32
C A P Í T U L O
Adenovirus
Los adenovirus se pueden replicar y producir enfermedad en los
aparatos respiratorio, digestivo y urinario, así como en el ojo. Mu-
chas infecciones por adenovirus son leves y el virus puede persistir
en el huésped durante meses. Aproximadamente un tercio de los
51 serotipos humanos conocidos interviene en la mayoría de
los casos de infecciones humanas por adenovirus. Algunos tipos
sirven de modelos para provocar cáncer en animales. Los adeno-
virus son sistemas muy valiosos para estudios moleculares y bio-
químicos de los procesos que ocurren en las células eucariotas.
PROPIEDADES DE LOS ADENOVIRUS
En el cuadro 32-1 se presentan propiedades importantes de los
adenovirus.
Estructura y composición
Los adenovirus tienen un diámetro de 70 a 90 nm y muestran
una simetría icosaédrica con cápsides que constan de 252 cap-
sómeros. No tienen envoltura. Entre los virus icosaédricos, los
adenovirus tienen la singularidad de contar con una estructura
denominada “fibra” que se proyecta desde cada uno de los 12
vértices, o bases de pentona (figs. 32-1 y 32-2). El resto de la cáp-
side consta de 240 capsómeros de hexonas. Las hexonas, las
pentonas y las fibras constituyen los principales antígenos de
adenovirus importantes en la clasificación de los virus y el diag-
nóstico de las enfermedades.
El genoma de DNA (26 a 45 kbp) es lineal y bicatenario. Se
conocen todas las secuencias de DNA de los genomas de mu-
chos adenovirus. El genoma viral tipo 2 contiene 36 000 pares de
bases. El contenido de guanina más citosina del DNA es menor
(48 a 49%) en los adenovirus del grupo A (tipos 12, 18 y 31), los
tipos con más potencia oncógena, y llega hasta 61% en otros ti-
pos. Este es un criterio utilizado para la clasificación de las cepas
humanas. El DNA viral contiene una proteína codificada por
el virus que tiene un enlace covalente con cada extremo 5′ del
genoma lineal. El DNA puede aislarse en una forma infecciosa
y la relativa infecciosidad de ese DNA se reduce por lo menos
100 veces si se retira la proteína terminal mediante proteólisis. El
DNA está condensado en el centro del virión; una proteína co-
dificada por el virus, polipéptido VII (fig. 32-2B), es importante
para formar la estructura central.
Se estima que existen 11 proteínas de viriones. En la figura
32-2B se muestran sus posiciones estructurales en el virión. Los
capsómeros de hexona y de pentona son los principales compo-
nentes en la superficie de la partícula del virus. Hay epitopos
específicos de grupo y de tipo en los polipéptidos de hexona y
fibra. Todos los adenovirus humanos muestran esta antigenicidad
común de la hexona. Las pentonas se encuentran en los 12 vérti-
ces de la cápside y tienen fibras que se proyectan a partir de ella. La
base de pentona tiene una actividad parecida a la de una toxina
que produce la aparición rápida de efectos citopáticos y despren-
dimiento de las células de la superficie en la cual están crecien-
do. Otro antígeno reactivo de grupo se pone de manifiesto por la
base de pentona. Las fibras contienen antígenos específicos que
son importantes en la serotipificación. Las fibras se relacionan con
una actividad hemaglutinante. Puesto que la hemaglutinina es
específica, suelen utilizarse pruebas de HI para tipificar las cepas.
Sin embargo, es posible recuperar cepas que son recombinantes
y dan reacciones discordantes en los análisis de Nt y HI.
Clasificación
Se han obtenido adenovirus de una amplia variedad de especies
y se han clasificado en cuatro géneros. Todos los adenovirus hu-
manos se clasifican en el género Mastadenovirus. Se han aislado
por lo menos 51 tipos antigénicos distintos de seres humanos y
muchos otros tipos de diversos animales.
CUADRO 32-1 Propiedades importantes
de los adenovirus
Virión: Icosaédrico de 70 a 90 nm de diámetro, 252 capsómeros; la fibra
se proyecta desde cada vértice
Composición: DNA (13%), proteína (87%)
Genoma: DNA bicatenario, lineal, 26 a 45 kbp, unido a proteína a
extremo, infeccioso
Proteínas: Antígenos importantes (hexona, base de pentona, fibras) se
relacionan con las principales proteínas externas de la cápside
Envoltura: Ninguna
Replicación: Núcleo
Características sobresalientes: Modelos excelentes para estudios
moleculares de procesos de células eucariotas
423
424 SECCIÓN IV Virología

A B

FIGURA 32-1 Microfotografías electrónicas de adenovirus. A: La partícula viral muestra una simetría cúbica y no tiene envoltura. Están marcados
con puntos un capsómero de hexona (rodeado por seis hexonas idénticas) y un capsómero de pentona (rodeado por cinco hexonas). B: Obsérvense
las estructuras de fibras que se proyectan desde los capsómeros de pentona del vértice (285 000 ×). (Reproducida con autorización de Valentine RC,
Pereira HG: Antigens and structure of the adenovirus. J Mol Biol 1965;13:13.)

