis para explicar la transmisibilidad y, dado que el
período de incubación resulta muy prolongado, habla de “virus lentos”
como causantes del problema.
En 1956, Zigas (91) estudia y describe una encefalitis que la padece la tri-
bu fore de Papua y Nueva Guinea y le da el nombre de kuru, que en la len-
gua fore quiere decir temblor. Posteriormente, se comprobó que la enferme-
dad era debida a los ritos funerarios de la tribu, en la que se practicaba la an-
tropofagia. En 1957, Katzo, en una carta dirigida a Gajdusek, apunta la
posibilidad de que el kuru sea una enfermedad relacionada con la ECJ, dada
de su similitud neuropatológica (27).
En 1959, Hadlow (35), partiendo de que el scrapie se podía contagiar de
oveja a oveja, se plantea la posibilidad de transmitir el kuru a los animales
de experimentación. Basándose en esta suposición, Gajdusek y colaborado-
res (30) consiguen transmitir la enfermedad a un chimpancé, mediante ino-
culación intracerebral de un homogeneizado de cerebro de un paciente con
kuru. Quedaba así probado, por primera vez, la capacidad de contagio de las
encefalopatías espongiformes humanas. Posteriormente, se comprobó la po-
sibilidad de transmisión de otras enfermedades priónicas humanas, como la
ECJ (32), la enfermedad de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS) (53) y el
insomnio familiar fatal (IFF) (55). La comprobación definitiva del paso de las
enfermedades priónicas de persona a persona se produjo accidentalmente al
desarrollar este padecimiento una mujer que había recibido dos años antes
un trasplante de córnea procedente de un donante que, posteriormente, su-
frió la ECJ (25).
Llegados a este punto, en el que se sabía que las encefalopatías espongi-
formes poseían capacidad de contagio, la siguiente pregunta era: ¿cuál es el
agente infeccioso? Inicialmente, se postuló la teoría de los virus lentos de
muy pequeño tamaño, pero los repetidos estudios con microscopía conven-
cional y electrónica nunca llegaron a visualizar el virus. Posteriormente, sur-
ENCEFALOPATIAS ESPONGIFORMES 105
gió la teoría del virión, consistente en una pequeña partícula informacional,

presumiblemente un ácido nucleico, asociada a una proteína del huésped.
Esta teoría nunca llegó a ser demostrada y, además, este tipo de enfermeda-
des no pierden su capacidad infectiva al utilizar los sistemas clásicos de inac-
tivación de los ácidos nucleicos, como son las radiaciones ionizantes, las ra-
diaciones ultravioletas, el calor seco, las proteasas, las nucleasas o el formol.
Con estos antecedentes, Prusiner (65) emite una teoría totalmente revolucio-
naria: el agente causal sería “una pequeña partícula infecciosa proteinácea
que es resistente a la mayoría de los procedimientos que modifican los áci-
dos nucleicos”, y llamó a estos agentes priones, como acrónimo de proteína
infecciosa.
Los Priones
Como ya hemos dicho, los priones son partículas proteicas que tienen ca-
pacidad de infección. Esta teoría, que hoy creemos que ya es una certeza
científica, supuso una auténtica conmoción, pues tener capacidad infectiva
sin poseer ácido nucleico tiraba por tierra los principios de la microbiología
hasta entonces vigentes. Pero, además, el 10-15% de las ECJ son familiares, y
éstas también tienen capacidad de infección. Por lo tanto, son enfermedades
contagiosas y hereditarias al mismo tiempo.
La proteína priónica (PrP) infecciosa es resistente a la acción de las protea-
sas por lo que se la conoce como PrPres o PrPsc por su relación con el scrapie.
Esta proteína infecciosa (PrPres) no deja de ser una isoforma de una proteína
existente en la membrana celular de las neuronas, las células gliales y, tam-
bién, en las células del sistema reticuloendotelial de los individuos sanos, lla-
mada PrPsen o PrPcel, es decir, proteína priónica sensible a proteasas o proteí-
na celular. La diferencia entre la PrPsen y la PrPres es su configuración en el es-
pacio, de manera que en la PrPsen hay un predominio por el plegamiento en
alfa-hélice, mientras que en la PrPres el predominio es por la forma beta-sába-
na. Sin saberse muy bien el mecanismo, las PrPres tienen la capacidad de con-
vertir a la PrPsen en PrPres. Algunos autores (66) consideran que el paso de
PrPsen a PrPres precisa de la intervención de alguna enzima o proteína del in-
dividuo, que podría, ser las proteínas del choque de calor o chaperonas.
Estas proteínas serían las encargadas de reponer a su estructura normal a
aquellas proteínas que habrían sido desnaturalizadas por la acción de la
temperatura. Por lo tanto, las chaperonas “equivocarían” su misión y con-
vertirían a las PrPsen en PrPres, lo que conduciría a una reacción en cadena ha-
cia la PrPres. Entonces, las PrPres se acumularían en el soma de las células neu-
rales, alterando su función y conduciendo a vacuolización, astrogliosis reac-
tiva y muerte celular.
Uno de los estudios más concluyentes de que la teoría de los priones es la
cierta es que, mediante ingeniería genética, se ha conseguido un ratón que
no tiene el gen de la PrPcel (ratones knock-out), este ratón es totalmente resis-
tente a las enfermedades priónicas; por lo tanto, la existencia de una PrPcel es
imprescindible para contraer la enfermedad (63). Por el contrario, los ratones
transgénicos que poseen la PrPcel humana tienen una mayor facilidad para
contraer la ECJ.
Por no existir diferencias de composición entre la PrPres y la PrPsen, no se
produce ningún tipo de reacción inflamatoria ni inmunológica en las enfer-
medades priónicas.
Otra situación a destacar es la existencia de cepas priónicas con un
tiempo de incubación, una distribución de las lesiones cerebrales y unos
perfiles clínicos diferentes (12). Las características de las cepas se mantie-
nen constantes aunque se hagan sucesivos pasos por contagio de un ani-
mal de experimentación a otro (45, 64). Estas diferencias entre las cepas se
cree que son debidas a que la PrPres posee más de una forma diferente de
plegarse (75, 17).
Dentro de la estructura de la PrPcel existen dos lugares diferentes de
glicosidación, y en el C-terminal hay glicosilfosfatidil inositol, que facilita
la unión a la cara externa de la membrana celular. Tras un tratamiento
con proteasa K y mediante Western blot se han observado cuatro formas
diferentes de movilidad en la PrPres culpable de la patología humana, y
que se corresponden con la ECJ esporádica tipo 1 y tipo 2, con la ECJ ya-
trogénica (tipo 3) y, por último, con la variante de la ECJ (vECJ) (tipo 4)
(4). Como la forma de migrar de la vECJ es idéntica a la de la encefalopa-
tía espongiforme bovina (EEB), esta prueba fue una de las que se esgri-
mieron para postular que la vECJ es debida al paso de la EEB desde el ga-
nado al hombre.
Con estos antecedentes, algunos autores (68, 24, 15) plantean la posibili-
dad de que enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, la demen-
cia de Pick, el Parkinson, el Huntington e incluso la ELA pueden tener un
mecanismo fisiopatológico similar al de las enfermedades priónicas; es decir,
se deberían a la producción postraduccionalmente de unas proteínas anóma-
las que conducirían a la muerte neuronal por acumulación o por acción neu-
rotóxica. Estas enfermedades comparten con las enfermedades priónicas el
hecho de que pueden ser esporádicas o hereditarias, pero, sin embargo, no
poseen capacidad infectiva.
Las encefalopatías espongiformes subagudas en el hombre
En la actualidad se conocen las siguientes enfermedades priónicas que

afectan al hombre:
Formas esporádicas:
• Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.
Formas adquiridas:
• Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob yatrógena.
• Variante de Creutzfeldt-Jakob.
• Kuru.
Formas familiares (herencia autosómica dominante):

• Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob familiar.
• Enfermedad de Gerstmann-Sträusler-Scheinker.
• Insomnio familiar fatal.
Formas de adquirir la ECJ
La ECJ puede adquirirse de tres maneras diferentes:
Hereditaria
Suponen entre el 5 y 15% de las ECJ. Tiene una herencia autosómica do-
minante y con una penetrancia que varía dependiendo de la mutación. El
trastorno se produce en el gen de la PrP que se encuentra localizado en el
brazo corto del cromosoma 20. Se han detectado ya más de 20 mutaciones
diferentes. Algunas poblaciones, como los judíos libios, Eslovaquia y Chile,
tienen una gran incidencia de esta forma de la enfermedad debido a la alta
frecuencia de mutación del codón 200. Curiosamente, la alteración del gen
200 en Israel tiene una penetrancia del 100%, mientras que en Eslovaquia es
del 50% (15). En Francia, entre el 5 y el 10% de las ECJ son debidas a una
mutación del codón 200 y, sin embargo, tan sólo se encuentran antecedentes
familiares en aproximadamente la mitad de estos casos (1). Hay algunas for-
mas hereditarias que no tienen capacidad de contagio y, por lo tanto, serían
formas puramente genéticas (38).
Contagio
Se deben al uso de injertos de pacientes que habían sufrido la ECJ. El pri-

mer caso ocurrió en 1974 por un trasplante de córnea (25), y en la actualidad
hay 3 casos recogidos por este motivo, pero después se han ido publicando
114 casos debidos a injertos de duramadre, 2 casos por uso de electrodos es-
tereotácticos de EEG, 5 casos por contaminación de material neuroquirúrgi-
co, 139 casos por uso de hormona de crecimiento de cadáver y 4 casos por el
uso de gonadotropina de cadáver. En total, 267 casos (7, 8). Se calcula que el
50% de los pacientes que recibieron hormona del crecimiento contaminada
con la ECJ contrajeron la enfermedad. Se han publicado 3 casos de pacientes
que habían recibido un injerto periférico (pericardio, hígado y hueso) y pos-
teriormente desarrollaron una ECJ, pero no se tuvo constancia de que el do-
nante hubiese presentado la enfermedad y, por lo tanto, podría tratarse de
algo puramente casual.
Afortunadamente, los casos yatrógenos han disminuido drásticamente
debido a que las hormonas utilizadas en la actualidad son de origen recom-
binante y que se han tomado cuidadosas medidas neuroquirúrgicas para
evitar los contagios.
Una curiosidad que tienen las formas yatrógenas es que la clínica es dife-
rente dependiendo de si el contagio es por vía central, es decir implantes en
el cerebro, o si es por vía periférica por inyecciones hormonales. Las formas
centrales, independientemente de si el injerto es supra o infratentorial (7),
tienen una clínica muy similar a las ECJ esporádicas, con un cuadro de de-
mencia al que se puede unir un cuadro cerebeloso; por el contrario, la infec-
ción vía periférica tiene una clínica parecida al kuru, predominando la clíni-
ca cerebelosa.
El período de incubación varía dependiendo del lugar de contagio, y como
media los infectados por técnicas neuroquirúrgicas tardan 1,5 años en presen-
tar la enfermedad, injertos de duramadre 6 años y hormonas por vía periféri-
ca 12 años. En estos últimos se han producido latencias de hasta 30 años.
El kuru se contrae por antropofagia y con unas latencias de incubación
que oscilan entre 4 y 30 años. Con la desaparición de estas costumbres, la en-
fermedad se encuentra prácticamente erradicada.
Por último, la variante de la ECJ se debe, muy probablemente, a la ingesta
de materiales específicos de riesgo de ganado vacuno infectado con la EEB.
Al ser un contagio por vía oral, lo primero en infectarse son las formaciones
linfáticas del tubo digestivo, y desde aquí, a través de los filetes nerviosos, se
alcanza la médula espinal con el nivel metamérico del tubo digestivo, para
invadir, posteriormente, el encéfalo. Cuando la infección es vía i.v. son las
células mononucleares sanguíneas el primer lugar de replicación de los prio-

nes. La toma de inmunosupresores dificulta la incubación de los priones. El
período de incubación de la EEB es desconocido, y se cree que puede oscilar
entre 5 y 15 años. El conocimiento de la latencia de este período podría facili-
tar, en gran medida, el determinar la magnitud que puede tomar el proble-
ma en los años sucesivos.
Esporádicos
Representan, aproximadamente, el 85% de los casos. El origen del proble-

ma no está muy claro. Se ha invocado la posibilidad de que se deba a la in-
gesta de ovejas infectadas con el scrapie, pero en países como Australia,
Nueva Zelanda o Argentina, en los que no existe el scrapie, la incidencia de
la enfermedad es similar a Inglaterra, en la que el scrapie es endémico.
No parece existir un mayor riesgo de contraer la enfermedad entre carni-
ceros, empleados de mataderos, médicos o anatomopatólogos. Los hábitos
alimenticios tampoco cambian su incidencia, que es la misma entre los come-
dores de cerebros y vísceras de animales y los individuos vegetarianos (36,
81). Sin embargo, hay algún estudio que ha encontrado una mayor incidencia
de la ECJ entre los granjeros (18, 19). No hay evidencias de infección traspla-
centaria, y tan sólo se ha publicado un caso de ECJ afectando a los dos miem-
bros de un matrimonio. Sin embargo, hay estudios que encuentran una aso-
ciación significativa entre la enfermedad y los antecedentes de haber sufrido
algún tipo de cirugía, no importa el tipo, y además, a mayor número de ope-
raciones, mayor riesgo (18, 46, 22). Esta asociación con la cirugía no se ha en-
contrado en otros estudios (77). No existe asociación con los trasplantes de ór-
ganos, diálisis o transfusiones de sangre. Los hemofílicos no tienen una ma-
yor incidencia de la enfermedad; esto quiere decir que, muy probablemente,
no existe capacidad de contagio vía transfusiones i.v. Por ahora, no podemos
hablar con la misma rotundidad para la vECJ. Algunos estudios han encon-
trado una agregación familiar entre la ECJ y otras demencias (77, 81).
Dado que todos estos estudios epidemiológicos han resultado negativos,
la hipótesis más aceptada es que los casos esporádicos son debidos a una
mutación espontánea.
La capacidad de contagio
Viene determinada por cuatro factores: vía de inoculación, material inocu-

lado, barrera de especie y predisposición genética.
Vía de inoculación
La vía más infectiva es la intracraneal, seguida de la intravenosa, la intra-

peritoneal, la subcutánea y, por último, la oral. Esta última se calcula que es
unas 40.000-100.000 veces menos infectiva que la intracraneal.
Material inoculado
El material con mayor riesgo de transmitir la enfermedad es el SNC y, en

menor medida, el sistema linfático (amígdalas, bazo, timo y placas de Peyer
intestinales). El músculo, el riñón y la leche no parece que tengan capacidad
infectiva. La sangre es muy poco infectiva y, salvo en un trabajo que consi-
guió transmitir la enfermedad vía i.v. en ovejas (41) (trabajo criticado por
Brown) (10), sólo es infectiva si se inocula vía intracraneal.
Pero no sólo influye el tipo de material inoculado, sino también la canti-
dad de material inoculado. Se sabe, por los estudios en animales de experi-
mentación, que se precisa un mínimo de material infectivo para el contagio
de la enfermedad, y que se estima en unas 100.000 moléculas (67).
Barrera de especie
Desde el siglo XVIII se sabía que las ovejas con scrapie podían ser ingeri-
das sin que el hombre contrajese la enfermedad. De hecho, gracias a esta ba-
rrera de especie, nunca se ha podido demostrar el paso del scrapie al hom-
bre. Esta defensa se cree que es debido a las diferencias en la configuración
de la PrPcel entre las diferentes especies, de manera que, cuanto mayor sea la
diferencia, mayor será la dificultad para infectar. La PrPcel de la vaca y de la
oveja se diferencian, tan sólo, en 7 aminoácidos, mientras que entre la vaca y
el hombre hay 30 aminoácidos de diferencia. Por este motivo, parecería alta-
mente improbable el paso de la EEB al hombre; pero puede ocurrir que la
parte crítica para el contagio sea sólo una porción de la PrPcel, y éstas podrían
ser similares (69).
Una curiosidad es que animales que son resistentes, por barrera de espe-
cie, a una determinada enfermedad o cepa priónica, si se les pasa previamen-
te por otra especie pueden hacerse susceptibles a contraerla. Así, el kuru o la
ECJ no se transmiten al hurón o a la cabra, a no ser que se les pase previa-
mente a través de un primate o del gato (32), y la EEB no afecta al hámster
hasta que no pasa primero por el ratón (29). Esta circunstancia podría traer
consecuencias imprevisibles, ya que especies hasta ahora resistentes a las en-
cefalopatías espongiformes, como son el cerdo y el pollo, por el paso a través
de otra especie podrían dejar de serlo y, además, no sabemos si estos anima-

les tendrían una barrera fuerte o débil para el hombre. A raíz de la EEB ha
aparecido una encefalopatía espongiforme, no descrita previamente, en gatos
y en ungulados exóticos que se piensa que es debida al consumo de piensos
infectados.
Nosotros consideramos que existe una fuerte barrera de especie entre el
hombre y la vaca, dado el relativamente pequeño número de enfermos después
de la importantísima epidemia existente en animales (se calcula que entraron
en la cadena alimentaria inglesa unas 450.000 vacas infectadas) y por la diferen-
cia importante en aminoácidos entre la PrPcel del hombre y la de la vaca.
Para reducir los problemas de la barrera de especie, en animales de expe-
rimentación, se han conseguido animales transgénicos a los que se les ha in-
troducido dentro de su DNA el gen de la PrPcel humana.
Predisposición genética
Es evidente que existe una predisposición genética para contraer la enfer-

medad no sólo en las formas familiares, sino también en las formas yatróge-
nas y esporádicas.
El factor genético mejor conocido en la actualidad es el codón 129 de la
PrPcel. En la población general sana existe un polimorfismo en este codón, de
manera que aproximadamente el 51% es heterocigoto (Met/Val), el 38% es
homocigoto para la metionina (Met/Met) y el 11% es homocigoto para la va-
lina (Val/Val) (62, 56). Sin embargo, entre los pacientes que sufren la ECJ la
proporción es del 55 al 70% Met/Met, del 15 al 30% Val/Val y del 8 al 20%
para Met/Val (37, 84, 2). En España, el 82% es Met/Met y el 18% Met/Val.
Por lo tanto, ser homocigoto predispone claramente a contraer la enferme-
dad. Pero, además, el polimorfismo puede hacer variar la clínica, ya que los
Val/Val tienen un inicio al más precoz de la enfermedad y una duración de
la misma más larga, mientras que los Met/Met tienen una duración clara-
mente más corta (37). En lo que respecta a la anatomía patológica, los
Val/Val tienen un predominio por la afectación de la sustancia blanca sub-
cortical y los Met/Met por afectación de la corteza, sobre todo la occipital.
Las placas amiloideas suelen verse en las formas heterocigotas (37).
En las formas yatrógenas, los homocigotos tienen una mayor facilidad
para contraer la enfermedad. Las proporciones en el polimorfismo son muy
similares a las observadas en las formas esporádicas, es decir, claro predomi-
nio de los homocigotos (7).
En el kuru, los homocigotos para la metionina sufren primero la enferme-
dad y, además, es de evolución más rápida que los heterocigotos.
En la variante de la enfermedad, a día de hoy, del algo más del centenar

de casos descritos, el 100% fueron Met/Met. ¿Quiere esto decir que las otras
dos formas de polimorfismo están libres de la enfermedad? ¿Es que tienen
un período de incubación más largo y están aún en fase silente? O incluso
más, ¿tienen una forma de presentación clínica diferente y no están siendo
diagnosticadas?
Clínica de la ECJ
La ECJ es una enfermedad relativamente infrecuente. Se calcula que salvo

en las zonas endémicas, de las que ya hemos hablado, la incidencia de la en-
fermedad es aproximadamente de un caso por millón de habitantes y año.
Esto quiere decir que a una población como la asturiana le corresponde un
caso al año. Según las estadísticas que disponemos, se cumple con bastante
aproximación.
Tiene su pico de incidencia entre las edades de 50 y 70 años, si bien hay
casos descritos en adolescentes y en personas mayores de 85 años (5, 90).
No existe predominio por ninguno de los dos sexos.
El 25% de los pacientes tienen unos pródromos los meses previos, que
consisten en ansiedad, depresión, síndrome general y trastornos del sueño.
El debut de la enfermedad es en 1/3 de los casos como un trastorno de las
funciones superiores (pérdida de memoria, alteración de funciones cortica-
les, alteraciones en el comportamiento), 1/3 como alteración física (los más
frecuentes son alteraciones cerebelosas o visuales) y 1/3 como trastorno de
funciones superiores asociado a trastornos físicos (6, 5).
La instauración ocurre con un curso gradual y progresivo en el 80% de los
caos, pero en el 20% restante ocurre de manera aguda o incluso súbita (5).
Una vez que la clínica está instaurada, la afectación más frecuente es una
demencia con mioclonias, alteraciones cerebelosas y rigidez extrapiramidal
(5) (ver tabla 1). Se ha llamado “la tríada diagnóstica” a la presencia de de-
mencia, mioclonias y complejos periódicos en el EEG.
Con la enfermedad evolucionada, el paciente llega frecuentemente a una
situación de mutismo aquinético. La muerte aparece en un plazo de seis a
ocho meses.
En los últimos años se ha individualizado la clínica basándose en las
dos cepas priónicas de la ECJ esporádica y en el polimorfismo del codón
129. De esta manera, saldrían seis subtipos, con su respectiva frecuencia
de aparición, entre las ECJ: MM1 (67%), MV1 (3%), VV1 (1%), MM2 (4%),
MV2 (9%), VV2 (15%) (61). Como mayores distintivos en la clínica se ha
encontrado que los pacientes con la clínica típica de la ECJ o con la va-
riante de la afectación visual (variedad de Heidenhain) se corresponden
con la variedad MM1 (por otra parte, con mucho, la más frecuente), que
además tiene una evolución más rápida. La cepa 2 tiene un claro predo-
minio por la afectación cerebelosa y su curso clínico es más prolongado.
Los VV1 (variedad muy infrecuente) tienen una edad de aparición más
precoz y un curso clínico más prolongado. En la forma MM2 existe la va-
riedad talámica, que se corresponde con el insomnio fatal esporádico
(muy similar al IFF).
Tabla 1 (5)
Clínica de Durante la
Síntoma/signo presentación enfermedad
(%) (%)
Deterioro mental 64 100
Demencia 31 96
Trastornos del comportamiento 29 49
Alteraciones de funciones corticales 15 47
Cerebelo 34 61
Visual 17 42
Oculo motor 6 16
Otras 14 31
Vértigo 7 10
Cefalea 7 14
Trastornos sensoriales 5 11
Alteraciones vegetativas 3 7
Alteraciones piramidales 2 43
Alteraciones extrapiramidales 2 67
Rigidez muscular 0 51
Otras 2 16
Alteraciones segunda motoneurona 0,4 11
Pérdida de conocimiento 0,4 8
Trastornos del movimiento 0,4 91
Mioclonias 0 88
Otras 0,4 26
Actividad periódica en el EEG 0 80
Trifásicos a: 1 ciclo/seg. 0 56
Ondas lentas periódicas 0 32
Nervios craneales 0 0,4
Diagnóstico
El diagnóstico de la enfermedad se hace sobre la base de una sospecha clí-

nica, frecuentemente una demencia rápidamente progresiva, a la que se van
asociando otros síntomas, como trastornos cerebelosos, mioclonias, alteracio-
nes visuales y signos piramidales o extrapiramidales. Las principales ayudas
diagnósticas en la clínica son el EEG, el estudio de LCR, la radiología, el aná-
lisis genético y la anatomía patológica.
EEG
Los cambios electroencefalográficos, aun siendo típicos, no son patognomó-

nicos de la enfermedad. En los primeros estadios de la enfermedad se produce
una lentificación del trazado de base, con aparición de ondas theta y delta.
Cuando la enfermedad está más evolucionada aparecen los complejos periódi-
cos, que pueden ser generalizados o lateralizados, pero no localizados o asín-
cronos. La aparición de los complejos periódicos tiene una variabilidad menor
de 500 mseg. La actividad periódica se mantiene ininterrumpida durante perí-
odos de, al menos, 10 segundos. Los complejos tienen una morfología bi o tri-
fásica y su duración oscila entre 100 y 600 mseg (74). Los complejos periódicos
son cíclicos, de manera que obligan a repetir el EEG varias veces a lo largo de
la enfermedad hasta detectarlos (59). Cuando avanza la enfermedad, la ten-
dencia es a ir aplanándose el trazado, y en las fases terminales los complejos
periódicos llegan a desaparecer, lo que anuncia una muerte próxima (76).
El diagnóstico diferencial electroencefalográfico debe de hacerse funda-
mentalmente con la encefalopatía hepática, con la encefalopatía anóxica y
con la encefalopatía hipercalcémica. Pero también puede verse en las intoxi-
caciones por antidepresivos, como el litio y la mianserina, o en el status ge-
neralizado no convulsivo.
La sensibilidad del EEG para esta enfermedad oscila entre el 66 y el 90%
(74, 16, 89) y tiene una especificidad del 74% (89).
En la vECJ, las alteraciones son inespecíficas, no observándose complejos
periódicos (83).
LCR
La bioquímica del LCR de la ECJ es normal, y tan sólo puede existir un

discreto aumento de las proteínas. La celularidad y la presión son normales.
En los pacientes con la ECJ, como consecuencia de la destrucción neuronal,

se produce un aumento de las proteínas 14-3-3, la enolasa específica neuronal
(NSE) y la S-100 (88, 57). Se cree (42) que a mayor destrucción neuronal, ma-
yor incremento de estas proteínas en el LCR. La más efectiva en la detección
de la ECJ es la 14-3-3, con una sensibilidad del 94-97% (89, 49, 87, y tras ella la
S-100, con el 84%, y la NSE, con el 79%. El hacer las tres no aumenta la sensi-
bilidad y, por lo tanto, en la práctica clínica tan sólo se hace la proteína 14-3-3.
La proteína 14-3-3 puede aumentar en otras patologías neurológicas,
como son los ACV isquémicos, las encefalopatías anóxicas, las hemorragias
intracraneales, las encefalitis víricas, las encefalitis paraneoplásicas, carcino-
matosis meningea, las intoxicaciones por barbitúricos o en tomas de LCR
contaminadas con sangre (49, 87). Todos los falsos positivos aparecidos eran
pacientes que no cumplían plenamente los criterios diagnósticos clínicos de
la ECJ. Cuando se produce una positividad en un paciente clínicamente du-
doso se recomienda repetir la punción lumbar pasadas al menos dos sema-
nas, ya que cuando no es una ECJ es frecuente que se negativicen (87). La es-
pecificidad de la prueba se cifra en el 84-93% (87, 89). Los niveles altos de la
proteína 14-3-3 se ven ya en los estadios iniciales de la enfermedad (44).
En la ECJ esporádica, la proteína 14-3-3 tiene una sensibilidad del 94%, una
14-3-3 positiva o un EEG típico del 97% y 14-3-3 positiva y EEG típico del 67%.
La proteína 14-3-3 es positiva en el 50% de las formas familiares (87) y
más infrecuentes aún son las positividades en el IFF y en el G-S-S. En la va-
riante de la enfermedad, la proteína fue positiva en el 57% de los casos (83).
Radiología
La TAC craneal no suele aportar ninguna ayuda diagnóstica y tan sólo se

puede ver, en los casos avanzados, cierto grado de atrofia cerebral.
La RNM muestra, en el 80% de los casos, áreas hiperlucentes en T2 y en
densidad protónica, en el núcleo caudado y en putamen, de forma simétrica
(28). También pueden verse, en menor medida, en la porción posterior y me-
dial del tálamo, córtex cerebral (sobre todo occipital), córtex cerebeloso, páli-
do y en las estructuras mesiales temporales (72). La secuencia FLAIR es la
más indicada para visualizar alteraciones corticales (78).
En la vECJ la RNM es aun más característica y aparecen, en aproximada-
mente el 80% de los casos, áreas hiperlucentes en T2 localizadas simétrica-
mente en ambos pulvinares. Se pueden encontrar, aunque menos frecuentes
y características, otras lesiones localizadas en área medial del tálamo y sus-
tancia gris periacueductal (86)(58).
En el SPECT de la ECJ se ha encontrando una disminución de la perfusión

en el tálamo, el cerebelo y en la corteza cerebral, sobre todo la frontotempo-
ral (54).
Análisis genético
Consiste en la identificación de las mutaciones y los polimorfismos del

gen de la PrP. El polimorfismo del codón 129 puede modificar la clínica y
dar lugar a casos atípicos (61). Por este motivo, creemos que el determinar el
polimorfismo es de ayuda en el diagnóstico y debe de ser solicitado, espe-
cialmente, cuando la clínica no es la habitual.
Dado que la penetrancia de algunas mutaciones en el gen de la PrP es baja
(hasta del 50%), a pesar de no existir antecedente familiar, podría ser de inte-
rés, con vistas al consejo genético, solicitar un estudio genético a todos los
pacientes con la ECJ.
Biopsia
No está indicada la biopsia cerebral en pacientes con sospecha de ECJ, sal-

vo que, dentro de los diagnósticos diferenciales, haya alguno que sea suscep-
tible de ser tratado.
En la anatomía patológica se observa una afectación de la sustancia gris
con pérdida neuronal, gliosis y cambios espongiformes. En el 10% de los ca-
sos se observan placas amiloideas. La detección de la PrPres en la biopsia se
realiza mediante Western blot, histoblot o inmunohistoquímica. Muy recien-
temente se han practicado modificaciones en la técnica de Western blot, con-
sistentes en realizar la precipitación con ácido fosfotungsténico sódico y,
posteriormente, visualización con quimioluminiscencia (79). Estas modifica-
ciones han aumentado mucho la sensibilidad de la prueba. Con microscopía
electrónica se pueden observar las fibrillas asociadas al scrapie.
Subtipos
En las formas MM1 y MV1, el EEG y la proteína 14-3-3 tienen una altísima
sensibilidad. Sin embargo, en la variedad MV2, el EEG no es típico para la
enfermedad y la proteína 14-3-3 tiene una baja sensibilidad; a cambio de
esto, la RNM muestra con mucha frecuencia alteraciones y, por la tanto, este
es el método diagnóstico de elección en este subtipo. En la VV2, el EEG no es

típico, pero la 14-3-3 es muy sensible. La RNM no muestra grandes diferen-
cias de sensibilidad entre los diferentes subtipos (90, 61, 60)
Ultimamente se está trabajando, y están empezando a aparecer resultados
positivos, en la multiplicación de proteínas anómalas mediante una técnica
llamada ampliación cíclica del plegamiento anormal de la proteína (PMCA).
Esta técnica es similar a la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y po-
dría detectar proteínas priónicas en tejidos o fluidos en que ésta estuviese
presente, aunque en muy bajas concentraciones. Quizás esta técnica pudiera
servir en un futuro para la detección de la PrPres en estadios precoces de la
enfermedad en fluidos como el LCR o incluso en la sangre.
Se calcula que, aproximadamente, el 30% de los pacientes con la ECJ se que-
dan sin diagnosticar y, además, entre el 25 y el 30% de los pacientes que son
sospechados clínicamente no son confirmados posteriormente en la necropsia.
El comité de expertos de la OMS ha diseñado unos criterios diagnósticos
que, a día de hoy, son los utilizados por la mayoría de los neurólogos (ver ta-
bla 2) (89).
Tabla 2 (89)
ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JAKOB ESPORADICA

Posible:
Demencia progresiva con, al menos, dos de las cuatro características siguientes:
1. Mioclonias.
2. Signos de afección visual o cerebelosa.
3. Signos piramidales o extrapiramidales.
4. Mutismo acinético.
El EEG no es el típico o no se ha realizado.
La proteína 14-3-3 es negativa o no se ha realizado.
Una duración de la enfermedad superior a dos años descarta el diagnóstico.
Probable:
Es la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob posible en la que el EEG es típico y/o la proteína
14-3-3 es positiva en el LCR.
Confirmado:
– Confirmación neuropatológica.
– Detección mediante inmunohistoquímica de isoformas anómalas de la proteína prió-
nica.
– Degeneración fibrilar tipo scrapie.
ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JAKOB YATROGENICA
– Síndrome cerebeloso progresivo en paciente que ha recibido hormona hipofisaria de
cadáver.
– Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en paciente con un factor de riesgo yatrógeno cono-
cido (p.e. implante de duramadre de cadáver).
Tabla 2 (continuación)
ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JAKOB FAMILIAR

– Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob confirmada o probable en un paciente con un fami-
liar de primer grado con enfermedad de Creutzfeldt-Jakob confirmada o probable.
– Cuadro neuropsiquiátrico en un paciente con una mutación en el gen de la proteína
priónica específica para la enfermedad.
Enfermedad de Creutzfeldt Yatrógena
Hasta octubre de 2000 se habían publicado 267 casos de la ECJ yatrógena

en el mundo (7). Al igual que en la ECJ esporádica, existe un predominio por
los homocigotos en el codón 129, de manera que el 60% son Met/Met, el 20%
Val/Val y el 20% Met/Val. El porcentaje de Val/Val aumenta hasta el 55%
en los contagios por la hormona del crecimiento en el Reino Unido. Esto po-
dría ser debido a que alguno de los cadáveres de los donantes con ECJ po-
dría ser también un Al/Al, lo que facilitaría el contagio (7).
Una curiosidad de la enfermedad yatrógena es que cuando es debida a in-
fección central por implantes de duramadre, la clínica es muy similar a la
ECJ esporádica, mientras que si es por infección periférica hormonal, i.v. o
s.c., la clínica se parece al kuru, es decir, clínica predominantemente cerebe-
losa. Esto podría llevar a pensar que la vía de infección tiene influencia en la
expresión clínica de la enfermedad y, así, las infecciones centrales darían una
clínica predominantemente de demencia, mientras que las infecciones perifé-
ricas darían una clínica primordialmente cerebelosa.
El EEG es típico cuando la infección es vía central, mientras que cuando
ocurre por vía periférica el EEG es inespecífico. La proteína 14-3-3 suele estar
aumentada en el LCR, y en la RNM es frecuente encontrarse hiperlucencias
en el caudado.
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob familiar
Tiene un inicio de la enfermedad más precoz que la ECJ esporádica, como

media se inicia a los 48 años, y un curso clínico más prolongado, 26 meses de
media, pudiendo llegar a durar más de cuatro años. Se han descrito más de
20 mutaciones diferentes en el gen de la PrP. La clínica varía dependiendo del
tipo de mutación, pero acostumbra a parecerse a las formas esporádicas. El
EEG suele ser típico, aunque en alguna variedad puede ser inespecífico. La
proteína 14-3-3 es positiva en la mayoría de las ocasiones, y la RNM muestra
alteraciones en una proporción similar a la ECJ esporádica. Interesa recordar

que la penetrancia de la enfermedad varía dependiendo de la mutación, pero,
curiosamente, también del colectivo; así, la mutación del gen 200 tiene una
penetrancia del 100% en Israel y del 50% en Eslovaquia (15, 34). Hasta di-
ciembre del 2000, se habían recogido 10 casos familiares de la enfermedad en
España, 5 tenían la mutación en el gen 178, 4 en el 200 y 1 una inserción.
No todas las formas familiares son transmisibles y hay formas puramente
genéticas.
Enfermedad de Gerstmann-Sträussler-Scheinker
Se trata de una encefalopatía espongiforme transmisible descrita por pri-

mera vez en 1936 (31). Es familiar con herencia autosómica dominante y se
diferencia de la ECJ en que la edad de inicio es más precoz (45 años) y una
evolución de la enfermedad mucho mas prolongada, 5 años como media, y
pueden llegar a durar más de 10 años. La clínica es predominantemente ce-
rebelosa, a la que se asocian signos piramidales y demencia. En la anatomía
patológica se observan placas amiloideas multicéntricas y difusas (3, 47).
Las alteraciones genéticas encontradas hasta ahora han sido muy varia-
das, se han encontrado alteraciones en los codones 102, 105, 117, 198, 202,
212, 217, e inserciones entre los codones 51 y 91.
El diagnóstico se hace basándose en la clínica, en la historia familiar y en
el estudio genético. El EEG no muestra ninguna alteración típica y la proteí-
na 14-3-3 es positiva en el 50% de los pacientes.
Insomnio familiar fatal
Es una encefalopatía espongiforme descrita por primera vez en 1986 en un

paciente con insomnio progresivo (51). Se transmite con herencia autosómica
dominante. La mutación se encuentra localizada en el codón 178 y, si en el
codón 129 existe metionina, el paciente tendrá un IFF, mientras que, si ese
codón tiene una valina, el paciente sufrirá una ECJ. Se han descrito casos es-
porádicos. La enfermedad se inicia a los 49 años como media y una duración
de unos 13 meses. La clínica consiste en insomnio progresivo acompañado
de problemas disautonómicos, como son hipersudoración, hipertermia, mio-
sis, alteraciones esfinterianas, impotencia, taquicardias y alteraciones de la
tensión arterial. A esto se le suman otros trastornos, como son ataxia, disar-
tria, mioclonias, signos piramidales y demencia tardía.
En la necropsia se observa una degeneración selectiva de los núcleos talá-

micos ventrales anteriores y de los dorsomediales. Sólo ocasionalmente hay
alteraciones espongiformes en la corteza cerebral. El EEG no es típico, aun-
que pueden ser de gran ayuda diagnóstica los estudios polisomnográficos.
La proteína 14-3-3 acostumbra a ser negativa. En la PET se observa hipome-
tabolismo del tálamo y del putamen.
El Kuru
Es una enfermedad que hoy en día tiene un interés puramente histórico.

Fue la primera encefalopatía espongiforme humana en la que se consiguió
demostrar su capacidad de contagio. La enfermedad era propia de la tribu
fore de Papua-Nueva Guinea debido a su costumbre funeraria de comerse
los cerebros de sus familiares muertos. Estos ritos han desaparecido en la dé-
cada de los cincuenta, y con ellos la enfermedad.
La clínica consistía en una ataxia cerebelosa progresiva con imposibilidad
para la marcha, temblor (kuru quiere decir temblor en lenguaje fore), estado
pseudobulbar con labilidad afectiva. La enfermedad lleva a la muerte en un
año. La anatomía patológica muestra placas floridas, similares a las de la
vECJ, localizadas en el cerebelo.
Variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vECJ)
En 1986, unos veterinarios del Laboratorio Central Veterinario de Weybridge,

en el Reino Unido, investigan a dos vacas que habían presentado una enferme-
dad neurológica rara. Cuando hacen la necropsia se encuentran que en el cere-
bro hay una encefalopatía espongiforme. Hasta entonces, tan sólo se había pu-
blicado un trabajo, en 1883, sobre la posible afectación del ganado bovino por
una encefalopatía espongiforme (70). En 1987, Wells publica un tercer caso de la
enfermedad y se le da el nombre de encefalopatía espongiforme bovina (EEB). A
partir de entonces se produce una auténtica epidemia, llegando a diagnosticarse
en 1992 un total de 36.000 vacas con EEB. El origen de la enfermedad, muy pro-
bablemente, es debido al uso de piensos elaborados con despojos de animales.
No está muy claro si se debió al paso del scrapie de la oveja a la vaca o si la EEB
ya existía, aunque en proporciones muy bajas, entre el ganado vacuno, y los
piensos sirvieron para provocar su crecimiento exponencial.
En 1996, Will y colaboradores (82) publican 10 casos de una variante de la
ECJ y ya apuntan la posibilidad de que puedan estar relacionados con la EEB.
Encontraron, además, algunas peculiaridades en la anatomía patológica, con-

sistentes en severa astrocitosis talámica, espongiosis en los ganglios de la base
y el tálamo y placas floridas, compuestas por un núcleo denso amiloide rode-
ado por un halo espongiforme, distribuidas por la corteza cerebral y cerebelo.
Tras unos primeros momentos de dudas y desconciertos, se llegó al con-
vencimiento de que la vECJ y la EEB estaban relacionadas entre sí por los si-
guientes datos:
– Coincidencia en el tiempo de ambas epidemias (82).

