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LAS ENFERMEDADES DEL FUTURO: EL RETO ANTE LOS PRIONES

ALBERTO GIMENO LAVA
Jefe del Servicio de Neurologa. Hospital Ramn y Cajal de Madrid. Presidente de la Comisin Nacional de Neurologa

a vida del hombre sobre la tierra y la vida misma siempre han estado sujetas a una lucha continuada por su mantenimiento. La rueda de la vida se ha asentado sobre el equilibrio biolgico alcanzado a travs del tiempo y de la gentica, equilibrio que peridicamente es roto por la irrupcin de un nuevo factor que crea problemas como la peste medieval o el inmenso estallido que acab con los dinosaurios. En los ltimos tiempos, la Medicina ha prolongado el promedio de vida y nadie se ha puesto a pensar que prolongar cinco aos dicho promedio en el hombre pueda crear cataclismos mdico-biolgicos tan importantes como los que creara la actual amenaza de aumentar varios grados la temperatura media de la tierra. En los ltimos aos las bacterias y algo ms retrasados los virus, han perdido claramente la batalla del control de la duracin de la vida humana y precisamente, cuando pareca que la medicina de las infecciones poda darse un respiro, la muerte de un escaso centenar de pacientes en Europa en el ltimo decenio ha conmovido de tal forma la opinin pblica que, quizs, el problema de los priones sea el que ms tinta est haciendo correr al entrar en el nuevo milenio. Quines son estos priones capaces de desencadenar una reaccin supranacional ms larga y ms cara que montones de otros procesos de aparente mayor letalidad?. Los priones son viejos conocidos de

los veterinarios, constituyendo una enfermedad endmica hace siglos en las ovejas britnicas, que nunca afect al hombre, pero si afect a otros rumiantes como el alce, el ciervo mulo, o el Kudu, casi siempre en rgimen de cautividad. Asimismo afect a los visones de granja, y , finalmente a la cabaa de vacuno en las islas britnicas. Un paso importante es la ruptura de la barrera de los rumiantes para afectar a los roedores o a los carnvoros, tal la encefalopata del visn y la encefalopata felina. La primera, por comer los espinazos de los corderos enfermos y la segunda, por comer piensos procedentes de las vacas afectadas por una encefalopata proveniente a su vez de su alimentacin con piensos enriquecidos con osamentas y despojos de ovejas enfermas. Los priones patolgicos son el ismero de una protena normal, una glicoprotena, que se localiza en las mem-

La Medicina ha prolongado el promedio de vida y nadie se ha puesto a pensar que pueda crear cataclismos mdico-biolgicos
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branas celulares y que es codificada en el cromosoma 20. Esta protena est posiblemente relacionada con los fenmenos de adaptacin de las especies a diferentes medios, interviene en los mecanismos del sueo y en fenmenos de potenciacin a largo plazo de la neurona y en el control del envejecimiento. Sin embargo los ratones transgnicos que carecen de esta protena crecen normalmente y en cambio, no sufren la enfermedad. Las encefalopatas espongiformes se caracterizan por dar una imagen microscpica de "esponja" al cerebro, con astrogliosis y ausencia de reaccin inflamatoria. Suelen asociarse depsitos de amiloide, variables segn los tipos de la enfermedad. Los priones fueron definidos en 1982 como partculas proticas infecciosas de pequeo tamao, que resisten los intentos de inactivacin que habitualmente destruyen los cidos nucleicos bsicos para la vida de bacterias y virus, de los que los priones carecen. Son por tanto, resistentes a las habituales prcticas de esterilizacin de material hospitalario. Una de sus ms notables caractersticas es que no se modifican por las proteasas y son especialmente insensibles despus de haber sido fijados con formol. Estos priones tienen una larga y oscura historia, ligada a hechos tan raros como el canibalismo de Nueva Guinea donde la infeccin por prcticas rituales aclar los mecanismos de una enfermedad aparentemente familiar. Esta historia