Cápside
Centro
II
V III
VII
IIIa
X
IV
DNA
VI
TP
VIII
IX

A B

FIGURA 32-2 Modelos del virión del adenovirus. A: Una reconstrucción en imagen tridimensional de la partícula viral de adenovirus intacta
vista a lo largo de un eje triple icosaédrico. (Reproducida con autorización de Stewart PL et al: Image reconstruction reveals the complex molecular
organization of adenovirus. Cell 1991;67:145. Copyright © 1991 por Cell Press.) B: Una sección estilizada de la partícula de adenovirus que muestra
componentes polipeptídicos y DNA. Ningún corte real del virión icosaédrico contendría todos los componentes. Los componentes del virión se
designan por sus números de polipéptidos con la excepción de la proteína terminal (TP). (Reproducida con autorización de Stewart PL, Burnett RM:
Adenovirus structure revealed by x-ray crystallography, electron microscopy and difference imaging. Jpn J Appl Phys 1993;32:1342.)

Los adenovirus humanos se dividen en seis grupos (A a F)
con base en sus propiedades genéticas, físicas, químicas y bio-
lógicas (cuadro 32-2). Los adenovirus de un determinado gru-
po tienen fibras de una longitud característica, manifiestan una
homología de DNA considerable (>85%, en comparación con
<20% de los miembros de otros grupos) y manifiestan capaci-
dades similares para aglutinar eritrocitos de monos o bien de
ratas. Los miembros de un determinado grupo de adenovirus
se parecen entre sí en el contenido de guanina-más-citosina de
su DNA y en su potencial para producir tumores en roedores
recién nacidos. Es importante que los virus de un grupo tiendan
a tener un comportamiento similar con respecto a la disemina-
ción epidemiológica y la relación con enfermedades.
Replicación de los adenovirus
Los adenovirus se replican bien sólo en las células de origen epi-
telial. El ciclo de replicación se divide drásticamente en eventos
iniciales y tardíos. En la figura 32-3 se resume la expresión cui-
dadosamente regulada de los eventos sucesivos que tienen lugar
en el ciclo de los adenovirus. La diferenciación entre los even-
tos iniciales y tardíos no es absoluta en las células infectadas; los
 CAPÍTULO 32 Adenovirus 425

CUADRO 32-2 Esquemas de clasificación de adenovirus humanos

Oncogenicidad
Hemaglutinación
Porcentaje de G + Ca Potencial oncógeno Transformación
Grupo Serotipos Grupo Resultado en DNA in vivob de las células

A 12, 18, 31 IV Ninguno 48-49 Alto +

B 3, 7, 11, 14, 16, 21, I Simio (completa) 50-52 Moderado +

34, 35, 50

C 1, 2, 5, 6 III Rata (parcial) 57-59 Escaso o nulo +

D 8-10, 13, 15, 17, 19, II Rata (completa) 57-61 Escaso o nuloc +
20, 22-30, 32, 33,
36-39, 42-49, 51

E 4 III Rata (parcial) 57 Escaso o nulo +

F 40, 41 III Rata (parcial) 57-59 Escaso o nulo +

a
Guanina más citosina.
b
Activación de tumor en hámsters recién nacidos.
c
El adenovirus 9 puede activar tumores mamarios en ratas.

Replicación de Ad 2 A. Adherencia, penetración y desenvoltura del virus

104 100
El virus se adhiere a las células a través de las estructuras de fi-
Proteína de fijación de DNA de 75 kDa (unidades por 10–1)( )

bra. El receptor de la célula hospedadora para algunos serotipos

es el receptor CAR (coxsackie-adenovirus receptor), un miembro
Virus intracelular ( ) y DNA viral ( )(PFU/célula)

Abundancia de RNA viral (unidades por 10–2)( )

Abundancia
Porcentaje de proteína de virión formada ( )