– Se consiguió transmitir la EEB a primates y se observó que la anatomía
patológica era muy similar a la de la vECJ (48).
– Mediante Western blot, en muestras tratadas previamente con proteasa
K, se ha podido comprobar que el patrón de glicosidación de la EEB y
de la vECJ es el mismo, y a su vez diferente al de otras encefalopatías
espongiformes (17).
– Se ha podido comprobar que animales inoculados con la EEB y con la
vECJ presentaban idénticos patrones de glicosidación en el Western
blot (40).
Desde entonces, hasta el día de hoy, se han diagnosticado un total de 102

casos, entre los definidos y los probables, con la siguiente distribución: 3 ca-
sos en 1995, 10 casos en 1996, 10 casos en 1997, 18 casos en 1998, 15 casos en
1999, 27 casos en 2000 y, hasta el 1 de julio de 2001, 11 casos probables y 7 ca-
sos confirmados. Por lo tanto, aunque el número de afectados va sufriendo
un ligero aumento de año en año, la progresión no ha sido exponencial,
como inicialmente se temía.
Una cuestión de extrema importancia es: ¿cuál es el período de incubación
de la enfermedad? Las cifras que se barajan están entre los 5 y los 15 años
(26, 9, 52). Si eso es así, y pensamos que el pico de la epidemia bovina fue en
1992, en teoría, estaríamos en el año 2001 en zonas de máxima incidencia.
Clínica
La primera diferencia importante entre la vECJ y la ECJ esporádica es la

edad de aparición; mientras que en la esporádica la edad de inicio es, por
término medio, 60 años, en la vECJ es de 29 años (83). Hasta el año pasado,
el paciente de mayor edad tenía 54 años, pero se ha diagnosticado un caso
de 74 años. El motivo por el que hay esta predilección por gente joven es
desconocido; se han invocado hábitos alimentarios diferentes, pero esta hi-
pótesis ha sido descartada por los estudios epidemiológicos. Otro motivo

podría ser que se precise un metabolismo muy activo para desarrollar la en-
fermedad; esto llevaría a que los jóvenes enfermasen con mayor facilidad o a
que los individuos de más edad tuviesen una incubación más prolongada.
Otro hecho relevante en la clínica de la nueva enfermedad es la afectación
psiquiátrica, que es la forma más frecuente de presentación, y prácticamente
todos los enfermos, en mayor o menor medida, la presentan a lo largo de la
enfermedad. La sintomatología consiste en: labilidad emocional, ansiedad,
apatía, retraimiento, agitación, agresividad, insomnio, depresión, alucinacio-
nes visuales y auditivas y delirio (85). La mayoría de los pacientes visitan
primero a un psiquiatra que a un neurólogo. Dolores en los miembros es la
segunda forma más frecuente de presentarse, ataxia, movimientos involun-
tarios, parálisis de la mirada hacia arriba, olvidos y despistes (ver tabla 3).
Cuando la enfermedad está evolucionada se desarrolla una demencia y el
paciente puede terminar en un mutismo acinético.
La duración media de la enfermedad es de 14 meses (rango de 8 a 38 me-
ses) (83).
Tabla 3 (83)
Clínica de Durante la
presentación enfermedad
Síntomas psiquiátricos 31 (66%) 46 (98%)
Síntomas sensitivos 9 (20%) 33 (70%)
Dolor de miembros 6/9 18/33
Ataxia 4 (8,5%) 46 (98%)
Olvidos 8 (17%) 40 (85%)
Movimientos involuntarios 2 (4%) 44 (93,5%)
Distonía 2 (4%) 14 (30%)
Corea 0 26 (55%)
Mioclonías 0 33 (70%)
Parálisis de la mirada vertical 0 16 (34%)
Demencia 0 47 (100%)
Mutismo acinético 0 23 (49%)
Diagnóstico
El diagnóstico se hace a partir de la sospecha clínica de un cuadro psi-

quiátrico en un paciente joven y, posteriormente, se le asocian otros trastor-
nos neurológicos. Haber vivido en Inglaterra entre 1985 y 2000 constituye

un factor de riesgo. Otro factor de riesgo es ser homocigótico para la metio-
nina en el codón 129. A día de hoy, el 100% de los casos de vECJ son
Met/Met. Ya que el 38% de la población general es Met/Met, ¿quiere esto
decir que el 62% de la población es resistente a la enfermedad? ¿Quiere de-
cir que tienen un período de incubación más largo y que van a aparecer en
años sucesivos? ¿Tal vez se presentan con una clínica diferente y están sien-
do mal diagnosticados? Son incógnitas que poseen una enorme repercusión
epidemiológica.
El EEG en la vECJ no muestra las alteraciones características de la ECJ.
La proteína 14-3-3 es positiva en el 50% de los casos (83).
La RNM muestra hiperlucencias en el 80% de los casos, en ambos pulvi-
nares talámicos en T2, densidad protónica y en FLAIR (83, 86).
La vECJ tiene mayor tendencia a afectar al tejido linfático que la ECJ. Se
ha podido comprobar que los enfermos de la vECJ tienen en la biopsia de
amígdalas una inmunocitoquímica positiva para la PrPres (39). Algunos auto-
res incluyen la biopsia de amígdalas dentro de los criterios diagnósticos de
la enfermedad.
Con estos datos, Will y colaboradores (83) han diseñado unos criterios
diagnósticos para la vECJ que son aceptados por la mayoría de la comuni-
dad científica (ver tabla 4).
Tabla 4 (83)
Criterios diagnósticos de la vECJ
I. Condiciones generales:
– Cuadro neuropsiquiátrico progresivo.
– Duración de la enfermedad de más de seis meses.
– No hay historia de exposición potencialmente yatrógena.
– Se han descartado, razonablemente, otros diagnósticos.
II. Clínica:
1. Síntomas psiquiátricos tempranos (depresión, ansiedad, retraimiento, ideas deli-
rantes, apatía).
2. Demencia.
3. Trastornos sensoriales persistentes (dolor y/o disestesias molestas).
4. Ataxia.
5. Mioclonias, corea o distonía.
III. Exámenes complementarios:

A) EEG sin las alteraciones típicas de la ECJ esporádica o no se realizó EEG.
B) RNM con hiperseñal bilateral en los pulvinares.
Tabla 4 (continuación)
IV. Biopsia de amígdalas.
V. Necropsia. Anatomía patológica cerebral.
Enfermedad posible:
– I + IIIA + 4/5 de II.
Enfermedad probable:
– I + IIIA + IIIB + 4/5 de II.
– I + IV.
Enfermedad cierta:
– I + V.
Prevención y tratamiento de las enfermedades priónicas
Como ya hemos comentado previamente, los priones resisten los métodos

clásicos de desinfección, pero son sensibles a los alcalinos y al calor húmedo;
por ello, cuando es preciso esterilizar objetos se utiliza el hipoclorito sódico
al 2% de cloro libre (esto se consigue mezclando agua y lejía al 50%) o sosa
cáustica al 1 ó 2 N. Los objetos deben dejarse en estos alcalinos durante una
o dos horas. Otro método es el calor húmedo, que se consigue con la autocla-
ve a 134ºC durante, al menos, 18 minutos. De todas formas, siempre que sea
posible debe utilizarse material de un solo uso.
Los pacientes no precisan habitación individual ni aislamiento específico.
Los residuos procedentes de estos pacientes deben ser destruidos por
incineración.
Hoy en día no existe tratamiento etiológico para estas enfermedades.
Se ha comprobado que los polianiones, como la carraginina y el dextran-
sulfato, y la anfotericina B dificultan el desarrollo del scrapie en ovejas
inoculadas con esta enfermedad (11). El rojo congo se ha visto que difi-
culta el paso de PrPc a PrPres (13). Se especula con la posibilidad de mani-
pular las proteínas de choque por calor para impedir el paso de PrPc a
PrPres (50). De todas formas, todos estos tratamientos se encuentran en fa-
ses experimentales y no son utilizados en la clínica diaria. En el día de
hoy, desgraciadamente, el único tratamiento utilizado en la clínica es el
sintomático, L-dopa para el parkinsonismo y antiepilépticos para las mio-
clonias y las crisis convulsivas.
Incógnitas por resolver
– ¿Cuál es el origen de la ECJ esporádica? ¿Existe algún factor exógeno

que favorezca la aparición de la enfermedad? ¿Es puramente una muta-
ción?
– ¿Por qué existe diferencia clínica, en la enfermedad yatrógena, entre la
inoculación central y la periférica si, en teoría, el prion es el mismo? El
paso a través de la vía periférica, ¿tiene capacidad de variar la configu-
ración del prion?
– Hay formas familiares que carecen de capacidad infectiva y son pura-
mente genéticas. Si no tienen capacidad infectiva, ¿podemos hablar de
enfermedad priónica? En el IFF no suele haber degeneración espongi-
forme y muchos casos carecen de capacidad de contagio. ¿Dónde está el
límite entre enfermedad priónica y enfermedad neurológica degenerati-
va genéticamente determinada? ¿Deberíamos hablar de trastornos pos-
translacionales de las proteínas en lugar de priones?
– Hay especies en las que no se ha descrito ninguna enfermedad priónica,
como el cerdo y el pollo. Si sabemos que los pasos del prion por dife-
rentes animales puede hacer saltar la barrera de especie, ¿es posible la
aparición de una epidemia en un animal de consumo humano en el que
desconocemos la fortaleza de la barrera de especie?
– El cordero contaminado con la EEB, ¿tiene capacidad de infectar al
hombre?
– ¿Cuál es el período de incubación de la vECJ? El saber este intervalo
podría facilitar las previsiones epidemiológicas de la enfermedad.
– En la vECJ, la forma de contraer la enfermedad, ¿es por comer tejidos
del SNC? ¿Qué tejidos pueden transmitir la enfermedad? ¿Es la vía oral
la causante del problema?; o, dado que los productos bovinos son utili-
zados en farmacia, ¿es la vía i.m. o i.v.?
– Es conocido que, para que los animales de experimentación contraigan
la enfermedad, es necesario infectarlos con una dosis mínima de prio-
nes; pero, ¿esas dosis son acumulativas en el tiempo? Y, si son acumu-
lativas, ¿esto es de por vida o se produce un “lavado” con el paso del
tiempo?
– Hoy en día se están mejorando mucho los sistemas de detección de
PrPres, pero la ausencia de detección de prion en un tejido, ¿quiere decir
ausencia de capacidad de contagio?
– En la vECJ, los pacientes que son Met/Val o Val/Val, ¿son resistentes a
la enfermedad? ¿Tienen un período de incubación más largo?, o ¿la en-
fermedad se presenta pero con una clínica diferente?
– Tan sólo hay un paciente mayor de 55 años entre los que contrajeron la
enfermedad. ¿Cuál es el motivo? ¿Tendrán los pacientes añosos un ma-
yor período de incubación y aparecerán pacientes de más edad más
adelante?
– Sabemos que la capacidad de infección de la sangre en la forma esporá-
dica es muy baja y no hay descrito ningún caso de infección por trans-
fusión; además, no existe aumento de la infección entre los hemofílicos.
Pero la vECJ tiene una mayor afinidad por el sistema linforreticular que
la ECJ esporádica. ¿Tiene capacidad de infectar a través de productos
hemáticos la vECJ? ¿Debe de hacerse leucorreducción en todas las
transfusiones? ¿Disminuye el riesgo de contraer la enfermedad?
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CAPÍTULO 7
PROGRESOS EN LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
JUSTO GARCÍA DE YÉBENES

JAIME HERNÁNDEZ
SUSANA CANTARERO
Fundación Jiménez Díaz
1. Resumen histórico
En 1872, George Huntington, procedente de Nueva York, se instaló en

Ohio y fue invitado por sus nuevos compañeros de colegio de médicos a dar
una conferencia sobre algún tema de su especial interés. Huntington contó las
historias de algunos pacientes que había visto durante su infancia, cuando
acompañaba a su padre a las visitas a domicilio de pacientes en Long Island.
Según su propia descripción, la enfermedad que describía era “Not of any
great practical importance… but merely as a medical curiosity” (1).
Huntington no fue el primero en describir la enfermedad que lleva su nom-
bre, pero tuvo el mérito de dar a conocer de manera sencilla y poco preten-
ciosa los aspectos característicos de la enfermedad. La sintomatología clínica,
que consiste en diversos tipos de trastornos del movimiento, el más frecuente,
pero no el único, corea, en deterioro intelectual y trastornos de conducta, y en
el patrón de transmisión hereditaria como enfermedad autosómica domi-
nante. En lo que se equivocó George Huntington, en su modestia, fue en atri-
buir una escasa importancia a la enfermedad que entonces describía.
¿Por qué tiene importancia la enfermedad de Huntington? Sobre todo por
dos razones. La primera, porque es una enfermedad de pronóstico terrible,
hereditaria y cuya prevalencia es baja pero no tanto, 10 pacientes por cada
100.000 habitantes, en muchos países occidentales más frecuente que otras
enfermedades superpopulares como el SIDA. La segunda razón, es porque
la enfermedad de Huntington es el prototipo de enfermedades por expan-
sión inestable de tripletes de DNA, y en algunos sentidos ha abierto muchas

líneas de trabajo sobre el papel que juegan determinadas proteínas y frag-
mentos de proteínas en la función celular cerebral.
2. Manifestaciones clínicas
Los signos clínicos son muy variables y pueden incluir los siguientes:
• Trastornos motores: corea, distonía, tics, impersistencia motora, mioclo-

nias, parkinsonismo, ataxia.
• Trastornos cognitivos: amnesia, apatía, apraxia.
• Trastornos de conducta: irritabilidad, hipersexualidad, desinhibición,
agresividad, conductas adictivas.
En general, los cuadros clínicos son muy variables (2). Los síndrome clíni-
cos más característicos son los siguientes:
• Variante clásica. Inicio entre los 30 y 50 años. Cuadro típico de trastorno

motor, cognitivo y de conducta. Progresión a la muerte en 20 años.
• Variante senil. Inicio después de los 55 años. Trastorno motor con pre-
dominio de corea sin deterioro intelectual ni acortamiento de la vida.
• Variante juvenil. Inicio antes de los 20 años. Síndrome acinético rígido,
con grave deterioro mental y muerte en menos de 15 años.
Miles
250
200
150
100
50
0
CONTROL EP EH
Figura 1
Cuantificación del movimiento en 24 horas
PROGRESOS EN LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON 87
Esta gran variedad de síntomas hace que en algunos casos el diagnóstico

clínico sea complicado. También plantea problemas desde el punto de vista
del tratamiento, pues a veces coexisten dos tipos de síntomas y el trata-
miento de uno de ellos puede empeorar el otro. Por ejemplo, aunque el corea
es el síntoma motor más frecuente, los síndromes acinético-rígidos aparecen
con frecuencia a veces de manera espontánea y otras como efecto secundario
de la medicación, no sólo en las formas juveniles, sino en las formas clásicas
(3). Apoya esta afirmación el hallazgo de niveles bajos de ácido homavaní-
lico, metabolito de la dopamina en líquido cefalorraquídeo de pacientes hun-
tingtonianos (4) y la disminución de terminales dopaminérgicas en estriado
(5), así como el hecho de que muchos pacientes mejoren con el tratamiento
con agonistas dopaminérgicos (6). Esto explica, por ejemplo, que los pacien-
tes con enfermedad de Huntington sean extremadamente sensibles a los
neurolépticos y a los deplectores presinápticos de dopamina, y que cuando
éstos se usan para el tratamiento de las discinesias, con frecuencia se observa
que los pacientes presentan akinesia severa con gran facilidad y con mucho
mayor riesgo que otros pacientes sometidos al mismo tratamiento, por ejem-
plo, los esquizofrénicos.
3. Neuropatología
Los hallazgos anatómicos de la enfermedad de Huntington son varia-

bles y dependen del grado de severidad y de evolución de la enfermedad.
Los cambios más prominentes, los encontrados en el estriado, han servido
de base para la clasificación de la enfermedad en cinco estadios anatomo-
patológicos (7), de 0 (no evidencia de lesión histológica) a 4 (máxima seve-
ridad, con núcleo caudado atrófico y cóncavo y atrofia de putamen y
cápsula interna).
Las lesiones histológicas, sin embargo, no se limitan al estriado. Existe
una leve atrofia cerebral global, con disminución del peso medio del cere-
bro de unos 150 a 200 gramos con respecto a la media de controles sanos
(8). El gradiente lesional de mayor a menor severidad es el siguiente:
estriado>córtex frontal>cerebelo>tronco. Existe un gradiente regional en el
núcleo caudado de atrofia cola>cuerpo>cabeza, y una gran selectividad
celular caracterizada por mayor afectación de células medianas espinosas
con más severa lesión de células ricas en encefalinas que proyectan al
Globo Pálido Externo (GPE) que de las que producen sustancia P y proyec-
tan al Globo Pálido Interno (GPI) y con preservación de interneuronas
grandes no espinossas NADPH+.
Es poco frecuente que en la enfermedad de Huntington aparezcan lesio-

nes extracerebrales. En algunos casos, sin embargo, se han visto lesiones en
músculo con aspecto de enfermedad mitocondrial. Esto puede ocurrir en
casos de mutaciones muy grandes (9), como ya veremos luego.
4. Genética
La enfermedad de Huntington se debe a una mutación de un gen locali-

zado en el cromosoma 4 (10), que codifica una proteína (huntingtina) en
cuya porción aminoterminal existe una secuencia repetida de tripletes CAG,
que se corresponden con una cadena de poliglutaminas de longitud variable,
en la población normal, entre 12 y 36. En la enfermedad de Huntington
existe un aumento del número de tripletes CAG, y en consecuencia de poli-
glutaminas, mayor de 39 (10). Esta expansión es variable e inestable, y la
severidad de la enfermedad y la edad de inicio se correlacionan de manera
directa e inversa, respectivamente, con el número de tripletes.
El número de tripletes permanece relativamente estable, con variaciones
pequeñas de ±1 triplete en las transmisiones materno-filiales y en 2/3 de las
paterno-filiales. En 1/3 de estas últimas, sin embargo, se produce un aumento
del número de tripletes que pueden ser de unos pocos o varias decenas. Esto
40
35
30
25
20
15
10
0
CONTROL EP EH DISTONIA
Figura 2
Niveles de ácido homovanílico en LCR (ng/ml)
explica que mientras que los hijos de una paciente con enfermedad de Hun-
tington suelen padecer un cuadro clínico muy parecido al de su madre, en el
caso de transmisión por progenitor afecto masculino puede haber un agrava-
miento de la severidad de la enfermedad del padre a los hijos (11).
El tamaño de la expansión de tripletes CAG no es el único elemento de
factor pronóstico sobre la enfermedad de Huntington. Algunos otros ele-
mentos de origen genético son los polimorfismos de los receptores de gluta-
mato (12). Es posible, pero por el momento desconocido, que otros factores
de carácter genético o ambiental, biológicos o farmacológicos, desempeñen
efectos moduladores de la rapidez de la progresión.
5. Etiopatogenia
Los dos problemas más importantes que quedan por explicar en la enfer-
medad de Huntington son: a) cuál es el mecanismo de muerte celular en las
neuronas afectas, y b) por qué se lesionan unas neuronas y no otras en dis-
tintas regiones cerebrales e incluso en la misma región cerebral. Para expli-
car estos dos aspectos es fundamental revisar cuáles son las funciones e
interacciones de la huntingtina natural y de la mutada y cuáles son las carac-
terísticas bioquímicas y farmacológicas de las células lesionadas.
5.a) Funciones e interacciones de la huntingtina
La mayor parte de nuestro conocimiento sobre la función de la hunting-

tina y sus interacciones con otras proteínas procede de estudios realizados
en los últimos cinco años en cerebros de pacientes y en distintos modelos de
ratones transgénicos y nulos (knock out). Muchos de estos estudios son
metodológicamente muy bonitos, pero los resultados requieren confirma-
ción porque a veces la novedad de la técnica provoca entusiasmos científicos
que la realidad se encarga de equilibrar.
En el cerebro normal, la huntingtina se localiza en las neuronas, sobre
todo en el citoplasma del soma y, en menor grado, de las dendritas y en aso-
ciación con las membranas de las vesículas y en los microtúbulos. En las
grandes neuronas de la corteza cerebral y el estriado, a veces se observa
mayor tinción en la región perinuclear y, muy raras veces, aparece una tin-
ción difusa del núcleo. Axones inmunorreactivos pueden aparecer teñidos
en la corteza cerebral, pero los astrocitos de la sustancia gris o de la sustancia
blanca no contienen huntingtina. En el estriado se tiñen sobre todo las neu-
ronas grandes y medianas. La distribución de la proteína en el estriado no es

uniforme, sino que parece adoptar un patrón de áreas de baja inmunorreacti-
vidad rodeadas de una red de zonas de mayor tinción que recuerda al
patrón de los estriosomas y la matriz, respectivamente (13).
En el cerebro de los pacientes con enfermedad de Huntington, la distribu-
ción regional de la huntingtina es similar a la del cerebro normal, salvo en
las zonas afectas. En ninguna de las regiones se observa tinción de los astro-
citos. La inmunorreactividad para huntingtina desaparece en las neuronas
estriatales de tamaño mediano a medida que éstas mueren, pero persiste en
las neuronas estriatales que sobreviven incluso en las zonas con lesiones his-
tológicas severas. Igualmente, disminuye la inmunorreactividad en el
pálido, debido a la pérdida de terminales presinápticas procedentes de las
neuronas estriatales que proyectan al pálido y, en menor medida, a la pér-
dida de las propias neuronas palidales. Los tipos celulares, según sus pro-
piedades morfológicas y farmacológicas, se presentan en la tabla 1.
Tabla 1
Propiedades morfológicas y farmacológicas de las neuronas estriatales
Propiedades morfológicas Propiedades farmacológicas

– Espinosas (80%). Pequeñas, medianas y – Todas contienen GABA y la mayoría
grandes. De proyección. colocalizan encefalina, dinorfina,
sustancia P, calbindina.
– No espinosas (20%). Interneuronas. – NADPH, somatostatina, NOS, NPY, CCK,
Medianas. parvalbúmina.
– Grandes – Acetilcolina.
GABA (ácido gamma amino butírico), NADPH (nicotiramida adenina dinucleótido fosfato-
reducido), NOS (sintetasa del óxido nítrico), NPY (neuropéptido Y), CCK (colecistokinina).
La distribución subcelular en el cerebro de los pacientes con enfermedad

de Huntington es diferente de la normal. En la corteza cerebral, a veces se
detectan acúmulos perinucleares densos de huntingtina, como si al núcleo le
hubiera salido un grano, o en forma de acúmulos discretos en el nucleolo.
También en el estriado de los pacientes la inmunotinción a huntingtina cam-
bia a un patrón irregular, como en manchas de localización, sobre todo peri-
nuclear. Disminuye la tinción difusa en el soma y las dendritas y aparecen
inclusiones puntiformes en el núcleo.
Las inclusiones intranucleares son visibles en el cerebro de los ratones
transgénicos que presentan mutaciones del gen de la huntingtina con expan-
siones de 115 a 156 repeticiones (14). Estas inclusiones aparecen antes que los
5
PATERNAL
4
1
MATERNAL
0
-1
S1
Figura 3
Inestabilidad genética
animales desarrollen síntomas clínicos, por lo que se ha pensado que po-

drían desempeñar un papel de mecanismo productor de la degeneración
neuronal, y no sólo un epifenómeno de la muerte de las neuronas.
Puesto que la mutación responsable de la enfermedad de Huntington no
altera la transcripción del mRNA o la traducción de la proteína y puesto
que la enfermedad no presenta un fenotipo más severo en homozigotos que
en heterozigotos, se ha pensado que el mecanismo etiopatogénico podría
estar relacionado con una ganancia de función. Cuando se vieron los acú-
mulos perinucleares, tanto en pacientes como en ratones transgénicos, se
pensó que quizás la enfermedad pudiera deberse a un aumento de trans-
cripción de un gen letal, aunque otras posibilidades no han sido descarta-
das. Por ejemplo, que la huntingtina mutada forme agregados anormales.
De esto también existen evidencias. Los fragmentos de poliglutaminas de la
huntingtina mutada tienen la propiedad de formar agregados parecidos a
los depósitos de amiloide que ocurren en la enfermedad de Alzheimer o en
las encefalopatías por priones (15), y en el cerebro de lo ratones transgéni-
cos con mutaciones expandidas en el rango de 115 a 156 poliglutaminas
aparecen estructuras fibrilares similares a las del amiloide. Puesto que el
tamaño de las expansiones observadas en pacientes con enfermedad de
Huntington es mucho menor, es posible que las propiedades amiloidogéni-
cas de las poliglutaminas no tengan una importancia definitiva en humanos
y sí en animales de investigación.
Varias proteínas interaccionan con la huntingtina. Una de ellas es la glice-

raldehído-fosfato-deshidrogenasa (GADPH), enzima clave en el metabolismo
energético (16). Si la huntingtina mutada inhibe la GADPH podría producir
un trastorno del metabolismo energético, mecanismo plausible pero no
demostrado, de muerte neuronal en la enfermedad de Huntington. Otras pro-
teínas asociadas incluyen a la proteína asociada a la huntingtina (HAP1) y a
las proteínas que interaccionan con la huntingtina (HIP), hasta ahora dos pro-
teínas, conocidas como HIP1 y HIP2 (17-20). La proteína HAP1 es una prote-
ína rara, con escasa homología a cualquier proteína conocida y cuya función
es desconocida. Hace poco se ha sabido que la HAP1 interacciona con otra
proteína llamada “DUO”, que tiene un dominio con un factor de intercambio
de nucleótidos de guanina, estructura común a proteínas como la espectrina
(21). De esto se deduce que a través de estas interacciones la huntingtina
puede ejercer una función reguladora de la actividad vesicular. La proteína
HIP2 desempeña una función de conjugación con la ubiquitina y, por tanto,
juega un papel en el procesamiento de residuos de proteínas.
La función de la proteína HIP1 acaba de ser descubierta (22). Es una prote-
ína proapoptótica a través de un mecanismo que incluye la activación de la
caspasa 3. La huntingtina normal se une a la HIP1 e inhibe su efecto apoptó-
tico. Nuevos datos que apoyan el papel proapoptótico de la huntingtina
mutada se han obtenido con estudios de colocalización, en las inclusiones nu-
cleares, de esta proteína con elementos que juegan un papel regulador de la
transcripción, como el p53 y la proteína reguladora del elemento que res-
ponde al AMP cíclico (CBP), así como el factor de transcripción mSin3a.
Según estos trabajos (23), el fragmento de huntingtina mutada correspon-
diente al exon 1 del gen, una región que incluye las poliglutaminas y una
región adyacente rica en prolinas, reguladora de la transcripción de genes,
interactúa con los elementos mencionados p53, CBP y mSin3a in vitro y
forma los agregados intranucleares. El p53 es un factor decisivo para la repli-
cación, diferenciación o apoptosis de las células, y los otros elementos juegan
papeles fundamentales en la expresión de genes. La CBP desaparece de su
localización nuclear típica y se deposita en los agregados de poliglutamina no
sólo en la enfermedad de Huntington, sino en la atrofia dentato pálido luy-
siana (DRPLA), de modo que ese mecanismo patogénico puede ser común a
huntingtina y atrofina (24). La huntingtina activa también a otros factores de
transcripción, como el CA150, un péptido que contiene una repetición (gluta-
mina-alanina)38, péptido que se encuentra muy aumentado en el cerebro de
los pacientes con enfermedad de Huntington (25). De modo que el papel
tóxico de la huntingtina mutada parece que puede deberse a dos mecanismos
fundamentales: la alteración del funcionamiento de algunas proteínas antia-
poptóticas y el depósito celular con alteración de la función de algunas de

estas proteínas. Este efecto proapoptótico de la huntingtina se refuerza por
algún estudio reciente (26) que muestra que en ratones transgénicos los depó-
sitos intranucleares de huntingtina se asocian a activación de la caspasa 3 y a
liberación del citocromo 3 por las mitocondrias, y que estos cambios se deben
a activación de la caspasa 1, que a su vez activa a la caspasa 3.
5.b) Mecanismos de selectividad neuronal en la enfermedad de Huntington
Hemos dicho más arriba que en la enfermedad de Huntington existe una

lesión más amplia que la del estriado, pero es evidente que hay un gradiente
lesional que depende del tamaño de la expansión. El estudio de las caracte-
rísticas bioquímicas y farmacológicas de las células más afectadas puede
darnos pistas sobre el mecanismo de la lesión.
El tipo de neurotransmisor puede jugar un papel. Las neuronas que expre-
san NADPH diaforasa, muy dañadas en la enfermedad de Huntington, pro-
ducen óxido nítrico (NO). La proteína HAP1 está presente en esas neuronas y
es activada por las poliglutaminas y, a su vez, estimula la producción de NO.
Otro aspecto importante es el tipo de aferencias que reciben las células
estriatales. Estas se resumen en la tabla 2.
Tabla 2
Aferencias dopaminérgicas y glutamatérgicas a las neuronas estriatales
Dopamina. Sistema nigroestriatal. Receptores postsinápticos en neuronas espinosas D1

(directo) y D2 (indirecto).
Receptores presinápticos en terminales DA y Glu.
Glutamato: Sistema corticoestriatal. Receptores de glutamato dependientes de voltaje:
NMDA, AMPA y KA.
5 R NMDA, 1 y 2B en neuronas espinosas, 2D en no
espinosas.
3 R AMPA, 1 en no espinosas.
Receptores metabotrópicos: 3 R mGlu, 1 facilitador,
2 y 3 inhibidor.
Desde hace muchos años se sospecha que la transmisión excitatoria juega un

papel importante en la patogénesis de la enfermedad de Huntington. Los pri-
meros modelos experimentales que se crearon que reproducen razonablemente
la patología y los hallazgos bioquímicos de la enfermedad de Huntington con-
sistían en la inyección intraestriatal de aminoácidos neurotóxicos, ácido Kaínico

(27) y quinolínico (28). Estos efectos tóxicos mejoraban con la decorticación, es
decir con la supresión de las aferencias corticales glutamatérgicas al estriado
(29). Un estudio reciente realizado en ratones transgénicos brinda una explica-
ción a estos datos. La huntingtina mutada se acumula preferentemente en las
neuronas más afectas y sus inclusiones impiden la recaptación del glutamato,
por lo que estas neuronas estarían especialmente expuestas (30).
Esto nos lleva a un punto clave de nuestra discusión. ¿Cuál es el papel
fisiológico de la huntingtina? Este papel ha sido estudiado recientemente en
ratones con mutaciones que anulan (knock outs) el gen del huntingtina. En
células troncales embrionarias de estos animales se ha descubierto que la
huntingtina es una proteína reguladora y regulada por el hierro que juega
un papel fundamental en el funcionamiento de seis organelos subcelulares:
el nucleolo, el sistema nuclear de transcripción, las mitocondrias, el retículo
endoplásmico, el aparato de Golgi y los endosomas de reciclamiento (31).
Precisamente el trastorno de función mitocondrial nos lleva al segundo
modelo experimental de enfermedad de Huntington, la administración sisté-
mica o intraestriatal de ácido 3-nitropropiónico, un inhibidor del complejo 2
de la cadena respiratoria mitocondrial (32).
De este modo hemos llegado a la triada letal de la neurodegeneración: a)
exceso de radicales libres, vía producción de NO a través de una hiperactivada
NADPH diaforasa, b) exceso de excitación neuronal debido al trastorno del
procesamiento de glutamato, mediante anomalías del transporte vesicular, y
c) trastorno de la función mitocondrial. A todos estos trastornos conduce el
efecto de la proteína mutada, pero nos interesa saber algo más: cuál es el
efecto de la huntingtina normal y si existen otras sustancias intracelulares que
puedan ejercer algún papel neuroprotector contra la huntingtina mutada.
El papel de la huntingtina normal, como hemos dicho, es parcialmente
desconocido, aunque clave para la función de algunos orgánulos intracelula-
res. Los ratones nulízigos para huntingtina presentan letalidad embrionaria
precoz (33), lo que ha impedido el estudio de la función de esta proteína in
vivo. En fechas recientes se ha resuelto el problema técnico con la creación
de un modelo de ratón condicional nulo para huntingtinina, en el que los
animales expresan cifras normales de esta proteína hasta fechas como el día
15 embrionario o 5 postnatal (34). Estos animales nacen normalmente, pero a
los dos meses de vida presentan disminución de peso y a los diez meses de
vida presentan un síndrome acinético con temblor. Durante su período de
vida adulta presentan una pérdida de huntingtina de 80-90%. El cuadro se
acompaña de atrofia de los lóbulos frontales y el córtex entorrinal. Los rato-
nes hemizigotos para huntingtina, es decir aquellos en los que se ha anulado
el gen en uno de los cromosomas, presentan también degeneración neuronal

en los ganglios basales durante la edad adulta (35), lo que sugiere que los
niveles de proteína son importantes para el mantenimiento de determinadas
funciones celulares. In vitro se ha confirmado que la huntingtina natural
tiene propiedades antiapoptóticas (36) y, más recientemente, que la forma
natural protege de la toxicidad de la proteína mutada (37). De modo que en
la muerte neuronal que ocurre en la enfermedad de Huntington a los efectos
“tóxicos” de la proteína mutada hay que sumar la deficiencia de neuropro-
tección por la pérdida del 50% de la proteína natural.
Otras proteínas influencian los efectos de la huntingtina. La alfa-sinucle-
ína promueve su agregación (38) y algunas chaperonas inhiben la agrega-
ción y la toxicidad de la huntingtina en ratón (39) y en Drosophila (40).
También inhiben la agregación los anticuerpos intracelulares de cadena
única o intrabodies (41) y una serie de moléculas pequeñas, como el rojo
Congo, la tioflavina S y otros (42). A partir de todas estas informaciones pue-
den derivarse estrategias útiles para el tratamiento.
6. Tratamiento
No existe curación para la enfermedad de Huntington, pero esto no signi-

fica que no haya tratamiento. El tratamiento debe subdividirse en los
siguientes tipos:
6.a) Consejo genético
La enfermedad de Huntington es un proceso hereditario atribuible a una

mutación inestable de transmisión autosómica dominante y con una frecuen-
cia muy baja de aparición de novo. Esto conlleva que la inmensa mayoría de
pacientes huntingtonianos son hijos de personas afectas, salvo dos excepcio-
nes, los de los pacientes con una mutación de novo, rarísimos, o los hijos de
padres fallecidos antes de los síntomas. Por tanto, puede evitarse la propaga-
ción vertical de la enfermedad a nuevas generaciones si se realiza el ade-
cuado consejo genético.
Las personas afectas pueden evitar la transmisión de la enfermedad a su
descendencia de varias maneras. Una forma es la evitación de la descenden-
cia y su sustitución por la adopción, en caso necesario. Otra alternativa es el
diagnóstico prenatal, que puede practicarse durante las primeras diez sema-
nas del embarazo. Tras el diagnóstico de la presencia o ausencia de una
mutación, y su tamaño correspondiente, en el gen de la huntingtina puede

obrarse en conciencia continuando con la gestación o poniendo término a
ella. Por último, puede procederse a fertilización in vitro con embriones
fecundados con gametos sanos que son implantados posteriormente.
El consejo genético y las alternativas terapéuticas que ofrece no pueden
ser trivializadas, sino que deben realizarse de acuerdo con las normas éticas
internacionales (43).
6.b) Tratamiento sintomático
Muchos de los síntomas que ocurren en la enfermedad de Huntington son

tratables y mejorables, al menos durante parte de la enfermedad. La tabla 3
ofrece un resumen de estos posibles tratamientos.
Tabla 3
Tratamiento sintomático de la enfermedad de Huntington
Síntomas Tratamiento
Insomnio Benzodiacepinas
Melatonina en fase de investigación
Depresión Inhibidores de la recaptación de serotonina
Agitación-agresividad Benzodiacepinas, carbamacepina, si es necesario neurolépticos
atípicos (clozapina, olanzapina y risperidona)
Abuso sexual Castración farmacológica con inhibidores de LH-RH
Conductas psicóticas Nurolépticos atípicos (clozapina, olanzapina y risperidona)
Desnutrición Suplementos dietéticos hipercalóricos
Alimentación a través de gastrostomía parenteral
Corea Si es leve, no tratar. Moderada o severa, tratar con tetrabenazina,
antagonistas del calcio o neurolépticos atípicos
Distonía focal Toxina botulínica
Acinesia espontánea Agonistas dopaminérgicos
Existen dudas sobre si los pacientes con enfermedad de Huntington mejo-

ran desde el punto de vista cognitivo con tratamiento con inhibidores de las
colinesterasas. Los estudios que existen son demasiado preliminares. La ata-
xia no responde a tratamiento farmacológico. Sobre todo hay que evitar dos
errores muy frecuentes que se cometen con estos pacientes: el tratamiento
injustificado con neurolépticos típicos, que tiene el riesgo de producir sín-
dromes acinéticos y síndromes disquinéticos tardíos, y el aislamiento social

y la no estimulación social, que en ocasiones se debe a las limitaciones de la
atención que pueden prestar las familias y otras al aislamiento de los pacien-
tes por la sociedad en respuesta a conductas delictivas.
6.c) Tratamiento preventivo
Tiene como objetivo disminuir la evolución y agresividad del proceso

patológico y enlentecer la progresión de la enfermedad. Hasta la fecha se
han planteado estrategias de inhibición de la transmisión excitatoria o de
la reducción de radicales libres. La información disponible es más sólida
en lo que se refiere a estudios experimentales que clínicos. En relación con
los estudios clínicos, un ensayo realizado con lamotrigina no consiguió
demostrar una diferencia significativa entre el grupo tratado con placebo
y con fármaco activo, pero el número de pacientes utilizado fue pequeño,
el tiempo de evolución corto y hubo tendencias a favor de la lamotrigina
(44). El riluzole, otro inhibidor de la transmisión excitatoria, ha sido utili-
zado con éxito en modelos de lesión estriatal por ácido quinolínico (45).
Actualmente se desarrolla un gran ensayo multicéntrico europeo cuyos
primeros resultados estarán disponibles a finales del año 2002. En los
Estados Unidos se ha desarrollado un ensayo con coenzima q10, un cofac-
tor del complejo 1 de la cadena respiratoria mitocondrial (46). En relación
con los compuestos antioxidantes se han utilizados varios sin resultados.
En el momento actual se considera que la melatonina podría ser un candi-
dato (47), puesto que este compuesto tiene un efecto protector contra el
ácido quinolínico (48).
6.d) Neurorrecuperación
Factores tróficos y trasplantes. Existen algunos datos prometedores sobre

el uso de factores tróficos en modelos experimentales de enfermedad de Hun-
tington. El factor neurotrófico derivado de la glía (GNDF) y las neurotrofinas
4/5 (NT4/5) mejoran las lesiones inducidas por ácido quinolínico (49, 50), y
el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) mejora las lesiones de las
células nígricas producidas por lesiones excitotóxicas estriopalidales (51) en
ratas. El trasplante estriatal con células de riñón modificadas genética-
mente para que produzcan factor neurotrófico ciliar (CNTF) previene las
lesiones inducidas por el ácido quinolínico en el cerebro de los monos (52).
Paciente 1 Paciente 2
250.000 225.000
200.000
224.500
150.000
224.000
100.000
223.500
50.000
0 223.000
SIN NICAR CON NICAR SIN NICAR CON NICAR
Figura 4
Cuantificación de movimiento en 24 horas en dos pacientes con EH antes y después de
tratamiento con nicardipina
Las ratas trasplantadas en el estriado con células troncales, estimuladas por

factor de crecimiento epidérmico (EGF), que son capaces de producir factor
de crecimiento nervioso (NGF), son resistentes a las lesiones producidas por
el ácido quinolínico (53), y también se ha demostrado que los roedores tras-
plantados con células troncales productoras de neurotrofinas resisten a los
agentes excitotóxicos (54).
En relación con el trasplante de células estriatales sustitutivas existen pro-
blemas de supervivencia y de integración en los circuitos motores del
estriado. La supervivencia de las células implantadas mejora con inhibidores
de las caspasas (55). Los problemas del trasplante de células embrionarias de
primordio de vesícula telencefálica han sido estudiados en primates (56). En
pacientes con enfermedad de Huntington se ha realizado un pequeño
número de trasplantes con estriado fetal, con buena tolerancia (57) y con
modestos signos de recuperación clínica (58). Los trasplantes en la enferme-
dad de Huntington, sin embargo, se encuentran en una fase de investigación
y no puede recomendarse su práctica generalizada a los pacientes.
En conclusión, la enfermedad de Huntington se ha convertido, 130 años
después de la descripción que la hizo famosa, en algo más que una curio-
sidad médica. Es un tema de graves repercusiones para los pacientes y sus
familias. Desde el punto de vista científico, constituye el modelo de una

serie de enfermedades caracterizadas por repeticiones inestables de triple-
tes CAG que condicionan cadenas de poliglutaminas que interfieren con
la función neuronal. Esta enfermedad puede suponer una oportunidad
para conocer mejor el funcionamiento y el papel de muchas proteínas en
el sistema nervioso y la función que desempeñan en muchas estructuras
subcelulares. Tras los avances recientes en el conocimiento de la etiopato-
genia de esta enfermedad, nos hallamos involucrados plenamente en la
búsqueda de un tratamiento eficaz de la misma. La educación social y el
consejo genético podrían hacer desaparecer esta enfermedad en el plazo
de una generación.
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CAPÍTULO 6
ENFERMEDAD DE PARKINSON. PERSPECTIVAS
JOSÉ A. OBESO
M.C. RODRÍGUEZ-OROZ
I. ZAMARBIDE
Area de Neurociencias
Clínica Universitaria y Facultad de Medicina
Universidad de Navarra
I. Introducción
El tratamiento con levodopa no sólo ha aumentado la esperanza de vida de

los pacientes con EP, asimilándola a la de la población normal, sino que tam-
bién ha cambiado por completo su expresión semiológica (1). Actualmente
resulta excepcional encontrar pacientes completamente invalidados (por ejem-
plo, en silla de ruedas o encamados), como ocurría hasta los años setenta,
cuando los tratamientos resultaban poco eficaces. En contrapartida, cada vez
es más frecuente asistir al desarrollo de otros signos clínicos no considerados
previamente habituales en la EP, como el deterioro cognitivo, la alteración del
equilibrio y la marcha, etc. El notable impacto causado por la levodopaterapia
en la EP ha servido de estímulo durante cuatro décadas a un intenso trabajo
investigador en el extenso campo de los ganglios basales, tanto desde el punto
de vista básico como clínico. Esta profusa y extraordinariamente alta calidad
de la investigación realizada alrededor de la EP ha provocado una gran expec-
tativa en la comunidad neurocientífica y en la población general en cuanto a la
posibilidad de alcanzar una curación del proceso neurodegenerativo subya-
cente. Sin embargo, es preciso reconocer las inmensas limitaciones que todavía
existen sobre el origen de las enfermedades neurodegenerativas.
El carácter progresivo de la EP es actualmente el mayor reto terapéutico
de esta enfermedad. Entre los aspectos de mayor relevancia actual pueden
concretarse en: 1) Definir si el origen focal de la neurodegeneración es un
proceso único y determinante de la evolución ulterior [“one hit hypothesis”
(2)] o, si por el contrario, el proceso patológico está predeterminado a gene-
ralizarse porque se trata de una afectación múltiple pero disociada en el

tiempo. 2) Reconocer cuáles son los factors de vulnerabilidad genética y los
elementos descompensadores que ponen en marcha el proceso neurodege-
nerativo (3). Estas dos grandes áreas de trabajo se pueden dividir en un alto
número de experimentos y preguntas. Entre éstas destacan en la actualidad
las siguientes interrogantes:
1. Inicio focal y selectivo de la EP. ¿Dónde comienza el proceso neurode-

generativo?
2. Factores que ponen en marcha el proceso de muerte neuronal. ¿Existe
una vía común cuyo bloqueo podría conducir a una estrategia neuro-
protectora eficaz?
3. La progresión del proceso neurodegenerativo de la EP y la plétora de
síntomas y signos no motores asociados. ¿Es un proceso en cascada a
partir del déficit dopaminérgico o varios procesos en paralelo pero
diferenciados temporalmente?
4. Las alteraciones del citoesqueleto neuronal y la formación de cuerpos
de Lewy requiere mayor entendimiento. ¿Cuál es el significado de los
cuerpos de Lewy? ¿Cuál es la importancia etiopatogénica de la muta-
ción en el gen de la α-sinucleína? ¿Cuál es la importancia de la apop-
tosis en la degeneración de la SNc?
II. Etiopatogenia
a) Datos clínicos
La EP se caracteriza clínicamente por su inicio focal, afectando principal-

mente una extremidad, con formas de presentación diversas. Entre éstas desta-
can el temblor de reposo, la lentitud en la realización de actividades manuales,
tales como escribir, batir huevos, coser, tocar instrumentos, etc.; arrastrar una
pierna al andar y, con menor frecuencia, disminución de la expresión facial,
hipofonía, disartria, espasmos distónicos de una extremidad, síntomas sensiti-
vos como dolor o parestesias en un miembro o trastornos del estado de ánimo.
El proceso neurodegenerativo que caracteriza a la enfermedad de Parkinson
progresa lentamente. Se ha calculado un empeoramiento en unos cinco puntos
de por año en la Escala Unificada de valoración clínica de esta enfermedad
(UPDRS=Unified Parkinson Disease Rating Scale). Por ello, con independencia
de la forma de comienzo, la inmensa mayoría de los pacientes presentan carac-
terísticas clínicas muy similares, si se les examina completamente deprivados
ENFERMEDAD DE PARKINSON. PERSPECTIVAS 73
de medicación, al cabo de diez o quince años de evolución de la enfermedad.