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de canibalismo se ha repetido despus en la plaga actual, al alimentar al ganado herbvoro-bovino con piensos conteniendo despojos crnicos de su misma especie o de las ovejas con Scrapie. Los priones patolgicos pueden entrar en el organismo por va intravenosa, subcutnea y con mayor dificultad por va oral, por infecciones quirrgicas o tejidos o humores trasplantados procedentes de enfermos, y en los animales de granja por contacto con las placentas. El prin patolgico, una vez en el organismo, acta a travs de un macabro juego de "t la llevas". Cuando el prin patolgico toca a la protena prinica normal, con la ayuda de una "protena X", se forman dimeros en los que las protenas prinicas normales adoptan la conformacin isomrica de las patolgicas y luego se liberan y este proceso se va reproduciendo lentamente durante meses o hasta treinta aos, almacenndose cada vez mas priones neuronales hasta que se alcanza una determinada cantidad, momento en el que aparecen los sntomas de la enfermedad, que no tiene ningn tratamiento. El destino final de los priones es el sistema nervioso, en el que producen una clnica de trastornos motores, parexia, ataxias, atrofias, ceguera central, mioclonias y especialmente demencia. Se piensa que en el periodo de incubacin de la enfermedad, que puede durar aos y aos, influye la cantidad de priones infectantes y su va de entrada. As pues, el riesgo aumenta al ingerir tejidos de vaca ricos en priones, cerebro, mdula, ojos, meninges, intestino, timo (mollejas), hgado y vsceras, mientras que otros tejidos como msculo y estmago de rumiantes (callos) as como orina, semen, saliva y leche son poco infectantes. Los priones son transmisibles a travs de lquidos o tejidos infectados, especialmente por va intracerebral. Hay que hacer notar que el prin infectante desencadena el proceso, pero el prin patolgico resultante de la infeccin es siempre de la cepa del husped y la en-

fermedad almacena priones que son la modificacin del organismo infectado, no del infectante. Un problema muy interesante es el de los casos familiares, que constituyen el 5 al 15 por ciento de los casos del Creutzfeld-Jacob. Se conocen las modificaciones genticas, generalmente en el codon 200, que originan la enfermedad y curiosamente estos priones de origen gentico pueden transmitir la enfermedad por contagio parenteral al igual que los casos espordicos. Se trata pues, de un proceso de desencadenamiento gentico, infeccioso, o mixto, caracterstica realmente muy especial. Un problema importante es el salto de especies. Cuanto ms parecido sea el gen prinico del infectador al del husped que lo recibe, ms probable ser el contraer la enfermedad, pero esa similitud debe ser muy importante para que la infeccin prospere. Para el proceso de dimerizacin que multiplica los priones es necesaria una gran similitud que puede estar determinada por las condiciones genticas del prin infectante y la protena prinica del receptor. Es decir, para que la infeccin prinica prospere no basta el contacto infectante, sino que probablemente sea necesaria una especial capacidad del receptor de acoplarse a ella. Eso podra explicar en la actual epidemia de las "vacas locas" la escasez de muertes, un centenar, sobre los muchsimos contactos con el prin que parecen haberse efectuado en estos aos. Ya hemos citado que en los anima-

Cuanto ms parecido sea el gen prinico del infectador al del husped, ms probable ser el contraer la enfermedad
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les existe una correlacin entre enfermedades prinicas y su estabulacin, sea en granjas o zoolgicos, con la caracterstica comn de ser alimentados con piensos que contienen harinas crnicas que siempre proceden de espinazos y desechos de ovejas con Scrapie. En el fondo se obliga a un herbvoro, generalmente un rumiante, a practicar el canibalismo, comiendo en el pienso extractos de carne de su misma especie o especies prximas, como ha ocurrido con la vaca y las harinas de oveja con Scrapie. En el hombre, las enfermedades prinicas son conocidas desde los aos veinte, comenzando por el CreutzfeldJacob. Aos ms tarde se lleg a la conclusin de su parentesco con el Scrapie de la oveja, aadindose al grupo el Kuru de Nueva Guinea, el insomnio maligno, las formas genticas en los Crpatos o en familias sefarditas del GertsmannStraussler. Progresivamente, se abandon la idea de un "virus lento" como origen comn, pasando en las ltimas dcadas a la teora patognica del prin. As las cosas, en las dos ltimas dcadas aparece en Gran Bretaa una nueva forma prinica que afecta a las vacas, que cambian de comportamiento, son agresivas, y sufren una ataxia progresiva, todo ello mortal, y coincidiendo con esta epizootia que en aos sucesivos llega a afectar a 180.000 vacas, que obligan a su vez a sacrificar preventivamente ms de medio milln, aparecen al principio con cuentagotas, luego con mayor nmero, una serie de casos humanos, de encefalopata espongiforme, indiscutiblemente prinica, de comienzo mas precoz que el CreutzfeldJacob, mas psiquitrico en su origen, demencial despus, con ataxia y trastornos sensoriales muy caractersticos. La relacin entre la nueva encefalopata y las vacas locas actualmente es prcticamente definitiva. Se trata indudablemente de la misma cepa de priones con las mismas caractersticas inmuno-histoqumicas. Qu es lo que ha ocurrido? Todava no hay datos definitivos pero pudiera ser como sigue:

