Diagnóstico prenatal y

dismorfología
Embriología y Genética Clínica
 Objetivos

• Dismorfología.

• Diagnóstico prenatal.

• Problemas éticos y legales en genética médica

Dismorfología
 Dismorfología

• Brazo importante de la genética clínica.

• Estudio en la interpretación de los patrones de
crecimiento humano y los defectos estructurales.
• Incluye: malformaciones, disrupciones, deformaciones,
displasias.
 Introducción
• ~ 30% de todos los embarazos tienen un error morfológico.

• La mayoría son abortos tempranamente.

• Los fetos que tienen malformación es del 3%-3,5%.

• ~ 2,7% de los recién nacidos tienen malformaciones

• La tercera parte tienen más de una malformación o un síndrome.

• Tres cuartas partes sobreviven hasta el primer año de edad.

• 20%-30% de la muertes infantiles y 30%-50% de las muertes

neonatales son atribuidas a anomalías congénitas.
 Embrión Feto
Nacimiento

NORMAL

Concepción
Nacimiento
MALFORMACIÓN

Concepción Nacimiento
DISRUPCIÓN

Concepción Nacimiento

DEFORMACIÓN

Concepción Nacimiento
 Frecuencia
Lugar de la anomalía congénita Frecuencia

Cardiovasculares 10/1000

CIV 2.5
CIA 1
PCA 1
Sistema Nervioso central 10/1000
Anencefalia 1
Defecto del tubo neural 2
Gastrointestinales 4/1000
Fisura labio-palatina 1,5
Ano imperforado 0,5
Urogenitales 4/100
Fisura labio palatina

Defectos del tubo neural

Holoprosencefalia Acrania Bandas amnióticas

 Malformación
• Resultado de intrínseco mal desarrollo de un órgano,

parte de un órgano.

• El órgano está comprometido antes de cualquier

desarrollo.

• Usualmente antes de la fertilización.

• Por lo tanto el órgano en cuestión no tiene ninguna

posibilidad de un desarrollo normal.

 Disrupción
• Defectos morfológicos esporádicos en órganos o parte de los

órganos.

• Provocado por factores extrínsecos que interfieren en la

morfogénesis normal.

• El desarrollo potencial del órgano en cuestión es normal.

• Factores extrínsecos: infecciones, drogas, irradiación y

anormalidades metabólicas.
• Disrupción.
• Rubeola: Teratógenos
• Defectos cardíacos y de oídos.
Examen radiológico Dosis (mGy)

• Valproato de sodio.
Columna cervical (AP, lat) <0,001

• Defectos del tubo neural. Extremidades <0,001

• Radiación : ~ 150 mGy Tórax (AP, lat) 2

• Microcefalia
Columna dorsal (AP, lat) 3

Abdomen 1-3

• Deficiencia de 21-hidroxilasa
Columna lumbar 1

• Sexo ambigüo. Estudio de intestino

delgado
7

• Suplemento deficitario de
Doble contraste con
enema balitado
7
 Teratógeno
• Agente que causa daño morfológico o
funcional en el embrión o feto expuesto.
• Mecanismos de acción:
• Muerte celular.
• Alteración del crecimiento generalizado o
localizado.
• Disrupción.
 Factores influyentes

Dosis.
Edad gestacional.
Susceptibilidad del huésped.
Características genéticas y metabólicas.
Interacción con otros factores ambientales.
 Otros teratógenos

Teratógeno Manifestaciones clínicas (fenotipo)

Alcohol Retraso del desarrollo psicomotor, problemas de atención,

comportamiento, problemas intelectuales, facies gestáltica.

Estimulantes: Cocaína, Retraso del crecimiento intrauterino, bajo peso al nacer, natimuertos,
metanfetaminas malformaciones cardiacas, gastrosquisis, atresia intestinal, fisura
labio-palatina.
Marihuana Anencefalia.

Tabaco Fisura labio-palatina, gastrosquisis, atresia anal, defectos transversales

de miembros, malformaciones cardíacas, hipoplasia/aplasia renal.