Por ello es posible deducir, desde la perspectiva clínica, que la EP se inicia
como consecuencia de un déficit dopaminérgico relativamente focal, responsa-
ble de los síntomas de comienzo, extendiéndose el proceso neurodegenerativo
del sistema dopaminérgico hasta su generalización. Desde un punto de vista
más cuantitativo, este proceso podría resumirse en una pérdida progresiva en
la síntesis y disponibilidad de dopamina, cifrada en un 60% al inicio de la
enfermedad, llegando hasta un 95% en los estadios finales.
El carácter progresivo de la EP se manifiesta no sólo en la generalización de
los signos cardinales de la enfermedad (temblor de reposo, rigidez o acinesia),
sino también en la aparición de fluctuaciones motoras y disquinesias en res-
puesta al tratamiento farmacológico, con la concomitante dificultad en encon-
trar un equilibrio terapéutico (1, 4, 5), y en la aparición, al cabo de 5-10 años de
evolución, de otras manifestaciones neurológicas, entre las que destacan los
trastornos de la marcha con desequilibrio, hipofonía y ronquera, sialorrea,
estado depresivo, deterioro cognitivo, etc. Adicionalmente, pueden existir tras-
tornos autonómicos en forma de hipotensión ortostática, estreñimiento, retraso
en la evacuación gástrica o impotencia, que, aparte de representar una alta
fuente de incapacidad, indican claramente la extensión del proceso patológico
fuera de los límites de los ganglios basales y del sistema motor. Más importante
aún es la aparición de alteraciones cognitivas y de complicaciones psiquiátricas,
en forma de estado confusional, alucinaciones y delirio, prácticamente siempre
asociadas a los fármacos dopaminérgicos, pero también la demencia cortical
afecta al menos a un 30% de los pacientes de larga evolución.
En resumen, el perfil clínico de la EP ha cambiado en las últimas décadas
con la introducción de la levodopa y otros fármacos de acción dopaminérgica,
mejorando los signos cardinales de la enfermedad y normalizando la esperanza
de vida. Sin embargo, la progresión de la enfermedad acaba provocando una
respuesta farmacológica insatisfactoria y un deterioro del estado físico y mental
en una elevada proporción de pacientes. El carácter progresivo del proceso
neurodegenerativo es el principal factor asociado con este patrón evolutivo.
Merece una consideración especial la enfermedad de Parkinson de inicio
joven, definida como aquella cuyos síntomas comienzan antes de los 45 años.
Esta subpoblación tiene ciertas peculiaridades clínicas, farmacológicas y evo-
lutivas respecto a la enfermedad de Parkinson de comienzo tardío, entre las
más relevantes: predomina el síndrome rígido-acinético con baja frecuencia
de temblor como síntoma inicial, los síntomas sensitivos tempranos en miem-
bros o en la espalda y los síntomas autonómicos son frecuentes, así como la
distonía focal de inicio (aunque también se presenta sobre todo en los perío-
dos “off” en la enfermedad avanzada), y la difusión de los síntomas de un
hemicuerpo al otro es más rápida, por lo que la asimetría de los signos moto-
res es menor al cabo de pocos años. La incidencia de deterioro cognitivo es
menor y la demencia sólo se observa en etapas tardías de la enfermedad. Por
otra parte, el desarrollo de fluctuaciones motoras y disquinesias es más fre-
cuente y precoz tras el inicio del tratamiento con levodopa. En los últimos
años se ha reconocido que una alta proporción de pacientes con EP de inicio
joven (<30 años) tienen la mutación del gen parkina (6), y recientemente se ha
encontrado un nuevo locus en el cromosoma 1p35-36 (7), conocido como par-
kina-6, en familias con EP de comienzo también joven (edad media, 38 años).
En ambos casos, el patrón hereditario es autosómico recesivo, pero el feno-
tipo clínico es muy similar al de pacientes sin componente hereditario. El
mismo planteamiento se puede hacer para la forma dominante asociada al
gen de la alfasinucleína (7), cuya edad media de comienzo (46 años) está tam-
bién claramente por debajo de la media de EP esporádica. Por tanto, la edad
de comienzo de la enfermedad de Parkinson se convierte así en una variable
de capital importancia en la aparición y evolución del proceso degenerativo.
b) Sustrato anatomopatológico
La EP puede definirse a nivel estructural por la pérdida neuronal de la

SNc y la presencia de cuerpos de Lewy en las neuronas todavía presentes. A
nivel macroscópico, el cerebro parkinsoniano muestra principalmente depig-
mentación de la SNc y del locus ceruleus. No existen anormalidades llamati-
vas a nivel cortical de la sustancia blanca ni de los ganglios basales. A nivel
microscópico, la pérdida en la SNc es de al menos un 50% con respecto al
cerebro normal (8). Aunque la EP tiene un inicio focal y conserva cierta asi-
metría clínica a lo largo de la evolución, el recuento celular no suele mostrar
asimetría significativa en el número de neuronas entre ambas sustancias
negras. La pérdida neuronal es preponderante a nivel de la región lateral y
ventral de la SNc. Este patrón relativamente selectivo es diferente al obser-
vado durante el envejecimiento, donde se aprecia una pérdida preferente de
la población de neuronas situadas en la zona medial. Por tanto, el proceso de
muerte neuronal en la EP no puede considerarse simplemente una acentua-
ción de la pérdida neuronal asociada al envejecimiento normal (8).
Los cuerpos de Lewy constituyen el principal marcador histopatológico de
la EP, aunque, en realidad, es característico de otras tres entidades, cuales son
la demencia con cuerpos de Lewy, la enfermedad de Shy-Drager y la disfagia
por cuerpos de Lewy, relacionados respectivamente con la presencia de estas
inclusiones neuronales a nivel de la corteza, neuronas simpáticas de la
médula espinal y núcleo dorsal del vago. Concretamente en la EP, los cuer-
pos de Lewy aparecen diseminados en muchas estructuras del sistema ner-
vioso, tales como los núcleos catecolaminérgicos del tronco encefálico (locus
ceruleus y rafe), núcleo basal de Meynert (colinérgicos), núcleo pedúnculo
pontino, hipotálamo, núcleo intermedio lateral de la médula espinal, etc. Los
cuerpos de Lewy están compuestos por un elevado número de proteínas,
entre las que destaca en la actualidad la α-sinucleína debido a la reciente
constatación de familias con EP con mutación en el gen que codifica esta pro-
teína. El hecho de que la mayor parte de las proteínas que forman los cuerpos
de Lewy se encuentren fosforiladas y que la enzima superóxido dismutasa se
encuentre presente dentro de los cuerpos sugiere la implicación de mecanis-
mos oxidativos en su formación. La ausencia de la proteína tau en los cuerpos
de Lewy aumenta la especificidad de estas inclusiones en relación con el ori-
gen de la EP, dada la importancia de la proteína tau en otras enfermedades
neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, demencia fron-
totemporal o degeneración corticobasal. Sin embargo, al igual que ocurre con
el resto de inclusiones intraneuronales en las enfermedades neurodegenerati-
vas, la importancia etiopatogénica de los cuerpos de Lewy no está aclarada.
En concreto, no se ha definido si representa neuronas en proceso de degene-
ración o se trata de una respuesta reactiva a un proceso tóxico, siendo por
tanto un mecanismo de defensa intracelular.
c) Alteraciones bioquímicas y apoptosis
El proceso degenerativo de la EP se inicia aparentemente por la pérdida

neuronal en la SNc y la consecuente reducción en la concentración dopaminér-
gica en la región dorsolateral del putamen. A medida que la enfermedad pro-
gresa, el déficit dopaminérgico abarca el estriado y la degeneración neuronal
se extiende a otros núcleos y áreas cerebrales. Un aspecto fundamental en la
perspectiva terapéutica de la EP consiste en elucidar las causas y mecanismos
implicados en el origen de la pérdida selectiva y focal de neuronas dopami-
nérgicas en la SNc. El déficit inicial de dopamina conduce a un aumento com-
pensatorio en la síntesis dopaminérgica en las neuronas remanentes, reflejado
en el incremento del cociente ácido homovanílico/dopamina. Paralelamente,
el metabolismo de la dopamina genera radicales libres y especies reactivas oxi-
genadas (“ROS”), lo cual, unido a la reducción en la SNc de varias enzimas
peroxidativas, provoca un aumento en el estrés oxidativo y un exceso en la
producción de radicales libres (9). En este sentido, cabe destacar la marcada
reducción en los niveles de expresión de las enzimas glutation y superóxido
dismutasa, así como un aumento en la concentración de hierro y de la peroxi-

dación lipídica. Estos hallazgos pueden tener mayor importancia en el con-
texto de la probable existencia de un déficit mitocondrial en la EP (10). Así, se
ha constatado una reducción media del 37% en la actividad del complejo I de
la cadena respiratoria mitocondrial en la SNc, alteración relativamente especí-
fica y no presente en otros procesos neurodegenerativos frecuentes (10).
Una de las alteraciones principales en la puesta en marcha de la apoptosis
durante la fase efectora es la reducción del potencial de membrana mitocon-
drial, fenómeno que ocurre unas 3-6 horas antes de la fragmentación de DNA
nuclear y en paralelo con un aumento en la concentración de calcio intramito-
condrial. El potencial de membrana mitocondrial (–150 mV) se mantiene den-
tro del rango normal gracias a la actividad de los complejos I, III y IV de la
cadena mitocondrial que activan la bomba de protones hacia el citoplasma
generando un gradiente iónico. Un defecto en la producción energética con-
duce secundariamente a una caída del potencial de membrana que, cuando
alcanza valores de aproximadamente –60 mV, provoca la apertura del “poro
de permeabilidad transicional” (PTP) y, en consecuencia, la liberación hacia
el citoplasma de un alto número de moléculas de pequeño tamaño que
actúan como señales proapoptóticas. Paralelamente, dicho aumento en la per-
meabilidad de la membrana o apertura del poro mitocondrial da lugar a la
salida al citoplasma de agentes oxidativos (ROS), que aceleran la generación
de radicales libres y la perioxidación lipídica, provocando finalmente la con-
densación cromatínica y el arrugamiento celular
El problema principal con la apoptosis y el proceso neurodegenerativo de
la EP es que no parece probable que este sea el principal mecanismo de
muerte neuronal, por lo que su papel sería secundario.
d) Cambios metabólicos y excitotoxicidad
El déficit dopaminérgico provoca una serie de modificaciones en los procesos

de excitación-inhibición de los ganglios basales que producen un aumento exce-
sivo en la actividad del núcleo subtalámico (NST) y su proyección glutamatér-
gica excitadora, principalmente al globo pálido externo, globo pálido interno,
sustancia negra pars reticulata y sustancia negra pars compacta (11). La hiperac-
tividad del núcleo subtalámico y el consecuente aumento en la actividad inhibi-
toria eferente desde el globo pálido interno y sustancia negra reticulata, que
provoca una hipoactividad de las proyecciones motoras tálamo-cortical y del
tronco encefálico, es la característica fisiopatológica principal del estado parkin-
soniano (12). Esta afirmación descansa en numerosos hallazgos experimentales,
demostrando la existencia de aumento en la actividad mitocondrial y enzimá-

tica del núcleo subtalámico, registro de la actividad neuronal y mejoría muy sig-
nificativa en los síntomas motores en monos con parkinsonismo inducido por
MPTP tras lesión del núcleo subtalámico. Sin embargo, los mecanismos interme-
dios que median el aumento en la actividad neuronal del núcleo subtalámico
como consecuencia del déficit dopaminérgico no están del todo aclarados (12).
El modelo original de la organización funcional y fisiopatología de los ganglios
basales (13) sugirió que la pérdida del tono dopaminérgico sobre el estriado pro-
vocaba un estado de hipoactividad del globo pálido externo que, a su vez, con-
llevaba a la desinhibición del núcleo subtalámico. Recientemente, sin embargo,
se ha mostrado que la hiperactividad del núcleo subtalámico precede la pérdida
de terminales dopaminérgicas en el estriado y, sobre todo, los cambios en la acti-
vidad neuronal del globo pálido externo. Por ello, está cobrando creciente inte-
rés el estudio del control dopaminérgico directo del globo pálido y del núcleo
subtalámico, así como otras fuentes de excitación al núcleo subtalámico, tales
como el complejo parafascicular-centro mediano del tálamo o el núcleo pedún-
culo pontino del tronco encefálico (14).
La importancia del estado de hiperactividad del núcleo subtalámico
radica principalmente en la presencia de una proyección glutamatérgica a la
SNc, así como al área ventrotegmental que podría contribuir o de hecho
jugar un importante papel en el proceso neurodegenerativo de la EP. A dife-
rencia de otras enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad
de Alzheimer o la esclerosis lateral amiotrófica, en las que también se ha
sugerido la participación del ácido glutámico en el origen del proceso neuro-
degenerativo a través de un mecanismo de excitotoxicidad, la EP es la única
entidad en la cual existe de hecho una hiperactividad glutamatérgica y una
base anatomofuncional que sustenta la alta posibilidad de un papel etiopato-
génico de este mecanismo (15). Si así fuese, sería posible reducir la evolución
progresiva de la EP bloqueando el exceso de actividad glutamatérgica del
NST, bien por métodos farmacológicos o quirúrgicos.
III. Origen de la enfermedad de Parkinson
Durante décadas, desde el descubrimiento de la base patológica y neuro-

química de la EP, se ha intentado entender su etiopatogenia a través de un
único mecanismo, implicándose sucesiva e incluso reiteradamente un origen
infeccioso, metabólico, tóxico o genético, dependiendo de las ideas imperan-
tes en cada momento. Sin embargo, es mucho más probable que el origen de
la EP sea multifactorial. El amplio espectro experimental y clínico de factores
y causas que provocan degeneración de la SNc así lo indica. Por ejemplo, es

posible provocar una pérdida relativamente selectiva de las neuronas dopa-
minérgicas en la región dorsolateral de la SNc mediante la administración de
6-hidroxi-dopamina intraventricular en la rata (16), tras la administración
sistémica de la neurotoxina MPTP (17) y en pacientes con una mutación
exclusiva del gen que codifica la α-sinucleína o parkina (7, 18). En la actuali-
dad, se involucran un amplio número de factores etiopatogénicos en la EP.
Entre éstos destacan: la susceptibilidad genética, disfunción mitocondrial,
alteraciones de la glía y su capacidad neuroprotectora, aumento del estrés
oxidativo y acumulación de hierro, aumento en la formación de productos
glicosilados terminales, excitotoxicidad y tóxicos ambientales. Entender cuá-
les de estos y otros muchos factores y mecanismos son primarios al inicio de
la enfermedad o secundarios al proceso de muerte neuronal es un reto de la
máxima actualidad, importancia y urgencia.
La importancia de los factores genéticos en el origen de la EP ha aumen-
tado espectacularmente en los últimos años (Tabla 1), principalmente a partir
de la descripción de dos mutaciones para el gen de la proteína α-sinucleína
en el cromosoma 4 (18), asociadas a la enfermedad de Parkinson de presenta-
ción familiar con transmisión autosómica dominante, con inicio precoz en la
segunda década de la vida y rápida progresión. Posteriormente, se identifica-
ron mutaciones en el gen parkin, que codifica una proteína semejante a la
ubiquitina, localizado en el cromosoma 6 en familias con parkinsonismo juve-
nil autosómico recesivo en Japón (6) y, más recientemente, en el cromosoma
1 en Italia (7). Otras mutaciones asociadas con EP familiar son la localizada en
el cromosoma 2 (parkin 3) y en el cromosoma 4 (parkin 4) también en familias
con PD autosómica dominante. Si bien algunas de estas familias presentan un
cuadro clínico que sobrepasa los límites clínicos de la EP, existen otras en las
que el fenotipo de los pacientes es indistinguible de una EP idiopática (19,
20). Es altamente probable que se sigan descubriendo mutaciones asociadas a
EP con claro componente familiar, pero el verdadero reto en este sentido con-
siste en concretar y entender cuáles son los factores de susceptibilidad gené-
tica presentes en la mayoría de pacientes con EP (21) y cómo se transmiten.
En este sentido, debe destacarse la posibilidad de que la mayor parte de
mutaciones estén probablemente relacionadas con el sistema de degradación
proteica asociado a ubiquitina (22). En la actualidad se lleva a cabo un intenso
trabajo de investigación dirigido a demostrar que defectos en este sistema
conducen a la agregación proteica que da lugar a los cuerpos de Lewy y, en
último termino, a la muerte neuronal. Un trabajo reciente, demostrando la
presencia de cuerpos de Lewy en un paciente con una nueva delección del
gen parkin, apoya esta posibilidad (23).
Tabla 1
Mutaciones genéticas específicas en parkinsonismos
Cuerpos
Denominación Locus Gen Herencia Fenotipo
de Lewy
PARK1 4q21-q23 α-sinucleína Autosómica dominante EP típica Sí
Comienzo joven
Progresión rápida
PARK2 6q25.2-q27 Parkin Autosómica recesiva Comienzo juvenil No
Progresión lenta
Distonía/benef. sueño
PARK3 2p13 Desconocido Autosómica dominante EP típica Sí
Comienzo variable
Progresión lenta
PARK4 4p15 Desconocido Autosómica dominante EP/TE/demencia Sí
PARK5 4p14-15.1 UCH-L1 Autosómica dominante EP típica/temblor escaso Sí
Comienzo joven
Progresión rápida
PARK6 1p35-36 Desconocido Autosómica recesiva EP típica ?
Comienzo joven
Progresión lenta/benigna
PARK7 1p35-36 Desconocido Autosómica recesiva Comienzo joven ?
Progresión lenta
Distonía- Xq13.1 Desconocido Ligada al X Comienzo joven No
parkinsonismo Progresión lenta
Distonía
Demencia FT- 17q21-22 Tau Autosómica dominante Demencia FT No
parkinsonismo Progresión rápida
parkinsonismo/distonía
Signos piramidales
SCA2 12q23-q24.1 SCA2 Autosómica dominante EP típica/ataxia ?
(aparente) parálisis supranuclear
mirada
SCA3 14q32.1 SCA3 Autosómica dominante EP típica ?
(aparente)
EP: enfermedad de Parkinson, TE: temblor esencial, FT: frontotemporal, SCA: ataxia espinocerebelosa.
Para entender el origen de la EP en la mayoría de pacientes, en quienes el

componente genético probablemente es un factor predisponente pero no
desencadenante, consideramos muy importante retomar el papel de los
mecanismos excitotóxicos. En este contexto también tiene especial interés la
existencia de lesión de SNc en pacientes con enfermedad mitocondrial. Re-
cientemente se ha descrito una familia con pérdida neuronal en la sustancia
negra, en la SNc y con parkinsonismo como principal manifestación clínica

secundaria a un intenso déficit del complejo III mitocondrial asociado con
una mutación en uno de los genes que codifica la síntesis de la enzima cito-
cromo C mitocondrial (24). El defecto en la producción de energía celular
como consecuencia de un déficit en el complejo I, y quizá también III, mito-
condrial podría considerarse uno de los procesos iniciales en la concatena-
ción de alteraciones que conducen a la muerte neuronal en la EP. En el
estado parkinsoniano hay un aumento en la generación de radicales libres
que inicialmente se explicó en relación con los mecanismos compensatorios
del metabolismo dopaminérgico. Sin embargo, un factor más determinante
de esta situación de estrés oxidativo incrementado consiste en el exceso de
actividad exicitatoria glutamatérgica procedente del núcleo subtalámico que
caracteriza el estado parkinsoniano (11-13). Así, existe una correlación lineal
entre actividad glutamatérgica y consumo de glucosa celular, por lo que es
fácil predecir que en la EP el déficit de dopamina produce, mediante el
incremento en la excitación glutamatérgica, un estado de mayor demanda
energética en las neuronas de la SNc. Es posible postular que la combinación
de déficit en la producción de energía, secundario a la disfunción mitocon-
drial probablemente heredada y de hiperactividad glutamatérgica vía núcleo
subtalámico, se combina para provocar una serie de anormalidades, tales
como aumento del estrés oxidativo, fallo en la bomba de protones mitocon-
drial, incremento en la entrada de calcio intracelular, etc., que provocaría
finalmente la muerte neuronal, probablemente por apoptosis. Varios trabajos
recientes apoyan los aspectos fundamentales de esta hipótesis. Así, se ha
demostrado que la administración de las toxinas mitocondriales rotenone o
3-NPP (ácido 3-nitropropiónico) provocan daño selectivo de la SNc, que es
significativamente reducido cuando la administración está precedida por
una lesión o bloqueo de la actividad glutamatérgica del núcleo subtalámico
(25,26). También recientemente se ha descrito un aumento en la expresión de
derivados nitrogenados unidos a la α-sinucleína dentro de los cuerpos de
Lewy de pacientes con EP (27). Esta observación supone un nexo directo
entre el aumento en el estrés oxidativo y la formación de cuerpos de inclu-
sión intraneuronal, por lo que resulta de capital importancia en el esquema
etiopatogénico aquí propuesto. Finalmente, un estudio epidemiológico
reciente sugiere un componente maternal muy importante en el origen de la
EP que podría explicarse a través de alteraciones ambientales que causaran
secundariamente modificaciones en el genoma mitocondrial materno (28).
Respecto a los factores ambientales, varios estudios epidemiológicos
han descrito algunos factores que se creen asociados con mayor riesgo de
padecer enfermedad de Parkinson (29); sin embargo, es preciso tener en
cuenta algunos posible errores en los mismos, como problemas de diseño,

dificultad para la recogida de datos, mala clasificación de la exposición al
factor, tiempo transcurrido desde la misma, superposición de factores
potenciales, lo que lleva a un análisis erróneo o complicado de los mis-
mos, etc. Entre las toxinas específicas capaces de inducir un cuadro par-
kinsoniano se conocen el cianuro, cobre, aluminio, monóxido de carbono y
manganeso, aunque el cuadro clínico no es totalmente superponible al de
la EP. Por otra parte, es bien conocido como la ingestión de MPTP, un
derivado heroínico utilizado por un grupo de drogadictos en California en
los años ochenta, produce un cuadro clínico y una lesión de SNc similar al
de la EP, salvo por la ausencia de cuerpos de Lewy (30). Por el contrario, a
los agentes tóxicos capaces de producir lesión neuronal relativamente
específica de la SNc, es importante el dato actualmente contrastado de
menor incidencia de EP entre la población de fumadores (31). Esta obser-
vación no se puede explicar únicamente por la mayor mortalidad en la
población de fumadores y sugiere algún efecto protector del tabaco y/o
factores genéticamente determinados relacionados con el hábito de fumar
y la menor vulnerabilidad de la SN.
En algún momento, la asociación del parkinsonismo con la encefalitis
letárgica hizo pensar que todos los parkinsonismos podían tener una causa
infecciosa. Actualmente, persiste la asociación entre algunos procesos infec-
ciosos, incluidos los que ocurren intraútero, y el riesgo de padecer EP (32).
Conclusiones
Los datos disponibles indican claramente que las neuronas de la SN pars

compacta tienen una especial vulnerabilidad a diferentes agentes patógenos,
tanto externos como endógenos. Debe admitirse que cualquier hipótesis uni-
cista para explicar el origen de la EP está probablemente condenada al fra-
caso. Toda la evidencia acumulada hasta la actualidad sugiere la existencia
de múltiples mecanismos patológicos y numerosos factores etiopatogénicos
en el origen de la EP. Es probable que el cuadro clínico que actualmente se
reconoce como característico de la EP consista en realidad en la expresión de
un conjunto de procesos y situaciones causales diferentes. Estas podrían
abarcar un espectro tan amplio como una simple mutación (por ejemplo, α-
sinucleína) hasta factores puramente tóxico-ambientales (por ejemplo,
MPTP), pasando por el amplísimo y mayoritario número de pacientes en los
que, sobre una base hereditaria, aparecen factores precipitantes tan variados
como infecciones, metabolopatías, tóxicos, lesiones vasculares, etc.
La posibilidad, cierta y cercana para las neurociencias actuales, de vencer

el proceso neurodegenerativo de la EP requiere descubrir dos aspectos fun-
damentales: 1) Entender las razones de la vulnerabilidad de las neuronas
dopaminérgicas, específicamente las de la región ventrolateral de la SNc, y
las consecuencias iniciales de su pérdida. 2) Definir los mecanismos implica-
dos en la extensión del proceso neurodegenerativo hacia otras regiones del
cerebro. En definitiva, el reto actual se resume en la pregunta, ¿por dónde
comienza y cómo se extiende la muerte neuronal en la EP? La capacidad
neurocientífica de esta primera década del siglo XXI seguramente dará res-
puesta a esta interrogante fundamental, sobre la que se basará el proceso de
curación definitiva de la EP.
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CAPÍTULO 5
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
JOSÉ MANUEL MARTINEZ LAGE

Profesor y Consultor de Neurología
Clínica Universitaria de la Universidad de Navarra
MIGUEL ÁNGEL MOYA MOLINA

Médico Interno Residente de Neurología
Clínica Universitaria de la Universidad de Navarra
Introducción
El discurso histórico no puede reducirse a la narración de unos hechos.

Germán Berrios, el psiquiatra que con más penetrancia, documentación y
criterio ha escrito la historia de la demencia, advierte que es preciso distin-
guir los términos de los conceptos para no proyectar en el pasado perspecti-
vas que pertenecen al presente (1).
La historia real del concepto de demencia en general y de enfermedad de
Alzheimer en particular, dejando aparte ya antecedentes recónditos a veces
más literarios que médicos que pueden consultarse en otros textos (2,3),
comenzó en las décadas de 1800 y culminó a mediados de los años de 1920.
Esquirol, el gran nosólogo francés del siglo XIX, tenía un enfoque pura-
mente descriptivo de la demencia, del estado o situación demencial. Cuando
Bayle demostró en 1822 que la demencia de la parálisis general progresiva
estaba causada por una aracnoiditis sifilítica crónica (si bien el Treponema
pallidum no se aisló en las lesiones cerebrales hasta 1913), Esquirol hubo de
cambiar su concepto de demencia, pasando de lo meramente semiológico a
un plano etiológico (2).
Como todo especialista en neuropsiquiatría geriátrica bien sabe, Alzheimer
presentó en 1906 y publicó en 1907 su primera observación anatomoclínica de
una mujer que murió gravemente demenciada a los 56 años a causa de una
enfermedad “singular y grave de la corteza cerebral”, título de su publicación
princeps, lo que, como también es sobradamente conocido, condujo a Kraepe-
lin a bautizarla con el nombre de ese gran psiquiatra y neuropatólogo que

nació en Markbreit en 1864, hizo sus primeras armas médicas en Frankfurt,
trabajó en Munich con Kraepelin desde 1903 hasta 1912 y murió prematura-
mente en 1915, cuando ya era jefe de servicio en Breslau (actual Wroclaw,
cerca de Polonia), víctima de una endocarditis bacteriana complicada con glo-
merulonefritis. Alzheimer no pudo imaginar que su nombre se haría tan
infaustamente famoso en la segunda mitad del siglo XX cuando la enferme-
dad que estudió por primera vez borró la “demencia senil” y se convirtió en
la causa de demencia por excelencia de la gente mayor.
La enfermedad de Alzheimer, desde 1960-70, se ha convertido en el proto-
tipo de las demencias. Se expondrá su historia en sus cuatro etapas: clásica
(1907-1920), “oscura” (1920-1950), moderna (1950-1980) y molecular, que se
inició en 1984 (3) (Tabla 1).
Tabla 1
Perspectiva histórica de la enfermedad de Alzheimer
• ETAPA CLASICA (1907-1920)

• ETAPA OSCURA (1920-1950)
• ETAPA MODERNA: EL REDESCUBRIMIENTO (1960-1985)
• ETAPA MOLECULAR (desde 1984)
Etapa clásica (1907-1920)
El interés de Maurer, de su esposa Ulrike y de sus colegas del Departamento

de Psiquiatría y Psicoterapia de la Universidad Johann Wolfgang Goethe de
Frankfurt les llevó a descubrir en 1989 la casa natal de Alois Alzheimer en
Markbreit y a celebrar allí ese mismo año un simposio internacional conmemo-
rativo de su 125 aniversario. Como fruto de ese simposio, Maurer y cols. (5)
publicaron la primera obra globalizadora sobre la enfermedad. En 1995, Mau-
rer y cols. (6) encontraron en Frankfurt la carpeta azul con la historia clínica y
anotaciones escritas y fotografías de Auguste D., la primera enferma que Alz-
heimer estudió en cuyo cerebro encontró los ovillos neurofibrilares. Se encon-
traron las preparaciones histológicas y se volvieron a examinar en 1998.
Graeber y cols. descubrieron la historia y los cristales con preparaciones del
cerebro de Johann F., el otro enfermo descrito por Alzheimer en 1911.
La prehistoria de la enfermedad de Alzheimer hay que buscarla en los años
que transcurren entre 1892 y 1906. En 1898, Alzheimer estimaba que la demen-
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER 55
cia senil era el trastorno neuropsiquiátrico más frecuente (8). El y otros colegas
de su tiempo sabían que una pequeña proporción de pacientes padecían
“senium praecox”, como ya Gowers había visto en 1902. Cuando Alzheimer
publicó su famoso primer caso se quedó intrigadísimo por el inicio tan tem-
prano (a los 51 años) de los síntomas en su enferma y por la enorme abundan-
cia de ovillos neurofibrilares en su neocórtex, cosa que él nunca había viso
hasta entonces. Redlich había encontrado placas extraneuronales (esclerosis
miliar) en enfermos con demencia, las mismas que Blocq y Marinesco habían
visto en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal. Emile Kraepelin escribió
que los hallazgos característicos de la demencia senil eran la atrofia cerebral
macroscópica, la atrofia neuronal y la pigmentación, e indicaba que comen-
zaba habitualmente entre los 65 y 75 años. En la famosa octava edición de su
tratado en 1910 –donde usa ya el epónimo–, Kraepelin hablaba de un grupo
de enfermedades demenciantes con inmensos cambios neuronales que origi-
naban confusos síntomas de enfermedad cerebral orgánica.
Fue en medio de ese ambiente científico, tan preocupado por encontrar las
bases neuropatológicas de las demencias y de las enfermedades mentales,
donde Alzheimer descubrió una nueva enfermedad neurodegenerativa
usando el nuevo método de tinción de Bielschowsky, estudiando un solo
caso y relatándolo en un par de páginas.
La enfermedad de Alzheimer pudo llamarse enfermedad de Fischer, Fuller
o Perusini. Para entender por qué se adoptó el epónimo de Alzheimer hay que
conocer cómo se originaban entonces las categorías nosológicas. La denomina-
ción era el resultado de un fenómeno social, un lenguaje descriptivo y unos
hallazgos anatomoclínicos. Maurer y cols. (6) refieren que Kraepelin, además
de tener buen conocimiento de la descripción de Alzheimer y de la Perusini en
1909, había de conocer las publicaciones de Bonfligio en 1908 sobre un caso
semejante al de Alzheimer y al de Fischer, quien, en 1907, hizo una detallada
descripción de la histopatología de la demencia. Kraepelin mencionó por
primera vez la “enfermedad de Alzheimer”(9), aunque advirtió que su inter-
pretación clínica no estaba aclarada. Las otras hipótesis que circularon sobre
el motivo que llevó a Kraepelin a bautizar la enfermedad de Alzheimer (p.ej.
por la rivalidad entre la escuela de Munich, de Kraepelin y Alzheimer, y la
de Praga, de Pick y Fischer, o por el afán de demostrar ante el psicoanálisis
de Freud que existía base orgánica para la demencia) no son más verosímiles
que la estrecha colaboración existente entre Kraepelin y el propio Alzheimer,
a quien reconoció el mérito de su descripción anatomoclínica (7).
El epónimo de Alzheimer se adoptó pronto en la literatura sobre demencia.
El laboratorio de Munich (1904-1912) recibió estudiantes de todo el mundo.
Cerletti y Fulci, además de Perusini y Bonfligio, de Italia; Simchowitz y
Rosental, de Polonia; Achúcarro, de España; Creutzfeldt y Jakob, de Alema-

nia; Donikow, Farworsky y Omorokow, de Rusia, etc. Todos tenían como
principal propósito “el estudio de la anatomía patológica de la psicosis” (7).
En 1911, Fuller hizo una revisión (10) de los casos publicados sobre enfer-
medad de Alzheimer por parte del propio Alzheimer, Perusini, Bonfligio,
Sarteschi, Barret, Bielchowsky, Lafora, Betts, Schnitzler y Jansen. Eran 13
pacientes con una edad media de 50 años y una duración media de la enfer-
medad de siete años. Habían de pasar muchos años hasta que la misma
patología de la demencia presenil de Alzheimer pasara a ser reconocida la
causa más frecuente de demencia senil (demencia senil tipo Alzheimer) y
que, definitivamente, la enfermedad se dicotomizara en formas de inicio pre-
coz (antes de los 60 años) y formas de inicio tardío (después de los 60 años).
Hay que restituir a la neurociencia clínica germana lo que la historia anglo-
sajona, en cierto modo, le ha hurtado (8). Después de la descripción inicial
de Kraepelin, la enfermedad de Alzheimer se hizo rápidamente familiar y
fue encontrando su lugar en diversos textos del conocimiento neuropsiquiá-
trico. Los puntos de vista de los colegas de Alzheimer y Kraepelin ante la
nueva enfermedad no fueron unánimes, ni mucho menos (1). Es curioso que
el propio Alzheimer nunca defendió que lo que él descubrió fuera una enfer-
medad con derecho propio, siendo muy consciente de sus similitudes con la
demencia senil. Pero el término de demencia senil resultaba una denomina-
ción con poca lógica. Se necesitaba otra terminología. La de “enfermedad de
Alzheimer” parecía imponerse, aunque con dificultades. La decisión de los
neurocientíficos alemanes de ampliar el concepto de enfermedad de Alzhei-
mer desde la demencia presenil hasta la demencia senil fue muy inteligente
y significó la semilla que fructificó en la revolución que la enfermedad tuvo
en la segunda mitad del siglo XX (8).
Etapa oscura (1920-1950)
Se asume que entre 1920 y 1950 el conocimiento de la enfermedad de Alz-

heimer no experimentó cambios sustanciales. Sin embargo, en el intervalo
1930-1950 se despertó una importante preocupación por parte de los psi-
quiatras de EE.UU. con respecto a la demencia senil y la enfermedad de Alz-
heimer (4). En el American Journal of Psychiatry y en los Archives of Neurology
and Psychiatry, las dos revistas más importantes de la especialidad en aquel
tiempo y país, se publicaron nueve artículos sobre demencia senil, enferme-
dad de Alzheimer, o sobre ambas, entre 1926 y 1935. En la siguiente década
apareciereon 36. Hoy día resulta irónico leer que algunos autores de aquella
época, excesivamente optimistas, consideraran que entonces (1930-1950) se

había producido un gran progreso sobre la enfermedad. David Rothschild
promovió un modelo psicodinámico de demencia senil (4). El escribió que
“es evidente que en un amplia discusión de la enfermedad de Alzheimer
uno debe incluir también los problemas de la senilidad en sus apectos nor-
males y patológicos” creyendo que los factores personales desempeñaban
cierto papel en la génesis de las psicosis seniles.
Etapa moderna: El redescubrimiento (1960-1985)
La era moderna de investigación de la enfermedad de Alzheimer

comienza en 1948, según Katzman y Bick (11). Ese año, Newton defendió
por primera vez la identidad clínica entre esta enfermedad y la demencia
senil (12,13). Su trabajo se basó en el estudio de 100 autopsias consecuti-
vas realizadas en un hospital psiquiátrico. Newton argumentó que los
hechos clínicos y neuropatológicos eran semejantes en las personas mayo-
res o menores de 65 años, aun cuando había diferencias en el número de
ovillos neurofibrilares, así como diferencias en los síntomas de inicio de la
enfermedad. Cabe señalar que esta publicación apareció cuando existía
una gran confusión intelectual respecto a los cambios cognitivos observa-
dos en la época de mayor edad de las personas. Nadie tenía clara la rela-
ción clinicopatológica entre deterioro intelectual, peso del cerebro o la
abundancia de placas neuríticas y de ovillos neurofibrilares. Por eso, en
EE.UU. se defendió que la psiquiatría funcional desempeñaba un papel
importante en este declinar intelectual de la vejez (12). Otro hecho que
favorecía tal confusión, existente también en Europa, era la importancia
que se daba a las lesiones vasculares cerebrales como causa mayor de
demencia senil. Walter Alvarez, un destacado gastroenterólogo de la Clí-
nica Mayo, publicó un extraordinario trabajo sobre la arterioesclerosis
cerebral e infartos silentes (14). Así, describió el estado lacunar una
década antes de que lo hiciera Miller Fischer. Su defensa de que la mayo-
ría de las enfermedades demenciantes seniles se debían a arterioesclerosis
cerebral fue aceptada de manera universal en EE.UU., y tal creencia per-
duró durante casi 40 años.
Se produjeron tres categorías de investigación que han determinado el
auge de la enfermedad de Alzheimer dentro de la neurociencia contemporá-
nea: los estudios clinicopatológicos prospectivos realizados en Newcastle;
los análisis de biopsias y autopsias de enfermos con enfermedad de Al-
zheimer estudiadas mediante microscopio electrónico, y el descubrimiento
del déficit colinérgico que aparece temprana e intensamente en este proceso

(12). Se resumen los hechos y las fechas de la etapa moderna de la historia
del Alzheimer en la tabla 2.
Tabla 2
Hechos, fechas y autores de la etapa moderna de la historia de la enfermedad de Alzheimer
Neuropatología/neuropsicología: Roth, Blessed y Tolimson (1965-1970).