de RNA viral de la superfamilia de genes de la inmunoglobulina. La interac-

103
102
< 10
0 5
Horas después de la infección
FIGURA 32-3 Evolución del ciclo de replicación del adenovirus. El
tiempo transcurrido entre la infección y la primera aparición del virus
de progenie es el periodo de eclipse. Obsérvese la regulación secuencial
de eventos específicos en el ciclo de replicación del virus. “PFU” significa
“unidad formadora de placa” (plaque-forming unit), una medida del virus
infeccioso. (Cortesía de M Green.)
genes iniciales siguen expresándose durante todo el ciclo; algu-
nos genes comienzan a expresarse en momentos “intermedios”,
y pueden observarse bajos grados de transcripción génica tardía
poco después de la infección.
ción de la base de pentona con integrinas celulares después de
la adherencia favorece el paso de interiorización. La adsorción
10 y la interiorización son pasos diferentes en el proceso de infec-
ción por adenovirus, se requiere la interacción de proteínas de
fibra y pentonas con diferentes proteínas efectoras de las células.
Virus intracelular El virus adsorbido es interiorizado hacia los endosomas; la ma-
yor parte de las partículas (aproximadamente 90%) se desplaza
Proteína de virión
rápidamente desde los endosomas hacia el citosol (semivida de
aproximadamente cinco minutos) mediante un proceso desen-
1 cadenado por el pH ácido del endosoma. Los microtúbulos pro-
DNA viral bablemente intervienen en el transporte de partículas virales a
través del citoplasma hacia el núcleo. La desenvoltura comienza
Proteína de 75 kDa en el citoplasma y concluye en el núcleo, y la liberación de DNA
tal vez se presenta en la membrana nuclear. La desenvoltura es
un proceso organizado y secuencial que de manera sistemática
degrada las interacciones estabilizadoras que se instituyeron
< 0.02 durante la maduración de la partícula del virus.
10 15 20 25 30 35
B. Eventos iniciales
Los pasos que ocurren antes del principio de la síntesis de DNA
viral se definen como eventos iniciales. Las metas de los eventos
iniciales son hacer que la célula hospedadora entre en la fase S
del ciclo celular para crear las condiciones que conducen a la
replicación viral, expresar las funciones virales que protegen a
la célula infectada de los mecanismos de defensa del hospedador
y sintetizar los productos génicos virales que se necesitan para la
replicación del DNA viral.
Los primeros transcritos (“E”) provienen de siete regiones
muy separadas del genoma viral y de las dos cadenas de DNA vi-
ral. En las células infectadas con adenovirus se sintetizan más de
20 proteínas iniciales, muchas de las cuales son no estructurales
426 SECCIÓN IV Virología
e intervienen en la replicación de DNA viral. El gen inicial E1A
es muy importante; se debe expresar para que las otras regiones
iniciales se transcriban. La modulación del ciclo celular se logra
gracias a los productos del gen E1A. La región inicial E1B codifica
proteínas que bloquean la muerte celular (apoptosis) que ocurre
a consecuencia de las funciones de E1A; esto es necesario para
prevenir la muerte celular prematura que afectaría de manera ad-
versa los productos del virus. Las regiones E1A y E1B contienen
los únicos genes de adenovirus que intervienen en la transforma-
ción celular; estos productos génicos se unen a las proteínas ce-
lulares (p. ej., pRb, p300, p53) que regulan la progresión del ciclo
celular. Las proteínas iniciales están representadas por la proteína
fijadora de DNA de 75 kDa que se muestra en la figura 32-3.
C. Replicación del DNA viral y de los eventos tardíos
La replicación del DNA viral tiene lugar en el núcleo. La pro-
teína terminal codificada por el virus unida por un enlace co-
valente funciona como un cebador para comenzar la síntesis de
DNA viral.
Los eventos tardíos comienzan al mismo tiempo que el
inicio de la síntesis de DNA viral. El promotor tardío princi-
pal controla la expresión de los genes tardíos (“L”) que codifi-
can la síntesis de proteínas estructurales del virus. Hay un solo
transcrito primario de gran tamaño (aproximadamente 29 000
nucleótidos de longitud) que es procesado por corte y empalme
para generar por lo menos 18 diferentes mRNA tardíos. Estos
mRNA se agrupan (L1 a L5) con base en la utilización de sitios
de adición poli(A) frecuentes. Los transcritos procesados son
transportados al citoplasma, donde se sintetizan las proteínas
virales.
Aunque los genes del hospedador siguen transcribiéndose
en el núcleo en las últimas etapas del curso de la infección, pocas
secuencias genéticas del hospedador son transportadas al cito-
plasma. Un complejo que afecta al polipéptido E1B de 55-kDa y