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Durante muchos aos los despojos de rumiantes en especial ovejas y vacas, han sido utilizados como fuente de protenas y calcio para alimento de las vacas, en piensos compuestos. Para la fabricacin de los piensos se utilizaba una tcnica de disolucin de los despojos en solventes orgnicos de los que en una segunda fase, se obtena el pienso. En un momento dado, se comenz a emplear un sistema ms rentable consistente en una extraccin por presin (similar a la extraccin del aceite de las aceitunas) que hacia desmenuzar y fluir los jugos de los despojos. Es muy probable que el primer sistema de los solventes destruyera los priones que sin embargo, no se afectan por el sistema de presin, lo que propicia la salida al mercado de piensos infectados por priones, que invaden la cabaa vacuna dando origen a la aparicin de las vacas locas. No est definitivamente aceptada esta teora y hay quien piensa que lo ocurrido es una mutacin espontnea, estocstica, de la protena prinica. El cmo es capaz el prin de las vacas de saltar la barrera inter-especie y afectar al hombre, es todava un misterio. El origen con prctica seguridad es el Scrapie de la oveja, que infecta a la vaca, pero no al hombre, que a su vez puede ser infectado por la vaca. Todo hace pensar que el paso por la vaca imprime alguna modificacin al prin que lo hace patgeno para el hombre. El estudio de las diferentes cepas prinicas demuestra que el prin de la nueva variante es igual al de la vaca, y diferente tanto del Scrapie como del Creutzfeld-Jacob. A su vez, en el Creutzfeld-Jacob se haban estudiado una serie de interesantes problemas genticos. En los casos espordicos se pueden encontrar dos tipos de prin de diferente movilidad electrofortica y varios polimorfismos en el codon 129. Estos polimorfismos seran de homozigotismo metionina-metionina, heterocigotismo metionina-valina y finalmente homozigotismo valina-valina. La clnica de cada caso depende pues, en gran parte de

la existencia y tipo de estos polimorfismos del codon 129 y su combinacin con uno u otro tipo de prin, sin que sea la enfermedad estrictamente debida a estas modificaciones. Es importante anotar que tanto la forma clsica del Creutzfeld-Jacob como la nueva variante son en su mayora homozigticos metionina-metionina. Es muy probable igualmente que la existencia de estos polimorfismos tenga un papel selector respecto a la sensibilidad personal a la infeccin de unas u otras cepas prinicas. Un captulo importante es la repercusin que tiene y tendr en el futuro el conocimiento que hemos adquirido de la patologa prinica, especialmente a travs de la oleada de terror, autntica psicosis, que ha sacudido a la comunidad europea al conocer lo que en trminos coloquiales ha tomado el nombre de enfermedad de las vacas locas y la constatacin de que los priones son capaces de saltar la barrera inter-especies humana y provocar una nueva encefalopata espongiforme en el hombre. El problema se puede enfocar en dos direcciones, como eliminar el contagio vaca-hombre y, tambin, como evitar el contagio vaca a vaca y quizs de otros rumiantes a la vaca. Por otra parte, no hay que olvidar que la vaca no es la nica fuente de protenas para el hombre, y que el caballo y el cordero hasta ahora no han representado problema alguno. El cerdo se ha considerado tambin como carne "segura", si