Microscopio electrónico: Kidd y Terry (1969). Wisniewsky (1979).
Denervación colinérgica: Drachman (1974). Davies y Bowen (1976). Perry (1977). White-
house (1982).
Epidemiología: National Institute of Aging (1974). Katzman (1976). Khachaturian (1985).
Asociacionismo: Katzman (1974).
Martin Roth convenció al patólogo Bernard Tomlinson para que estudiara

los cerebros de las personas mayores que habían muerto con síntomas men-
tales. Gary Blessed fue el encargado de evaluar clínica y neuropsicológica-
mente los enfermos ancianos crónicos ingresados en el hospital psiquiátrico,
así como las personas de la misma edad mentalemente sanas e ingresadas en
un hospital general. Blessed consiguió las autopsias de los sujetos mental-
mente enfermos y de los controles para que Tomlinson pudiera estudiar los
cerebros. Este elaboró un método de evaluación cuantitativa de las lesiones
cerebrales y Blessed puso a punto una batería de tests neuropsicológicos de
memoria, orientación, concentración, etc. En la publicación de 1968 (15),
estos autores ingleses dejaron firmemente establecido que las placas neuríti-
cas y los ovillos neurofibrilares eran la causa principal de la aún entonces lla-
mada demencia senil. Estudiando la totalidad de cerebros e incluyendo
aquellos que tenían áreas de infarto cerebral u otros diagnósticos, encontra-
ron que el 50% mostraba las características histológicas de enfermedad de
Alzheimer sin lesiones vasculares; el 17% presentaba exclusivamnete infar-
tos cerebrales, y el 18% eran casos mixtos con enfermedad vascular y de Alz-
heimer (16). Los casos restantes correspondían a encefalopatía de Wernicke o
a otras enfermedades entonces todavía no tipificadas (posiblemente, demen-
cias frontotemporales o demencia con cuerpos de Lewy).
El reconocer que la mayoría de las personas que presentan demencia en
edades seniles tienen enfermedad de Alzheimer convirtió a esta enfermedad,
hasta entoces vista como rara, en un foco de máxima atención. Katzman
publicó en 1976 un famoso editorial (17) en el que, combinando los datos
epidemiológicos que él obtuvo en pequeños estudios de población de perso-
nas mayores junto con los datos de Tomlinson, anunció que entre el 48 y
58% de los ancianos con demencia tienen enfermedad de Alzheimer, y
estimó que el número de enfermos con tal diagnóstico en EE.UU. variaba
entre 880.000 y 1.200.000.
Una vez que la enfermedad pudo ser estudiada ultraestructuralemente
mediante el microscopio electrónico, Kidd, en el Reino Unido, y Terry, en
EE.UU., dieron a conocer en sendas publicaciones (18,19) la ultraestructura
de las placas neuríticas y de los ovillos neurofibrilares. Ambos investigado-
res descubrieron los filamentos helicoidales emparejados de los ovillos neu-
rofibrilares.
Señalan Katzman y Bick (11) que Terry fue, sin duda alguna, el primero que
aclaró que el núcleo de las placas neuríticas estaba constituido por material
fibrilar amiloide. Treinta años después de los descubrimientos de Kidd y Terry,
la biología molecular permitió conocer que los ovillos neurofibrilares estaban
constituidos por proteína tau hiperfosforilada y que el núcleo de las placas
neuríticas estaba formado por un péptido Aß de 40-42 aminoácidos (12).
En 1976 se puso de manifiesto el intenso y precoz déficit colinérgico que
existe en la enfermedad de Alzheimer. Peter Davies encontró que en los
cerebros de enfermos con Alzheimer había una disminución importante de
colinacetiltransferasa y acetilcolinesterasa, enzimas sintetizador el primero y
metabolizador el segundo de la acetilcolina (20). Elaine Perry (21), traba-
jando con los cerebros de la cohorte de Tomlinson, corroboró tal hallazgo, lo
mismo que David Bowen (22). Un poco antes, David Drachman había com-
probado que la escopolamina, un antagonista de la acetilcolina, producía
déficit de memoria en sujetos normales adultos (23). Pronto se descubrió que
el origen de la inervación cortical colinérgica en las ratas estaba en una zona
situada ventralmente al globus pallidus, conocida como sustancia innomi-
nada, donde radica el núcleo basal de Meynert (24). Años más tarde, Peter
Whitehouse y cols. (25) encontraron que en este núcleo, en los pacientes con
enfermedad de Alzheimer, había una pérdida neuronal selectiva superior al
75%. Esta degeneración del sistema de proyección cortical colinérgico es tan
acusada que constituye en sí misma el sustrato patológico de la deficiencia
colinérgica en los cerebros con esta enfermedad.
Enseguida surgió la idea de sustituir el déficit colinérgico que causa la
enfermedad de Alzheimer a través de una manipulación farmacológica con-
veniente, al igual que desde 1968 se había realizado con éxito en la enferme-
dad de Parkinson para corregir la deficiencia dopaminérgica. Así se abrió el
camino para investigar los fármacos inhibidores de la acetilcolinesterasa
cerebral, que representan hoy el primer gran paso que se ha dado en el trata-
miento de la enfermedad.
Dentro de la sociedad de EE.UU., país en donde se inicia la revolución

médica, biológica y sociocultural que esta enfermedad provocó a finales de
la década de los años setenta, la enfermedad de Alzheimer “ha alcanzado
proporciones casi míticas” (26). La preocupación americana por el envejeci-
miento progresivo de la población llevó a la creación del National Institute
on Aging (NIA) en 1974. Cuando se declaró que “el envejecimiento no es
una enfermedad” (27), se argüía que las manifestaciones biológicas del enve-
jecimiento eran bastante diferentes de las que originan las enfermedades cró-
nicas frecuentes en los ancianos. Así, la enfermedad de Alzheimer se situaba
de manera explícita fuera del envejecimiento “normal”.
La razón de ser del movimiento médico, biomédico, social, político y
cultural fue y es el enfermo, su familia y su cuidador (28). Es muy ins-
tructivo conocer cómo la conceptualización biomédica de la enfermedad
de Alzheimer promovió un movimiento social estructurado y el desarro-
llo de políticas adecuadas para tratar con las consecuencias de esta enfer-
medad. La historia de lo que aconteció en EE.UU. (30), a pesar de la
particular idiosincrasia de este país, puede arrojar alguna luz virtual
sobre lo que puede y debe hacerse en Europa. En España, el movimiento
asociativo de familiares de enfermos de Alzheimer se inició en 1990
–demasiado cerca para hacer un estudio histórico–, pero ya en 1987 la
Sociedad Española de Neurología había iniciado la acción científica-asis-
tencial-docente en torno a la enfermedad de Alzheimer y otras demencias
relacionadas con ella (31).
Etapa molecular (desde 1984)
El interés biomédico que despertó la enfermedad de Alzheimer en los últi-

mos quince años es comparable al originado por las enfermedades cardio-
vasculares o el cáncer. Queda esto bien reflejado en el enorme crecimiento
que se ha producido y se está produciendo en la publicación de estudios
básicos y clínicos sobre el tema (32) (Tabla 3).
Tabla 3
Número de publicaciones sobre enfermedad de Alzheimer y otras demencias
Período 1966-75 Período 1986-95

Enfermedad de Alzheimer 1.897 11.539
Otras demencias (vascular, ECJ, frontotemporales) 882 2.951
El interés social, psicológico, sanitario, económico y político de la enfer-

medad de Alzheimer en los países industrializados se refleja día a día en los
medios de comunicación de masas y en abundantísimas publicaciones. En
España tuvo lugar la I Conferencia Nacional de Alzheimer en 1997 (Pam-
plona) y la II Conferencia de este tipo en 1999 (Bilbao). La Confederación
Española de Asociaciones de Familiares de Enfermos de Alzheimer
(CEAFA) prepara la III Conferencia para 2002 (Barcelona), que se celebrará
conjuntamente con la 18th Annual Meeting of Alzheimer Disease Internatio-
nal, organización que abarca muchas decenas de países. En julio de 2000, el
Congreso Mundial de Alzheimer (Washington D.C.) reunió a varios miles de
científicos, médicos, familiares de enfemos, psicólogos, enfermos, agentes
sociales, etc., con el mismo afán: combatir la enfermedad, mejorar los cuida-
dos sociosanitarios y ayudar a las familias de los pacientes.
La razón principal de este febril esfuerzo para conquistar esta enferme-
dad radica en su prevalencia e incidencia en todo el mundo. Dentro de
pocos años habrá 24 millones de afectados. La epidemia se explica por el
pavoroso envejecimeinto de la población durante la segunda mitad del
siglo XX. El incremento de la expectativa de vida seguirá aumentando en
este siglo XXI y, bien se sabe, esto elevará el número de enfermos de Alz-
heimer, con las cargas de todo tipo que originan. Todos estos aspectos pue-
den consultarse en los capítulos correspondientes de un libro publicado
recientemente (33).
Desde 1984 se ha producido ininterrupidamente un avance prodigioso en
el conocimiento de la patología química, es decir en la composición subuni-
taria de las placas y los ovillos, y sobre todo de la genética molecular de la
enfermedad de Alzheimer, que ha validado el papel crítico de cada proteína
en los mecanismos fundamentales del proceso (34). El esclarecimiento de las
relaciones genotipo a fenotipo para cada anomalía genética causal de Alzhei-
mer familiar autosónomico dominante (menos del 1% de todos los casos de
enfermos [35]) ha conducido a lograr un consenso sobre la cascada patoge-
nética que en tiempo y espacio produce la enfermedad. En la tabla 4 se seña-
lan las principales aportaciones dentro de esta “nueva ciencia Alzheimer”,
término que aparecía en la portada de la revista Time en un número de julio
de 2000. Las referencias bibliográficas respectivas de los autores citados en
esta tabla pueden encontrarse en la formidable revisión hecha por Selkoe en
abril de 2001 (34). Este autor describe los estudios seminales, las semillas que
han crecido dando el fruto de descubrimientos neuropatológicos, bioquími-
cos, genéticos, biológicos celulares y de modelos animales de la enfemedad,
los famosos ratones transgénicos que van perfeccionándose para reproducir
todas las lesiones de la enfermedad humana (35).
Están apareciendo (véase más adelante) los tratamientos etiopatogénicos

de la enfermedad (inhibidores de secretasa e inhibidores de fosfotau 199). La
inmunoterapia que corrija el complejo proceso inflamatorio del depósito de
amiloide comenzó su fase II de ensayo clínico en octubre de 2001, y ha
tenido que interrumpirse (¿temporalmente?) porque ha producido, lamenta-
blemente, reacciones meningoencefalíticas en cuatro pacientes (39).
Tabla 4
Hechos, fechas y autores de la etapa molecular de la historia de la enfermedad de Alzheimer
• Purificación Aß en placas: Glenner y Wong (1984)

• Caracterización de APP, clonaje gen y mapeado 21q.21.1.: Kang et al. (1987)
• Mutación gen APP: Goate et al. (1991)
• Relación ovillos/tau: Goedert et al. (1991)
• Ligamiento al cromosoma 19: Perikac-Vance et al. (1991)
• APOE e4, factor genético de susceptibilidad: Strittmater et al. (1993)
• Ratón Tg APP V717F: Games et al. (1995)
• Mutación PS1: Sherrington et al. (1995)
• Mutación PS2: Levy-lahad et al. (1995)
Teoría Amiloide
Henry Wisniewski y Robert Terry, a principio de los años setenta (44),

usando el microscopio electrónico, fueron capaces de informar sobre la apa-
riencia del depósito de Aß en el cerebro de pacientes con enfermedad de
Alzheimer. Estos hallazgos se recogen en un artículo de revisión publicado
en 1973 (45). Con este artículo se trazaba la línea divisoria entre el conoci-
miento morfológico clásico, que comenzó con Blocq y Marinesco en 1892, y
la actual era de biología molecular. Comenzó, por tanto, a gestarse el para-
digma dominante para la etiología de la enfermedad de Alzheimer, que no
es otro que la teoría amiloide. Este artículo planteó algunas paradojas sobre
el depósito de Aß que todavía están por aclarar. Basta conocer lo que Wis-
niewski analizó para darse cuenta.
Comenzó su análisis con la observación de que el conocimiento morfológico
clásico admitía tres tipos de placas según la morfología del núcleo central y de la
periferia: las placas típicas, las primitivas y las compactas. Previamente, con el
uso del microscopio óptico, no se había podido determinar el origen de las célu-
las que rodeaban al núcleo de amiloide. El microscopio electrónico no sólo per-

mitió una definición precisa de la morfología, sino que permitió a Wisniewski y
Terry sugerir cómo era la secuencia de formación de la placa: degeneración de
las terminales neuríticas, atracción de células reactivas y el subsecuente depósito
de amiloide. Para enfatizar esta secuencia temporal propusieron cambiar el
nombre de placas seniles por el de placas neuríticas, y se hicieron eco de la suge-
rencia de McMenemey de que no se podía aceptar que las placas fueran un
fenómeno del envejecimiento, sino la manifestación de una enfermedad. Junto a
la descripción de la estructura de las placas neuríticas, la reacción celular circun-
dante y el depósito de Aß, Wisniewski prestó atención a los cambios neuríticos
en el neuropilo, en ausencia de depósitos de amiloide en su proximidad. Los
cambios neuríticos iban acompañados de depósito de amiloide extracelular.
La cuestión central para los morfologistas en 1973 era saber cuál de los
tres componentes entraba primero en escena y era el origen de la formación.
Parecía asumido que los macrófagos y los astrocitos eran secundarios. Que-
daba la duda, por tanto, de saber si acontecía primero la degeneración de las
neuritas o el amiloide. Wisniewski y Terry se inclinaban por la idea de que
los cambios en las neuritas provocaban el depósito amiloideo. Creían que la
agregación de neuritas degeneradas inducían el depósito local de ABeta y,
por tanto, las neuritas eran el nido de la formación de placas, en contraposi-
ción con lo que postulaban Divry y Schwartz. Estos afirmaban que el depó-
sito de Aß era el que provocaba la neurodegeneración.
Los años setenta marcaron el comienzo del entendimiento del significado
del amiloide, empezando con los estudios de Nikaido y Austin, Glenner, All-
sop, Masters y Beyreuther. La purificación, secuenciación y clonación de la
proteína precursora del amiloide (APP) ha permitido que la teoría amiloide de
la enfermedad de Alzheimer se desarrolle con rapidez, implicando al amiloide
Aß como mecanismo central en la patogénesis de esta enfermedad. La heren-
cia autosómica dominante de ciertas mutaciones del gen de la APP o de sus
mecanismos de procesamiento (presenilinas) ha permitido observar cómo la
hiperproducción de Aß causa enfermedad de Alzheimer. Los ratones transgé-
nicos en los que se produce depósito de Aß, aunque no presentan degenera-
ción neurofibrilar, sirven para enfatizar esta teoría amiloidogénica central.
Wisniewski continuamente defendió el papel del amiloide en la patogéne-
sis de la enfermedad de Alzheimer, y debatía siempre sobre su influencia
primaria o secundaria. Nunca atribuyó un papel principal al sistema vascu-
lar o la microglía activada. Respecto a la idea de que la degeneración de neu-
ritas induce el depósito de Aß, parece indicar lo contrario en ratones
transgénicos con mutaciones en el gen de la APP. Las observaciones del pro-
pio Wisniewski sobre la presencia de agregados de esos neurofilamentos
anormales entre las neuritas en el cerebro de pacientes con enfermedad de

Alzheimer podrían aclarar la relación, desconocida hasta entonces, entre el
depósito de Abeta y la formación de neuritas distróficas. Conocer este nexo
era fundamental para completar una teoría coherente sobre la neurodegene-
ración en la enfermedad de Alzheimer (29).
De la teoría Amiloide a la hipótesis terapéutica
Una vez aceptado que la enfermedad de Alzheimer era producida por múl-
tiples causas moleculares, con una evolución gradual y crónica, era lógico pen-
sar que podía haber diferentes posibilidades terapéuticas con varias moléculas
que actuaran en uno u otro paso de la patogenia de la enfermedad. Uno de los
principales objetivos de los investigadores sobre la enfermedad de Alzheimer
durante el último cuarto de siglo ha sido identificar la etiología y los mecanis-
mos moleculares para ser capaces de diseñar fármacos que inhibieran precoz-
mente su mecanismo fisiopatológico. Para ello ha sido clave descubrir los
defectos genéticos que, aunque sólo representan un 1-2% de los casos, invaria-
blemente provocan enfermedad de Alzheimer en los individuos que tienen
tales mutaciones. Estos pacientes son buenos modelos, ya que su fenotipo clí-
nico y neuropatológico es similar y a menudo indistinguible del de los enfer-
mos con enfermedad de Alzheimer esporádica (99% de los casos). Así, las
maniobras terapéuticas que cabe emplear en las formas familiares para enlente-
cer la enfermedad pueden ser aplicables a las otras formas. Además, los estu-
dios epidemiológicos y la experiencia clínica indican que una gran cantidad de
casos de enfermedad de Alzheimer (quizá un 50%) pueden tener un compo-
nente de susceptibilidad genética. Por eso es tan importante conocer muy bien
estas formas autosómicas dominantes de la enfermedad, aunque no se entien-
dan aún por completo los mecanismos que causan las formas esporádicas.
Durante la última media década, ha sido tarea de los investigadores
encontrar una hipótesis unificada que explicara cómo el depósito progresivo
de amiloide provoca demencia. La teoría amiloide es fruto de esta búsqueda
(38) (Figura 1). Como se relató en el apartado anterior, ya desde los años
setenta se sabe que el depósito de Aß es el evento central de la enfermedad,
pero se han necesitado muchos años hasta comprender qué causa tal depó-
sito de amiloide. Por eso, quizá es mejor considerar el depósito de Aß como
un evento precoz de la enfermedad, más que como causa de la misma, aun-
que puede que esta consideración no sea más que una cuestión semántica.
Es interesante conocer cómo algunos hallazgos encontrados hace varias
décadas se confirman en la actualidad. El cambio neuropatológico más pre-
coz, las placas difusas que contienen Aß 42, clásicamente ya se conocía como
una anormalidad morfológica del SNC visible mediante microscopía óptica.
Gracias a esta hipótesis disponemos de evidencia para desarrollar estrate-
gias terapéuticas para combatir la enfermedad, bien tratando pacientes en
estadios incipientes de la enfermedad con agentes que disminuyan la pro-
ducción de Aß (inhibidores de la gamma secretasa) o que impidan su acu-
mulación en SNC (inmunización con amiloide Aß), o detectando individuos
presintomáticos entre aquellos de mayor riesgo para prevenir el inicio de la
clínica. Si los ensayos clínicos basados en esta teoría son eficaces, se tendrán
más argumentos para defenderla.
Mutaciones de los genes que codifican para la APP, PS1 y PS2
Proteolisis alterada de APP
Aumento en la producción de amiloide ABeta 42
Acumulación progresiva y agregación de amiloide ABeta 42 en parénquima cerebral
Depósito de agregados de amiloide ABeta 42 como placas difusas (en asociación con
proteoglicanos y otros sustratos promotores del amiloide)
Agregación de amiloide ABeta 40 sobre las placas difusas

de amiloide AB 42 (acumulación de proteínas asociadas a las placas,
tal como factor del complemento C1q, etc.)
Respuesta inflamatoria: activación de la microglía y liberación de

citoquinas, astrocitosis y liberación de reactantes de fase aguda
Daño neurítico progresivo entre placas de amiloide y en otros lugares del neuropilo
Alteración del metabolismo neuronal y de la homeostasis iónica: estrés oxidativo
Alteración de la actividad fosfatasa/kinasa que conlleva hiperfosforilación de

la proteína tau con la formación de ovillos intracelulares
Disfunción neurítica/neuronal general y muerte en sistema límbico y

corteza de asociación con progresivo déficit de neurotransmisores
DEMENCIA
Figura 1
Hipótesis patogénica de las formas familiares de enfermedad de Alzheimer
De la historia a la práctica médica
¿Qué es la enfermedad de Alzheimer?
La definición más simple es afirmar que se trata de una enfermedad

neurodegenerativa progresiva caracterizada por unos síntomas distinti-
vos originados por unas lesiones cerebrales peculiares (36,37) (Tabla 5).
La enfermedad es heterogénea, tanto etiológica como clínica y neuropato-
lógicamente.
Dada la estrecha asociación envejecimiento/Alzheimer y el inicio de las
lesiones muchos años antes de la aparición de los primeros síntomas de
esta enfermedad, es un desafío realizar el diagnóstico antes de que la
situación cumpla con los requisitos de demencia (40). Se recomienda
detectar y vigilar todas las personas mayores que aquejen problemas de
memoria reflejados en pruebas psicométricas objetivas (deterioro cogni-
tivo ligero) (41). Estas personas tienen un riesgo elevado de ser ya enton-
ces pacientes de Alzheimer, aunque la cuestión es discutible (42,43). La
Academia Americana de Neurología recomienda la evaluación y vigilan-
cia clínica de las personas con deterioro cognitivo ligero mediante MMSE
y baterías neuropsicológicas y, opcionalmente, a través de instrumentos
breves centrados en el estudio de la función cognitiva (inteligencia crista-
lizada, inteligencia fluida, memoria declarativa y memoria de procedi-
miento) y entrevistas estructuradas a personas que pueden informar
debidamente sobre el desmemoriado en cuestión (41). La importancia del
genotipo APO-E y de las técnicas de imagen cerebral es creciente. Estos
sujetos podrán beneficiarse de tratamientos que modifiquen o estabilicen
la progresión de la enfermedad. Otro tanto cabe pensar y hacer en el
futuro con la patología cerebrovascular, demencia con cuerpos de Lewy,
demencia frontotemporal y enfermedades priónicas.
La historia de la enfermedad de Alzheimer enseña cuán inútil e infun-
dado era el diagnóstico de “demencia senil”. Si hoy se afirma por parte de
los más distinguidos expertos que “se necesita mejorar las definiciones clí-
nicas de demencia y sus subtipos, así como esclarecer la utilidad de los
diversos métodos de neuroimagen, biomarcadores y tests genéticos para
aumentar la seguridad diagnóstica (conclusiones en el resumen del artí-
culo) (40), la pregunta es: ¿para qué vale la definición y el diagnóstico de
“demencia” sin apellidos?
Tabla 5
Síntomas y lesiones característicos de la enfermedad de Alzheimer
Síntomas típicos
I. Dificultad progresiva para recordar hechos recientes y para adquirir datos nuevos .
II. Cambio de personalidad y de la manera de ser y estar.
III. Disminución del lenguaje, que se hace dubitativo.
IV. Desorientación en lugares no familiares.
Síntomas atípicos
I. Inicio o curso rápido.
II. Muchas quejas subjetivas.
III. Trastornos psicológicos y del comportamiento desde el principio.
IV. Síntomas neurológicos o neuropsicológicos “focales”.
Lesiones
• Pérdida sináptica y neuronal.
• Placas difusas y neuríticas.
• Ovillos neurofibrilares con filamentos helicoidales emparejados.
• Neuritas distróficas.
• Microangiopatía amiloide.
• Atrofia cortical.
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CAPÍTULO 4
ASPECTOS PSIQUIÁTRICOS DE
LAS ALTERACIONES VASCULARES CEREBRALES
ENRIQUE BACA BALDOMERO

Servicio de Psiquiatría
Hospital Universitario Clínica Puerta de Hierro
Los problemas derivados del progresivo aumento de las expectativas de

vida de la población de los países occidentales (el llamado Primer Mundo)
centran cada vez más la atención de los planificadores y proveedores de los
sistemas de salud, que ven en este tramo de la población la fuente de necesi-
dades sociosanitarias más importante para las próximas décadas. Esto ha
hecho que el número y calidad de los estudios sobre las patologías de la
edad avanzada tengan un crecimiento exponencial y que determinados cua-
dros se hayan convertido en temas sobre los que la investigación biomédica
(etiopatogénica, fisiopatológica y terapéutica) produce en la actualidad una
cantidad casi inabarcable de datos y unos avances impensable hace sólo
unas décadas. El caso más paradigmático en el terreno de la patología cere-
bral es la enfermedad de Alzheimer. Pero el envejecimiento plantea otros
problemas igualmente relevantes que suelen merecer un interés aparente-
mente más discreto, al margen que su morbilidad sea, en ocasiones, incluso
más alta que la de los cuadros o síndromes “estrella”.
Es bien conocido que los cambios morfológicos y funcionales en el cerebro
anciano suponen desde la disminución del peso y el volumen (se ha estable-
cido que el cerebro de un hombre de 80 años pesa, por término medio, el
20% menos que el del adulto y que su volumen ha disminuido en un 6%
aproximadamente en relación al que tenía a los 50 años) (Mark y cols., 1997),
una serie de cambios microscópicos relacionados la mayoría de ellos con los
procesos de apoptosis neuronal, un aumento variable del componente glial y
alteraciones en la neurotransmisión colinérgica de las vías mesocorticales y
dopaminérgica de las nigroestriadas (Porras, 2002). Todo ello configura un
escenario cerebral de vulnerabilidad en el que las alteraciones añadidas en
otros sistemas orgánicos inciden de manera particularmente importante.
Un aspecto espacialmente interesante de la influencia que sobre el cerebro

senil tienen las alteraciones sistémicas lo constituyen las repercusiones del
buen o mal funcionamiento y, consecuentemente las patologías, del sistema
cardiovascular en el anciano.
En esta breve revisión vamos a analizar someramente dos tipos de cua-
dros que tienen importancia por la frecuencia en la que a los síntomas
estrictamente neurológicos se acompañan síntomas y síndromes psiquiátri-
cos que no sólo exigen una actitud de atención para su correcta detección,
sino también un adecuado diagnóstico diferencial y una colaboración nece-
saria del psiquiatra en la planificación de las intervenciones terapéuticas
sobre el paciente.
Estos cuadros son los accidentes cerebrovasculares y la demencia vascular.
1. Aspectos psiquiátricos de los accidentes cerebrovasculares
Es bien conocido que los accidentes cerebrovasculares (ACVA) presentan

una morbilidad que aumenta linearmente con la edad y que, si bien la inci-
dencia tiende a disminuir por el aumento de las medidas preventivas por la
mejora general de la atención sanitaria a la población (p.e. los programas de
control de la hipertensión arterial en la atención primaria), las cifras de pre-
valencia total en nuestro país se modifican poco en la medida que al aumen-
tar la longevidad aumenta el número de población expuesta.
Por otra parte, también es bien conocido que la complicación psiquiá-
trica más frecuente en los casos de ACVA son los cuadros depresivos. Se
calcula que las cifras oscilan entre un 50% en el período agudo postictus y
un 30% en los períodos de recuperación cuando el paciente ya ha salido del
hospital y está en tratamiento ambulatorio (Starkstein y cols., 1989), pero se
han llegado a dar cifras de hasta el 68% de depresiones tras un ACVA,
aunque, como es habitual en los estudios epidemiológicos en poblaciones
clínicas, la variabilidad de los datos (también hay estudios que sólo
encuentran no más del 11%) depende mucho del momento en que se hace
la exploración, del tiempo transcurrido desde el accidente, de las conse-
cuencias lesionales del mismo y de las circunstancias socioculturales del
enfermo, destacando la mayor vulnerabilidad a la aparición de la depre-
sión en personas con mayor nivel intelectual.
Se ha discutido si esta llamativa comorbilidad de los cuadros depresivos
postictus puede ser entendida como una reacción psicológica ante la invali-
dez y/o las secuelas funcionales neuropsicológicas de la agresión cerebral
sufrida o, por el contrario, si se trata de cuadros depresivos que fisiopatoló-
ASPECTOS PSIQUIÁTRICOS DE LAS ALTERACIONES VASCULARES CEREBRALES 49
gicamente forman parte del cuadro del accidente cerebrovascular. No hay

datos que permitan separar con fiabilidad ambas posibilidades, que parecen
coexistir y potenciarse mutuamente. Los datos apuntan a que la extensión y
localización de la lesión no son factores predictivos de la aparición del cua-
dro depresivo, aunque algunos trabajos parecen aportar pruebas (aún insufi-
cientes) en sentido contrario.
Así, se ha descrito mayor riesgo de depresión en pacientes con lesiones en
el córtex frontal izquierdo, con mayor gravedad del cuadro en la medida que
la lesión es más anterior, patrón éste que se repite también en las lesiones
subcorticales (mayor riesgo de depresión en lesiones subcorticales anteriores
izquierdas: ganglios basales y específicamente cabeza del núcleo caudado).
Pero hay que prevenir que estos patrones morfológicos no se corroboran en
todas las investigaciones realizadas en las que las posibles variables de con-
fusión (algunas ya citadas, como el tiempo transcurrido, y otras, como los
criterios de depresión empleados) no estén debidamente controladas (Car-
doner y Benlloch, 2000).
En cualquier caso, la gravedad de la depresión no se suele corresponder,
como antes decíamos, con la gravedad y extensión de la lesión neurológica,
ni tampoco con la incapacidad resultante. La influencia de otras variables,
como los factores psicosociales, sólo parecen tener un valor predictivo de
aparición del cuadro depresivo en lo que se refiere a la presencia o ausen-
cia de soporte social, que, como puede comprenderse, es una variable bas-
tante inespecífica.
La idea de que la depresión y el ACVA, sean cuales fueren los mecanis-
mos fisiopatológicos que les relacionan, mantienen una muy frecuente
comorbilidad está presente en las recomendaciones de la American Heart
Association, que incluye las alteraciones afectivas dentro de los seis campos
de la discapacidad generada por los accidentes cerebrovasculares. Asi-
mismo, trabajos realizados por la Asociación Cardiológica Finlandesa, estu-
diando la influencia que los programas activos de rehabilitación postictus
tienen en la aparición de los cuadros depresivos, encuentran que en progra-
mas de seguimiento a tres y doce meses tras el ACVA los pacientes someti-
dos a las técnicas de rehabilitación (que comprendían programas de apoyo
psicológico al mismo tiempo que actuaciones sobre los déficits secundarios
al accidente cerebrovascular) presentaban significativamente menos cua-
dros depresivos que los pacientes sin dicho tipo de ayuda, y esta diferencia
se mantenía al año. Este estudio apoyaría indirectamente el papel que los
citados déficits juegan en la génesis de la depresión postictus y, en conse-
cuencia, apuntalaría la hipótesis de un origen reactivo de este tipo de tras-
tornos. Hay que señalar que la prevalencia de cuadros depresivos que los
enfermos presentaban inmediatamente después del ACVA y antes de ser

distribuidos en los dos grupos (rehabilitación versus tratamiento conven-
cional) era similar a la descrita en la literatura y distribuida homogénea-
mente de toda la muestra estudiada.
También es interesante señalar que en otras muestras estudiadas la clásica
diferencia de morbilidad entre los sexos también se observa en la depresión
postictus. Así, las mujeres presentan una prevalencia doble que la de los
hombres, pero este dato se acompaña de otro más interesante: también las
mujeres presentan un número significativamente mayor de lesiones en el
hemisferio izquierdo que los hombres, y ya vimos más arriba la correlación
existente entre este tipo de lesiones y la aparición del cuadro depresivo en la
patología que comentamos.
Esta relación tan sugerente ha hecho que algunos autores planteen la
hipótesis de que en la mayoría (o en todas), las depresiones que aparecen en
las edades avanzadas de la vida (incluidas las llamadas depresiones de
comienzo tardío) puedan tener en su patogenia un origen vascular. En prin-
cipio, todo el mundo parece estar de acuerdo en que las depresiones de
comienzo tardío tienen menor carga genética y menores alteraciones estruc-
turales de la personalidad que las depresiones de comienzo temprano. En la
búsqueda de una posible etiopatogenia para estos cuadros, los hallazgos de
alteraciones de la sustancia blanca y el dato de una mayor presencia de alte-
raciones cognitivas en los pacientes ancianos en los que el comienzo de la
depresión había sido tardío, frente a los ancianos deprimidos cuyos cuadros
debutaron en épocas más tempranas de la vida, ha hecho pensar en que las
alteraciones del sistema nervioso central relacionadas con la vejez (aunque
no sean claramente detectables morfológica ni funcionalmente) han de ser
significativas en la producción de estos cuadros.
Con el objeto de precisar más, una serie de autores han propuesto diferen-
ciar en el anciano dos tipos de depresiones que tendrían orígenes y mecanis-
mos de producción distintos, así como características sintomatológicas, de
curso y de respuesta terapéutica también diferentes. El criterio de distinción
estaría en la participación vascular (depresiones vasculares frente a depre-
siones no vasculares).
Las depresiones vasculares presentarían de forma más intensa síntomas
de apatía, anhedonia y deterioro funcional, mientras que las depresiones no
vasculares presentarían menos déficits cognitivos, menos inhibición psico-
motriz, más proclividad a episodios de agitación e inquietud, más senti-
mientos de culpa y mayor grado de “insight” (Alexopoulos y cols., 1997).
Asimismo, las depresiones vasculares presentarían una peor evolución y una
peor respuesta a los tratamientos.
ASPECTOS PSIQUIÁTRICOS DE LAS ALTERACIONES VASCULARES CEREBRALES 51
2. Aspectos psiquiátricos de la demencia vascular
La demencia de origen vascular presenta una prevalencia en población

general de alrededor del 2,5% de los individuos mayores de 65 años. Sin
embargos, estas cifras son medias encontradas entre rangos mucho más dis-
persos (entre el 3,1% y el 20,8%, según los estudios), lo que indica las dificul-
tades metodológicas que se encuentran los investigadores tanto en la
definición de lo que es un caso de demencia vascular como en las propieda-
des psicométricas de los instrumentos empleados. Los estudios españoles
disponibles ofrecen cifras de prevalencia entre el 0,6% (Lobo y cols., 1995) y
el 6,2% (López Pousa y cols., 1995).
En general, se suele admitir que la demencia vascular es la segunda causa
de deterioro cognitivo en población anciana y que entre el 10 y el 25% de los
casos de demencia tienen este origen, aunque hay autores que refieren hasta
un 50% en países específicos como Japón.
Los factores de riesgo más repetidamente mencionados están asociados,
asimismo, al riesgo de padecer accidentes cerebrovasculares y son, además
de la edad, la hipertensión, la diabetes, el consumo de alcohol, la obesidad,
el tabaquismo, las hiperlipemias, las cardiopatías, especialmente aquellas
que implican riesgo de alteraciones del ritmo cardiaco (fibrilación auricular),
el hematocrito elevado y el sexo masculino (Moríñigo, 2002), aunque esta
última variable probablemente sea secundaria a la concentración en este
sexo del resto de factores de riesgo.
Las demencias vasculares pueden presentar, bien como sintomatología
incluible dentro del cuadro clínico propio, bien como sintomatología
comórbida, toda una serie de trastornos psiquiátricos, no excesivamente
variados, que acompañan y colorean el cuadro básico cognitivo y pueden,
en ocasiones, enmascararlo.
Así, se han descrito síntomas psicopatológicos relativamente inespecíficos,
como apatía y depresión, fundamentalmente en la demencia de pequeño
vaso, y alteraciones de la conducta en las afectaciones frontotemporales.
Tampoco es rara la presencia de síntomas psicóticos, muchas veces con un
carácter temporal en este tipo de demencias, donde la aparición de síntomas
delirantes y/o de alucinaciones ha de ser tenida en cuenta.
Pero el cuadro psiquiátrico comórbido más frecuente en la demencia vas-
cular es la depresión
No se conoce si existe relación patogénica específica entre los trastornos
depresivos y el cuadro demencial, aunque todo apunta a que aquéllos no
aparecen como una simple reacción adaptativa ante la conciencia de la pro-
gresión de las alteraciones cognitivas. Se puede aplicar aquí lo dicho para las
depresiones postictus, y en ese sentido la extensión y localización de las

lesiones parecen correlacionar con la intensidad y resistencia al tratamiento
de la depresión. Asimismo, las alteraciones neuroquímicas descritas, si bien
son muy poco específicas, podrían orientar hacia la disminución del turn-
over de la serotonina en estructuras subcorticales, sin que estos hallazgos y
otros relacionados con la dopamina en núcleo caudado y putamen y con los
sistemas noradrenérgico o colinérgico sean consistentes.
Las acciones de la medicación antidepresiva sobre la depresión postictal y
también sobre las depresiones comórbidas con la demencia vascular pueden
orientar acerca de algunos de los mecanismos etiopatogénicos. Así, la acción
reparadora sobre los tejidos cerebrales dañados atribuida a los fármacos
noradrenérgicos y la interferencia de los agentes que antagonizan los recep-
tores alfa-1 adrenérgicos (como es la amitriptilina) sobre la recuperación
motora en los casos de ACVA, pueden ser datos que orienten no sólo hacia
las precauciones que hay que adoptar en el tratamiento de estos pacientes,
sino también sobre posibles vías de investigación sobre la posible fisiopato-
logía común de estos cuadros.
Bibliografía
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Starkstein S.E., Robinson R.G. Affective disorders and cerebral vascular disease. British Journal of
Psychiatry, 154:170-182.
CAPÍTULO 9
GENETICA DE LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
SANTIAGO GRISOLÍA
Catedrático de Bioquímica
Presidente del Consejo Valenciano de Cultura
Introducción
Agradezco al Dr. Segovia de Arana su infinita fe en mí, puesto que me ha

asignado esta conferencia de la que yo desconozco mucho, y lo más extraño
es que él lo sabe, y lo sorprendente es que, después de protestar, he aceptado.
Afortunadamente, las más importantes enfermedades neurodegenerativas
ya se han cubierto o se cubrirán estos días. Además, escuché recientemente
en Valencia a varios investigadores, participantes en este simposio. Al repa-
sar algunas de las recientes publicaciones en el área, recordé un trabajo que
publiqué hace muchos años en “Physiological Reviews” (1), que es quizá
bastante relacionado con el tema. Más tarde, y con motivo del centenario de
la entrada de D. Santiago Ramón y Cajal como catedrático en la Facultad de
Medicina de Valencia, extendí los conceptos de este artículo a ciertos aspec-
tos del sistema nervioso central (2).
Ambos artículos se refieren a la incidencia del medio ambiente en la esta-
bilidad de las proteínas y especialmente de enzimas, lo que me llevó a estu-
diar en detalle el recambio de proteínas. Hay evidencia cada vez mayor de la
relación entre la conformación proteica, la estabilidad y su incidencia en las
enfermedades neurodegenerativas.
Un exceso de síntesis de proteína es necesario para reemplazar la cantidad
que se degrada y mantener el steady state. Proteínas que no encuentran un
medio propicio para su estabilidad se destruirán rápidamente (Fig. 1). Sin
embargo, las proteínas estabilizadas pueden estar expuestas a sistemas pro-
teolíticos, incluyendo proteosomas y lisosomas. La vida media de una pro-
teína sigue una caída de primer orden, indicando un proceso estocástico.