al polipéptido E4 de 34-kDa inhibe la acumulación citoplásmica
de los mRNA celulares y facilita la acumulación de los mRNA
virales, tal vez al reubicar un supuesto factor celular necesario
para el transporte de mRNA. Se elaboran cantidades muy grandes
de proteínas estructurales virales.
Cabe hacer notar que los estudios con mRNA de hexona
de adenovirus llevaron al descubrimiento profundo de que los
mRNA eucarióticos por lo general no son colineales con sus ge-
nes sino que son productos empalmados de diferentes regiones
de codificación en el DNA genómico.
D. Ensamble y maduración viral
La morfogénesis del virión ocurre en el núcleo. Cada capsómero
de hexona es un trímero de polipéptidos idénticos. La pentona
consta de cinco polipéptidos de base de pentona y tres polipép-
tidos de fibra. Un “armazón proteínico” codificado por L4 tardío
ayuda a la agregación de polipéptidos de hexona pero no es parte
de la estructura final.
Los capsómeros se autoensamblan en cápsides de armazón
vacía en el núcleo. El DNA desnudo luego entra en la cápside
preformada. Un elemento de DNA de acción en cis cercano al
extremo izquierdo del cromosoma viral sirve de señal de em-
paquetamiento, necesaria para el fenómeno de reconocimiento
de DNA-cápside. Otro armazón proteínico viral, codificado en
el grupo L1, facilita la encapsidación de DNA. Por último, las
proteínas centrales precursoras se desdoblan, lo que permite a
la partícula ajustar su configuración y se añaden las pentonas.
Una cisteína proteinasa codificada por el virus funciona en al-
gunos desdoblamientos de proteínas precursoras. La partícula
madura luego es estable, infecciosa y resistente a las nucleasas. El
ciclo infeccioso del adenovirus tarda unas 24 horas. El proceso de
ensamble es ineficiente; alrededor de 80% de los capsómeros
de hexona y 90% del DNA del virus no se utilizan. No obstante,
se producen cerca de 100 000 partículas virales por célula. En la
figura 32-2B se clasifican las proteínas estructurales relacionadas
con partículas virales maduras.
E. Efectos del virus sobre los mecanismos
de defensa del hospedador
Los adenovirus codifican varios productos génicos que con-
trarrestan los mecanismos de defensa antiviral del hospedador.
Los abundantes y pequeños RNA de VA confieren protección
contra el efecto antiviral del interferón al evitar la activación de
una cinasa inducible por interferón que fosforila e inactiva el
factor de iniciación eucariótico 2. Las proteínas de la región E3
del adenovirus, que no son esenciales para el desarrollo del vi-
rus en el cultivo de tejidos, inhiben la citólisis de las células in-
fectadas por las respuestas del hospedador. La proteína E3 de
gp19-kDa bloquea el movimiento del antígeno de MHC clase
I hacia la superficie celular protegiendo así a la célula infectada
de la lisis mediada por el linfocito T citotóxico (CTL, cytotoxic
T lymphocyte). Otras proteínas codificadas por E3 bloquean la
activación de la citólisis por la citosina TNF-α.
F. Efectos del virus sobre las células
Los adenovirus son citopáticos para los cultivos de células huma-
nas, sobre todo las células del riñón y de epitelios continuos. El
efecto citopático suele consistir en redondez notable, crecimien-
to y acumulación de células afectadas en racimos parecidos a los
de uva. Las células infectadas no experimentan lisis aun cuando
se redondeen y abandonen la superficie de vidrio sobre la cual se
hayan desarrollado.
En las células infectadas con algunos tipos de adenovirus, se
observan inclusiones intranucleares redondeadas que contienen
DNA (fig. 32-4). Estas inclusiones nucleares pueden confundirse
con las del citomegalovirus, pero las infecciones por adenovirus
no activan sincicios ni células gigantes multinucleadas. Aunque
los cambios citológicos no son patognomónicos de los adenovi-
rus, son útiles con fines diagnósticos en el cultivo de tejidos y en
piezas de biopsia.
Las partículas virales en el núcleo a menudo muestran dis-
posiciones lineales en cristal. Las células infectadas con virus del
grupo B también contienen cristales que constan de proteína sin
ácido nucleico. Las partículas virales permanecen dentro de la
célula después de que se completa el ciclo y que la célula muere.
Los adenovirus humanos muestran una reducida gama de
hospedadores. Cuando se infectan las células de otras especies
distintas al ser humano, los adenovirus humanos por lo general
experimentan un ciclo de replicación abortiva y no se produce
ninguna progenie infecciosa.
Genoterapia
Se están utilizando los adenovirus como vehículos para admi-
nistrar genes para el tratamiento del cáncer, genoterapia y es-
tudios de inmunización genética. Los adenovirus son atractivos