Hiperglicemia (diabetes mellitus
materna)
Hiperfenilalaninemia
(fenilcetonuria)
Malformaciones cardíacas, síndrome de regresión caudal, defectos del
sistema nervioso central, atresia anorectal y duodenal, hipoplasia de
colon izquierdo, agenesia renal, riñones quísticos, hidronefrosis.
Microcefalia, malformaciones cardíacas, discapacidad intelectual.

Ácido retinoico/ Hidrocefalia, hipoplasia cerebelar, ausencia de vermis,

Vitamina A malformaciones estructurales de la corteza cerebral, fisura palatina,
microtia.
 Deformación
• Alteración en la forma, posición o estructura de una parte

del cuerpo, previamente normalmente formada.

• Causada por fuerzas mecánicas.

• Extrínsecas.

• Intrínsecas.

• Envuelven frecuentemente el sistema músculo

esquelético.

• La mayoría reversibles.

• V.gr.: Talipes, plagiocefalia.

 Secuencias
• Originado por una causa conocida o presumida.

• Es vista como una cascada de problemas secundarios

durante la morfogénesis que llevan a una malformación o
disrupción.

• Ejemplos:

• Secuencia de mielomeningocele.

• Secuencia de Potter

• Hernia diagragmática.
 Displasia
• Anormal organización (dishistogénesis) de las

células dentro de un tejido durante la

morfogénesis.

• La mayoría envuelve varios sitios anatómicos.

• Las causas son genéticas
• Las displasias pueden envolver una o varias
capas germinales.

• Displasia ectodérmica.
 Factores de riesgo
• Embarazos múltiples
• 8% de los embarazos son afectados.
• Riesgo de 2,5 veces.
• Edad de los padres: > 30 años (♀︎ y ♂︎).
• Consanguinidad.
• Los varones tienen mayor riesgo de anomalías
• 3,5% de malformaciones en varones
• 3% de malformaciones en mujeres
• Obesidad y malnutrición materna.
Efecto de la edad materna

Ingresa una leyenda.

Enfermedades o síndromes con base genética relacionados a una mayor edad paterna.

Condición asociada Edad Riesgo

a mayor edad Síndrome/Enfermedad (años) relativo
paterna
Autismo >45 3,3
>50 2,2-5,7

Neurocognitivo Desorden bipolar >45 24,7

Esquizofrenia >32 3
>55 5,92
Acondroplasia >30 3,48
>50 7,8
Neurofibromatosis >35 1,69
Enfermedades >40 2,9
dominantes Osteogénesis imperfecta >35 1,63

Retinoblastoma >35 1,73

>45 3
Anencefalia >40 -

Transposición de grandes vasos >40 1,2

Defectos del septo ventricular 30-34 1,69

Malformaciones (CIV) >35 3,63
congénitas y otras Defectos del tubo neural 45-49 1,3
>50 2,3
Fístula traqueo-esofágica 30-34 2,55

Leucemia >35-39 1,29

 Etiología

• Genéticas:

• Monogénicas:7%

• Cromosómicas: >25%

• Teratogénicas: 6-7%

• Desconocidos??
 ¿Cómo se hace la aproximación
diagnóstica en dismorfología?

• Similar a otras especialiades médicas:

antecedentes perinatales, desarrollo
psicomotor, antecedentes familiares.
• Árbol genealógico: evaluar tres generaciones.
• Precisar consanguinidad.
 Rol del dismórfologo
• Apariencia característica o gestáltica.
• Malformaciones mayores: Significancia médica,
quirúrgica o cosmética (síndrome malformativo).
• Malformaciones menores:
• Sin significancia clínica.
• 5% de la población.
• Fotogrametría, antropometría.
 Ejemplos de Malformaciones Menores
Craneofaciales

• Fisuras palpebrales pequeñas.

• Narinas antevertidas.
• Dientes neonatales.
• Úvula bífida.
• Micrognacia
• ....
• La apariencia facial cambia con el
crecimiento y la maduración.
• Se hacen más evidente
• Menos evidente: vgr. síndrome alcohol
fetal, síndrome Beckwith-Wiedeman
¿Qué problemas tenemos en el diagnóstico?

• En muchos individuos con dismorfias no se

realiza el diagnóstico inmediatamente.
• Importancia de programas informáticos,
libros.
• Compartir con otros genetistas clínicos.
 Referencia al dismorfólogo

• En Perú, la mayoría somos médicos-genetistas.