Naturalmente, las características químicas, especialmente la conformación,
determinan la estabilidad, que está influenciada por el medio ambiente.
Figura 1
Proteínas estabilizadas Proteínas desestabilizadoras

Estabilización:
Desestabilización:
1 Principal: plegamiento de
las proteínas e integración Por ej., condiciones inadecuadas,
en complejos funcionales, modificaciones covalentes e (ubicui-
estabilización morfológica: tina, etc), ATP y otros compuestos
ej: Incorporación a mitocon- ambientales desestabilizantes, etc.
drias, etc.
2 Temporal y menor: ej. Proteínas de vida media corta y larga
Sustratos, otros compuestos
ambientales, etc. Presecuencias y otras
secuencias de señal
(proteínas de vida corta)
Síntesis de Proteina
Degradación de proteínas
Proteínas anormales
o dañadas, proteínas “Al azar”: ej. Autofagia.
recien sintetizadas “Selectiva”: ej. Microautofagia,
(de vida “corta”) Proteasomas, etc.
Estabilización y desestabilización de proteínas intracelulares. La distinción entre degradación

de proteínas “al azar” y “selectiva” es arbitraria: ej. La autofagia en todos los tejidos puede no
ser estrictamente al azar dada la heterogeneidad celular, todavía se desconoce si la microautofa-
gia es un proceso selectivo, etc.
Es importante verificar las características estructurales in vivo que deter-

minan la velocidad de degradación de las proteínas y la importancia relati-
va de los varios sistemas proteolíticos bajo condiciones normales y patológi-
cas. Recientemente han aparecido ejemplos de sustancias tales como la ubi-
quitina, que tiene que ver normalmente con la degradación de proteínas, al
conjugarse con éstas para degradarlas en los proteosomas y con su presen-
cia en inclusiones intraneuronales, por ejemplo en la demencia frontotem-
poral, la tercera demencia degenerativa más corriente después del
Alzheimer. Santiago Ramón y Cajal y Sigmud Freud, en 1894, postularon
independientemente que el aprendizaje puede producir cambios prolonga-
dos en la efectividad de las conexiones sinápticas entre neuronas, lo que po-
dría servir como mecanismo de la memoria. Es llamativo que en el mismo
año, Fisher sugiriera el modelo de la llave y la cerradura, concepto que ex-
plica la especificidad enzimática.
GENÉTICA DE LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS 133
Unos 60 años después, se sugirió que los sustratos pueden producir cam-
bios conformacionales en las enzimas, un fenómeno referido como “acople
inducido”, y Caravaca y Grisolía descubrieron el paradójico fenómeno de
inactivación inducida por sustratos, lo cual dio lugar a la hipótesis de la
plasticidad enzimática y a la propuesta de su amplia significación biológica,
particularmente, y en el contexto de este artículo, con las enfermedades neu-
rodegenerativas. Es generalmente aceptado que la actividad y la conforma-
ción de las proteínas están relacionadas y que las propiedades elastoplásticas
de las proteínas controlan o modulan su actividad (Fig. 2). Para los interesa-
dos se incluye al final un adendum más detallado de estos conceptos.
Figura 2
CONFÓMEROS DE ALTA ENERGÍA DESESTABILIZA-

CIÓN
AMBIENTAL
ENZ
ESTABILIZACIÓN AMBIENTAL
n
S H2O
P
▲H
ENZ ENZ S ENZ S ENZ ENZ ENZ
P
IONS
n n n
A B C D E
DEGRADACIÓN DE PROTEÍNAS ENZIMAS

DESNATURA-
Escape AL AZAR LIZADAS
de la estabilización SELECTIVA
PROTEÓLISIS
ambiental
Teoría de la elastoplástica. Las encimas son elásticas y deben volver a su conformación original (A)
tras completar su función catalítica (E). La estabilización ambiental es alcanzada por los sustratos,
los efectos conformacionales a la localización y/o interacción de proteínas, etc. La desestabilización
de las proteínas es el resultado de la elastoplasticidad y las modificaciones covalentes. Algunas mo-
léculas de proteína eluden la reacción con sus substratos y son rápidamente inactivadas.
Advertimos al lector que no identifique estas moléculas con aquellas que tienen una aparentemente
muy corta vida-media, las cuales probablemente representen un pequeño porcentaje, =1% de las
proteínas totales detectadas en una célula en cualquier momento; aunque en relación con la vida
entera de la célula, puedan haber contribuido colectivamente en gran manera a la cantidad total de
proteina sintetizada. Los principales cambios degenerativos(Ω) tendrán lugar en el área sombreada.
En definitiva, me concentraré en relacionar proteolisis y factores implica-

dos en ciertas enfermedades neurodegerativas, y especialmente en aquellas
debidas a la presencia de muchas repeticiones de tripletes que derivan en la
producción de glutamina.
Después abordaré la enfermedad de Alzheimer, y debido a las limitacio-

nes de tiempo y mi poca preparación, no hablaré de otras enfermedades
neurodegenerativas.
Pensé que en vez de repetir material de la literatura, expondría algunas
ideas que, aunque especulativas, quizá sirvan para abrir nuevos caminos.
Así pues, recordando a William Withering, el descubridor de la Digitalis,
que creo dijo algo así como: “Lo que presento con toda humildad es una
mezcla de hechos y de opiniones; los primeros, serán permanentes; los se-
gundos, cambiarán con los avances científicos”.
Generalidades
Es sorprendente que todas las enfermedades debidas a la formación de

poliglutaminas, y posiblemente otras enfermedades neurodegenerativas, ta-
les como Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica y la enfermedad de
Parkinson, conllevan la acumulación gradual de proteínas mutantes en el
núcleo, citoplasma o en el espacio extracelular
Una proteína anormalmente plegada o un cambio en conformación debi-
do a una mutación puede inducir que estas proteínas puedan interaccionar
con otras de una manera aberrante, lo que resultaría en su progresión.
Está claro que es necesario conocer mejor los efectos de mutaciones en la in-
teracción de las proteínas y en el recambio proteico, así como estudios orienta-
dos a conseguir que el plegamiento adecuado de la proteína y su degradación
puedan disminuir o mejorar la enfermedad y quizá retrasar su inicio.
Los tipos de proteínas que produce una célula dependen de los genes que
se hallen activos en cualquier momento. Estos determinan la secuencia en que
deben unirse los aminoácidos. Las cadenas se pliegan en hélices y bucles com-
pactos para conseguir diferentes clases de proteínas, dotada cada una de una
función específica que le viene impuesta por su forma y su composición quí-
mica y también por la presencia de otros factores, como son los chaperones.
Repeticiones de glutamina y neurodegeneración
Hace unos 10 años se descubrió este mecanismo para enfermedades neurode-

generativas que obedece al aumento de repeticiones inestables de trinucleótidos.
Hasta la fecha se conocen 15 enfermedades neurológicas debidas a repeticiones
de tripletes, en ocho de ellas se encuentran repeticiones de CAG, triplete que co-
difica a la glutamina y de manera desconocida “poliglutamina”, las proteínas.
Así ocurre por ejemplo en la enfermedad de Huntington (HD). Con la ex-

cepción de la atrofia espinobulbar, estas enfermedades se heredan de forma
dominante. Todos estos desórdenes son progresivos y aparecen a mitad de
la vida y causan un aumento de disfunción neuronal y eventual pérdida de
neuronas 10 a 20 años después del inicio de los síntomas.
En este grupo de enfermedades, cuanto más repeticiones haya la edad de
inicio es más temprana y la enfermedad más severa (Fig. 3).
Figura 3
70 SCA2
Las cadenas de mayor longitud 60
de repeticiones CAG causan 50
enfermedades de manifestacio- 40
nes más precoces en los desór- 30
denes por poliglutamina. SCA 20
(ataxia espinocerebelosa); HD 10
(enfermedad de Huntington), 70
DRPLA (atrofia dentado rubro SCA1
60
pálido luysiana ó enfermedad 50
de los cuerpos de Lewy). 40
30
20
10
70 HD
60
50
40
30
20
10
70 DRPLA
60
50
40
30
20
10
70 SCA3
60
50
40
30
20
10
0 40 60 80 100 120
Número de unidades de repeticiones CAG
Figura 3a
A B
C D
E F
(A,B) La distribución subcelular de ataxina-1 en las neuronas del núcleo pontocentral en un pa-
ciente con ataxia espinopontocerebelosa. Inclusiones nucleares (NI) aumentadas (bajo a la dere-
cha) y con ubicuitina (B). © Redistribución del proteasoma 19S en agregados en el tejido del pa-
ciente; (D) control mostrado para comparar. (E) Chaperona nuclear (HDJ-2/HSDJ se localiza
principalemente en el citoplasma excepto por las NI; (F) control mostrado para comparar.
En generaciones sucesivas de familias afectadas aparece antes la enferme-

dad y es más rápida la progresión, esto es especialmente cierto en la transmi-
sión paternal.
Una variedad de proteínas contienen zonas ininterrumpidas de residuos de

glutamina, codificados por tripletes repetidos de CAG, los cuales son propen-
sos a la inestabilidad y expansión. La expansión no es patogénica hasta una
cierta longitud, pero grandes expansiones causan enfermedades neurodegene-
rativas tales como HD, ataxias espinocerebrales (SCA), atrofia espinobulbar
muscular (enfermedad de Kennedy) y atrofia dentatorubropallidoluisiana
(DRPLA). Todas estas enfermedades son dominantemente heredadas, típica-
mente desórdenes fatales neurodegenerativos de aparición tardía. Las regio-
nes del cerebro afectadas varían en las enfermedades, pero características co-
munes incluyen pérdida de células neuronales y declive en funciones motoras
y cognitivas. Las funciones normales de las proteínas que causan enfermeda-
des de poliglutamina no están relacionadas, y la secuencia de alienación de es-
tas proteínas revela que la región de homología es sólo la zona de poliglutami-
na en sí misma y, en alguno casos, una región adyacente rica en prolina.
Como la enfermedad en edades avanzadas tiene correlación con la longi-
tud de la poliglutamina, es un fuerte indicativo de que la propiedad tóxica
de la proteína mutante es primariamente responsable de la patología. El de-
safío es determinar qué áreas celulares son vulnerables a la toxicidad.
Es curioso que sólo un grupo de neuronas sea vulnerable a disfunción en
estas enfermedades a pesar de la extensa expresión de la proteína relevante
en el cerebro y otros tejidos. Las tablas 1 y 2 resumen lo que se conoce de es-
tas enfermedades, localización de las proteínas en regiones cerebrales carac-
terísticamente afectadas en estas enfermedades, y locus genéticos (3, 4, 5).
Proteosomas
Durante años se dio por supuesto que la parte del león de la degradación
de las proteínas se la llevaban los lisosomas. A finales de los años setenta se
descubrieron unos grandes complejos multienzimáticos, los proteosomas,
que son estructuras gigantes. Mientras que una proteína de tamaño medio
tiene entre 40.000 a 80.000 daltons, la mayoría de los proteosomas de los or-
ganismo superiores pasan de dos millones de daltons. Un proteosoma está
constituido por una porción central con aspecto de túnel a la que acompa-
ñan una o dos partículas reguladoras, menores, situadas en un extremo o en
ambos.
El proteosoma no elige proteínas al azar para destruirlas. La célula señala
las proteínas destinadas a ese fin. En su inmensa mayoría, esas proteínas se
etiquetan primero con ubiquitina, que es una proteína bastante pequeña (76
aminoácidos).
Ciertas enfermedades podrían ser, en parte, resultado de un fracaso de los

proteosomas en su función degradadora de proteínas anómalas. Hay conjun-
tos de proteínas mal plegadas que se acumulan junto con proteosomas en
determinadas neuronas del cerebro de sujetos con la enfermedad de Parkin-
son, la de Huntington o la de Alzheimer.
La ubiquitina está presente en los agregados de proteína asociada con ca-
racterísticas neuropatológicas, tales como cuerpos Lewy y enredos neurofi-
brilares. La ubiquitina y los proteosomas están asociados con inclusiones de
poliglutamina, tanto en modelos como en tejidos de pacientes. La persisten-
cia de formas ubiquitinadas de proteína poliglutaminada asociada con com-
ponentes del proteosoma indican que las células están intentando destruir
estas proteínas. La influencia de la longitud de poliglutamina en el procesa-
miento de ataxin-1 muestra que aunque la ubiquitinación no está afectada, la
degradación proteosomal es inhibida para una forma expandida de la pro-
teína. El inhibidor del proteosoma lactacistin también causa un incremento
de agregados de poliglutamina, un mecanismo de contrapeso en la forma-
ción del agregado.
Chaperones
El doblaje inadecuado y la alterada solubilidad de proteína es un defecto

fundamental debido a la expansión de poliglutamina. No es por tanto ines-
perado que el sistema chaperón esté involucrado en la respuesta celular a
esta patología. Los chaperones son enzimas cuyos papeles incluyen el facili-
tar el plegamiento de proteínas in vivo. La actividad del chaperón es espe-
cialmente importante bajo condiciones de estrés celular.
Los chaperones colocalizan con agregados de poliglutamina en tejidos de
pacientes. Por ejemplo, la proteína HSP40 se asocia en cultivos celulares con
agregados de ataxin-1 y de ataxina-3. Chaperones sobreexpresados supri-
men la agregación de poliglutamina en cultivos celulares de modelos de dro-
sofila. Aunque parece haber relación entre la actividad del chaperón y la
agregación de poliglutamina y la toxicidad, queda aún mucho por aprender
sobre el efecto que éste puede tener en el contexto de la enfermedad.
La capacidad de los chaperones de facilitar plegación de proteínas, unida
con la habilidad de la célula para degradar mutantes de proteínas poligluta-
minadas, probablemente tiene gran importancia en el mantenimiento de la
función neuronal.
De una forma breve comentaremos sobre estas enfermedades neurodege-
nerativas individualmente.
Atrofia Espinobulbar
La atrofia espinobulbar o enfermedad de Kennedy es única entre estas en-

fermedades, ya que tiene una herencia recesiva. Los hombres afectados pue-
den tener contracciones musculares por muchos años antes de tener debilidad
muscular, que aparece en la cuarta o quinta década. Los reflejos tendonales es-
tán generalmente ausentes, hay debilidad, pérdida de tejidos que se extienden
para afectar la cara, musculatura distal y la progresiva pérdida de la libido, in-
cluso dificultad de mantener una erección y esterilidad tardía.
La repetición de CAG en estos pacientes ocurre en la región codificadora
del gen del receptor andrógeno. Repeticiones de 9 a 36 se pueden tolerar,
pero cuando los alelos se afectan y tienden de 38 a 62 repeticiones aparece la
enfermedad.
Enfermedad de Huntington
Esta enfermedad es la más corriente de las enfermedades debidas a repeti-

ciones de CAG con síntomas motores en adultos y movimientos involunta-
rios. Algunas veces existen también signos de parkinsonismo y distonía.
En las formas juveniles de la enfermedad aparecen alelos con más de
70 repeticiones, el más largo descrito hasta la fecha contiene 121. El 80%
de pacientes juveniles heredan la mutación del padre. La explicación
puede ser debida al gran número de divisiones celulares durante la es-
permatogénesis.
La enfermedad se expresa extensivamente en el cerebro, la huntingtina es
una proteína citoplasmática que está asociada con microtúbulos en dendritas
y con vesículas sinápticas en axones terminales. No está asociada con mito-
condria. La huntingtina puede reaccionar con la ubiquitina, y esta interac-
ción no depende de la longitud de la poliglutamina.
Hay una interacción intrigante entre huntingtina y la gliceraldehído 3 fos-
fato de hidrogenasa, de la que hablaremos también en la enfermedad de
Alzheimer.
A pesar de los enormes progresos para elucidar la patología molecular de
la enfermedad de Huntington (HD), el pronóstico ha mejorado poco desde la
primera descripción de la enfermedad en 1872. Tampoco se han desarrollado
tratamientos efectivos para otras enfermedades causadas por repeticiones de
glutamina. No obstante, en la última década, primates no humanos, ratas,
etc., han proporcionado una nueva percepción de los mecanismos patógenos
de estas enfermedades.
Ataxias espinocelulares
Estas son un heterogéneo grupo de enfermedades neurológicas con aspec-

tos clínicos comunes, caracterizadas por variables grados de degeneraciones
del cerebro.
La degeneración cereberal resulta en ataxia y disartria en todas estas en-
fermedades, pero hay aspectos variables.
Ataxia de tipo 1
En la ataxia de tipo 1 hay atrofia cereberal con una pérdida severa de célu-
las Purkinje, en neuronas del núcleo dentado y neuronas de la oliva inferior
y en los nervios craneales III, IV, IX, X y XII.
El producto del gen de SCA-1, ataxina-1, es una proteína nueva que no
tiene homólogo con otras proteínas. Al parecer, tiene que ver con la plastici-
dad sináptica y funciones neuronales de aprendizaje.
La ataxina-1 se expresa en el sistema nervioso central de dos a cuatro
veces los niveles que se encuentran en los tejidos periféricos. En pacien-
tes, la ataxina-1 mutante aparece como una inclusión nuclear muy gran-
de en las neuronas del cerebro. Estas inclusiones contienen ubiquitina
proteosoma y los chaperones moleculares, HDJ2 y HSDJ, como indica la
figura 3.
Ataxia Espinocerebral Tipo 2
Tanto el cerebelo como el cerebro están atrofiados con degeneración seve-

ra de las células de Purkinje y células neuronales, además de pérdida de
neuronas en la oliva inferior y en el puente. La SCA2 cDNA codifica una
proteína nueva de unos 140 kilodaltons, la ataxina-2, que no tiene homología
con proteínas de función conocida. A diferencia de la ataxina-1, la ataxina-2
se localiza en el citoplasma.
Es de interés que aunque no hay inclusiones nucleares hay un aumento
significativo de inmunoapariencia en el citoplasma de células de Purkinje y
neuronas dentadas, sugiriendo que la proteína mutante contribuye a la dis-
función celular.
La enfermedad de JOSE Machado o EspinoCerebral Ataxia tipo 3
El gen MJD1 codifica una proteína intracelular de 42 kilodaltons, este pro-

ducto, la ataxina-3, es predominantemente citoplasmática, aunque también
se ha encontrado en el núcleo de tejidos de pacientes.
Ataxia Espinocerebral tipo 6
El gen SCA 6 codifica por la α1 el canal de calcio dependiente de voltaje

(CACNA1A). Hay una pérdida severa de células de Purkinje en el cerebro y
otras alteraciones en la oliva inferior y en el núcleo dentado. Naturalmente,
hasta modestas manifestaciones de la alteración de este gen pueden alterar
la fisiología y la homeostasis del calcio.
Ataxia Espinocerebral tipo 7
La pérdida neuronal predominante en la SCA 7 ocurre en el cerebelo en

la oliva inferior y algunos núcleos craneales. Es una de las repeticiones más
inestables del CAG conocidas, y los enfermos pueden tener variaciones
desde 37 a 306 repeticiones y alelos intermediarios pueden aumentar la
expansión en el rango patógeno durante la transmisión intergeneracional,
la más larga conocida es de 263 repeticiones en la transmisión de padre a
hijo, y aunque la transmisión paternal produce mayores extensiones, la
enfermedad se observa más frecuentemente en la transmisión maternal.
Atrofia Dentatorubropallidoluisiana
El CDNA de la DRPLA codifica el producto del gen la atrofina-1 de 1.185

aminoácidos. La proteína no tiene homología con otras conocidas. Está dis-
tribuida en el citoplasma, neuronas y tejidos periféricos, tanto de afectados
como de individuos normales. Hay una inversa relación entre la apariencia
clínica y el número de repeticiones.
Una cuestión de gran importancia es si las poliglutaminas inducen la en-
fermedad. Los datos, tanto en cultivos celulares como en estudios animales,
demuestran claramente que la presencia de poliglutamina es tóxica tanto a
neuronas como a otras células periféricas.
Poliglutamina causa aberrantes interacciones en proteínas
El significado funcional de la parte de la proteína no poliglutaminada no

es conocido. Una posibilidad es que esta zona juegue un papel en facilitar in-
teracción proteína-proteína. Por medio del análisis por rastreo de híbridos, la
interacción de un número de proteínas que interaccionan con proteínas que
contienen poliglutamina ha sido identificada; algunas de estas interacciones
son sensibles a la longitud de la zona poliglutaminada. En algunas proteínas
que contienen poliglutamina, esta región es adyacente a una zona de poli-
prolina; en huntingtina, la zona de poliprolina interacciona con el SH3-do-
main- y con el WW-domain de proteínas.
Un creciente grupo de evidencias indican que las proteínas poliglutamina-
das interaccionan directamente con los factores de transcripción. Una lista de
factores relacionados físicamente asociados con la enfermedad incluye
TATA-enlazada (binding) (TBP), la drosofila ojo-ausente proteína (EYA),
proteínas CREB-enlazadas (CBP), p53, receptor nuclear correpresor (N-CoR),
mSin3A y TAFn130. La idea de que algunas de estas interacciones tienen un
papel en enfermedades viene del hecho de que el TBP humano está presente
en inclusiones nucleares en enfermedades cerebrales. En el cerebro de pa-
cientes de HD, N-Cor está mal localizado y mSin3A está presente en inclu-
siones nucleares. CBP está localizado en inclusiones androgen-receptor en
tejidos de pacientes de SBMA. En algunos casos, estas interacciones con fac-
tores de transcripción son conocidas por inhibir la función; por ejemplo, mu-
tantes de huntingtina reprimen expresiones desde dos diferentes promoto-
res, p53-regulado y TAFn130. Evidencias que enlazan la maquinaria de
transcripción con toxicidad de la poliglutamina ha sido revelada por un mo-
delo drosofila de SCA1. Es interesante que un número de cofactores trans-
cripcionales, que pueden interactuar o influenciar la toxicidad de la poliglu-
tamina, son conocidos por estar involucrados en la acetilación o deacetila-
ción de histonas.
Efectos de la poliglutamina en el transcriptoma
Basado en la interacción física entre proteínas conteniendo poliglutamina

y los factores de transcripción, no nos debe sorprender que los niveles de al-
gunos mRNAs estén alterados. La extensión de la perturbación transcripcio-
nal ha sido calculada con microarrays y otras técnicas. Aun dado el pequeño
número de mRNAs que han sido evaluados en tejidos humanos postmor-
tem, los datos son consistentes con los modelos de ratas.
Los avances de tecnologías en genómica (por ejemplo, DNA microarrays)

permiten análisis globales de respuestas celulares, así que esto ofrece opor-
tunidades para desarrollar modelos comprensivos de patología celular.
Eventos intracelulares pueden contribuir a la neurodegeneración
Señales patogénicas entre neuronas fueron la primera hipótesis para expli-

car la neurodegeneración en HD. Esta idea es respaldada por la observación
de que los cambios neurodegenerativos pueden ser imitados por la adminis-
tración de neurotransmisores excitotóxicos agonistas en modelos animales.
Señales excesivas por aminoácidos excitatorios agonistas inducen un flujo de
calcio en la neurona, la formación de radicales libres, que afectan a la respira-
ción mitocondrial y, en algunos casos, la muerte de la célula. El mismo mode-
lo de neurodegeneración puede ser replicado por una administración siste-
mática de tóxicos mitocondriales, indicando que el bloqueo de la cadena res-
piratoria es suficiente para causar la muerte de la célula neuronal. Estos
descubrimientos han llevado a probar clínicamente ketamina y remacemida
(antagonistas del NMDA), la lamotrigina y el coenzima Q10 y la creatina.
Unos aspectos patogénicos relativamente inexplorados de enfermedades de
la poliglutamina son la presencia de microglía activada. En contraste con los as-
trocitos, los cuales tienen un papel en el mantenimiento de la salud neuronal, la
microglía activada puede ser dañina para las neuronas. La microglía son célu-
las monocíticas derivadas de la médula ósea que están presentes en ganglios
basales y otras regiones del cerebro en la HD. El inhibidor ciclooxigenasa
(COX) reduce microgliosis en modelos animales de la enfermedad de
Alzheimer. Ya que la ciclooxigenasa y la ciclosporina están aprobadas por el
FDA y han sido usadas con seguridad en pacientes con enfermedades neurode-
generativas, estudios clínicos podrían establecerse para testar la eficacia de es-
tos medicamentos en pacientes con enfermedades asociadas a la poliglutamina.
Rotura por las Caspasas, fragmentos tóxicos y muerte cerebral programada
La apoptosis es una vía celular de muerte altamente regulada que tiene un pa-
pel en enfermedades neurodegerativas tales como el Alzheimer, esclerosis lateral
amiotrófica y enfermedad debida a la poliglutaminación. El sistema apoptótico
incluye la activación de una cascada de proteasas conocidas como caspasas. La
actuación de la caspasa ha sido observada en el cerebro de HD y el aumento de
poliglutamina en cultivos celulares promueve la apoptosis. Esta relación es com-
pleja porque, además de provocar estrés que activa el programa apoptótico, algu-
nas proteínas que contienen poliglutamina son sustratos de la caspasa.
En el modelo de cultivo celular, la proteolisis de la huntingtina por la cas-

pasa-3 puede contribuir a la progresión de la HD; en otro modelo, la caspa-
sa-8 se requiere para la toxicidad de la poliglutamina.
Estos datos indican una asociación compleja entre las proteínas que con-
tienen poliglutamina y las caspasas como agentes de disfunción celular y la
muerte. Por tanto, las caspasas pueden representar una diana para la inter-
vención terapéutica. El inhibidor de la caspasa minociclina produce una me-
joría modesta en ratones, pero no se sabe si es debido a la inhibición per se de
la caspasa o a efectos antiinflamatorios ligados al secuestro del calcio.
Estrategias para el descubrimiento de medicamentos
Nuestro conocimiento de la patología molecular de la enfermedad de la

poliglutamina y su expansión y el aumento de la poliglutamina ha llegado al
punto donde las estrategias racionales para el descubrimiento de medica-
mentos son posibles (5).
Las dianas potenciales incluyen chaperones, caspasas, la maquinaria ubi-
quitina/proteosoma, transcripción de factores y proteínas alteradas conte-
niendo poliglutamina. El éxito con el inhibidor de la caspasa zVAD-fmk y
minociclina sugieren estudios más amplios de inhibidores de la caspasa.
Se ha prestado mucha atención a medicamentos que previenen la agregación
de la poliglutamina. Aunque hay controversia, la tendencia a la agregación está
bien establecida. Por otra parte, esta propiedad está compartida por todos los
mutantes de proteínas patógenas de la poliglutamina indentificadas hasta ahora.
El 12 de julio pasado, Perutz y Windlet publicaron un artículo (6), como
continuación de otros de sus estudios, sobre la causa de la muerte neuronal
en enfermedades neurodegerativas debidas a la expansión de glutamina.
Proponen que ya que la patogenia es controvertida, la nucleación de los
agregados es la única explicación coherente. Sus esfuerzos están encamina-
dos para identificar los componentes que inhiben la agregación. Concentra-
ciones micromolares de Congo rojo, Thioflavina S, Crisamina G y Fast
Yellow fueron capaces de inhibir la agregación de huntingtina.
Posible nuevo papel del carbamil fosfato
Finalmente, me preocupa el mecanismo de la incorporación de la glutami-

na a las proteínas, y si tiene relación con la síntesis en el sistema nervioso
central, del carbamil fosfato. Existen dos mecanismos de formación de carba-
mil fosfato, uno relacionado con la síntesis de la urea, que es masivo en el hí-
gado pero deficiente en muchos otros tejidos, incluyendo el cerebro, en el
cual la síntesis de carbamil fosfato utiliza glutamina y está dirigida a la for-
mación de ácidos nucleicos. No olvidemos que la síntesis de algunos de
ellos, especialmente los mensajeros, tiene una vida corta. Una cuestión intri-
gante es si hay relación entre la utilización de la glutamina para la síntesis
del carbamil fosfato y/o la modificación de proteínas por éste, y especial-
mente por glutamina en el cerebro.
En este sentido, es también importante saber por qué el nivel, es decir el
número crítico de repeticiones de glutamina, produce la enfermedad.
Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer es un desorden neurodegenerativo que afec-

ta a un número creciente de víctimas en correspondencia al envejecimiento
de la población (7).
La enfermedad es cruel, ya que priva a los humanos de su habilidad para
recordar, pensar y para entender todas las cosas que son cruciales.
Desde hace ya muchos años, cuando Alzheimer descubrió el primer caso,
hasta prácticamente los tiempos actuales, muy poco se ha adelantado acerca
de sus causas, excepto que termina con una gran pérdida de neuronas y un
número de aspectos neuropatológicos distintivos.
La enfermedad de Alzheimer (AD) es el tipo de demencia más común en la
vejez. Las características de la neuropatología de la enfermedad son grandes
pérdidas neuronales, placas neuríticas y nudos neurofibrilados, preferente-
mente localizados en las áreas límbicas y corticales del cerebro. La gran pérdida
de sinapsis ocurre en las mismas regiones del cerebro, con alteraciones conco-
mitantes de los sistemas neurotransmisores. Las placas neuríticas son lesiones
multicelulares esféricas, contienen depósitos extracelulares de proteína ß-ami-
loide, la cual está mayormente en una forma fibrilar. Las placas neuríticas están
rodeadas de axones degenerativos y dendritas microglía activada (¿oligoden-
drocitos activados?), y astrocitos reactivos. Los nudos neurofibrilares son
manojos citoplásmicos intraneuronales de filamentos helicoidales apareja-
dos, están compuestos de formas hiperfosforiladas insolubles de proteína aso-
ciada a microtúbulos, proteína tau, a menudo conjugada con ubiquitina.
El gen APP está localizado en el cromosoma 21, que está también involucrado
en el síndrome de Down, cuyos enfermos desarrollan AD hacia los 30 años. Se
expresa en neuronas y en la glía. Existen tres isoformas principales derivadas
del splicing (unión) alternativo de un solo gen. La función normal del APP es
desconocida. ß-amiloide se libera de la proteína precursora del amiloide (APP) a

través de las α, ß y γ-secretasas. La presenilina-1 y la presenilina-2 están codifica-
das por genes localizados en los cromosomas 14 y 1, respectivamente, y están
predominantemente presentes en neuronas (PS1 y PS2) (Figs. 4, 5 y 6)
Figura 4
(a) Hipótesis amiloide (b) hipótesis tau

Proteina precursora amiloide Tau
β-amiloide triángulos Muerte de

neurofibrilares la célula
nerviosa proteina
precursora
Tau Placas amiloides amiloide
Triángulos Muerte de
la célula β-amiloide
neurofibrilares
nerviosa
placas de
Demencia Demencia amiloide
Predicción de enlace con la
enlace causal
enfermedad de Alzheimer
Figura 5 - Relaciones del Alzheimer con la bvía metabólica
Proteina precursora de amiloide (AAP)
α-secretasa β-secretasa
Fragmento soluble péptido C83 Fragmento soluble péptido C99

APP, α-APPs APP, β-APPs
γ-secretasa γ-secretasa
Péptido p3 Péptido
β-amiloide
Fuente: Drug Discovery & Development
Figura 6
(a) (b)
Proteina precursora amiloide
β-secretasa γ-secretasa
(770, 751, 695*) ~
~ ~
~
~
~ ~
~ AAP
~
~~~
~
~ ~
~
~
~ ~
~
~
~~~
α-secretasa γ-secretasa
Procesado normal APP
(dominado por α y γ secretasas)
p3
Aβ
AAPs-α C83
Procesado APP en Alzheimer

(dominado por β y γ secretasas)
Aβ(40,42)
AAPs-β C99 Presenilina 1
El papel de la proteina ß-amiloide
Está generalmente aceptado el concepto de que la deposición de la proteí-

na ß-amiloide es fundamental en la patogénesis de la enfermedad de
Alzheimer. La proteína ß-amiloide deriva de un precursor llamado precur-
sor proteína amiloide, que en las neuronas contiene 695 aminoácidos. El pre-
cursor de la proteína amiloide es una molécula transmembrana con una por-
ción extracelular larga. Bajo condiciones fisiológicas, una pequeña cantidad
del precursor de la proteína amiloide experimenta rotura de una larga por-
ción extracelular de la molécula debido a la intervención de la endoproteasa
α-secretasa. El fragmento liberado es soluble y muestra efectos tróficos en
las neuronas en cultivo. En la enfermedad de Alzheimer, el procesamiento
del precursor de la proteína amiloide está significativamente alterado. El
precursor de la proteína amiloide se rompe por otra endoproteasa, llamada
ß-secretasa, la cual actúa a más distancia en la porción extracelular que la α-
secretasa. Otra rotura por una tercera endoproteasa, llamada γ-secretasa, al
nivel de la supuesta porción intramembranosa, lleva a la generación de mo-
léculas de proteína ß-amiloide de 40 a 42 residuos de aminoácidos. La pro-

teína42 ß-amiloide es altamente amiloidogénica y su deposición desencadena
una cascada de eventos, provocando muerte neuronal y la formación de
placas neuríticas.
La importancia de factores genéticos en la enfermedad de Alzheimer procede
de datos epidemiológicos. Una historia familiar de la enfermedad de Alzheimer
ocurre en aproximadamente el 30% de pacientes. Hermanos tienen dos veces
más riesgo que controles de desarrollar la enfermedad durante su vida, y la con-
cordancia de la enfermedad en gemelos monozigóticos es más alta que en dizi-
góticos. En menos del 10% de los casos, la enfermedad es transmitida como un
riesgo autosómico dominante con elevada penetración, dependiendo de la
edad. Alrededor de la mitad de formas autosómicas dominantes heredadas en
un temprano comienzo de la enfermedad son identificables por la mutación del
precursor de la proteína amiloide, presenilina-1 (PS-1), o del gen de la presenili-
na-2 (PS-2). Como hemos dicho, el gen del precursor de la proteína amiloide se
localiza en el cromosoma 21q21.2, y son conocidas al menos siete mutaciones di-
ferentes, missense localizadas a nivel de sitios de rotura es α, ß o γ-secretasa, al-
terando la proteolisis normal del precursor de la proteína amiloide.
El gen PS-1 está localizado en el cromosoma 14q24.3, y las mutaciones en
este gen son responsables de la mayoría de los casos de enfermedad autosó-
mica dominante. El gen PS-1 codifica una proteína de 467 aminoácidos, que
es una proteína integral de membrana con ocho dominios transmembrana.
La función del PS-1 no es enteramente conocida, pero puede estar involucra-
da en el tráfico de proteína de membrana y en la regulación de señales de
transducción intercelular. Más de 60 mutaciones del gen PS-1 han sido aso-
ciadas con el comienzo familiar temprano de la enfermedad. La mayoría son
mutaciones missense.
El gen PS-2 codifica una proteína con 448 aminoácidos, que comparte el
67% de secuencia homóloga con la proteína PS-1. El alto grado de homología
en la secuencia entre las proteínas PS-1 y PS-2 implica funciones similares y
evidencia indirecta sugiere que pueden actuar como tal o cooperar con γ-se-
cretasa en el procesamiento del precursor de la proteína amiloide. Hay gran
consenso en la hipótesis de que las mutaciones missense de proteína de pre-
cursor amiloide, de los genes PS-1 y PS-2 pueden compartir un común meca-
nismo patogénico, llevando a la acumulación de la proteína ß-amiloide como
un subproducto del metabolismo anormal de su precursor.
El papel fundamental de los genes presenilín en la patogénesis del co-
mienzo temprano de la enfermedad de Alzheimer está siendo investigado.
El polimorfismo homozigótico a nivel del intrón 8 del gen PS-1 fue descrito
como indicador del riesgo de un comienzo tardío de la enfermedad. Datos
experimentales con ratones transgénicos que sobreexpresan mutantes huma-

nos del precursor de proteínas amiloides desarrollan la patología; con ello,
se demostró que la inmunización con la proteína ß-amiloide puede prevenir
formación de placas neuríticas y que la administración de anticuerpos de
proteínas anti-ß-amiloide reduce la carga de placas neuríticas. Ensayos simi-
lares en humanos se están llevando a cabo, y ojalá se compruebe que la in-
munización con la proteína ß-amiloide es segura.
Otras hipótesis genéticas
De momento, la información genética más importante en pacientes con la

enfermedad de Alzheimer con un comienzo tardío viene del análisis del po-
limorfismo de la apolipoproteína E (ApoE) gen. El gen ApoE se encuentra en
el cromosoma 19q12-q13, contiene tres secuencias codificantes de polimorfis-
mo comunes llamadas ε2, ε3 y ε4 alele. El ε4 alele ha sido asociado con un
alto riesgo en la enfermedad de Alzheimer (triple para heterozigotos y ocho
veces para homozigotos) en un comienzo temprano de la enfermedad, mien-
tras que el alele ε2 está asociado con un comienzo tardío. El ApoE ε4 no es
necesario ni suficiente para causar la enfermedad. No obstante, el aumento
de riesgo en el desarrollo de la enfermedad proporcionada por ApoE ε4 pue-
de ser debido a su alta afinidad por la proteína ß-amiloide, comparada con
otros alelos, y a su propensión para estimular la agregación o reducir la pér-
dida de la proteína ß-amiloide. Otro polimorfismo en la posición –491 en la
región 5’–, promotora de ApoE, parece estar asociado con un aumento en el
riesgo de la enfermedad. El efecto del polimorfismo –491 parece ser indepen-
diente del ApoE ε4 y está asociado con un aumento en los niveles del ApoE
en plasma. Sin embargo, estos datos necesitan verificación.
Algunos otros genes polimórficos han sido asociados con un incremento
en el riesgo de la enfermedad de Alzheimer. Alguno de ellos codifican por
proteína que pueden participar en el procesamiento de la proteína ß-amiloi-
de o en la agregación en placas neuríticas, α-1-antiquimotripsina es un inhi-
bidor de proteasa y se encuentra en depósitos amiloides en el cerebro en la
enfermedad. Un polimorfismo en la región que codifica para el péptido se-
ñal del gen α-1-antiquimotripsina se cree de alto riesgo para la enfermedad.
La liberación de α-1-antiquimotripsina en el cerebro en pacientes puede ser
secundario a reacciones inflamatorias locales y contribuir a aumentar la
agregación de la proteína ß-amiloide o impedir su degradación.
Otro inhibidor de proteasas, la α-2-macroglobulina, se detecta en placas
amiloides e interactúa con el receptor lipoproteín (LRP) y con un número de
otros ligandos, incluyendo la proteína ß-amiloide, el precursor de la proteína

amiloide, ApoE y el colesterol. Tales complejos pueden ser eliminados por
medio de unión a LRP o deposición en placas amiloides. Un polimorfismo
selectivo cerca del 5’ final del gen α-2-macroglobulina ha sido asociado con
un incremento en el riesgo de la enfermedad, y puede reflejar una elimina-
ción defectuosa del complejo α-2-macroglobulina/proteína/ß-amiloide.
LRP es un miembro de la superfamilia de la lipoproteína receptora de baja
densidad, y se cree que contribuye a la liberación del complejo ApoE-/proteí-
na ß-amiloide y del complejo α-2-macroglubulina/ß-amiloide. El gen LRP
muestra un polimorfismo de repetición de un tetranucleótido en la región 5’,
asociada con un incremento en el riesgo de un comienzo tardío en la aparición
de la enfermedad. LRP, de hecho, es también un receptor para el colesterol, y
estudios in vitro muestran que una reducción en los niveles de colesterol por
lovastina y methil-ß-ciclodextrina inhibe la producción de ß-amiloide en
neuronas hipocampal cultivadas. Por tanto, statins puede ser un tratamiento
potencial para pacientes con ciertos LRP genotipos.
La lipoproteína de más baja densidad (VLDL) funciona como un receptor
para lipoproteínas que contienen ApoE y, por tanto, hipotetizada como fac-
tor de riesgo para la enfermedad. Hay asociación y polimorfismo de un tri-
plete repetido del gen del receptor VLDL y la enfermedad de Alzheimer en
japoneses y también en caucasianos.
Otros factores
Una cuestión importante es si hay otros factores, incluyendo la mitocon-

dria, la inflamación o destrucción de ciertas proteínas. Así, se ha propuesto
por investigadores españoles que el metabolismo mitocondrial puede estar
afectado y que las anormalidades de la mitocondria pueden contribuir al
progreso de la enfermedad. Efectivamente, estos investigadores han demos-
trado en las autopsias de enfermos una disminución significativa en el DNA
mitocondrial del córtex frontal, que, como es sabido, está afectado severa-
mente en la enfermedad de Alzheimer. En los tejidos del hipocampo no hay
problemas.
La inflamación es una característica patológica de la enfermedad asociada
con la deposición de ß-proteína, aunque se creía que la respuesta inflamatoria
contribuye a la degeneración neuronal, algunos estudios recientes indican
que ciertos aspectos pueden ser beneficiosos; así, investigadores han demos-
trado que el aumento de la citoquina TGF-ß1 disminuye el aumento de la
placa de Aß vía activación de la microglía. Esta contribuye al proceso de
neurodegeneración vía la elaboración de citoquinas tales como la interleu-

quina-1ß, IL-6, el factor de necrosis tumoral-α y otros factors neurotóxicos.
No obstante, recientes estudios indican que la microglía activada sirve para
limpiar depósitos de Aß, lo que se ha demostrado con vacunas en animales
experimentales. Es decir, es un área que puede ser de gran interés (Fig. 7).
Figura 7
TTGF-beta 1
Vaacuna beta amiloide
Depósitos beta miloide
Activación Aclaramiento del beta amiloide

de la microglía (¿fagocitosis?,
¿degradación protéica?
Citoquinas
(TNF-alfa, IL-1beta, Il-6)
Neuroprotección
Neurotoxicidad
La activación de la microglía puede tener tantos efectos deletéreos como beneficiosos. El beta
amiloide fibrilar puede estimular a la microglía para que libere citoquinas, las cuales contribu-
yen a la neurodegeneración. Sin embargo, la activación de la microglía por la vacuna Bamiloide
o port TGF-beta 1, puede ser neuroprtector al promover el aclaramiento del beta amiloide. Si es-
tos tratamientos también tienen como resultado la liberación de citoquinas neurotóxicas, es algo
que permanece sin ser determinado.
En este sentido, se ha indicado una reducción de la gliceraldehído-3-fosfa-

to dehidrogenasa no sólo en la enfermedad de Alzheimer, sino también,
como hemos dicho, en la de Huntington. La gliceraldehído-3-fosfato dehidro-
genasa, que es muy abundante en algunas especies, por ejemplo en la levadu-
ra, si no recuerdo mal, llega a formar el 20% de la proteína y tiene muchas
funciones, tales como el transporte de la membrana, unión de los microtúbu-
los, actividad fosfotransferasa y reparación del ADN. Hace mucho tiempo ya

demostramos que este enzima está sometido y regulada su degradación a tra-
vés de la interacción con sustratos a los que nos hemos referido antes.
En realidad, la respuesta celular al estrés oxidativo parece ser que contri-
buye a la variada citopatología del Alzheimer, y se ha sugerido que la c-Jun
N-terminal quinasa juega un papel importante en las neuronas susceptibles
que se encuentran en el dilema de proliferar o morir, y se ha demostrado
que estos componentes están relacionados con la patología neurofibrilar. En
este sentido, ciertas concentraciones de amonio afectan a la proteína τ y tam-
bién a otros componentes.
Finalmente, la epidemiología de la enfermedad es muy compleja, ya que,
en primer lugar, la genética de la enfermedad lo es. Como ya hemos dicho,
hay tres genes que se han identificado en la relativamente rara forma fami-
liar de inicio temprano; es decir, los genes de la proteína amiloide (APP),
preselinin-1 y preselinina-2. En la forma más común de aparición tardía de
la enfermedad, el mayor gen involucrado es el ε4 de la apolipoproteína E
gen, que es un factor de riesgo y no necesariamente suficiente para el desa-
rrollo de la enfermedad. Ello significa que hay múltiples combinaciones de
factores de riesgo.
La segunda dificultad reside en que las técnicas epidemiológicas que se
requieren para este estudio son muy complejas. Otra dificultad reside en
las múltiples formas de selección de datos y su análisis debido al envejeci-
miento.
En resumen, la enfermedad de Alzheimer es el más común de los proble-
mas neurodegenerativos relacionados con el envejecimiento, responsable de
aproximadamente 2/3 de la demencia senil. Los estudios epidemiológicos
sugieren una compleja etiología, en tanto que los factores genéticos y los de
medio ambiente influencian la patogénesis.
Nota añadida
Después de completar este artículo ha aparecido un trabajo (8) que sugie-

re que la enzima de degradación de la insulina es responsable de la elimina-
ción de proteínas con potencial amiloidogénico.
Por último, a finales de mayo de 2001 tuvo lugar, en la sede de la Univer-
sidad Menéndez y Pelayo en Valencia, un curso titulado “Actuación en en-
fermedades neurodegenerativas: de las bases moleculares y genéticas al tra-
tamiento”, organizado por J.S. Grisolía y J.S. Mora Pardina. El resumen de
los cursos, en que participaron, como ya indiqué al principio, varios de los
ponentes de éste, recoge información adicional que puede interesar al lector.