FIGURA 32-4 Citopatología del adenovirus en tejido humano. Células
del epitelio tubular con cuerpos de inclusión basofílicos en un paciente
con nefritis tubulointersticial necrosante (450 ×). (Cortesía de M. Ito.)
en virtud de que los virus con replicación defectuosa recombi-
nantes poseen las ventajas de una gran eficiencia en la transduc-
ción de muchos tipos de células y altos grados de expresión de
genes transducidos a corto plazo; sin embargo, las limitaciones
importantes comprenden su gran inmunogenicidad y la gran
prevalencia de la inmunidad preexistente en seres humanos a
los adenovirus del subgrupo C (los tipos 2 y 5 se utilizan am-
pliamente como vectores). Otras limitantes son la expresión de
receptor variable (CAR) en diferentes células y la imposibilidad
para integrarse en el DNA cromosómico y facilitar la expresión
transgénica a largo plazo. Se están realizando investigaciones
para el diseño de vectores y técnicas de direccionamiento para
superar estas limitaciones.
Un tratamiento antineoplásico novedoso utiliza un adeno-
virus de replicación competente atenuado elaborado para repli-
carse sólo en células cancerosas específicas. Este “tratamiento
oncolítico” tiene como propósito destruir directamente las célu-
las tumorales debido a la replicación lítica del virus.
Susceptibilidad animal
y transformación de células
La mayoría de los animales de laboratorio no se infecta fácil-
mente con adenovirus humanos, aunque los hámster recién na-
cidos sufren una infección mortal con adenovirus tipo 5 y los
animales adultos jóvenes permiten la replicación del adenovirus
5 en el pulmón. Varios serotipos, sobre todo tipos 12, 18 y 31,
pueden activar tumores cuando se inoculan en hámsters recién
CAPÍTULO 32 Adenovirus 427
nacidos (cuadro 32-2). Todos los adenovirus pueden transfor-
mar morfológicamente células en cultivo sea cual sea su poten-
cial oncógeno in vivo (cap. 43). Sólo una pequeña parte (<20%)
del genoma del adenovirus está presente en la mayoría de las
células transformadas.
Los genes transformadores de adenovirus humanos están
localizados en la región inicial (E1A y E1B) en el extremo iz-
quierdo del genoma viral. Una excepción es el tipo 9; con el mis-
mo, es necesario el gen E4 para la oncogénesis mamaria en las
ratas. Los estudios de genes transformadores de adenovirus han
revelado mecanismos de control del crecimiento celular que
están alterados en muchos tipos de células cancerosas.
El gran carácter oncógeno del adenovirus tipo 12 puede es-
tar relacionado con la observación de que un efecto de su región
inicial es inactivar la síntesis de los antígenos de histocompatibi-
lidad mayor de clase I (H2 o HLA) en algunas células infectadas
y transformadas, previniendo así la destrucción por CTL.
No se considera que los adenovirus sean importantes en el
cáncer humano.
INFECCIONES POR ADENOVIRUS
EN SERES HUMANOS
Patogenia
Los adenovirus infectan y se replican en células epiteliales del
sistema respiratorio, ojo, tubo digestivo y vías urinarias. No sue-
len diseminarse más allá de los ganglios linfáticos regionales. Los
virus del grupo C persisten como infecciones latentes durante
años en las adenoides y las amígdalas y son eliminados en las
heces durante muchos meses después de la infección inicial. De
hecho, el nombre “adenovirus” refleja la recuperación de la cepa
inicial a partir de explantes de adenoides de seres humanos.
La mayor parte de los adenovirus humanos se replica en el
epitelio intestinal tras la ingestión pero suelen producir infeccio-
nes leves más que síntomas manifiestos.
Manifestaciones clínicas
Aproximadamente un tercio de los serotipos humanos conoci-
dos suele relacionarse con enfermedades humanas. Cabe hacer
notar que un solo serotipo puede causar diferentes enfermeda-
des clínicas y, por lo contrario que más de un tipo puede causar
la misma enfermedad clínica. Los adenovirus 1-7 son los tipos
más frecuentes en todo el mundo y contribuyen a la mayoría de
los casos de enfermedad relacionada con adenovirus.
Los adenovirus intervienen en casi 5% de las enfermeda-
des respiratorias agudas en niños pequeños, pero contribuyen a
mucho menos en los adultos. Casi todas las infecciones son le-
ves y ceden espontáneamente. Los virus en ocasiones son causa
de enfermedad en otros órganos, sobre todo en los ojos y en el
aparato digestivo.
A. Enfermedades respiratorias
Los síntomas característicos consisten en tos, congestión nasal,
fiebre y disfagia. Este síndrome suele manifestarse en los lactan-
tes y niños. Por lo general se debe a virus del grupo C. Estos
casos son difíciles de distinguir de otras infecciones respiratorias
leves por virus que pueden producir síntomas similares.
428 SECCIÓN IV Virología
Se piensa que los adenovirus, sobre todo los tipos 3, 7 y 21,
son causa de casi 10 a 20% de las neumonías en la infancia. Se ha
comunicado que la neumonía por adenovirus tiene una tasa de
mortalidad de 8 a 10% en los niños muy pequeños.
En el año 2007 se presentó un brote de enfermedad respira-
toria grave, que algunas veces fue mortal, por una nueva varian-
te del adenovirus 14. Los pacientes afectados eran de todas las
edades y comprendían adultos jóvenes sanos.
Los adenovirus son la causa de un síndrome respiratorio
agudo entre reclutas militares. Este síndrome se caracteriza por
fiebre, faringitis, congestión nasal, tos y malestar, que a veces
desencadenan neumonía. Ocurre en forma epidémica en reclu-
tas militares jóvenes en condiciones de fatiga, estrés y hacina-
miento poco después del alistamiento. Esta enfermedad es cau-
sada por adenovirus tipos 4 y 7 y a veces por el tipo 3. Puesto
que no se dispone de vacuna, en la década de 1990 los militares