La destruccin de los priones no es problema fcil; su eliminacin requiere medidas que rompan la rutina esterilizante actual
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bien hay quien opina que es la temprana matanza del animal la que impide la diseminacin de los priones. Respecto a la vaca da mucha aunque no total seguridad, el que sea sacrificada joven antes de que la enfermedad se generalice. Se consideran como alimento de alto riesgo el cerebro, la mdula, y el ojo, y en general toda la cabeza con exclusin de la lengua. Son de riesgo todo el intestino, vsceras, mollejas (timo). Se debe sospechar del espinazo. Se pueden comer los estmagos (callos). Poco o ningn riesgo tienen los msculos, rabo, y la leche, orina, semen, saliva. La sangre no pareca ser infectante pero ltimamente y con respecto a las vacas locas, la precoz infiltracin del sistema linfoide aconseja eliminar los linfocitos de cualquier transfusin de humano a humano. La destruccin de los priones no es problema fcil. Realmente, su eliminacin exige medidas que rompen la rutina esterilizante actual y crea problemas econmicos, sociales y legales. Para obtener seguridad es necesario autoclave a 132 grados durante hora y media, o por tratamiento con hidrxido sdico 1-molar durante una hora a 20 grados. Hay que sealar que los tratamientos con formol reducen la eficacia de esta inactivacin trmica por lo que hay piezas de anatoma que pueden conservar su infectividad a lo largo del tiempo. No son plenamente eficaces el resto de medidas como temperaturas secas superiores a 160 grados durante 24 horas, ultravioletas, beta-propiolactona, o hipoclorito sdico al 0.5 por ciento una hora. Resisten asimismo el etanol al 100 por ciento. La biopsia cerebral plantea muchos problemas, mas econmicos que de riesgo de infeccin del cirujano. No se debe indicar si no hay una duda diagnstica diferencial seria con otra demencia tratable. La necropsia debe realizarse protegido por mascarilla y gafas, para evitar entrada de polvo infectante al ojo. Exige montaje especial y guardar todos los lquidos en relacin al enfer-

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mo, dentro de una bolsa con el cadver que debe ser todo ello incinerado. Esto ya puede dar problemas econmicos y jurdicos para el hospital. Hay que plantearse que el enterramiento puede mantener la infeccin durante varios meses o aos y que la nica destruccin segura es la incineracin. Infecciones yatrgenas. La ms importante parece fue la secundaria a la inyeccin de hormona de crecimiento procedente de extractos hipofisarios infectados, o de gonadotropinas, seguidas en frecuencia por los injertos de duramadre. Menos frecuentes y espordicamente se han citado casos secundarios a trasplantes de crnea infectada por priones, neurociruga, injertos de pericardio, utilizacin de electrodos intracerebrales para el estudio EEG de epilepsia y en trasplantes hepticos. Hay que pensar frente a estos casos en los que se ignora la latente infeccin por priones, lo difcil que es la seleccin en ausencia (excepto para la nueva variante con biopsia amigdalar) de analticas seguras para excluir o aceptar la enfermedad in vivo. Las transfusiones de sangre en este

momento estn bajo sospecha especialmente en la nueva variante, primero por el contenido en linfocitos que podra ser un grupo celular precozmente afectado y en segundo lugar porque hay un potencial aunque mnimo riesgo de ser infectado por el plasma. En principio no se deben aceptar donaciones de sangre o de rganos de casos con Creutzfeld-Jacob, de personas con casos en la familia, o en personas que han sufrido intervenciones neuroquirrgicas. En otro nivel, las partes del animal aparentemente sano de mayor riesgo, cabeza, mdula, destinadas a gelatina se controlan en origen para destino oral o cosmtico y se prohiben para inyectables, implantables u oftalmologa. Otros tipo de producto que utilicen protenas o sueros animales o cuando se utiliza un pool de sueros humanos existe asimismo un posible riesgo de contagio Quedan excluidas de la prohibicin las protenas puras de cerdo o caballo, productos lcteos, las gelatinas bovinas estn simplemente bajo vigilancia. La Ciruga Neurolgica, la Otorrinolaringologa y la Oftalmologa pueden

ser fuentes de contagio a travs de material quirrgico que no pasa por los controles de priones, que puede ser que estropee un material quirrgico sofisticado y sensible. Algo parecido a lo dicho para las transfusiones sera aplicable a las donaciones de rganos, excluyendo los donantes que ofrecen algn riesgo. La biopsia de amgdalas ofrece por primera vez un diagnstico in vivo, pero solo es vlida para la nueva variante, no para el Creutzfeld-Jacob. Nos enfrentamos pues, a unas enfermedades intratables que se pueden adquirir por va oral o a travs de vas parenterales o quirrgicas, para las que no hay apenas pruebas diagnsticas seguras y que pueden dar origen a gastos y problemas jurdicos importantes. Procesos que pueden afectar a industrias como la cosmtica y la farmacutica y contra los que hoy slo se puede luchar eliminando, mediante un proceso ruinoso las fuentes de contagio, sacrificando los animales enfermos y poniendo los medios de que no vuelva a ocurrir el proceso de canibalismo industrial que les ha dado origen. s

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