Finalmente, confirmación de las sugerencias (1, 2) de que la elastoplastici-
dad y turnover de proteínas tuviese que ver con las sinapsis y memoria ha
aparecido recientemente, ya que se ha propuesto que la ubiquitina regula el
crecimiento sináptico y su función (9).
Bibliografía
1. Grisolía S. Physiological Reviews, 1964; 44:657-707.

2. Grisolía S., O’Connor E., Burgal M., Wheatley D.N. En: “Ramon y Cajal’s contribution to the
Neurosciences” (Grisolía et. al. eds). Elsevier Sciencie Publishers, 1983; pp. 35-47.
3. McCampbell A., Fischbeck K.H. Nature Medicine, 2001; 7:528-530.
4. Zoghbi H.Y., Orr Harry T. Annual Reviews, 2000; 23:217-247.
5. Hughes R.E., Olsen J.M. Nature Medicine, 2000; 7:419-423.
6. Perutz M.F., Windle A.H. Nature, 2001; 412:143-144.
7. Chapman Paul F., et. al. Trends in Genetics, 2001; 17:254-255.
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9. DiAntonio A., Haghighi A.P., Portman S.L., Lee J.D., Amaranto A.M., Goodman C.S.
Nature, 2001; 412:449-451.
ADENDUM
Plasticidad enzimática y recambio de proteínas
Investigaciones pioneras de hace más de 30 años demostraron inactiva-

ción de proteínas y también protección inducida por sustratos y cofactores.
Una plétora de recientes publicaciones inciden en la relación entre cambio
conformacional inducido y actividad y estabilidad enzimática. Algunos as-
pectos de la teoría de la elastoplasticidad están indicados en la Fig. 1, la cual
resalta el hecho frecuentemente soslayado de que las enzimas son elásticas y
deben volver a su conformación original tras cada ciclo catalítico; de otro
modo, la enzima en su conformidad final, tras la liberación de productos, no
podría reaccionar con otra molécula de sustrato.
Respuestas conformacionales a sustratos y cofactores pueden ocurrir,
en diferentes circunstancias, de forma rápida o lenta. Se ha demostrado
que la estabilidad conformacional de las proteínas en sus formas globula-
res es sólo marginalmente mayor, por unas 5-15 Kcal/mol, que en sus for-
mas extendidas. Alteraciones como la sustitución de un solo aminoácido

en la secuencia primaria pueden aumentar o disminuir la estabilidad en
muchas Kcal/mol, pero la dirección del cambio no puede ser predecida fá-
cilmente. Los efectores que producen modificación covalente, tales como
ATP, acetil-coA, etc., son llamados reactivos quimotrópicos y están presen-
tes a concentraciones mM.
Como ya se ha indicado, las modificaciones de las proteínas pueden cam-
biar enormemente sus propiedades.
Los sistemas de control biológico son llevados a cabo fundamentalmente
por tres fenómenos ambientales básicos: a) cambios alostéricos en la confor-
mación proteica, b) modificaciones covalentes de las proteínas, y c) cambios
inducidos por el sustrato en la estabilidad proteica.
Plasticidad neuronal
Al nacimiento, el cerebro contiene un número de conexiones “preinstala-

das” genéticamente determinadas. Sólo una fracción de todas las jóvenes
neuritas sobrevive y se transforma en vías establecidas. La información que
empuja a algunas neuronas a desarrollar conexiones sólo con ciertas otras
neuronas puede estar codificada en la estructura de moléculas de membrana
específicas, presumiblemente proteínas. Se piensa que muchas conexiones si-
nápticas no están pretrazadas, sino que se producen como consecuencia de
estímulos ambientales.
El término plasticidad se usa en el lenguaje corriente para implicar una es-
tructura más suave o más flexible, y posiblemente fue usada inicialmente
con este significado por Cajal para diferenciar entre estructuras más rígidas
y aquellas que parecían más plegables en respuestas a condiciones ambienta-
les. Aunque el uso físico y químico del término plasticidad refleja un menor
grado de libertad –un polietileno plástico tiene un menor grado de libertad
que las moléculas de etileno de las que está hecho–, es aparentemente impo-
sible y quizás inconsecuente mantener en “la era del plástico” definiciones
del diccionario para uso cotidiano.
Las condiciones ambientales influencian fenómenos tan aparentemente in-
conexos como la sustitución o el reemplazo de nuevas conexiones sinápticas,
aprendizaje, habituación y recuperación tras lesiones cerebrales. El término
plasticidad ha adquirido en fisiología una connotación primaria funcional y
ha perdido su identificación espacial y morfológica.
Usos y significado de plástico y/o plasticidad
Uso Significado
1. General, no científico Flexible, plegable.
2. Estado sólido físico Inhabilidad para recobrar la antigua forma después de
que la deformidad por el estrés ha cesado.
3. Fluido físico Resistencia no newtoniana a fluidos para disminuir el
estrés antes de que el fluido empiece a fluir.
4. Química Un grado más pequeño de libertad.
5. Fisiología y Farmacología Adaptabilidad, habilidad para ser modificado o cambia-
do como resultado de una experiencia o como conse-
cuencia de la pérdida de alguna de sus partes.
6. Bioquímica Cambio de macromoléculas nativas inducido por condi-
ciones ambientales con incremento y/o disminución en
la estabilidad a agentes biológicos y físicos.
Comúnmente, no se ha tenido en cuenta que la gran capacidad para la

flexibilidad y/o maleabilidad de las proteínas puede ser tratada con las he-
rramientas de mecánica cuántica y que el input de energía necesaria para
mantener un organismo vivo refleja la continua necesidad de controlar o dis-
minuir su tendencia a incrementar la entropía y, por tanto, de una forma lo-
garítmica, su degeneración. Proponemos, por lo tanto, que el signo Ω sea
usado para plasticidad bioquímica, porque es obvia la antitética relación
para el signo comúnmente usado para degeneración.
CAPÍTULO 10
ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA
JESÚS S. MORA PARDINA

Jefe del Servicio de Neurología
Hospital Carlos III, Madrid
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) fue descrita por Charcot en 1874. A

pesar de haber progresado mucho en su conocimiento, todavía no hay tera-
pias disponibles que afecten visiblemente el curso de la enfermedad. Sin
embargo, avances en genética han acelerado la investigación de la ELA en la
última década y prometen llegar a un tratamiento más efectivo.
Definición de la enfermedad
ELA tiene dos significados. En un sentido, se refiere a varias condiciones

de inicio en el adulto caracterizadas por la degeneración progresiva de neu-
ronas motoras; en el Reino Unido, el término enfermedad de motoneurona
se usa para estos desórdenes. En segundo término, ELA se refiere a una
forma específica de enfermedad de motoneurona en la cual hay signos de
afectación de ambas motoneuronas, la superior y la inferior.
“Esclerosis lateral” se refiere al endurecimiento de las columnas laterales
de la médula espinal, palpable en autopsia, en donde la gliosis sigue a la
degeneración de los trayectos corticoespinales. Los resultados clínicos son
los signos de motoneurona superior: reflejos tendinosos hiperactivos, signos
de Hoffmann y de Babinski, y clonus. “Amiotrófica” se refiere a la atrofia
muscular por afectación de las neuronas motoras inferiores, que se acom-
paña de debilidad y fasciculaciones.
Si sólo los signos de motoneurona inferior son clínicamente evidentes, la
condición se llama atrofia muscular espinal progresiva. En la esclerosis late-
ral primaria sólo se ven signos de motoneurona superior. Estos síndromes
son considerados variantes de ELA, ya que en la autopsia hay probable-
mente anormalidades en ambos tipos de motoneuronas, superior e inferior.

Juntos, estos síndromes son sólo el 10% de todos los casos de enfermedad de
motoneurona de inicio en el adulto. En pacientes con ELA típica, el síntoma
primario es la debilidad, que puede empezar en las manos o las piernas, o
manifestarse como lenguaje arrastrado y disfagia. En examen hay casi siem-
pre signos de motoneurona inferior junto a signos de motoneurona superior.
La enfermedad es progresiva; la supervivencia media es de tres a cinco años.
Diagnóstico
El diagnóstico clínico de la ELA es probablemente correcto en más del

95% de los casos (1). Sin embargo, no hay un test diagnóstico específico, por
lo que a veces es difícil separar la ELA de otras enfermedades de la moto-
neurona (específicamente, de la enfermedad de Kennedy o atrofia muscular
espinobulbar ligada al cromosoma x), de la mielopatía espondilótica cervical
o de la mistenia gravis. Criterios formales son usados para ensayos clínicos,
pero pueden ser demasiado restrictivos; algunos pacientes mueren de ELA
sin cualificar para un ensayo terapéutico (2).
Quizás el desorden más importante en el diagnóstico diferencial es la neu-
ropatía motora multifocal (NMM), la cual está dominada por signos de
motoneurona inferior y caracterizada por bloqueos múltiples en la conduc-
ción motora en pruebas electrodiagnósticas. Ocurre aproximadamente en el
2% de los pacientes vistos en centros de ELA. Anticuerpos contra el ganglió-
sido GM1 se encuentran en el 22 al 84% de los pacientes con NMM (3, 4). A
diferencia de la ELA, la NMM responde al tratamiento con ciclofosfamida
(3) o inmunoglobulina intravenosa (5). La terapia con esta última puede
resultar en la mejoría de pacientes con el síndrome clínico de NMM que tie-
nen o no enlentecimiento o bloqueos de conducción (6, 7). Aunque la NMM
es una neuropatía periférica, muchos pacientes tienen reflejos tendinosos
activos con músculos atróficos y fasciculantes, un patrón incongruente con-
sistente con el diagnóstico de ELA. En los síndromes de motoneurona infe-
rior, los reflejos tendinosos deberían desaparecer, por lo que la preservación
de estas respuestas puede ser vista como evidencia de afectación de moto-
neurona superior. Hallazgos en autopsias en cuatro pacientes con NMM
describieron la pérdida de motoneuronas; algunos mostraron inclusiones
intraneuronales de cuerpos de Bunina, que pueden ser patognomónicos de
enfermedad de motoneurona (1, 8).
La demostración electromiográfica de denervación en al menos tres extre-
midades confirma los hallazgos de anormalidades de la motoneurona infe-
ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA 161
rior. El uso de la electromiografía para contar el número de motoneuronas

supervivientes puede llegar a ser una medida objetiva de la eficacia de una
terapia (9, 10).
La documentación de la afectación de motoneuronas superiores en pacientes
con ELA podría ayudar a diferenciar la ELA de la NMM y puede representar
otra medida objetiva de la respuesta al tratamiento. Dos métodos están siendo
usados. La espectroscopía de resonancia magnética (11, 12) mide el número de
neuronas supervivientes en la corteza motora, la estimulación magnética de la
corteza motora (13) examina la conducción de los trayectos corticoespinales. La
sensitividad y la especificidad de las dos pruebas parecen ser iguales, pero
necesitan ser mejoradas. La imagen por resonancia magnética puede mostrar
una alta intensidad de señal en los trayectos corticoespinales (11).
Causas de enfermedad propuestas
Causas genéticas
Enfermedades de motoneurona hereditarias
Las hereditarias o familiares son las únicas enfermedades de motoneu-

rona cuyas causas son conocidas (14). Del 5 al 10% de casos de ELA son
familiares; los otros se consideran esporádicos. En 1993, Rosen y cols. (15)
describieron mutaciones en el gen que codifica la superóxido dismutasa 1
(SOD1), que afecta al 20% de casos de ELA familiar. El 80% restante están
causados por mutaciones en otros genes. 5% de gente con aparentemente
ELA esporádica tienen también mutaciones SOD1. Más de 90 mutaciones
SOD1 involucran a 40 de los 153 residuos aminoácidos. Todas las mutacio-
nes SOD1 son dominantes, excepto por la sustitución de alanina por aspar-
tato en la posición 90 (D90A), la cual puede ser bien recesiva (16) o
dominante (17). La sustitución de valina por alanina en la posición 4 (A4V)
es la mutación SOD1 más común.
Diferentes mutaciones SOD1 causan síndromes distintivos (18, 19) que
difieren respecto a penetrancia (la penetrancia es del 100% generalmente,
pero a veces es menor), actividad SOD1 en eritrocitos (la actividad es habi-
tualmente normal, pero a veces está disminuida), edad de inicio (el inicio es
generalmente posterior a los 40 años, pero a veces ocurre a edades más pre-
coces), supervivencia (la supervivencia se extiende de 1 a 20 años), y mani-
festaciones clínicas (los síntomas iniciales pueden ser espinales o bulbares).
Los hallazgos histopatológicos también varían. En pacientes con la mutación
A4V, los trayectos corticoespinales están poco afectados (18). Las inclusiones
neuronales no están presentes siempre; por ejemplo, pueden estar presentes
en algunos miembros familiares y ausentes en otros.
Otra forma autosómica dominante de ELA progresa lentamente y
empieza antes de los 25 años (20); el gen ha sido mapeado en el cromosoma
9q34 (21). El gen para la ELA con demencia frontotemporal ha sido mapeado
en el 9q21-22 (22). La forma autosómica recesiva de inicio juvenil ha sido
ligada a los cromosomas 2q33 (23) y 15q15-22 (24).
Susceptibilidad genética
La ELA y otros desórdenes neurodegenerativos aparecen a veces en la

misma familia. Majoor-Krakauer y cols. (25) encontraron demencia significa-
tivamente más frecuente en familiares de primer grado de pacientes con
ELA que en los de los sujetos control, y encontraron una tendencia hacia una
asociación entre ELA y parkinsonismo. Cruz y cols. (26) no encontraron tales
asociaciones, pero algunas personas y familias tienen ambos, ELA y parkin-
sonismo (27, 28). La ocurrencia de los dos desórdenes juntos podría ser
debida a coincidencia o a enfermedades multisistema. Se encuentra amiotro-
fia con demencia y parkinsonismo en pacientes con enfermedad ligada al
cromosoma 17 con mutaciones en el gen para tau, un filamento intermedio
importante en la citoestructura de neuronas (29). ELA y demencia también
ocurren juntas en la enfermedad cuya alteración cromosómica está mapeada
en el 9q21-22 (22).
La edad e historia familiar de ELA son los únicos factores de riesgo esta-
blecidos para la ELA. Agrupaciones aparentes de enfermedad son atribuidas
a coincidencia, pero un efecto iniciador puede ser responsable en algunas
áreas con agrupaciones de ELA familiar autosómica dominante (30).
Causas ambientales
Hallazgos epidemiológicos
La incidencia y prevalencia de la ELA varía poco en todo el mundo, con

pequeñas zonas de más alta prevalencia, especialmente en Guam. Durante la
Segunda Guerra Mundial, el neuropatólogo Harry Zimmerman notó una fre-
cuencia aumentada de ELA, parkinsonismo y demencia en Guam. Estudios
epidemiológicos indicaron que la prevalencia de ELA en Guam era de 50
veces la de cualquier otro lugar (31). El complejo parkinsonismo-demencia-

ELA y la ELA sola permanecen prevalentes en Guam. Su causa es descono-
cida. La herencia fue descartada, ya que cónyuges de muchos pacientes fueron
también afectados, y no se ha encontrado una causa ambiental o vírica (32).
Exposición a metales pesados
Muchos neurólogos piden la medición de mercurio, plomo y arsénico en

sangre y orina. Sin embargo, se duda de que el mercurio o el arsénico hayan
causado nunca ELA. Intoxicación por plomo causó una vez un síndrome
afectando ambas motoneuronas, superior e inferior, pero el síndrome desa-
pareció una vez que la exposición ocupacional a plomo empezó a ser moni-
torizada. No ha habido un informe convincente de enfermedad de
motoneurona inducida por plomo en los últimos 25 años.
Infecciones virales y enfermedad priónica
Una infección viral persistente podría causar ELA esporádica. Berger y cols.
(33) detectaron RNA de enterovirus en la médula espinal de pacientes con
ELA, pero la observación no ha sido confirmada (34). Y el papel de los entero-
virus, incluyendo poliovirus, no ha sido establecido (35). Enfermedad de
motoneurona ha sido también reportada en un pequeño número de pacientes
infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o por el virus
linfotrófico de células T humano tipo I, pero la existencia de esos pocos casos
no prueba que infección retroviral sea causa de enfermedad de motoneurona.
En casos excepcionales, la terapia anti-VIH ha revertido el síndrome de moto-
neurona. La enfermedad de Lyme, en raros casos, causa un síndrome con sig-
nos de ambas motoneuronas, pero no causa la ELA típica (36).
Se pensó una vez que podría haber una forma amiotrófica de enfermedad
de Creutzfeldt-Jakob. Sin embargo, en 1983, Salazar y cols. (37) reportaron
que la inyección de tejido cerebral de 33 pacientes que tenían ELA con
demencia no transmitieron la enfermedad a monos, excepto en el caso de
dos pacientes con presentaciones atípicas. La enfermedad priónica parecía
ser una improbable causa de ELA. Más tarde, sin embargo, se reconoció que
tres de los 33 casos fueron transmitidos, y los hallazgos atípicos fueron com-
patibles con los hallazgos de amiotrofia en pacientes con enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob (38). En 50 casos de enfermedad priónica probada se
encontraron signos de afectación de motoneurona inferior (38).
Teorías alternativas
La autoinmunidad puede tener un papel en la patogénesis de la ELA (39).

Microglía activada y células T han sido encontradas en médula espinal de
pacientes con ELA que tienen anticuerpos IgG contra neuronas motoras (40).
En pacientes con ELA esporádica, anticuerpos contra canales de calcio abier-
tos por voltaje pueden interferir con la regulación de calcio intracelular, con-
duciendo a la degeneración de la motoneurona (40). Este proceso ha sido
verificado por microscopía electrónica (41).
Sin embargo, la inmunoterapia no ha sido efectiva en pacientes con ELA.
Corticosteroides, plasmaféresis, inmunoglobulina intravenosa, ciclofosfa-
mida y radiación de todo el cuerpo han fracasado. La teoría de una causa
autoinmune de la ELA es controvertida (42).
La enfermedad de motoneurona paraneoplásica podría ser un desorden
autoinmune. Estudios epidemiológicos no han mostrado un inesperado alto
número de tumores malignos entre pacientes con ELA, pero el síndrome
neurológico en estos pacientes desaparece a veces después de extirpar un
tumor de pulmón o riñón. A algunos pacientes con cáncer y ELA se les
encontró anticuerpos antineuronales (43-46).
La incidencia de enfermedades linfoproliferativas entre pacientes con
enfermedades de motoneurona puede ser más alta de lo esperado (47-49).
De los 65 casos reportados de ELA con enfermedad linfoproliferativa, la
mitad tenía signos de ambas motoneuronas, superior e inferior, 80% tenía
linfoma, de Hodgkin o no, y el otro 20% tenía mieloma o macroglobuline-
mia. Entre esos pacientes, pocos tuvieron una respuesta a inmunoterapia y la
mayoría murieron de la enfermedad neuronal. Muchos pacientes con ELA
tienen una gammopatía monoclonal, con o sin enfermedad linfoprolifera-
tiva, pero la naturaleza de la asociación se desconoce. Ambas, la enfermedad
de motoneurona y la enfermedad linfoproliferativa, podrían surgir de una
persistente infección viral, como es el caso del ratón silvestre con infección
retroviral espontánea que causa leucemia y enfermedad de motoneurona
juntas.
Características histopatológicas
Las características patológicas distintivas de la ELA son la degeneración y

pérdida de motoneuronas con gliosis astrocítica. Se encuentran inclusiones
intraneuronales en neuronas degeneradas y en glía (50, 51). El hallazgo de
cuerpos de inclusión similares en pacientes con ELA y en aquellos con ELA
y demencia condujo a Ince y cols. (52) a postular la existencia de un espectro

de enfermedad que va desde la simple demencia frontotemporal a la pura
enfermedad de motoneurona y síndromes combinados de ELA y demencia.
Anormalidades mitocondriales han sido encontradas en pacientes con
ELA y en ratones transgénicos con SOD1 mutante (53, 54). Sólo dos casos de
enfermedad de motoneurona han sido asociados con mutaciones en el ADN
mitocondrial (55, 56). Algunos pacientes tienen también fragmentación del
aparato de Golgi (57).
Patogénesis
Aunque los trayectos moleculares precisos que causan la muerte de moto-

neuronas permanecen desconocidos (58, 59), posibles mecanismos primarios
incluyen efectos tóxicos del SOD1 mutante, entre ellos la agregación anormal
de proteínas, desorganización de filamentos intermedios, y excitotoxicidad
mediada por glutamato y otras anormalidades de la regulación del calcio
intracelular, en un proceso complejo que puede involucrar anormalidades
mitocondriales y apoptosis.
Toxicidad inducida por SOD1 mutante
La ELA familiar y la esporádica son clínica y patológicamente similares,

sugiriendo una patogénesis común. Aunque sólo el 2% de pacientes con
ELA tienen una mutación en SOD1, el descubrimiento de estas mutaciones
(15) fue un hito en la investigación de la ELA porque mostró las primeras
visiones moleculares en la patogenia de la enfermedad.
La SOD1, una enzima que requiere cobre, cataliza la conversión de radica-
les superóxido tóxicos a peróxido de hidrógeno y oxígeno. Un átomo de
cobre en el sitio activo media la catálisis. La SOD1 también tiene actividades
prooxidantes, incluyendo peroxidación, la generación de radicales hidroxilo
y la nitración de tirosina.
Mutaciones en la SOD1 que alteran sus funciones antioxidantes podrían
conducir a acumulaciones tóxicas de superóxido (60, 61). Esta hipótesis de
pérdida de función fue descartada porque la sobreexpresión de SOD1
mutante (en el que alanina había sido sustituida por glicina en la posición 93,
mutación G93A) en el ratón causó enfermedad de motoneurona a pesar de la
presencia de elevada actividad SOD1 (62). Más aún, la eliminación total de
SOD1 no causó enfermedad de motoneurona en ratones en los cuales SOD1
había sido inactivada o destruida (knocked-out) (63). Por lo tanto, las mutacio-
nes SOD1 deben causar enfermedad por una ganancia de función tóxica, no
por la pérdida de la actividad antioxidante de la SOD1.
Peroxinitrito y zinc
De acuerdo con una teoría de ganancia de función, una mutación en la

SOD1 altera la enzima en un modo que aumenta su reactividad con sustra-
tos anormales. Por ejemplo, si el radical peroxinitrito es usado como sustrato
de SOD1, la anitración anormal de tirosina podría dañar a proteínas (64). Los
niveles de nitrotirosina libre en médula espinal de pacientes con ELA espo-
rádica y familiar están elevados (65), así como en el ratón transgénico con el
gen SOD1 destruido (66), pero las dianas específicas de la nitración no han
sido identificadas.
Mutaciones de la SOD1 pueden causar daño oxidativo al alterar la habili-
dad de la enzima para unirse al zinc (67). Sin zinc, tanto el SOD1 normal
como el mutante son menos eficientes bloqueando superóxido y la nitración
de tirosina aumenta (68). Mutaciones en la SOD1 disminuyen la afinidad de
la enzima por el zinc (68), así que la proteína mutante es más probable que
asuma un estado deficiente en zinc, más tóxico. Se ha teorizado que en
pacientes con ELA esporádica, la SOD1 normal podría también, de alguna
manera, estar deprivada de zinc y llegar a ser tóxica.
Cobre y agregados de SOD1
La SOD1 deficiente en zinc todavía requiere cobre en el sitio activo, aun-

que su actividad es anormal. Dos quelantes remueven cobre de la SOD1 defi-
ciente en zinc, pero no de la SOD1 normal (repleto con ambos, cobre y zinc)
(57). Estos dos quelantes protegen motoneuronas cultivadas con SOD1 defi-
ciente en zinc y podrían ser beneficiosas en el tratamiento de la ELA humana.
A pesar de este hallazgo, es incierto si la toxicidad inducida por SOD1
requiere actividad enzimática, sea normal o anormal. Una proteína chape-
rona del cobre para la SOD1 incorpora iones de cobre en ambas SOD1, nor-
mal y mutante (69). En ratones, una rotura puntual del gen de esta proteína
chaperona redujo sustancialmente pero no eliminó la actividad SOD1 en el
sistema nervioso central (70). Si la carga de cobre pudiera ser eliminada en
un ratón con una mutación en SOD1, sería posible determinar si se requiere
catálisis mediada por cobre para el efecto tóxico.
Anormalidades oxidativas mediadas por SOD1 pueden no ser la causa

primaria de toxicidad. En su lugar, el mecanismo de ganancia de función
propuesto puede incluir el plegamiento erróneo del SOD1 mutante para for-
mar agregados proteínicos anormales (71, 72), como ocurre en enfermedades
neurodegenerativas relacionadas con la edad.
Desorganización de filamentos intermedios
Neurofilamentos
Posibles dianas de la toxicidad inducida por SOD1 son las proteínas de los
neurofilamentos, compuestas de las subunidades pesada, media y ligera. Los
neurofilamentos tienen un papel en el transporte axoplásmico y en determi-
nar la forma de las células y el calibre de los axones. En la ELA humana
están preferentemente afectados los axones de calibre ancho, ricos en neuro-
filamentos, y el nivel de éstos puede ser importante en la selectiva vulnerabi-
lidad motoneuronal.
Tanto en pacientes con ELA esporádica como en aquellos con ELA fami-
liar (73, 74), así como en ratones con SOD1 destruido (75, 76), hay un acú-
mulo de neurofilamentos en el soma y en regiones axónicas proximales de
las neuronas motoras. Anormalidades en los neurofilamentos podrían ser
causa o resultado de la neurodegeneración (77).
La involucración directa de neurofilamentos en la patogénesis fue suge-
rida por el hallazgo de que la sobreexpresión de subunidades mutantes (78)
o normales (79, 80) en el ratón causaron la disfunción de las motoneuronas y
la degeneración de axones, y resultó en hinchazones neurofilamentosas simi-
lares a aquellas vistas en pacientes con ELA. También, mutaciones en el gen
de la subunidad pesada han sido encontradas en pacientes con ELA esporá-
dica y familiar (81, 82). Una mutación en el gen de la subunidad ligera fue
encontrada en otro desorden de la motoneurona, la forma neuronal de la
enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (83).
El trayecto por el que la expresión aberrante de neurofilamentos causa la
degeneración de las neuronas motoras no está claro. Neurofilamentos desor-
ganizados podrían impedir el transporte axoplásmico de moléculas necesa-
rias para el mantenimiento de axones (el llamado estrangulamiento axonal)
(84, 85). Tales anormalidades en neurofilamentos pueden resultar de los
efectos tóxicos del SOD1 mutante. En ratones con una mutación SOD1, la eli-
minación de la expresión de la subunidad ligera (86) o la sobreexpresión de
la subunidad pesada de los neurofilamentos (87) disminuye la enfermedad
de motoneurona. Neurofilamentos axonales pueden ser dianas de los efectos

tóxicos del SOD1 mutante, lo cual podría explicar por qué la reducción del
número de neurofilamentos axonales es protectora. Alternativamente, la
acumulación de neurofilamentos sin neuronas motoras podría proteger con-
tra la toxicidad mediada por SOD1 ligando el calcio (88) o disminuyendo la
unión de zinc.
Periferina
La periferina, otro filamento intermedio, se encuentra junto con neurofila-

mentos en inclusiones neuronales en pacientes con ELA esporádica (89) y en
ratones con mutaciones SOD1 (90). La periferina es expresada normalmente en
motoneuronas (91, 92), pero los niveles de periferina aumentan en respuesta al
daño celular (91) o a citoquinas inflamatorias (93). La hiperexpresión de perife-
rina en ratones indujo la degeneración selectiva de axones motores (94). Los
niveles del ARN mensajero de la subunidad ligera de neurofilamentos son
anormalmente bajos en las neuronas de pacientes con ELA esporádica (95). En
ratones a los que les faltan estas subunidades ligeras y sobreexpresan perife-
rina, la muerte selectiva de motoneuronas es una característica prominente.
Por lo tanto, una expresión aumentada de periferina después de un daño
neuronal o inflamación podría causar enfermedad de motoneurona a través
de una interacción con las subunidades media y pesada de los neurofilamen-
tos en ausencia de subunidades ligeras (96), conduciendo a la formación de
agregados tóxicos. Esto podría explicar por qué la sobreexpresión de perife-
rina mata sólo motoneuronas, que contienen niveles altos de neurofilamen-
tos, y no neuronas sensitivas (94), que no expresan neurofilamentos.
Homeostasis del calcio y excitotoxicidad
Proteínas ligadoras de calcio
Hay mucha evidencia que indica que en la ELA hay un desorden del cal-
cio libre intracelular. La homeostasis anormal del calcio activa un tren de
acontecimientos que terminan en la muerte celular. En pacientes con ELA y
en ratones con SOD1 mutante (97), la resistencia de motoneuronas específi-
cas (p.ej. las oculomotoras) puede estar relacionada con la presencia de pro-
teínas ligadoras de calcio que protegen contra los efectos tóxicos de altos
niveles intracelulares de calcio (98, 99).
Receptores de glutamato y transportadores
El mecanismo de daño excitotóxico neuronal involucra una excesiva entrada

de calcio extracelular por medio de la activación inapropiada de receptores de
glutamato. El glutamato, principal neurotransmisor excitatorio del sistema ner-
vioso central, actúa a través de dos clases de receptores: el receptor de la prote-
ína G, que, activado, conduce a la liberación de calcio intracelular almacenado,
y los canales iónicos abiertos por glutamato, que se distinguen por su sensitivi-
dad o insensitividad al ácido N-metil-d-aspártico (NMDA).
El canal del receptor NMDA es permeable al calcio, mientras que la perme-
abilidad del canal del receptor no-NMDA (activado por los agonistas selecti-
vos ácido kaínico y ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico
o AMPA) varía con la composición de subunidades del receptor. Si una parti-
cular subunidad llamada GluR2 está presente, el canal es impermeable al cal-
cio. En contraste, receptores AMPA que no tienen la unidad GluR2 son
permeables al calcio. Esta actividad de la subunidad GluR2 depende de la
edición postranscripcional de ARN mensajero del GluR2 (100). La selectiva
vulnerabilidad de motoneuronas a AMPA (101) podría ser explicada bien por
el hecho de que la expresión de GluR2 en motoneuronas es normalmente más
baja que en otras neuronas (102), o por un fallo en la edición de ARN mensa-
jero del GluR2 en pacientes con ELA (103). Cualquiera de estos mecanismos
podría conducir a la expresión de receptores AMPA permeables al calcio.
La posibilidad de excitotoxicidad por glutamato en pacientes con ELA
(104, 105) fue sugerida por el hallazgo de niveles de glutamato aumentados
en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con ELA esporádica (106, 107).
Altos niveles de glutamato podrían ser excitotóxicos al incrementar los nive-
les de calcio libre por medio de la activación directa de receptores permea-
bles al calcio o de canales de calcio regulados por voltaje.
Los niveles aumentados de glutamato intrarraquídeo podrían ser el resul-
tado de un transporte alterado de glutamato en el sistema nervioso central.
La actividad sináptica del glutamato se termina normalmente con la recapta-
ción del neurotransmisor por transportadores de aminoácidos excitatorios
(EAATs), predominantemente (108) las proteínas EAAT1 y EAAT2 en los
astrocitos perisinápticos. Rothstein (109) propuso que la pérdida selectiva de
EAAT2 en pacientes con ELA esporádica altera el transporte glutámico. Esta
pérdida de EAAT2 fue atribuida al corte aberrante de ARNm de EAAT2 en
las regiones afectadas del sistema nervioso central (110). La presencia de
errores específicos en el procesamientos del ARNm del EAAT2 en regiones
específicas del sistema nervioso central y específicas de la ELA no ha sido
confirmada (111-113).
En pacientes con ELA familiar, SOD1 mutante podría conducir al daño

excitotóxico neuronal catalizando la inactivación de EAAT2, como sucede en
presencia de peróxido de hidrógeno (114). Este proceso podría representar
otro eslabón entre la ELA esporádica y la familiar.
La SOD1 mutante puede también afectar a los niveles de calcio intracelu-
lar a través de un efecto tóxico directo sobre las mitocondrias, que son esen-
ciales para la homeostasis del calcio (115, 116). La alta carga metabólica de
las motoneuronas y la consecuente dependencia de estas células de la fosfo-
rilación oxidativa puede hacerlas particularmente vulnerables a la pérdida
de función mitocondrial.
Apoptosis
Los muchos activadores posibles de ELA podrían perturbar diversas fun-

ciones celulares esenciales para la supervivencia de motoneuronas. En la ELA
mediada por SOD1, las motoneuronas mueren probablemente como resul-
tado de apoptosis (117), aunque este punto está disputado (118). La apoptosis
involucra la activación de las proteasas caspasa (119) en respuesta a señales
integradas por proteínas Bcl-2 (120). En ratones con la mutación SOD1 G93A,
la expresión de la proteína antiapoptótica Bcl-2 retrasó el inicio de enferme-
dad de motoneurona y prolongó la supervivencia (121). Un inhibidor de la
caspasa, la enzima convertidora de interleuquina 1beta, también enlenteció la
progresión y aumentó la supervivencia (122), como hizo la administración
intracerebroventricular de zVAD-fmk, un amplio inhibidor de caspasa (123).
Aunque la apoptosis es un evento tardío en la degeneración motoneuronal, la
inhibición de la muerte celular programada podría mejorar la ELA.
Múltiples teorías han sido propuestas para explicar la patogénesis mole-
cular de la ELA. Es probable que más de uno de estos mecanismos contri-
buya a la ELA humana. Cómo esas vías interactúan está pendiente de
explicación.
Terapia
Farmacoterapia
Riluzol, un antagonista del glutamato, es el único fármaco aprobado por

las autoridades sanitarias americanas y europeas para el tratamiento de la
ELA. En dos ensayos terapéuticos, el riluzol prolongó la supervivencia de
tres a seis meses en el tiempo de duración del ensayo (124, 125). En uno de
esos ensayos (124), el tratamiento enlenteció ligeramente el declinar en la
fuerza muscular de extremidades; no hubo beneficio significativo en otras
medidas de función en ambos ensayos. En un análisis retrospectivo (126), los
pacientes que recibieron riluzol permanecieron en un estadio intermedio de
la enfermedad más tiempo que los controles. Para los pacientes, los efectos
no son visibles. La eficacia del riluzol ha sido tomada como evidencia en
apoyo de la teoría excitotóxica del glutamato en la patogénesis de la ELA.
Pero otros antagonistas del glutamato, incluyendo aminoácidos de cadena
ramificada, lamotrigina y dextrometorfano, no han mostrado beneficio en
ensayos clínicos (127, 128).
Cuando fue probada en ratones transgénicos con SOD1 mutante, la gaba-
pentina, como el riluzol, aumentó la supervivencia, pero no afectó significa-
tivamente al tiempo de inicio clínico de la enfermedad (129). En contraste, la
vitamina E retrasó el inicio y la progresión de la enfermedad, pero falló en
aumentar la supervivencia. A pesar de los moderados efectos de estos agen-
tes en el ratón, la gabapentina y la vitamina E no mostraron beneficios en
ensayos con pacientes con ELA (130, 131).
Hace más de 60 años, Wechsler sugirió los beneficios de la vitamina E en
una serie de pacientes con ELA (132). Aunque Wechsler reportó una mejoría
en la condición del paciente 4, identificado en base a sus iniciales como Lou
Gehrig, el famoso jugador de béisbol que da nombre a la enfermedad en los
EE.UU., sin embargo Gehrig murió en un año. Otros tratamientos también
han fallado en ensayos clínicos (Tabla 1, pág. 170). Agentes que están siendo
actualmente evaluados incluyen xaliproden (el cual puede estimular la libe-
ración de factores neurotróficos), creatina (133), coenzima Q10, factor neuro-
trófico derivado de cerebro administrado por vía oral (134) y topiramato.
Inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (135) e inhibidores de caspasa están
siendo considerados, y nuevos fármacos, vías y formas de administración
están siendo desarrollados (136). Ensayos fiables con células in vitro o en
otros medios son necesarios para acelerar el proceso de identificar terapias
potenciales.
Soporte ventilatorio mecánico
El problema central del tratamiento es la decisión a la que deben enfren-

tarse últimamente todos los pacientes: elegir llevar o no a cabo una traqueos-
tomía para ventilación mecánica prolongada. Esa elección puede ser
pospuesta con el uso de ventilación de presión positiva no invasora, la cual
alivia síntomas y prolonga la vida. Pocos pacientes están de acuerdo en usar

ventilación mecánica prolongada, porque evoca la perspectiva de años de
total inmovilidad y comunicación limitada y coloca una carga pesada en sus
familias.
Tabla 1
Terapia para la ELA
Antagonistas del glutamato Aminoácidos de cadena ramificada*

Lamotrigina*
Dextrometorfano*
Gabapentina*
Riluzol**
Tobutamato***
Antioxidantes Selenio
Vitamina E*
Acetilcisteína*
Selegilina*
Creatina***
Coenzima Q10***
Factores neurotróficos Factor derivado de cerebro*
F. de crecimiento similar a insulina 1*
Factor derivado de glía*
Hormona liberadora de tirotropina*
Xaliproden***
Inmunomodulación Gangliósidos*
Interferon*
Ciclofosfamida*
Plasmaféresis
Inmunoglobulina i.v.
Levamisole*
Factor de transferencia*
Agentes antivirales Amantadina*
Tilorona*
Otros agentes Veneno de serpiente*
* Sin efecto beneficioso en un ensayo clínico controlado.