estadounidenses dejaron de vacunar contra los adenovirus (ti-
pos 4 y 7); esto se acompañó de grandes epidemias que afectaron
a millares de conscriptos.
B. Infecciones oculares
La afectación ocular leve puede ser parte de los síndromes
respiratorios-faríngeos causados por los adenovirus. La fiebre
faringoconjuntival tiende a presentarse en brotes epidémicos,
como los que ocurren en campos de verano de los niños (“con-
juntivitis de la alberca”) y están relacionados con los adenovirus
tipos 3 y 7. La duración de la conjuntivitis es de una a dos sema-
nas y el resultado frecuente es el restablecimiento completo sin
ninguna secuela duradera.
Una epidemia más grave es la queratoconjuntivitis epidé-
mica. Esta enfermedad ocurre principalmente en los adultos y
es muy contagiosa. Los adenovirus pueden permanecer viables
por varias semanas en lavabos y toallas de mano y éstos pueden
ser una fuente de transmisión. La enfermedad se caracteriza por
conjuntivitis aguda, seguida de queratitis que puede resolverse
en dos semanas pero que puede dejar opacidades subepite-
liales en la córnea durante más de dos años. Es causada por los
adenovirus de tipos 8, 19 y 37.
Un estudio realizado en Japón (1990 a 2001) donde el
adenovirus tipo 37 es la principal causa de queratoconjuntivi-
tis epidémica demostró que las mutaciones en el genoma viral
ocurrían cronológicamente y que determinadas mutaciones se
correlacionaban con la epidemia de la enfermedad.
C. Infecciones digestivas
Muchos adenovirus se replican en las células intestinales y se
identifican en las heces, pero la presencia de casi todos los seroti-
pos no se relaciona con enfermedad digestiva. Sin embargo, dos
serotipos (tipos 40 y 41) se han vinculado etiológicamente con
la gastroenteritis infantil y pueden ser causa de 5 a 15% de los
casos de gastroenteritis viral en niños pequeños. Los adenovirus
tipos 40 y 41 están presentes en abundancia en las heces diarrei-
cas. Los adenovirus intestinales son muy difíciles de cultivar.
D. Otras enfermedades
Los pacientes inmunodeprimidos pueden padecer diversas in-
fecciones por adenovirus casuales y graves. El problema más
frecuente causado por la infección por adenovirus en pacientes
sometidos a trasplante son las enfermedades respiratorias que
pueden evolucionar a neumonía grave y pueden ser mortales (por
lo general tipos 1 a 7). Los niños que reciben trasplantes hepáti-
cos pueden desarrollar hepatitis por adenovirus en el aloinjerto.
Además, los niños con trasplantes cardiacos que presentan in-
fecciones miocárdicas por adenovirus tienen un mayor riesgo
de pérdida del injerto. Los receptores infantiles de injertos de
hemocitoblastos pueden presentar infecciones por una gran va-
riedad de tipos de adenovirus. Los pacientes con síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (sida) pueden padecer infecciones
por adenovirus, sobre todo en el tubo digestivo.
Es posible que los tipos 11 y 21 provoquen cistitis hemorrá-
gica aguda en los niños, sobre todo en los varones. Los virus
suelen detectarse en la orina de estos pacientes.
Inmunidad
En contraste con casi todos los agentes infecciosos respiratorios,
los adenovirus desencadenan una inmunidad eficaz y durade-
ra contra la reinfección. Esto puede reflejar el hecho de que los
adenovirus también infectan ganglios linfáticos regionales y
células linfoides en el tubo digestivo. La resistencia a la afección
clínica al parecer tiene una relación directa con la presencia
de anticuerpos neutralizantes en la circulación, los cuales quizá
persisten de por vida. Aunque los anticuerpos neutralizantes
específicos pueden proteger contra los síntomas de la enfermedad,
es posible que no siempre eviten la reinfección. (Las infecciones
por adenovirus a menudo ocurren sin producir enfermedad
manifiesta.)
Los anticuerpos maternos suelen proteger a los lactantes
contra las infecciones respiratorias graves por adenovirus. Los
anticuerpos neutralizantes contra uno o más tipos se han detec-
tado en más de 50% de los lactantes de 6 a 11 meses de edad. Los
adultos sanos normales por lo general tienen anticuerpos contra
varios tipos.
Una respuesta de anticuerpo reactivo al grupo, diferente
al anticuerpo neutralizante específico, puede cuantificarse me-
diante pruebas de CF, IF o ELISA. Los anticuerpos específicos de
grupo no confieren protección, disminuyen con el tiempo y no
revelan los serotipos de infecciones virales previas.
Diagnóstico de laboratorio
A. Detección, aislamiento e identificación del virus
Deben obtenerse muestras de los lugares afectados en las pri-
meras etapas de la enfermedad para optimizar el aislamiento del
virus. Dependiendo de la enfermedad clínica, se puede obtener
el virus de las heces o de la orina o de un exudado faríngeo, con-
juntival, o rectal. La duración de la excreción de los adenovirus
varía entre las diferentes enfermedades: uno a tres días, la fa-
ringe de adultos con resfriado común; tres a cinco días, faringe,
heces y ojos para la fiebre faringoconjuntival; dos semanas, los
ojos para la queratoconjuntivitis; tres a seis semanas, faringe y
heces de niños con enfermedades respiratorias; 2 a 12 meses,
orina, faringe y heces de pacientes inmunodeprimidos.
Para el aislamiento del virus en un cultivo celular se nece-
sitan células humanas. Las células primarias de riñón embrio-
nario humano son muy susceptibles pero por lo general no son
fáciles de obtener. Los linajes de células epiteliales humanas es-
tablecidas, como HEp-2, HeLa y KB, son sensibles pero difíci-
les de mantener sin degeneración por el largo tiempo (28 días)
necesario para detectar algunas cepas naturales de crecimiento
 CAPÍTULO 32 Adenovirus 429