** Efectos moderados en dos ensayos clínicos.
*** Evaluado actualmente en un ensayo clínico.
Tratamiento para depresión
A menudo se cree que toda persona con un diagnóstico de ELA llega a

estar deprimida, y por ello se prescriben frecuentemente fármacos antide-
presivos, pero no ha habido ensayo para evaluar los efectos de esta práctica.
En dos estudios con 100 pacientes con ELA, depresión clínica sólo fue encon-
trada en el 11% (137, 138). Consideraciones psicológicas y espirituales (139,
140) y el tratamiento más activo de los síntomas físicos (141) son también
determinantes en la calidad de vida.
Tratamientos propuestos
Los ensayos terapéuticos han llegado a ser cada vez mejor organizados, y
la mayoría están siendo financiados por compañías farmacéuticas. La falta
de un tratamiento efectivo ha causado que muchos pacientes y sus familias
lleguen a ser activistas recaudando dinero para investigación, adelantándose
a los organismos que tradicionalmente la financian (142). Esta forma de
“ciencia de guerrilla” ha conducido a propuestas de terapia génica, que
deben ser primero intentadas en animales para evaluar su seguridad y efica-
cia. Una propuesta es usar un vector viral para depositar el gen de EAAT2
dentro de la médula espinal a través de una inyección intraparenquimal en
un intento de disminuir los niveles de glutamato (143). El objetivo de otro
proyecto es restaurar la función motora por medio de la introducción de
células madre humanas en la médula espinal que reemplacen a las motoneu-
ronas degeneradas. La terapia de la ELA con células madre fue propulsada
por cuatro artículos en 1999 que describieron cómo células madre encontra-
ron su camino hacia el sitio adecuado, se asentaron y reemplazaron a las
células disfuncionales (144). En el caso de la ELA, esta propuesta puede ser
particularmente difícil por la complejidad de las vías involucradas en la fun-
ción motora. Conexiones precisas entre motoneuronas, diana muscular y sis-
temas motores descendentes deben ser restauradas. Sin embargo, la terapia
con células madre puede tener valor protector, enlenteciendo o impidiendo
la continuación de la degeneración neuronal.
Sobre el final de la vida
En historias de los medios de comunicación sobre el suicidio asistido figu-

ran prominentemente pacientes con ELA. En 1999, la muerte por eutanasia
de un hombre con ELA fue retransmitida por televisión nacional en EE.UU.
El suicidio puede ser visto como una solución racional para pacientes que
conocen el enorme tributo físico, emocional y económico que la ELA exige
en ellos y en su familias. La difícil cuestión es cuándo: no demasiado pronto,
cuando las funciones diarias son todavía posibles, y no demasiado tarde,
cuando las manos ya no funcionan. Si las manos están paralizadas, otra per-
sona debe estar involucrada, y el acto llega a ser eutanasia (145).
Pocos pacientes con ELA piden el suicido asistido, y pocos optan por reci-
bir ventilación mecánica permanente (146, 147). En un estudio (148), sólo un
paciente con ELA expresó interés en cometer suicido, aunque el 20% de los
pacientes quisieron tener un fármaco sedante disponible. Entre los pocos que
eligen recibir ventilación mecánica permanente, menos incluso requieren
que el tratamiento sea terminado. Esos bajos números pueden ser atribuidos
a la mejoría en los cuidados paliativos, que son una alternativa al suicidio. El
uso de opiáceos orales no es suficiente a veces, y la sedación terminal (145)
llega a ser entonces una opción; es legal y ético aliviar el sufrimiento de un
paciente incluso si ese esfuerzo no prolonga la vida.
Conclusiones
La ELA es todavía una enfermedad terminal. Se ha progresado mucho en

investigación durante la pasada década, pero ésta no ha producido todavía
una terapia efectiva. Sin embargo, hay razón para la esperanza. El análisis
genético ha identificado una causa primaria de ELA. Mutaciones en un sim-
ple gen pueden iniciar un proceso que conduce a la degeneración selectiva
de neuronas motoras. Las similaridades clínicas y patológicas de la ELA
familiar y la esporádica sugieren una patogénesis común. El reto ahora es
entender cómo esas mutaciones causan enfermedad y usar ese entendi-
miento en desarrollar un tratamiento, quizás una cura. La cascada de aconte-
cimientos que conducen a la muerte de neuronas motoras es complejo. El
aislamiento de genes responsables de otras formas familiares de ELA debe-
ría revelar otros puntos en la vía degenerativa, en los cuales la intervención
terapéutica puede ser posible.
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CAPÍTULO 12
PERSPECTIVAS DE LA INVESTIGACIÓN FARMACÉUTICA A NIVEL

NACIONAL
PEDRO BERGA MARTI

Almirall Prodesfarma
Tradicionalmente, las compañías farmacéuticas han desempeñado un

papel preponderante en el desarrollo de nuevos medicamentos y la industria
en general ha contribuido de manera muy significativa a la salud y el bienes-
tar de la sociedad, ya que más del 90% de las especialidades farmacéuticas
que se encuentran en las farmacias son fruto de la labor de investigación y
producción realizada en el ámbito de la industria farmacéutica.
La Investigación y Desarrollo (I+D) de una nueva molécula es un proceso
largo, costoso y arriesgado, dado que de cada diez moléculas que entran en
desarrollo, después de la síntesis de miles, sólo una llega a convertirse en
fármaco de interés terapéutico.
Diferenciándose de otros bienes de uso, un factor importante que condi-
ciona el inicio de la comercialización de un nuevo fármaco de investigación
es la necesidad de realizar durante el mencionado período unas experiencias
y unos controles exhaustivos en cuanto a su calidad, actividad farmacológica
y seguridad, antes de proceder a la solicitud de comercialización, con el fin
de garantizar que el mismo será efectivo para su empleo en la terapéutica
humana, cumpliendo en su desarrollo la aplicación de los Criterios Interna-
cionales de Armonización (ICH) y los requisitos de Buena Práctica Clínica y
de Laboratorio y Normas de Correcta Fabricación.
La complejidad del desarrollo de una nueva molécula, junto con el alto
grado de exigencia regulatoria, conlleva que el tiempo necesario para que el
nuevo fármaco recorra el camino desde su obtención hasta su comercializa-
ción se haya incrementado durante los últimos años. Como consecuencia de
lo expuesto se evidencia que el alargamiento de los tiempos de investigación
conduce a un acortamiento del tiempo que le resta de vigencia de la patente
durante su comercialización, y por lo tanto disminuye la posibilidad de

recuperar la inversión efectuada. Así, si en los años sesenta podía calcularse
que, en el momento de la comercialización, le quedaban de promedio al ori-
ginador del producto unos doce años de vigencia de la patente, en la actuali-
dad apenas le quedan poco más de cinco años.
Por otra parte, es perfectamente constatable que las cada vez más comple-
jas, largas y costosas experimentaciones que deben realizarse con una nueva
molécula han hecho descender en los últimos años el número de nuevos fár-
macos originales que aparecen anualmente en el mundo médico.
De todas maneras, los avances relacionados con la genómica y la proteó-
mica, junto con la utilización de la química combinatoria y la bioinformática,
unidos a la disponibilidad de nuevas tecnologías de cribado farmacológico,
entre las que se incluye la robótica, hacen prever un aumento en el número
de moléculas candidatas para ser utilizadas como fármacos.
Para que el empleo de las nuevas metodologías, en los procesos de desa-
rrollo farmacéutico, sea compatible con el mantenimiento o incluso con la
mejora de los actuales estándares de calidad se requiere un esfuerzo impor-
tante de inversión, tanto en procesos innovadores como de formación conti-
nuada, dirigida a aumentar la creatividad de los científicos y técnicos que
trabajan en la industria farmacéutica.
De hecho, esta necesidad ya se contempla en la propuesta de puesta en
marcha del plan de investigación dentro del VI Programa Marco de la Unión
Europea, concebido con el objeto de promover la interacción entre las autori-
dades regulatorias, la universidad y la industria, en los siguientes temas:
– Puesta a punto de nuevas tecnologías adecuadas para hacer efectiva la

selección, el desarrollo y la aprobación de medicamentos innovadores y
seguros.
– Aplicación de estas tecnologías con el fin de incrementar la capacidad y
la velocidad de los procesos de desarrollo farmacéutico.
– Creación de una red europea multidisciplinar que actúe como puente
entre la industria, la universidad, los hospitales y las autoridades regu-
latorias.
– Promover el desarrollo de la biotecnología y de los métodos alternati-
vos, así como la aplicabilidad de los avances derivados del conoci-
miento del genoma humano.
El éxito de esta iniciativa contribuirá a incrementar la competitividad de

las industrias farmacéuticas europeas, y también de las españolas, poten-
ciando el espíritu innovador, que deberá compartirse con las universidades,
PERSPECTIVAS DE LA INVESTIGACIÓN FARMACÉUTICA A NIVEL NACIONAL 209
parques científicos y centros públicos de investigación, con el objeto de

potenciar la sinergia entre la investigación básica y la aplicada.
En el caso de nuestro país, esto va a requerir un esfuerzo por ambas par-
tes para adecuar, entre otras cosas, la percepción de objetivos y los esquemas
de gestión, que a veces suelen ser muy diferentes entre la manera de pensar
de la industria y la actuación de las universidades.
Es evidente que estamos frente a un futuro abierto a especulaciones, pero
con una base científica, principalmente relacionada con el conocimiento de la
secuencia del genoma humano, que permite pensar que la innovación farma-
céutica del futuro ya se iniciará en el diagnóstico de la enfermedad, pasando
por la investigación dirigida a la búsqueda de dianas terapéuticas, hasta la
dispensación por parte de farmacéutico de fármacos “a la medida”, modifi-
cando con ello parte de los actuales circuitos sanitarios, potenciándose al
mismo tiempo una farmacología molecular de tipo preventivo y una medi-
cina personalizada.
La consideración del fármaco como un bien social y la garantía de la asis-
tencia sanitaria, sobre todo la farmacéutica, a todos los ciudadanos es un
principio no discutido. Por ello, es necesario que los fármacos realmente
innovadores sean puestos a disposición de los ciudadanos en el plazo más
breve posible, sin retrasos imputables a temas burocráticos, como son las
autorizaciones para la puesta en marcha de un ensayo clínico o la aproba-
ción de un registro.
En este apartado, la industria farmacéutica tiene conciencia de que la
sociedad reclama que los nuevos medicamentos se incorporen rápidamente
al arsenal terapéutico, y es por ello que, además de las consideraciones antes
mencionadas, internamente se están articulando herramientas de “gestión de
proyectos” con objeto de acortar y abaratar el desarrollo de nuevas molécu-
las y satisfacer con ello las actuales necesidades terapéuticas, así como las
emergentes o las relacionadas con las enfermedades huérfanas o tropicales.
Innovar representa crear o incorporar valor añadido a una investigación
de alto nivel y muy regulada. La perspectiva de nuestro país debe dirigirse
hacia la consolidación de los criterios científicos y técnicos, aumentando la
aportación de recursos y mejorando los incentivos económicos y fiscales, que
junto con un marco político estable de futuro permita a la industria farma-
céutica nacional planificar a largo plazo y potenciar sus actuales estrategias
de investigación, ya que su consecución debe representar el reconocimiento
internacional de la labor de nuestros técnicos y el espíritu innovador de las
industrias farmacéuticas nacionales. Estos aspectos, junto con el respeto a la
propiedad industrial, deberán converger en una situación que permita una
respuesta rápida y de calidad a las demandas terapéuticas de la sociedad.
En la sociedad del siglo XXI, el conocimiento que se genere a través de la

I+D va a ser el elemento clave del crecimiento de las sociedades desarrolla-
das, y es por ello que una industria farmacéutica nacional competitiva, ade-
más de garantizar la disponibilidad de nuevos fármacos más eficaces y
seguros, da empleo a un número considerable de técnicos cualificados y con-
tribuye de manera importante a una balanza de pagos favorable que reper-
cutirá en la buena imagen y progreso de nuestro país.
CAPÍTULO 11
PERSPECTIVAS FARMACOLÓGICAS EN LOS PROCESOS

NEURODEGENERATIVOS
JESÚS FLÓREZ
Catedrático de Farmacología
Facultad de Medicina
Universidad de Cantabria, Santander
Introducción
Sería muy cómodo para mí iniciar esta exposición copiando las palabras
que Stanley B. Prusiner pronunció el pasado año en la 110ª Shattuck Lecture
de Boston: “A excepción de la levodopa, que mejora los síntomas de la enfer-
medad de Parkinson pero no interrumpe la degeneración subyacente, no
hay ninguna terapia eficaz para las enfermedades neurodegenerativas” (14).
Porque con ello habría terminado mi cometido. Y esta visión pesimista se me
acaba de reforzar conforme iba escuchando al conferenciante que me ha pre-
cedido, que ha expuesto tan brillante y exhaustivamente todos los múltiples,
sucesivos y fracasados intentos por aliviar una de estas enfermedades, la es-
clerosis lateral amiotrófica. No ha dejado de abordar un solo fármaco o com-
puesto, natural o sintético, con posibilidades teóricas de mostrar una cierta
eficacia; pero el resultado práctico ha sido sistemáticamente negativo.
No es lógico, por tanto, que intente gastar el tiempo en repetirles ahora una
lista de pretendidos remedios cuyo fracaso conocemos. Y menos tratar de ex-
tender estos inútiles listados a todas las enfermedades neurodegenerativas.
Seamos más prácticos. Y vamos a analizar juntos pequeñas muestras del
ingenio humano cuando afronta el reto de una enfermedad neurodegenerati-
va de tanto impacto social como es la enfermedad de Alzheimer. Ya sé que el
Prof. Martínez Lage les actualizó, con su experiencia de primera mano una
serie de esperanzadores recursos. A más abundamiento, los pueden leer en
su magnífica y reciente revisión, que se la recomiendo vivamente (12). Yo
voy a tratar de aportar y completar algunos aspectos que él dejó simplemen-
te enunciados, desde una aproximación más específicamente farmacológica.
Posibilidades terapéuticas
De acuerdo con nuestros actuales conocimientos sobre la patogenia de la

enfermedad de Alzheimer, podemos plantear las siguientes posibles dianas
terapéuticas:
1. Impedir la formación del depósito de la proteína ß-amiloide (Aß), o

facilitar su aclaramiento.
2. Anular la hiperfosforilación anormal de proteína tau.
3. Combatir la neuroinflamación.
4. Corregir el desequilibrio de neurotrofinas.
5. Modificar el ambiente de la neurotransmisión química.
6. Contrarrestar las consecuencias del estrés oxidativo.
7. Terapia génica.
8. Otros recursos: estatinas, Ginkgo biloba, etc.
Pero, como ya he anunciado, no voy a caer en la trampa del recurso erudi-

to pero inútil, y voy a centrarme en aspectos concretos y prácticos. Habla-
remos de la patogenia molecular, por supuesto, pero empecemos por algo
que, aunque puede parecer trasnochado, es lo que de verdad tenemos ac-
tualmente y hemos de saber aprovecharlo. Me refiero al punto 5: la modifi-
cación de la neurotransmisión química en la enfermedad de Alzheimer, que,
según los datos de que dispongo, podría resumirse en las siguientes posibili-
dades:
1. Sustitución del déficit colinérgico.

2. Modificación de la actividad glutamatérgica.
3. Facilitación de la actividad estrogénica.
La terapia glutamatérgica no puede resultar más decepcionante en cuantas

circunstancias se ha hecho recurso a ella. Si alguien desea conocer listados de
fármacos que pueden bloquear los distintos tipos de receptores, puede con-
sultar otros textos (5). No le dedicaré más atención.
La sustitución del déficit colinérgico es en la actualidad el único recurso
farmacológico que demuestra poseer una cierta eficacia en las fases iniciales
de la enfermedad. Pese a sus limitaciones, es preciso conocerlo bien para ex-
traer de él lo mejor de las posibilidades que ofrece.
La facilitación de la actividad estrogénica puede resultar un fracaso, pero
ofrece unas novedades conceptuales que no me resisto a exponer.
PERSPECTIVAS FARMACOLÓGICAS EN LOS PROCESOS NEURODEGENERATIVOS 185
Los inhibidores de la Acetilcolinesterasa
El tratamiento colinérgico deriva de la demostración de que en la enfer-

medad de Alzheimer existe una destrucción de neuronas colinérgicas que,
situadas en núcleos de la base, proyectan al septum y al hipocampo. No es
el único sistema neuroquímico destruido, pero es uno de los primeros en
afectarse. Compensar el déficit colinérgico se convierte, pues, en un lógico
objetivo. Y ello se puede lograr aportando precursores de la síntesis de ace-
tilcolina, inhibiendo la enzima hidrolizante acetilcolinesterasa (ACE) y esti-
mulando, directa o indirectamente, los receptores colinérgicos.
La administración de precursores de colina o de agonistas de receptores
colinérgicos ha resultado decepcionante. En este último caso se han probado
no menos de seis agonistas de receptores muscarínicos con actividad M1,
cada uno con un perfil farmacológico algo distinto, pero ninguno ha sido
aceptable por la dudosa eficacia y la abundancia de efectos adversos de ca-
rácter muscarínico. Es posible que no baste con activar receptores muscaríni-
cos y que sea necesario activar también los nicotínicos, hecho que se puede
conseguir de manera indirecta: con los inhibidores de la ACE (IACE).
Los IACE son los únicos agentes colinérgicos que han mostrado de mane-
ra generalizada una eficacia constante aunque moderada en ensayos clínicos
multicéntricos que van desde los 3 hasta los 12 meses, realizados de forma
bien estandarizada y controlada. Se han probado muchos y no todos han
resistido la prueba de los ensayos clínicos, por razones diversas. En la ac-
tualidad sobreviven cuatro: tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina.
En general son bien tolerados, al menos a corto plazo, y producen una mejo-
ría cognitiva que es cuantificable y clínicamente relevante en un porcentaje
razonable de pacientes.
La enzima ACE presenta varias formas moleculares. La G4, un tetrámero,
está localizada en la membrana presináptica de la terminación colinérgica,
mientras que la G1 es un monómero ubicado fundamentalmente en la mem-
brana postsináptica de la misma terminación. Esto significa que, cuando se
destruye una neurona colinérgica, se pierde también la actividad ACE en su
forma G4, mientras que persiste en su forma G1. La ACE presenta dos sitios
de fijación de la acetilcolina: el aniónico, al que se fija el radical N cuaterna-
rio de la colina, y el esterático, al que se fija el radical acetilo. La tacrina y el
donepezilo perturban la actividad de la ACE por fijarse en el sitio aniónico.
La rivastigmina lo hace en el esterático, y muestra una particular selectivi-
dad por la forma enzimática G1.
Los IACE también inhiben la enzima butirilcolinesterasa (BCE), de locali-
zación preferentemente extraneuronal. Su inhibición se acompaña de marca-
do incremento de actividad colinérgica periférica. El donepezilo presenta

una marcada preferencia por la ACE frente a la BCE.
En la tabla 1 se resume el perfil farmacodinámico y farmacocinético de los
cuatro IACE de los que se dispone actualmente.
Tabla 1
Análisis comparado de los inhibidores de la acetilcolinesterasa actualmente empleados en el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
Variable Tacrina Donepezilo Rivastigmina Galantamina

Clase Acridina Piperidina Carbamato Alcaloide
fenantrénico
Inhibición ACE Reversible Reversible Pseudorreversible Reversible
Sitio iínico Sitio iónico Sitio esterático
Forma monom. G1
RelaciónBuChE/
0,06 30 1,9 4,8
AchE in vitro
Dosis diarias 4 1 2 2
Elimin/Metabol. CYP1A2, CYP2D6 CYP2D6 Renal CYP2D6

Cambio ADAS-cog –2,20, –2,80 –3,10, –2,88 –4,94, –2,58 –1,7 a –3,1
Terminan ensayo 42%, 74% 68%, 82% 65%, 67% 80%
Efectos conducta + Variable + +

Efectos adversos
Hepatotoxicidad + – – –
Náuseas ++ ++ ++ ++
Vómitos ++ +++ +++ ++
Diarrea ++ ++ + +
Dolor abdominal + + ++ +
Rinitis +
Anorexia + +++ ++
Astenia + ++ +++
Cal. Musculares + +++
Pérdida peso + +++ ++
Bradicardia <50
Mareos + + ++ +
Fracturas +
Agitación +
Insomnio + +
Los datos de esta tabla han sido recogidos de Lamb y Goa (9) y Schneider (15).
Evaluación de su eficacia
Como se aprecia en la tabla 1, en conjunto los IACE muestran una eficacia

bastante constante sobre los aspectos cognitivos, medidos por una batería de
pruebas bien validadas. Esta mejoría cognitiva puede ser de 3 puntos en seis
meses comparada con la del placebo, lo que puede parecer pequeña pero es
clínicamente apreciable. Se aprecia mejoría (o menor deterioro; no olvidemos
que, sin tratamiento, el declive suele ser constante y progresivo) en la memo-
ria, la atención, la participación social, y un menor deterioro en las activida-
des de la vida diaria.
La impresión global de los clínicos es la de que un 25% de los pacientes trata-
dos con IACE mejoran clínicamente de manera significativa, frente a la mitad
de quienes lo hacen con placebo. Esta diferencia del 12-15% implica que habrán
de ser tratados aproximadamente siete u ocho pacientes para que veamos be-
neficio en uno. Puede parecer poco pero no lo es; que uno de cada siete pacien-
tes mejore significativamente no es una trivialidad en una enfermedad como
ésta. Sobre todo, si a eso se suma que parte de la ineficacia puede estar debida a
los efectos adversos que provocan, que obliga a reducir o suspender el trata-
miento, y a la falta de cumplimiento terapéutico por diversas circunstancias.
La mayoría de los adversos, como se aprecia en la tabla 1, se deben al ex-
ceso de actividad colinérgica. En general, son de moderada intensidad y du-
ran pocos días, pero no por ello dejan de ser molestos en pacientes difíciles
de manejar en su conjunto. Los efectos algo más serios se ven en hasta un
15% de pacientes, con dosis generalmente altas. Es importante empezar con
dosis pequeñas y subirlas paulatinamente, porque puede crearse tolerancia a
los efectos adversos gastrointestinales. Se tendrá especial cuidado en enfer-
mos con asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o con problemas
de conducción cardíaca o bradicardia.
Algunos otros efectos adversos que han de ser particularmente vigilados
son: a) la hepatotoxicidad de la tacrina, b) un cuadro de miastenia o de fatiga
que, aunque inicialmente descrito para el metrifonato (ya retirado), puede
aparecer también con los demás fármacos, y exige conocer si aparecen ca-
lambres musculares y mialgia por activación mioneural, c) anorexia y pérdi-
da de peso, más frecuente con las dosis altas [v. revisión de Schneider (5)].
Nuevos compuestos
Siguen produciéndose nuevos IACE en un intento de mejorar las propie-

dades de los actuales. Por ser de origen español, sólo mencionaré los nuevos
derivados de tacrina llamados huprinas, que son híbridos de tacrina-huperzi-

na A. Algunas de ellas muestran una mayor actividad IACE que los actuales
fármacos, una alta selectividad por la ACE frente a las butirilcolinestersasas
y una marcada afinidad por la enzima que hace que la unión con ella sea
fuerte, aunque reversible (3).
Facilitación de la actividad estrogénica
Sabemos actualmente que el 17ß-estradiol, además de ejercer sus caracte-

rísticas acciones hormonales relacionadas con el desarrollo y vida sexual de
la mujer, ejerce efectos diversos celulares en el sistema nervioso central, tan-
to de la mujer como del varón. Como consecuencia, los estrógenos parecen
influir sobre el desarrollo neural y poseer acciones de carácter neurotrófico y
neuroprotector.
Todas estas acciones son realizadas mediante la interacción del 17ß-estra-
diol con los receptores estrogénicos (RE), que se encuentran ampliamente
distribuidos por el sistema nervioso central. En la actualidad se distinguen
los siguientes tipos de RE (10):
a) De localización intranuclear: su activación provoca las conocidas con-

secuencias de carácter estrictamente genómico, con la inducción de
síntesis proteica, un efecto que tarda no menos de 45 minutos en ini-
ciarse.
b) De localización intracitoplásmica, no nuclear: su activación provoca la
estimulación de diversas vías de señalización, muchas de ellas relacio-
nadas con cascadas de quinasas en interacción comunicadora con las
cascadas activadas por otros agentes; el resultado puede ser la fosfori-
lación de proteínas citoplásmicas o la penetración en el núcleo para in-
fluir sobre la transcripción génica.
c) De localización en la membrana celular: su activación induce respues-
tas inmediatas, algunas de ellas relacionadas también con la iniciación
de la estimulación de cascadas de quinasas (Fig. 1).
Desde el punto de vista estructural, se han identificado dos formas de RE

nucleares: el REα, cuyo gen codificador se encuentra en el cromosoma 6, y el
REß, cuyo gen se encuentra en el cromosoma 14 (2). Ambas formas se en-
cuentran ampliamente representadas en el sistema nervioso central. De ma-
nera exclusiva, el REß se encuentra en neuronas del bulbo olfatorio, núcleos
hipotalámicos supraóptico, paraventricular, supraquiasmático, zona incerta,
Genómicos ♦ ♦ Gαs/Gαp E2/Neurotrofinas

indirectos ER regulación 2º mensajeros
●
♦
●
★♦ ● ★♦ Ras/Raf
Trks
No genómicos ★
Daño MAPK/ERK, PKA, Akt, PKC, JNK,
oxidativo CREB, NF-kB, Jun, Rsk, p38
♦ ●
Otros efectos
♦ ER CRE SRE
ER
ER α ó β
Efectos de transcripción
♦
Genómicos Neuroprotección/supervivencia celular
directos crecimiento celular/plasticidad
Figura 1
Posibles mecanismos de acción de los estrógenos. Mecanismo genómico directo: la forma nuclear
del receptor estrogénico ERα o ERß se asocia al ERE (elemento de respuesta al estrógeno) o a
heterodímeros fos/jun que, a su vez, se unirán a sitios AP-1. Mecanismos genómicos indirectos: ac-
tivación de un ER asociado a sistemas de señalización de segundos mensajeros, como son
AC/PKC, cAMP/PKA y MAPK/ERK, los cuales convergen con la vía genómica. En una de es-
tas vías, Ras activa Raf, con la consiguiente fosforilación y activación de MAPK/ERK. La ERK
activada se traslada al núcleo en donde interactúa directamente con factores nucleares de trans-
cripción (p.ej. CREB, cfos/cjun), e indirectamente a través de la activación de proteínas interme-
diarias de señalización (p.ej. Rsk, p38, JNK), hasta unirse con las regiones reguladoras de ADN:
CRE (elemento de respuesta del cAMP) y SER (elemento de respuesta del suero). Las neurotro-
finas y los estrógenos pueden influirse en sus acciones mutuamente mediante la regulación de
la disponibilidad de receptores o de ligandos. Los efectos estrogénicos no genómicos se alcanzan
con altas concentraciones e implican mecanismos antioxidantes que no están mediados por ERs.
★, estriol; ♦ , 17α-estradiol; ●, 17ß-estradiol. (Tomada de Lee y McEwen, 2001)
área tegmental ventral, cerebelo (células de Purkinje), glándula pineal y va-

rias láminas de la médula espinal; y el REα está en el núcleo ventromedial
del hipotálamo y en el órgano subfornical. De forma mixta, ambos tipos de
receptores se encuentran en otras áreas y núcleos cerebrales: amígdala,
área preóptica, sustancia gris periacueductal, habénula lateral, núcleo pa-
rabraquial, locus coeruleus, núcleo del tracto solitario, núcleo espinal del
trigémino, láminas superficiales de la médula espinal, hipocampo y corteza
cerebral, si bien en estas dos últimas localizaciones son mucho más abun-
dantes los REß que los REα. Esta diferencia tan sustancial en la localización
cerebral de los dos tipos de RE indica que median funciones diferentes, lo
que se confirma por los estudios en ratones knockout.
Ambas formas de RE han sido también detectadas en membranas neuro-

nales de diversa localización, incluidos terminales axónicos y espinas den-
dríticas.
Como consecuencia de todo ello, Lee y McEwin (10) distinguen los si-
guientes mecanismos de acción de los estrógenos (Fig. 1):
a) Genómico directo. El complejo formado por el estrógeno con los re-

ceptores nucleares actúa como factor de transcripción y se une a ele-
mentos del ADN (ERE) o a heterodímeros fos-jun que, a su vez, se
unen a AP-1.
b) Genómico indirecto. La activación de un receptor, que puede estar lo-
calizado en la membrana, estimula sistemas de segundos mensajeros
(adenilil ciclasa, PKA, PKB, PKC, MAPK/ERK) con fosforilaciones
posteriores de diversas proteínas, de CREB (por la PKA) o del comple-
jo (SRF)-Elk-1 (por la MAPK). Algunas de estas proteínas fosforiladas
actuarán después en el núcleo sobre sitios específicos del ADN. La ac-
tivación de estas múltiples vías de señalización, que a su vez pueden
ser activadas por otros ligandos, origina influencias cruzadas entre
diversos sistemas. El hecho de que algunos RE implicados estén locali-
zados en membranas indica que las respuestas pueden ser relativa-
mente inmediatas, y que estas respuestas pueden facilitar o perturbar
las inducidas por otros ligandos.
c) Efectos no genómicos producidos por altas concentraciones de estró-
genos: efectos antioxidantes. Requieren otro tipo de RE porque la acti-
vidad se consigue tanto con el estradiol-17ß como el estradiol 17-α. Se
ha demostrado en determinados modelos celulares con concentracio-
nes micromolares, y las consecuencias son de carácter neuroprotector.
Los efectos neurotróficos de los estrógenos han sido estudiados preferente-

mente en modelos celulares, y muestran una acción similar a, o sinérgica
con, diversas neurotrofinas. De hecho, con frecuencia se aprecia en la misma
célula una coexpresión de receptores estrogénicos y de receptores de factores
neurotróficos, de modo que estradiol y neurotrofinas parecen ejercer una re-
gulación recíproca sobre la acción de cada uno de ellos a nivel de la trans-
cripción génica.
Los efectos neuroprotectores de los estrógenos pueden ser demostrados por
la recuperación que consiguen frente a los fenómenos neurodegenerativos
que se aprecian cuando: a) las neuronas son privadas del ambiente estrogéni-
co en que se encontraban, o b) la acción neurodegenerativa es ocasionada por
diversos mecanismos. Podría hablarse de una acción antioxidante, antiexcito-
tóxica (p.ej. por glutamato), auténticamente antiapoptósica y anti ß-amiloide

(en ella son igualmente eficaces de nuevo el estradiol-17ß y el estradiol 17-α).
A pesar de todo ello, y de lo beneficiosos que resultan los estrógenos para
contrarrestar el declive orgánico que a veces se aprecia en las mujeres tras la
menopausia, los ensayos que se han realizado con ellos hasta la fecha para
prevenir o remitir la evolución de la enfermedad de Alzheimer son poco
concluyentes. Habrá que esperar a los resultados de un macroensayo clínico
actualmente en curso (12).
La terapéutica centrada en el Péptido ß-Amiloide
Una vez expuesto lo anterior, no podemos por menos de centrarnos en el

factor que en el momento actual es considerado clave de la patogenia de la
enfermedad de Alzheimer (EA): la presencia del péptido ß-amiloide (Aß).
El papel del péptido Aß
El péptido Aß es fácilmente reconocible por su capacidad para autoagre-

garse y formar amiloide. El amiloide consta de grandes fibrillas cuya estruc-
tura está en conformación ß. Los péptidos Aß constan de 39-43 residuos; en
las placas seniles abundan las especies más hidrofóbicas, de 42-43 residuos,
que fácilmente forman las fibrillas.
Muchos estudios apoyan la hipótesis de que las fibrillas inducen la neuro-
degeneración propio de la EA: es la hipótesis de la cascada de amiloide. Si se
exponen neuronas cultivadas a Aß sintético aparece muerte celular. Estas so-
luciones tóxicas contienen abundantes fibrillas de amiloide, pero además
contienen especies más pequeñas.
Hay muchos datos en la literatura que favorecen la asociación entre la for-
mación de Aß42 y EA. El problema que más se debate, el problema de fondo, es
saber si la toxicidad se debe a la formación de fibrillas de Aß o si se debe a Aß42
pero en una forma previa a la formación de fibrillas (8). De hecho, existe una pobre
correlación entre la carga de amiloide fibrilar y el grado de disfunción neuroló-
gica. Los depósitos de amiloide pueden estar distantes de las zonas con pérdida
neuronal. El mejor índice patológico de demencia es la pérdida de terminacio-
nes sinápticas, y esto se correlaciona pobremente con la carga de amiloide.
Si las manifestaciones de la enfermedad guardan una relación muy débil
con la carga de amiloide, ¿cuál es, entonces, el papel que desempeña la Aß?
La solución puede ser la siguiente:
Las fibrillas de Aß pueden no ser las únicas formas neurotóxicas para la

EA, y quizá ni siquiera las más importantes. Existen varias formas de ensam-
blaje de la Aß:
El monómero Aß es inocuo; tiene que autoasociarse para hacerse neurotóxi-
co, sin necesidad de hacerse fibrilar.
Protofibrillas: estructuras curvilíneas de <200 nm de longitud y 4-11 nm de
diámetro. Son neurotóxicas, producen estrés oxidativo y muerte neuronal.
Oligómeros pequeños: más estables; aparecen sin necesidad de convertirse
en fibrillas. Aumentan en células transfectadas con presenilinas mutadas de
EA familiar. Son los denominados Aß-derived diffusible ligands o ADDLs.
Estas formas solubles pueden afectar a las neuronas, pero se escapan de la
detección en las mediciones de amiloide sólido. Los ADDLs muestran neuro-
toxicidad regional selectiva en CA1 de hipocampo y en corteza entorrinal,
pero no en cerebelo, y producen con gran rapidez (en menos de una hora)
inhibición completa de la LTP en hipocampo, lo que puede estar relacionado
con la perturbación de la memoria.
Estas toxinas solubles serían las responsables de la pobre correlación entre
el amiloide fibrilar y la progresión de la enfermedad, y ofrecerían una expli-
cación unificadora de la patogenia de la EA. De hecho, la pérdida de sinapsis
en la EA correlaciona con el Aß soluble, pero no con el amiloide (11). Cinco
grupos de investigadores han encontrado que los cerebros de EA contienen
oligómeros Aß.
El estudio de modelos animales resulta esclarecedor. Ratones transgénicos
con APP humano contienen niveles elevados de Aß y múltiples déficits neu-
rológicos, pero no contienen depósitos de amiloide. Es decir, estos modelos
animales vienen a ser como una repetición en exagerado de la débil correla-
ción entre amiloide y enfermedad humana.
De hecho, hay ratones transgénicos con APP humano que muestran neu-
rotoxicidad (pérdida de sinapsis) y no presentan depósitos de amiloide.
Transgénicos con APP mutante presentan también pérdida de sinapsis, aun-
que también depósitos de amiloide. No hay, pues, correlación entre depósi-
tos y pérdida sináptica. En cambio, hay correlación entre pérdida sináptica y
niveles de Aß soluble. Por consiguiente, la patología del SNC independiente
de la formación de placas puede ser explicada por la neurotoxicidad de los
oligómeros Aß.
En consecuencia, las toxinas solubles derivadas de Aß podrían convertirse
en el blanco o diana más crucial en el desarrollo de la vacuna para la EA. La
respuesta final en relación con la naturaleza de las toxinas Aß en la EA po-
dría depender de los anticuerpos que marcan epitopos específicos de parti-
culares especies derivadas de Aß; lo cual tiene aún mayor interés en vista de
los efectos terapéuticos observados con los anticuerpos Aß. ¿Cuál será la me-
jor diana para una óptima vacuna en la EA?
Proteasas y formación de Aß
En la actualidad, el principal objetivo terapéutico está siendo reducir la

producción de Aß, quizá porque se intuya que eso ha de ser lo más ventajo-
so y lo que produzca más éxito. De acuerdo con esto, las principales dianas
para desarrollar productos terapéuticos en la EA son las proteasas que sec-
cionan la Aß a partir de la proteína preamiloide (APP) (Fig. 2). El primer cor-
te es realizado por la ß-secretasa, que ha sido identificada recientemente
como una aspartil proteasa unida a membrana. Esta proteolisis tiene lugar
justo fuera de la membrana, liberando APP soluble (ß-APPs), y dejando de-
trás un fragmento C-terminal asociado a membrana con 99 residuos, el C99.
CITOSOL
γ α β γ
p3 C83 C99 Aβ
LUZ/EXTRACELULAR
Figura 2
Procesamiento proteolítico de la proteína precursora de ß-amiloide (APP) mediante la actuación
de las secretasas α, ß y γ
Este fragmento es el sustrato para la γ-secretasa, una enzima misteriosa que

ejecuta una proteolisis inusual en medio del dominio transmembrana de la
APP, originando la formación de Aß de 4 kDa a partir del C99.
De otra parte, la APP es fisiológicamente seccionada por una α-secretasa,

que es una metalo proteasa asociada a membrana. Produce α-APPs y un
fragmento C-terminal asociado a membrana con 83 residuos, el C83, por cor-
tar en Lys 686-Leu 689. Este C83 es también sustrato para la γ-secretasa, dan-
do origen a la formación de p3, que es una forma truncada N-terminal de
3kDa a partir del C83.
La proteína Aß no sólo se produce en el cerebro en condiciones patológi-
cas, se forma en prácticamente todos los tipos de células y se incrementa su
producción si se transfecta APP en líneas celulares inmortalizadas.
La ß-secretasa
La ß-secretasa genera la porción N-terminal de la Aß, rompiendo la APP

en su sección luminal/extracelular, a unos 30 residuos del dominio trans-
membrana. Aunque la mayoría de los tipos celulares producen Aß, lo cual
significa que la ß-secretasa se encuentra ampliamente extendida, es cierto
que se genera más Aß en cultivos primarios de cerebro que en los de células
periféricas, y las neuronas muestran más actividad ß-secretasa que los astro-
citos (quizá esto explique en parte por qué Aß se agrega de forma selectiva
en el cerebro). Los niveles de mRNA son mayores también en las neuronas
que en la glía.
La ß-secretasa parece ser similar en su modo de actuar a otras “shedda-
sas” asociadas a membrana, como son la TNF-α secretasa, la ACE secretasa,
la TGF-ß secretasa. La ß-secretasa corta en la secuencia: EVKM*DAEF; el
principal sitio de ruptura es en Asp 1, pero puede hacerlo también en Glu 11.
La doble mutación KM a NL, inmediatamente adyacente al sitio de ruptu-
ra de la ß-secretasa, provoca la EA familiar sueca, con hiperproducción de
Aß debido a un incremento de la proteolisis en el sitio ß.
Cinco laboratorios han identificado en el último año la ß-secretasa por técni-
cas distintas (cuatro de compañías farmacéuticas: Amgen, Elan, Pharmacia &
Upjohn y SmithKline Beecham, y uno de la Universidad de Oklahoma). La ß-
secretasa (ß-site APP Cleaving Enzyme o BACE 1) es una nueva aspartil prote-
asa de 501 aminoácidos que contiene un único dominio transmembrana cerca
de C-terminal. Necesita tener dos aspartatos, el D 93 y D 289, para mostrar ac-
tividad. La proteasa que la activa es una convertasa tipo furina. A pesar de ser
una aspartil proteasa, su actividad no es inhibida por un inhibidor de aspartil
proteasas de amplio espectro, la pepstatina A. Pero la incorporación de estati-
na a sustratos peptídicos contribuye a formar potentes inhibidores. El gen de
la ß-secretasa (BACE 1) está en el cromosoma 11, pero no se ha detectado toda-
vía ninguna mutación originadora de la EA familiar en este gen.
Existe una ß-secretasa homóloga, la BACE 2, que se localiza en el cromo-

soma 21, lo que sugiere la posibilidad de que esta proteasa contribuya al de-
sarrollo de EA en las personas con síndrome de Down, ya que sobreexpresan
el gen. BACE 1 y BACE 2 muestran un 52% de identidad y un 68% de seme-
janza. BACE 2 rompe la APP de modo similar a BACE 1; también, la activi-
dad en Asp 1 es incrementada por la doble mutación sueca. Pero BACE 2 no
se expresa bien en cerebro, lo que sugiere que la contribución a la EA será
pequeña o ninguna para la formación de placas neuríticas. Actúa también en
otros sitios (Glu 11, Phe 20-Aß, Ala 21-Aß), con la consecuencia de que
BACE 2 pueda limitar la producción de formas patógenas de Aß. Si esto fue-
ra así, un inhibidor ideal de ß-secretasa debería bloquear selectivamente
BACE 1 y dejar activa la BACE 2.
Inhibidores de la ß-secretasa
Wolfe (17) ha publicado una exhaustiva revisión sobre inhibidores de se-

cretasas que pueden ser útiles en el tratamiento de la EA, cuya lectura reco-
miendo vivamente. Resumo de ella los principales datos.
A pesar del marcado interés por inhibir la ß-secretasa, se han descrito po-
cos inhibidores. Primero, se basaron en la estructura del sustrato: residuos
P10-P4’ del mutante sueco de APP, sustituyendo la leucina por una estatina.
El análogo peptídico inhibía la actividad ß-secretasa, aunque pobremente
(IC50 = 40 µM en extractos solubilizados de membranas de cerebro humano).
La sustitución de aspartato P1’ por valina incrementaba la potencia a una Ic50
de 30 nM, dando un producto adecuado. Pero dado su tamaño y la presencia
de residuos hidrofílicos, este compuesto no inhibe la producción de Aß en
células intactas.
Peptidomiméticos basados en la secuencia VNL*AAEF. El péptido contiene la
preferida doble mutación sueca en P2-P1, pero contiene también alanina en
P1’ en lugar de aspartato. El enlace Leu-Ala fue sustituido por un análogo
hidroxietileno, una estrategia clásica para inhibir aspartil proteasas. Nuevos
compuestos (Fig. 3):
(compuesto 2) OM99-1, Ki = 68 nM frente a ß-secretasa
(compuesto 3) OM99-2, Ki = 10 nM frente a ß-secretasa
Pero la selectividad de estos inhibidores prototipo es pobre, porque la Ki de

OM99-2 por la catepsina D fue sólo cinco veces superior a la de la ß-secretasa.
Quizá se pueda reducir el tamaño a una medida más adecuada para un fárma-
co, y se pueda mejorar la selectividad incorporando otros residuos en P4.
H2N-Val-Asn-NH Ala-Glu-Phe-OH
OH CH3
H2N-Asp-Val-Asn-NH Ala-Glu-Phe-OH
OH CH3
Figura 3
Inhibidores de ß-secretasas. Los números corresponden al trabajo de Wolfe (2001)
Se ha conseguido la estructura cristalina de la ß-secretasa asociada al com-

puesto 3. La porción hidroxietilo está coordinada con los dos sitios activos
de aspartato (Asp 32 y Asp 228). Se aprecian ciertas diferencias estructurales
en relación con otras aspartil proteasas (pepsina, gastrisina, pepstatina D y
E), lo que sugiere que estas diferencias podrían ser aprovechadas para dise-
ñar inhibidores más selectivos.
Conclusión
La ß-secretasa parece ser una buena diana terapéutica para prevenir y tra-
tar la EA. Además, transferir la APP a la vía de la α-secretasa podría resultar
también beneficioso, ya que se cree que las α-APPs son neuroprotectoras,
mejoran la memoria y previenen los defectos de memoria. Parece que insistir
en la ß-secretasa vale también la pena, dada la abundante experiencia e in-
formación sobre la inhibición de aspartil proteasas, especialmente la catepsi-
na D, la renina, la proteasa HIV. Además, la determinación de la estructura
cristalina de la ß-secretasa con el compuesto 3 hace ahora posible el diseño
basado en la estructura.
A pesar de todo esto, existen todavía muchos enigmas en este punto como
para afirmar con confianza que se pueden desarrollar con facilidad inhibido-
res eficaces de la ß-secretasa, o que la ß-secretasa sea necesariamente una
buena diana. Para que un agente pueda actuar eficazmente in vivo, los com-
puestos no sólo han de cruzar la barrera hematoencefálica, sino que han de
penetrar en las neuronas. Puesto que han de trabajar intracelularmente, que
es donde se genera la Aß, es importantísimo conseguir agentes muy selecti-

vos que no interfieran a otras proteasas intracelulares ni a otras vías críticas
de señalización.
¿Procesa la ß-secretasa a otros sustratos, además de la APP?
Considerando que otras secretasas de membrana poseen sustratos múltiples
(p.ej. la enzima convertidora del TNF-α o TACE), la ß-secretasa podría rom-
per otras proteínas, además de la APP. Pronto se dará respuesta a esta pre-
gunta gracias al desarrollo de ratones knock-out para la ß-secretasa, que no
muestran un fenotipo especial excepto una dramática reducción de los nive-
les de Aß.
Por otra parte, incluso si la ß-secretasa juega un papel importante en la fi-
siología humana normal, puede que baste sólo una inhibición parcial para
conseguir el efecto terapéutico (es decir, la reducción de Aß y no su total su-
presión).
¿Cuál es el papel normal de BACE 2? Esta enzima se expresa marcada-
mente en el corazón, riñón, placenta, lo que sugiere que puede desempeñar
una importante función en tejidos ampliamente vascularizados. Si esto es
así, podría ser crítico desarrollar compuestos que bloquearan selectivamente
BACE 1 y no BACE 2. De nuevo, los knock-out darán respuesta a este tema.
¿Cómo se procesa y regula esta enzima? La identificación de la proteasa
activadora que convierte pro-BACE en BACE puede revelar otra diana valio-
sa, como lo haría también el dilucidar los sucesos señalizadores que inducen
a BACE a procesar la APP.
La γ-secretasa
Se ha considerado a esta enzima el elemento central para comprender la

etiología de la EA porque determina la proporción del péptido altamente fi-
brilogénico Aß42. Una vez que la secretasa α o la ß liberan su respectivo ecto-
dominio, los remanentes C 83 y C 99 son rotos en medio de la membrana por
la γ-secretasa (Fig. 2). Normalmente, la proteolisis tiene lugar entre Val 40 e
Ile 41 para dar Aß40, y 10% entre Ala 42 y Thr 43 para producir Aß42. Ruptura
Aß42: VIA*TVI.
La acción de la γ-secretasa presenta, además, otro problema bioquímico
intrigante: ¿cómo esta enzima cataliza la hidrólisis en un sitio aparentemente
situado en la membrana?
La γ-secretasa muestra el perfil farmacológico de una aspartil proteasa,
parece catalizar una proteolisis intramembrana, y requiere las presenilinas
para mostrar su actividad.
Presenilinas
Las presenilinas 1 y 2 (PS1 y PS2, respectivamente) fueron identificadas en

1995, en una búsqueda por encontrar los genes causantes de EA familiares
ligadas a los cromosomas 14 y 1. Pronto se comprobó la extraordinaria aso-
ciación entre PS y EA, ya que numerosos casos de EA familiar se debían a
mutaciones originadas en los genes de dichas proteínas. Las dos proteínas
son proteínas de membrana que poseen ocho segmentos transmembrana
(TM) y presentan una homología entre ellas del 65%.
El gen de la PS1 se encuentra en el cromosoma 14. Se han descrito 64 mu-
taciones que inducen EA familiar. El gen de la PS2 se encuentra en el cromo-
soma 1. Se han descrito seis mutaciones que inducen EA familiar. Alguna de
estas mutaciones origina EA a los 25 años. Todas las mutaciones originan au-
mentos específicos de Aß42, demostrables en células transfectadas, en ratones
transgénicos, en plasma sanguíneo, en medios de cultivos de fibroblastos.
Las presenilinas modulan la actividad de la γ-secretasa para incrementar
la ruptura del enlace Ala 42-Thr 43. ¿Podrían ser las presenilinas las γ-secre-
tasas?
Los dos aspartatos (el TM6 y TM7) son críticos para la actividad de la γ-se-
cretasa. Las presenilinas podrían ser el componente catalítico de la γ-secreta-
sa: al interactuar con factores limitantes celulares aún no identificados, las
presenilinas sufren autoproteolisis vía los dos aspartatos, pero las dos subu-
nidades permanecen juntas, cada una contribuyendo con su aspartato al sitio
activo de la γ-secretasa.
A la hora de investigar sobre fármacos inhibidores, es importante conside-
rar que el knock-out de PS1 en ratón es letal in útero por su acción durante el
desarrollo. Si se toman fibroblastos de estos embriones, se cultivan y se
transfectan con APP, se observa una disminución en la actividad de la γ-se-
cretasa. No se altera la producción de α-APPs y ß-APPs, pero aumentan no-
tablemente los sustratos de la γ-secretasa C 83 y C99, y disminuye la produc-
ción de Aß, tanto la total como la Aß42. Esto significa que PS1 interviene en la
producción de ambas. Queda algo de actividad dependiente de PS2. En el
doble knock-out (PS1 y PS2) la supresión de actividad γ-secretasa es completa.
Pero las presenilinas no sólo se encuentran implicadas en el procesamien-
to proteolítico de la APP, sino que son también críticas para procesar el re-
ceptor Notch, que es una molécula de señalización absolutamente crucial
para la determinación del destino que ha de seguir una célula durante la em-
briogénesis.
El paralelismo entre el procesamiento de APP y Notch es muy grande. No
sólo ambas son escindidas por TACE, sino que también las regiones trans-
membrana de ambas proteínas son procesadas por una γ-secretasa que re-
quiere presenilinas. Como se ha dicho, la delección de PS1 en embriones es
letal con un fenotipo similar al observado en el knock-out Notch, y más similar
todavía si produce doble knock-out de PS1 y PS2. La deficiencia en PS1 redu-
ce la formación del dominio intracelular Notch (NICD). El tratamiento de las
células con inhibidores de γ-secretasa diseñados a partir del sitio de ruptura
en la APP (compuesto 8, ver más adelante) bloquea también la producción
de NICD, su translocación nuclear, y reduce la señalización propia de Notch.
También son necesarios los dos aspartatos TM para romper el dominio
transmembrana de Notch. Por consiguiente, es probable que si las presenili-
nas son el sitio catalítico de la γ-secretasa que procesa APP, también lo sean
en las proteasas relacionadas que rompen la región transmembrana de
Notch.
Inhibidores de la γ-secretasa
Péptidos de aldehídos hidrófobos, inhibidores de la calpaína, bloquean la

producción de Aß en el nivel de la γ-secretasa en células transfectadas con
APP, con una IC50 entre 5-200 µM. Pero bloquean Aß40 más que Aß42, lo que
sugiere que puede haber dos γ-secretasas con distinto perfil farmacológico.
El compuesto (7) tiene mayor potencia, pero sigue inhibiendo Aß40 más que
Aß42. La ruptura es VIA*TVI.
La sustitución del sitio de ruptura Ala-Thr por un radical difluoro cetona
origina el compuesto 8 ó MW 167: su IC es 13 µM, eleva niveles de C 83 y C
99 sin inhibir niveles de α-APPs y β-APPs. Pero sigue teniendo mayor activi-
dad para inhibir Aß40 más que Aß42, incluso aumentó a concentraciones pe-
queñas la producción de Aß42.
Importantes inhibidores de γ-secretasa que se fijan a las presenilinas y blo-
quean Aß y Notch pueden ser (Fig. 4):
– Péptido aldehídos.
– Difluoro cetonas.
– Difluoro alcoholes.
– Hidroxi etilos.
– 2,3 dialquilo succinamida (compuesto 16), con una IC50 de 40 nM.
– Adición de benzodiacepina (compuesto 17).
– Benzodiacepina + difluorofenil acetilamina (compuesto 18), IC50 subna-
nomolar.
– Compuesto 19 es útil en células enteras.
– El dipéptido DAPT (compuesto 20) es un potente inhibidor de γ-secreta-

sa, capaz de descender los niveles de Aß en ratones transgénicos APP.
O Me O
H F F H
N N OMe
BocHN N N
H H
O O O O
O H O
N
O
H2N N
O
O O Me
N
H2N
NH
N
O
Ph
O O Me
H N
F N
NH
N
O Me
Ph
F
Me O
Me
S
N
HO
Me
O Ph
H
F N
N CO2-t-Bu
H
O Me
F
Figura 4
Inhibidores de γ-secretasas. Los números corresponden al trabajo de Wolfe (2001)
En efecto, Dovey et al. (4) han administrado por vía parenteral y oral el
compuesto activo N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanil]-S-fenilglicina t-butil és -
ter (DAPT) a ratones transgénicos PDAPP, que se caracterizan por sobreex-

presar la forma mutante de la proteína precursora de amiloide APPV717F y
muestran muchos rasgos neuropatológicos de EA, produciendo niveles altos
de Aß de una manera regionalmente específica. El compuesto DAPT atravie-
sa la barrera hematoencefálica y alcanza concentraciones cerebrales suficien-
tes como para producir en pocas horas, tras la administración, una sustancial
reducción de los niveles cerebrales de Aß y de Aß42. No inhibió los niveles de
α-APPs y ß-APPs, pero no se sabe si este compuesto también puede afectar a
Notch, aunque no se apreciaron signos de toxicidad celular en los estudios in
vitro (4).
Conclusión
¿Es la γ-secretasa una buena diana para tratar la EA? Lo que primero
preocupa es el correspondiente aumento de los terminales C 83 y C 99, y la
inhibición de la señalización de Notch. De hecho, transgénicos para C 99
muestran problemas de aprendizajes (aunque quizá se deban a acumulación
de Aß).
¿Será posible inhibir el procesamiento de APP y no el de Notch? Quizá
mediante efectos alostéricos y no por interacción con el sitio activo. Los re-
sultados obtenidos con el compuesto DAPT resultan esperanzadores por
cuanto demuestran su capacidad para alcanzar niveles activos en cerebro y
su eficacia in vivo en un modelo murino altamente representativo de EA.
La estrategia de la inmunización anti-Aß
El Prof. Martínez Lage hizo ya una exposición actualizada y apasionante

de lo que significa esta nueva y, en cierto modo, sorprendente estrategia: la
inmunización activa o pasiva frente al péptido Aß. Además, su visión clínica
centró perfectamente el estado en que se encuentra esta forma de terapia
desde un punto de vista práctico, ya que este es un caso en que, por su tras-
cendencia, la investigación clínica está siguiendo un diligente proceso.
Resaltaré solamente, aquí y ahora, algunos aspectos que están siendo de-
tectados en la investigación experimental y que merecen algún comentario.
No cabe duda que la especificidad del abordaje terapéutico nos va a reve-
lar de forma muy directa el grado de protagonismo que la génesis de Aß
tiene en la patogenia de la EA. Por otra parte, la misma especificidad permi-
te que sea atacada la Aß en su forma más primigenia, antes incluso de que
se formen las fibrillas. Si, como hemos comentado al inicio de esta exposi-
ción, son las formas más elementales de Aß las que son consideradas más
incisivas en la iniciación de la patología funcional de la EA, su neutraliza-
ción inmunológica desde las primeras etapas puede resultar particularmente
beneficiosa.
Son varios los modelos de ratones transgénicos que se utilizan para conse-
guir una patología tipo EA; en todos ellos, lo que predomina es la acumula-
ción –diversa en intensidad según la edad del ratón– de Aß, pero no aparecen
necesariamente otros rasgos que observamos en la patología humana más
avanzada, como son la pérdida abundante de neuronas o los acúmulos neu-
rofibrilares. Morgan et al. (13) estudiaron la evolución de los tests de memo-
ria y aprendizaje en los ratones llamados APP+PS1 (se obtienen mediante
cruzamiento de un ratón mutante de APP695 con ratón mutante de PS1). A los
11,5 meses del nacimiento, tanto los ratones inmunizados con Aß42 como los
controles obtuvieron buenas y similares puntuaciones en los tests de apren-
dizaje. Pero a los 15,5 meses, tanto los controles como los inmunizados con
una vacuna inespecífica bajaron en su puntuación de memoria y aprendiza-
je, mientras que los vacunados con Aß42 obtuvieron las mismas buenas pun-
tuaciones que al comienzo. Janus et al. (7) usaron otro modelo, el transgéni-
co, para el mutante del gen APP695. Estos ratones muestran problemas de
orientación espacial ya a los 3 meses de edad, acompañados de aumento en
los niveles de Aß y en las placas amiloides cerebrales que contienen Aß. La
inmunización con Aß42 redujo el grado de deterioro del aprendizaje a los 11 y
a los 23 meses, comparado con el provocado en los ratones control.
Ambos trabajos ofrecen datos de que la inmunización Aß mejora los défi-
cits de memoria y aprendizaje en dos modelos distintos, lo cual está indican-
do que el trastorno de memoria que sufren los ratones es consecuencia de la
alteración en el metabolismo de Aß. Pero hay que hacer notar que la inmuni-
zación no mejoró estos trastornos de memoria por la simple reducción de los
niveles de Aß; de hecho, no hubo correlación entre el grado de reducción y
la mejoría conductual. Más aún, en los cerebros de los transgénicos
APP+PS1 inmunizados con Aß42 había mucha mayor acumulación de Aß que
en los ratones APP no inmunizados, y sin embargo, los APP+PS1 inmuniza-
dos obtuvieron mejor puntuación en los tests que los APP no inmunizados.
Este resultado, como indica Younkin (19), sugiere que la inmunización pue-
de mejorar el funcionamiento conductual no por el simple hecho de dismi-
nuir la cantidad de depósito de Aß, sino por afectar un aspecto particular del
metabolismo de Aß. Janus et al. (7) sugieren que la inmunización puede in-
terferir la formación de las protofibrillas de Aß soluble, cuya toxicidad fue
comentada al comienzo de este artículo. La cuestión central consiste en saber
si también en la especie humana la disminución de la sobrecarga de Aß será

capaz de impedir el declive cognitivo.
También la inmunización pasiva con anticuerpos anti-Aß no sólo previene
la formación de depósitos de Aß, sino que facilita los mecanismos de aclara-
miento de dichos depósitos. En este sentido, es de destacar la elegante con-
firmación conseguida recientemente en ratones in vivo por Bacskai et al. (1),
mediante una nueva técnica de imagen que se puede aplicar en cerebros de
ratones vivos. Los autores desarrollaron un nuevo sistema de análisis de
imagen, llamado microscopía multifotónica in vivo, en ratones transgénicos
PDAPP que expresaban la proteína humana precursora de Aß y acumulaban
depósitos. La microscopía multifotónica utiliza luz de larga longitud de
onda, relativamente benigna para excitar fluoróforos estándar. La excitación
se concentra solamente en el volumen focal de la lente objetivo que enfoca el
láser. La imagen óptica permite una resolución del orden de una micra, dos
órdenes de magnitud superiores a las de las técnicas convencionales (emi-
sión de positrones, resonancia magnética). Con la microscopía multifotónica
se pueden obtener imágenes estrechamente enfocadas de estructuras o de le-
siones microscópicas a varios cientos de micras por debajo de la superficie
del cerebro en un animal vivo.
Emplearon dos métodos de análisis: a) la histología in vivo utilizando el
colorante histoquímico fluorescente tioflavina S, y b) la inmunofluorescencia
in vivo utilizando anticuerpos marcados específicos para Aß. Valiéndose de
estos métodos de análisis, que permiten visualizar las placas en los mismos
sitios exactamente, antes y después de los tratamientos, demostraron que la
inmunoterapia impedía la formación de nuevos depósitos y facilitaba el acla-
ramiento de las placas de amiloide ya formadas. Estos efectos positivos fue-
ron conseguidos con el anticuerpo anti-Ab 10D5, pero no con el anticuerpo
anti-tau 16B5.
Parece, pues, que los sistemas de inmunización son capaces tanto de re-
ducir la formación de nuevas placas como de incrementar el aclaramiento de
las ya formadas. Este mecanismo de aclaramiento cobra enorme importan-
cia. Determinados anticuerpos monoclonales anti-Aß pueden ir dirigidos
de manera específica hacia la región N-terminal del péptido Aß a través del
epitopo de cuatro aminoácidos EFRH, e inducir la desagregación fibrilar y la
inhibición de su efecto neurotóxico (6). Pero pueden también recurrir a la fa-
gocitosis provocada por la microglía a través del receptor Fc. Si esto es así, la
activación de la microglia cobra un nuevo protagonismo como posible factor
terapéutico en la EA, lo cual puede parecer paradójico dado que la reacción
inflamatoria a los depósitos extracelulares de Aß suele ser considerada como
uno de los rasgos característicos de esta patología. En un reciente estudio,
Wyss-Coray et al. (18) cruzaron ratones transgénicos que producían altos

niveles de APP y de Aß en las neuronas con ratones transgénicos que sobre-
expresaban TGF-ß1 en astrocitos. Pudieron comprobar en estos ratones un
incremento en la activación de la microglía del parénquima cerebral. El TGF-
ß1 estimuló el depósito de Aß en los vasos cerebrales, mientras que redujo el
depósito de Aß en el parénquima cerebral. Los autores sugieren que el TGF-ß1
podría aumentar el depósito de Aß en los vasos cerebrales como consecuen-
cia de la activación de los astrocitos perivasculares, y reducir el depósito de
Aß en el parénquima como consecuencia de la activación de la microglía,
que estimularía el aclaramiento del Aß. De hecho, el TGF-ß1 fue capaz de es-
timular el aclaramiento de la microglía in vitro.
Si esto es así, aparece un nuevo elemento que puede facilitar la reducción
de los depósitos y placas de Aß: la activación de la microglía, que puede con-
seguirse mediante la acción de las vacunas anti-Aß o por otros mecanismos,
como por ejemplo el TGF-ß1. Con lo cual, como afirman Weninger y
Yankner (16), la microglía mostraría su capacidad dual: por un lado, los de-
pósitos de Aß inducirían su actividad neurotóxica como consecuencia de la
liberación de citoquinas (TNFα, IL-1ß, IL-6); y por otro, las vacunas o el fac-
tor TGF-ß1 inducirían su actividad neuroprotectora mediante la facilitación
del aclaramiento de Aß. De este modo, nos situaríamos en la necesidad, por
una parte, de facilitar cierta actividad inflamatoria para estimular el aclara-
miento de Aß producido por la microglía, y al mismo tiempo proteger a las
neuronas de la respuesta inflamatoria.
Bibliografía
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3. Camps P., El Achab R., Morral J., Muñoz-Torrero D., Badia A., Baños J.E., Vivas N.M.,
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tight-binding acetylcholinesterase inhibitors of interest for the treatment of Alzheimer’s disease. J
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12. Martínez Lage J.M., Martínez Lage P., Moya M. Hacia la prevención de la enfermedad de
Alzheimer. En: Martínez Lage J.M., Hachinski V., eds. “Envejecimiento cerebral y enferme-
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13. Morgan D., Diamond D.M., Gottschall P.E., Ugen K.E., Dickey C., Hardy J., Duff K.,
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ugly. Nature Medicine, 2001; 7:527-528.
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18. Wyss-Coray T., Lin C., Yan F., Yu G., Rohde M., McConlogue L., Masliah E., Mucke L.
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Nature Medicine, 2001; 7:612-618.
19. Younkin S.G. Amyloid ß vaccination: reduced plaques and improved cognition. Nature Medicine,
2001; 7:18-19.
CAPÍTULO 13
I+D EN ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. ESQUEMAS
JUAN BIGORRA
Novartis-Farmacéutica S.A.
Enfermedad de Alzheimer
- Afecta al 4,3% de la población mayor de 65 años en España (Lobo et al.

Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 497-506)
- El coste en términos de impacto sobre la calidad de vida del paciente y
sus familiares es incalculable.
- El coste económico se puede estimar:
- Coste anual medio por paciente: 3,2 millones ESP

- Prevalencia estimada: 440.000 pacientes
(M. Boada et al. Med Clin 1999; 113: 690-695)
Enfermedad de Alzheimer: Opciones
En ausencia de tratamiento etiológico, medidas:
- Estimulación cognitiva.
- Medidas de apoyo a la familia y cuidadores.
- Tratamiento sintomático de los transtornos psíquicos y conductuales
asociados a la enfermedad.
- Fármacos (Inhibidores de la AchASA) capaces de retrasar el deterioro.

Unico grupo con indicación para la EA aprobada por todas las autori-
dades sanitarias. El diagnóstico y tratamiento precoces son básicos
para enlentecer la progresión de la enfermedad.
Enfermedad de Alzheimer: Algunas líneas de investigación.
Agonistas nicotínicos GTS 21 Univ. Florida
Terapia génica Transducción de Univ. California

Nerve Growth Factor células autologas Cell Genesys
con NGF
Vacunas Mab contra Betabloc Elan

Beta-amiloide Am.Home.Prod.
Inhibidores de la toxicidad NC 531 Neurochem

de las fibrillas de amiloide Lundbec
Agentes que aumentan P 58 Phytopharm (UK)

la densidad de M1
Agonistas estrogénicas ABP 124 Apollo Bloph (USA)

Athena Neuros.
Inhibidores del gen Moduladores Nymox (Canada)

AD7C-NTP del gen
(Inductor apoptosis)
Variantes del gen A2M Mass Gen Hosp

(codifica Alfa2-macroglob) Genoplex
Inhibidores de ADAP Varios Molecular

(Alzheimer diseases Geriatrics (USA)
associated proteins)
Modulación de genes Varios Toronto Univ.

presenilinas Schering Plough
Reguladores del ciclo Nicastrin Impharmatica

de la proteina precursora (UK)
del Amiloide (APP)
Péptidos inhibidores Rompedores Axonys (USA)

del amiloide de láminas beta Serono
I+D EN ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. ESQUEMAS 213
Enfermedad de Alzheimer: Algunas líneas de investigación (II)
Oliugonucleótidos Varios Hybridon (USA)

antisentido APO E-4
(contra mRNA que codifica
APO E-4)
Inhibidores de la Apan Praexis (USA)

polimerización del
beta amiloide
Inhibidores de la expresión Varios Pharmacia

del gen asp 2 Upjohn
Antagonistas de Varios Merck

aminoácidos excitatorios Novartis
Inh. de la activación del GT 5011 Gliatech (USA)

complemento inducida por
la proteina beta amiloide
Moduladores GABA L 792 782 Merck
Inductores del interferon Colostrinin Roger

Gamma Therapeutics (UK)
Agonistas inversos GABA NGD 971 Neurogen

Pfizer
Líneas de actuación en España
- Investigación de resultados en salud para optimizar el uso de las

opciones actuales en tres dimensiones:
- Dimensión Clínica
- Dimensión del paciente y sus familiares
- Dimensión socio-económica
- Incorporar a España a las líneas futuras de investigación

Enfermedad de Alzheimer: Datos Epidemiológicos
Listas de Espera
de hasta 3 meses
Pacientes con
No Consultan 60.300 diagnósticos
Síntomas de
Detectados MF de EA, 42.000 ligeros
Deterioro Remitidos al
por la 143.640 /moderados (de estos
Congnitivo Especialista
familia 32.300 reciben
Consultan 134.000
798.000 478.000 inhibidores AchASA)
MF
335.160 90% (181.000): terapia
Tratados
No sintomática con
por MF
detectados antipsicóticos
201.096
319.200 (Ziprexa, Rispardal,
Haloperidol...)
vasodil, cerebrales.
Enfermedad de Alzheimer: Investigación de resultados
Evaluar el impacto de las opciones actuales y sus posibles formas de aplicación

en la práctica clínica sobre:
- Calidad de vida de los pacientes con EA.
- Calidad de vida de los cuidadores.
- Coste total de la enfermedad (gastos directos + indirectos + residencia-

les) a medio plazo.
- Uso racional de tratamientos sintomáticos (vasodilatadores y antipsi-

cóticos coste asociado).
- Involucración de la Atención Primaria y satisfacción del usuario

(pacientes y cuidadores).
Futuro de la I+D Farmacéutica
Costes de I+D Promedio de los gastos

por nuevo fármaco de I+D en % sobre ventas
1982-1999 1980-1999
>1000 21
1000 20% 19
15 16
15%
610
12
500
500 10%
340
190 5%
0 0%
1982 1987 1990 1996 1999E 1980 1985 1990 1995 1999E
Fuente: PhRMA 1997/1999, analyst reports, Novartis
Ganar el futuro en la tercera generación:

el impacto de la genómica sobre la salud.
Proyecto Genoma Humano: Dianas Farmacológicas

16000
14000
12000
10000
8000 máximo
6000
4000
2000 mínimo
0
Número acumulado Número de dianas
de dianas conocidas previsibles a partir del
Proyecto Genoma Humano
Fuente: Proyecto Genoma Humano

La genómica y la proteómica cambiarán la I+D farmacéutica

y la terapéutica en medicina.
Diagnóstico Pronóstico
(Enfermedad por síntomas (Enfermedad por mecanismo)
Guías y Formularios Terapia Dirigida

(Uniformidad de enfermedades) (Heterogeneidad de enfermedades)
Cuidados estándar Cuidados individualizados

(Uniformidad de pacientes) (Variabilidad de los pacientes)
Blockbusters Minibusters
(Universal) (Farmacogenómica)
I+D (farmacéutica) en España: situación actual
- Escasa Tradición de I+D en el Estado español: gastos I+D s/PIB <1%.

- I+D farmacéutica por debajo de países de nuestro entorno: I+D
Farma/Ventas Farma = APPROX 7%
- Escaso peso de la I+D farmacéutica española a nivel global: Productos
investigados y desarrollados por empresas españolas con presencia
global (o al menos paneuropea) en los útimos 5 años = 3.
- Escasos incentivos a la I+D a nivel español.
- Globalización del mercado farmacéutico.
I+D en España: otros indicadores
Distribución porcentual de patentes en EUR cuyo origen es europeo:

- Alemania: 17,3%
- Francia: 6,8% Escasa tradición en protección de la propiedad intelectual.
- Italia: 3,2%
- Suecia: 2,5% Retraso histórico respecto a los países de nuestro entorno.
- Paises Bajos: 2,3%
- Austria: 1,0% España va sólo por delante de Grecia, Portugal e Irlanda
- España: 0,6%
Fuente: Comisión Europea
I+D (farmacéutica) en España: ¿Recuperar el pasado?
- Con datos objetivos, España ha perdido los trenes de la primera gene-

ración de fármacos basados en la química tradicional de la segunda
generación basada en el conocimiento de las bases biológicas.
- ¿Cómo asegurarnos de que no perdemos la tercera generación, basada

en los avances de la genómica?
- Aprendiendo de los errores del pasado.

- Fomentando la concentración de talento.
I+D (farmacéutica) en España: ¿Cómo esplicarlo?
Algunas posibles causas:

- Ausencia de patentes de productos farmacéuticos hasta 1992.
- Escasa cooperación entre sector público y privado.
- Falta de internacionalización de las empresas del sector y escasez de
capital-riesgo.
- Rigidez de la estructura universitaria y científica tradicional.
- Dispersión de los recursos de I+D disponibles.
- Falta de liderazgo y de cultura de gestión de la investigación.
Ganar el futuro en la tercera generación...
Los factores críticos:

- Atraer personas con talento y capacidad de liderazgo.
- Fomentar la flexibilidad y la creación de agrupaciones “clusters” de
excelencia.
- Incentivar la cooperación entre sector público y privado.
- Concentrar los esfuerzos en un número definido de líneas prioritarias
de actuación...
- Encontrar fuentes de financiación y apoyo explícito, decidido y
tangible por parte de las Administraciones.
Tercera generación: una oportunidad para España...
- Buen nivel de vida ...sol, entorno, seguridad, infraestructuras...

- Cultura, Universidad, sistema educativo, investigación biomédica...
- Medicina de alto nivel...
- Industria Farmacéutica.
Una Oportunidad para Ocupar una Posición Relevante
- Liderazgo y gestión de la tecnología

- Apoyo tangible de las Administraciones públicas
- Evitar los errores del pasado
- Fomentar el capital-riesgo
- Favorecer la aparición de “clusters”
- Dinamizar y flexibilizar la investigación
- Establecer líneas prioritarias de investigación
- Fomentar la cooperación entre sector público y privado
La tercera generación de fármacos basados en la genómica...
- Genómica: Estudio de los genes y su expresión como base de las enfer-

medades.
- Genómica Aplicada: Búsqueda de dianas a través de la comprensión
de la acción de los fármacos en base a la investigación de las causas de
las enfermedades al nivel fundamental de la expresión de los genes.
- Genómica Funcional: Desarrollo de procesos para comprender la fun-
ción y expresión de los genes, relacionando genes ligados a enfermeda-
des con fármacos capaces de modificarlos.
- Bioinformática: Búsqueda de soluciones para gestionar la ingente can-
tidad de datos generados por los estudios genómicos.
- Proteómica: Investigación de las interacciones de las proteínas especí-
ficas de enfermedades que son producto de genes específicos de enfer-
medades.
- Farmacogenética: Estudios de las bases hereditarias de las diferencias
en las respuestas a fármacos.
- Farmacogenómica: Aplicación de los principios y tecnología de la
genómica al desarrollo y utilización de fármacos.
Ganar el Futuro en la tercera generación...
Contexto Europeo: Reino Unido / Alemania

- Extensa tradición en ciencias básicas y farmacéuticas.
- Red de inversores en Ciencias de la Vida y Cuidado de la Salud (espe-
cialmente en RU).
- Tras EE.UU (lider absoluto y cuasi-dominante), el Reino Unido y Ale-
mania ocupan la segunda y tercera posición en Biotecnología.
...Una oportunidad para aprender ...
Ganar el Futuro en la tercera generación...
REINO UNIDO:
- Apoyo decidido de las Administraciones desde principios de los 90.
- 43 empresas de Biotecnología públicas.
- 75 productos en Desarrollo Clínico
- 80% de las empresas con más de 6 años de vida.
- 40% de las empresas con más de 100 empleados.
- Enfoque en nuevas alternativas terapéuticas
- Ninguna ha generado beneficios hasta el momento.
ALEMANIA:
- Apoyo de las Administraciones desde mediados de los 90.
- Sector relativamente inmaduro (en comparación con RU).
- Empresas más jóvenes.
- 45% de las empresas con 10 o menos empleados.
- Ningún producto en fase de desarrollo clínico.
- Estrategia de Nichos, menor riesgo: Servicios, Plataformas Tecnológi-
cas, Diagnósticos.
Ganar el Futuro en la tercera generación: el caso de Munich ...
Una de las ciudades continentales europeas de referencia en la captación de

“clusters” de la Nueva Economía:
- “Es un centro cultural, tiene un entorno magnífico y posee un buen sis-

tema educativo, universitario y de investigación...”
- un gobierno estable, con una gran capacidad de diálogo con la clase
empresarial, sin obsesiones recaudatorias ni burocracia ...”
- ... “supo invertir en infraestructuras, investigación y educación”
- ... “los “clusters” son básicos para la innovación” ...”y francamente no
sé verlo en Europa; unicamente en Munich, quizás también en Cam-
bridge y Berlín, e incluso apurando en Colonia ...
Roland Berger. La Vanguardia 2 de diciembre de 2000
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ENFERMEDADES

JOSÉ Mª SEGOVIA DE ARANA

9 Enfermedades neurodegenerativas por proteopatías

29 Sociopatología del envejecimiento

47 Aspectos psiquiátricos de las alteraciones vasculares cerebrales

71 Enfermedad de Parkinson. Perpectivas

85 Progresos en la enfermedad de Huntington

105 Encefalopatías espongiformes

131 Genética de las enfermedades neurodegenerativas

159 Esclerosis lateral amiotrófica

183 Perpectivas farmacológicas en los procesos neurodegenerativos

207 Perpectivas de la investigación farmacéutica a nivel nacional

211 I+D en Enfermedad de Alzheimer. Esquemas

JOSÉ MARÍA SEGOVIA DE ARANA

El conocimiento de las enfermedades neurodegerativas ha estado circuns-

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS POR PROTEOPATÍAS

JOSÉ MARÍA SEGOVIA DE ARANA

Los avances en genética molecular han abierto grandes esperanzas en el

constituyendo la medicina genómica, que es un frente extraordinario lleno

a) Plegamiento anormal de proteínas.

En conjunto puede decirse que las proteínas defectuosamente procesadas,

cación de marcadores celulares específicos de la enfermedad han ayudado a

Placas seniles, ovillos neurofibrilares, pérdidas neuronales y deficiencia

La herencia mendeliana puede ser demostrada en la mayoría de las EN.

fibrilares son agregaciones de la proteína microtubular TAU, que se encuen-

Trastornos neurodegenerativos por aumento de la repetición de trinucleó-

cerebral (pero no en el tronco, tálamo o médula espinal), marcando estrecha-

cas. Se han descrito también mutaciones en otra proteína, la ubiquitin-car-

Esclerosis lateral amiotrófica.

la mutación en este gen conduce a un aumento de función que es letal selec-

Enfermedades neurodegenerativas por priones.

1. Representan el único ejemplo de agentes patógenos que no contienen

Las enfermedades por priones tienen un amplio espectro de manifestacio-

Similitudes entre las diferentes enfermedades neurodegenerativas.

Existe un cierto paralelismo entre el acúmulo de proteína beta-amiloide en

Las enfermedades neurodegenerativas descritas son un buen ejemplo de

Otra de las conclusiones que pueden señalarse es la confirmación de la

ENVEJECIMIENTO CEREBRAL: PERSPECTIVAS ACTUALES

FRANCISCO MORA TERUEL

Sólo el ser humano y muy pocos otros animales tienen el privilegio de

La tendencia demográfica de los países occidentales es alarmante. Hay

La esperanza de vida media del individuo humano en los países occi-

Claramente, y desde hace algunos años, estamos asistiendo a un fenó-

¿Qué perspectivas actuales tenemos acerca de los cambios que se pro-

Las neuronas de la corteza cerebral no mueren de un modo generalizado

Durante mucho tiempo se pensó que durante el proceso de envejeci-

Estudios recientes con nuevas técnicas histológicas y estimación más real

Nuevas neuronas crecen en el cerebro de los animales y del hombre adulto.

funcionalidad de estas neuronas nuevas (Shors et al., 2001). Junto al hipo-

La producción de neuronas nuevas en el hipocampo decrece durante el

“No hay cambios en los estilos o hábitos de vida, procedimientos quirúr-

La reducción del consumo total de alimentos, pero en dieta equilibrada

proceso de envejecimiento y extender, además, la esperanza de vida en

¿Es esta manipulación de la restricción de alimentos efectiva en seres

Estudios recientes sobre restricción calórica en primates han permitido

Siempre se ha creído que el ejercicio físico moderado era beneficioso

Los nuevos conocimientos aportados de modo reciente por la neurocien-

Agradezco a la Dra. Ana María Sanguinetti, del Hospital Carlos III de

SOCIOPATOLOGÍA DEL ENVEJECIMIENTO

FRANCISCO ORTEGA SUÁREZ

La vejez es honorable si se defiende a sí misma reteniendo sus derechos,

El envejecimiento de la población mundial es un hecho que se ha acele-

En el mundo, en los próximos 50 años, de los 606 millones de mayores de