lento. Se pueden identificar cepas como adenovirus mediante aguda y de fase convaleciente indican una infección reciente por
las pruebas inmunofluorescentes en las que se utiliza anticuerpo un adenovirus, pero no brinda ningún indicio sobre el tipo es-
antihexona en células infectadas. Las pruebas HI y Nt miden an- pecífico que la causa.
tígenos específicos y se pueden utilizar para identificar serotipos Si es necesaria la identificación específica de la respuesta
específicos. serológica de un paciente se pueden utilizar las pruebas Nt o
La detección de adenovirus infecciosos puede realizarse rá- HI. La prueba Nt es la más sensible. En la mayoría de los casos,
pidamente utilizando la técnica centrifugación y cultivo. Se cen- el título de anticuerpo neutralizante de las personas afectadas
trifugan especímenes virales directamente en células de cultivo muestra un incremento de cuatro veces o más contra el tipo de
de tejido; se incuban durante uno a dos días y luego se reali- adenovirus que se obtiene en el paciente.
zan pruebas con anticuerpos monoclonales dirigidos contra un
epitopo reactivo de grupo en el antígeno de hexona. Además, las
células epiteliales nasales de un paciente se pueden teñir directa- Epidemiología
mente para detectar los antígenos virales.
Existen adenovirus en todas las partes del mundo. Están pre-
Se pueden utilizar los análisis de reacción en cadena de la
sentes durante todo el año y por lo general no producen brotes
polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) para el diagnós-
epidémicos de la enfermedad en la población, los serotipos más
tico de infecciones por adenovirus en muestras de tejido o lí-
frecuentes en las muestras clínicas son los tipos respiratorios de
quidos corporales, por lo general utilizando cebadores de una
números bajos (1, 2, 3, 5 y 7) y los de tipo de gastroenteritis (40,
secuencia viral conservada (p. ej., hexona, VA I) que pueden
41). Los adenovirus se diseminan por el contacto directo, por
detectar todos los serotipos. Se han descrito análisis de PCR que
la vía fecal-oral, por las gotículas respiratorias o por los fómi-
utilizan pares de cebadores individuales que están dirigidos a
tes contaminados. La mayor parte de las enfermedades relacio-
segmentos conservados que envuelven una región hipervaria-
nadas con los adenovirus no es clínicamente patognomónica y
ble en el gen de la hexona. El análisis permite detectar todos
muchas infecciones son leves.
los serotipos conocidos de adenovirus humanos y determinar
Las infecciones por los tipos 1, 2, 5 y 6 ocurren principal-
la secuencia del amplicón permite la identificación del serotipo.
mente durante los primeros años de vida; los tipos 3 y 7 se con-
Este método es rápido en comparación con las semanas nece-
traen durante los años escolares; y los demás tipos (como 4, 8 y
sarias para el aislamiento del virus seguido de los análisis de
19) no se presentan hasta la edad adulta.
neutralización. Sin embargo, la sensibilidad del análisis de PCR
Si bien los adenovirus causan sólo 2 a 5% de todas las enfer-
puede dar por resultado la detección de adenovirus latente en
medades respiratorias en la población general, las enfermedades
algunos pacientes.
respiratorias originadas por los tipos 3, 4 y 7 son frecuentes en-
La detección del DNA viral mediante hibridación o me-
tre los reclutas. La infección por adenovirus puede causar una
diante patrones de restricción de la digestión de la endonucleasa
gran morbilidad en los reclutas. Sin embargo, no constituyen un
identifica una cepa como un adenovirus y la clasifica. Estos mé-
problema en las tropas de veteranos.
todos son muy útiles para los tipos que son difíciles de cultivar.
En 1997 ocurrió un brote epidémico de infección respirato-
Los adenovirus intestinales de cultivo difícil pueden de-
ria aguda causada por adenovirus tipo 11 en adultos jóvenes que
tectarse mediante el examen directo de extractos de heces en el
vivían en una instalación de capacitación laboral, el primero de
microscopio electrónico, mediante ELISA o con las pruebas de
estos brotes epidémicos reconocido en civiles.
aglutinación en látex. Se pueden aislar, con dificultad, en una lí-
Las infecciones oculares pueden transmitirse de diversas
nea de células renales embrionarias humanas transformadas con
maneras, pero es muy importante la transmisión de mano a ojo.
un fragmento de DNA de adenovirus 5 (293 células).
Los brotes epidémicos de la conjuntivitis de la alberca supues-
Puesto que los adenovirus pueden persistir en el intestino
tamente son transmitidos en el agua, por lo general ocurren en
y en el tejido linfoide por periodos prolongados y dado que la
el verano y suelen deberse a los tipos 3 y 7. La queratoconjunti-
exacerbación de la eliminación viral puede desencadenarse por
vitis epidémica es una enfermedad muy contagiosa y grave. La
otras infecciones, se debe interpretar con precaución la impor-
enfermedad, causada por el adenovirus tipo 8, se diseminó en
tancia de una cepa viral. El obtener virus del ojo, el pulmón o
1941 desde Australia a través de las islas hawaianas hacia la costa
el aparato genital es diagnóstico de una infección activa. El ais-
del Pacífico. Se disemina con rapidez por los astilleros (de ahí el
lamiento del virus de secreciones de la faringe de un paciente
nombre de “ojo de astillero”) y a todo Estados Unidos, en donde
con enfermedad respiratoria puede considerarse relevante para
la frecuencia de anticuerpo neutralizante al adenovirus tipo 8
la enfermedad clínica. El aislamiento del virus de muestras de
en la población general es muy baja (alrededor de 1%), en tanto
heces no es concluyente a menos que se obtenga uno de los tipos
que en Japón es superior a 30%. En tiempos más recientes, los
de cultivo difícil en un paciente con gastroenteritis.
adenovirus tipos 19 y 37 han causado epidemias de queratocon-
juntivitis epidémica característica. Los brotes epidémicos de
B. Estudio serológico conjuntivitis originados en consultorios de oftalmólogos su-
La infección de seres humanos con cualquier tipo de adenovirus puestamente fueron causados por soluciones oftálmicas o equipo
estimula una elevación de los anticuerpos fijadores del comple- de diagnóstico contaminados.
mento contra los antígenos del grupo de adenovirus que com- La incidencia de la infección por adenovirus en los pacien-
parten todos los tipos. La prueba CF es un método fácilmente tes que se someten a trasplante de médula ósea se ha estima-
aplicado para detectar la infección por cualquier miembro del do de 5 hasta 30%. La frecuencia notificada es más elevada en
grupo de los adenovirus, aunque la prueba tiene una baja sen- los pacientes pediátricos que en los adultos. Puede presentar-
sibilidad. Una elevación de cuatro veces o más en el título de se una infección diseminada mortal. Los adenovirus tipos 34 y
anticuerpos fijadores de complemento entre los sueros de fase 35 se identifican muy a menudo en receptores de trasplante de
430 SECCIÓN IV Virología

médula ósea y riñón. La fuente más probable de infección en (C) Pentona

pacientes con trasplante es la reactivación viral endógena, aun- (D) Proteína terminal
que las infecciones primarias pueden representar un factor en la (E) Proteína de la región E1
población pediátrica. (F) Cisteína proteinasa
(G) Proteína de la región E3
4. Un lactante de tres meses tenía diarrea líquida y fiebre de 10 días de
Tratamiento duración. El rotavirus o los adenovirus tipos 40 y 41 son los agentes
etiológicos sospechados. ¿Qué tipo de muestra sería más apropiada
No se dispone de ningún tratamiento específico para las infec- para detectar la infección por adenovirus tipos 40 y 41 en este
ciones por adenovirus. paciente?
(A) Sangre
(B) Orina
Prevención y control (C) Frotis de conjuntiva
El lavado cuidadoso de las manos es la forma más fácil de evitar (D) Heces
las infecciones. Las superficies ambientales pueden desinfectarse (E) Exudado faríngeo
con hipoclorito de sodio. En ámbitos grupales, son recomenda- (F) Líquido cefalorraquídeo
bles las toallas de papel pues las toallas sucias pueden ser una 5. ¿Cuál de las siguientes enfermedades humanas no se ha relacionado
fuente de infección de los brotes epidémicos. El riesgo de bro- con los adenovirus?
tes epidémicos de conjuntivitis transmitida por el agua se puede (A) Cáncer
minimizar mediante la cloración de las piscinas y del agua resi- (B) Resfriados comunes
dual. La asepsia estricta durante la exploración ocular, aunada a (C) Enfermedades respiratorias agudas
la esterilización adecuada del equipo, es esencial para el control (D) Queratoconjuntivitis
de la queratoconjuntivitis epidémica. (E) Gastroenteritis
Los intentos por controlar las infecciones por adenovirus (F) Cistitis hemorrágica
en los militares se han enfocado en las vacunas. La vacuna de 6. Un niño de dos años y medio de edad que acudía a la guardería
adenovirus vivos contiene los tipos 4 y 7, contenidos en cápsulas contrajo una infección respiratoria leve. Otros niños de la escuela
de gelatina recubierta y que se administran por vía oral, se in- tienen enfermedades similares. ¿Cuáles tipos de adenovirus son los
trodujo en 1971. De esta manera, el virus se desviaba del sistema que producen con más frecuencia las enfermedades?
respiratorio, donde podía causar enfermedad, y se liberaba en el (A) Tipos 40, 41
intestino, donde se replica y activa la formación de anticuerpo (B) Tipos 8, 19, 37
neutralizante. No se disemina de una persona vacunada a los (C) Tipos 1, 2, 5, 6
contactos. La vacuna resultó muy eficaz, pero después de 1999 (D) Tipos 3, 4, 7
ya no estuvo disponible pues se había suspendido su elaboración. (E) Tipos 21, 22, 34, 35
7. ¿Qué tipos de adenovirus son causas frecuentes de infección respi-
ratoria aguda en reclutas?
PREGUNTAS DE REVISIÓN (A) Tipos 40, 41
(B) Tipos 8, 19, 37
En las preguntas siguientes lo singular puede cambiarse a plural (o vi- (C) Tipos 1, 2, 5, 6
ceversa) según lo dicta su sentido. (D) Tipos 3, 4, 7
1. ¿Qué proteína de adenovirus regula la transcripción inicial del gen (E) Tipos 21, 22, 34, 35
viral y modula el ciclo celular? 8. ¿Cuál de los siguientes sucesos llevó a la reaparición de los brotes
(A) Fibra epidémicos de infecciones respiratorias agudas en reclutas estado-
(B) Hexona unidenses a finales de la década de 1990?
(C) Pentona (A) Surgimiento de una nueva cepa virulenta de adenovirus
(D) Proteína terminal (B) Cese del programa de vacunación de adenovirus para reclutas
(E) Proteína de la región E1 (C) Cambio en las condiciones de albergue y capacitación militar
(F) Cisteína proteinasa de los reclutas
(G) Proteína de la región E3 (D) Cese del programa de farmacoterapia antiviral contra el adeno-
2. ¿Qué proteína de adenovirus sirve de cebador para iniciar la sínte- virus para los reclutas
sis de DNA viral? 9. Su proyecto de investigación para el verano es estudiar los virus
(A) Fibra que causan gastroenteritis. Obtiene un virus de una muestra de he-
(B) Hexona ces y observa que el medio de los cultivos infectados es muy ácido.
(C) Pentona Detecta que el genoma del virus es DNA bicatenario. ¿Cuál de las
(D) Proteína terminal siguientes es la conclusión más apropiada?
(E) Proteína de la región E1 (A) Hay una gran posibilidad de que el agente sea un rotavirus
(F) Cisteína proteinasa (B) Necesita determinar el serotipo viral para establecer si el virus
(G) Proteína de la región E3 fue importante como causa de la enfermedad
3. ¿Qué proteína de adenovirus comprende la mayor parte de los (C) El paciente debió haberse tratado con el antiviral amantadina
capsómeros que constituyen la cápside del virus? para acortar la duración de los síntomas
(A) Fibra (D) La partícula de virus contendría una enzima transcriptasa
(B) Hexona inversa