• Indicar que se hace la referencia al genetista
clínico por:
• Diagnóstico.
• Asesoramiento reproductivo.
• Tratamiento específico.
 Ayudas diagnósticas en dismorfología

• Citogenética:
• Convencional: Bandeos G, C, R.
• Molecular: Análisis cromosómico por
micromatrices.
• Molecular:
• Secuenciamiento.
• Bioquímico:
• Screening metabólico en orina
• Colesterol
• Enzimático.
• Metabolitos.
 GEN

ADN
Anomalías génicas:
Mutaciones en un gen.

Histona

Nucleosomas

200 pares de
bases de ADN Solenoide

Cromatina

Anomalías
citogenéticas: Cada asa de cromatina
Numéricas: vgr Trisomía 21 contiene aproximadamente
Estructurales: vgr. 100 000 pares de bases de
translocaciones, deleciones, ADN
microdeleciones

Cromatide
Diagnóstico prenatal
(DPN)
 Objetivos DPN
• Que sea simple y de fácil aplicación.

• Debe tener una buena capacidad de detección.

• Que sea negativo en la mayoría de los casos no

• afectados.

• Debe tener un coste económico bajo, para que

sea aplicable a una gran masa de población ..

 Diagnóstico prenatal
• Conocer la información del embrión o feto.

• El 4% de los recién nacidos (RN) tienen una enfermedad

genética.

• 2-3% de RN presenta una anomalía estructural.

• Etiología:

• Cromosómica: CNV, aneuploidias.

• Monogénica.
Alteraciones
cromosómica
s
Nacimientos

Abortos
Hallazgo cromosómico en productos de concepciones de abortos espontáneos. Lima-Perú.
 Importancia del DPN
• Conocimiento oportuno de los padres sobre:

• La condición.

• Naturaleza.

• Etiología.

• Pronóstico.

• Disponibilidad de terapias pre y posnatales.

 Indicaciones de DPN
• Edad materna avanzada

• Hijo previo con aneuploidia.

• Antecedente de un familiar con un trastorno monogénico.

• Antecedente familiar de defecto del tubo neural.

• Antecedente familiar de malformaciones congénitas.

• Malformaciones encontradas durante el embarazo.

• Consanguinidad parental.
 Determinación de riesgo
• Primer trimestre:
• Ecografía.
• Proteína plasmática A.
• Beta-hCG.
• Segundo trimestre:
• Ecografía
• Alfa feto proteína.
• hCG.
• Estriol no conjugado.
• Inhibina A.
 Ecografía Prenatal
• Es necesario la confirmación
por un especialista en
diagnóstico prenatal.

• Plantear exámenes adicionales

como:

• Ecografías adicionales

• Ecocardiografía fetal.

• Resonancia magnética.
Ingresa una leyenda.
• Test genéticos.
 Ecografía del Primer
Trimestre
• Utilizado desde los años 1990.

• 11-13 semanas de gestación.

• Puede detectar hasta el 50% de las anomalías congénitas

mayores.

• Tiene más utilidad si se usa junto a marcadores séricos.

• Marcador ecográfico: Translucencia nucal.

• La translucencia nucal
se mide entre :

• 45-84 mm de CRL

Translucencia nucal Ingresa una leyenda.

 Defectos del tubo neural
Normal

• Frecuencia: 5-30/ 10 000 RNV.

• 95% esporádicos.

• 5% :teratógenos, CNVs.

• Prevención primaria: Defecto del tubo neural

• Ácido fólico: 0,4mg

• Diagnóstico prenatal:

• Alfa feto proteína: 16-18 sem.

• Ecografía: 10-20 semanas

Riesgo de recurrencia DTN

Situación Riesgo

aproximado

Toda la población 1/300 a 1/1000

Toda la población con suplemento acido fólico 1/2000 o menos

(AF) 1/25

Un hijo afecto 1/100

Un hijo afecto,
Prevención con uso de
secundaria: AFveces de dosis usual de1/8
8-10 AF a 1/10

Dos hijos afectos ¼

 Amniocentesis
• 15-17 semanas de gestación.

• Con ayuda ecográfica.

• Cuando se detecta una

anomalía estructural.

• Riesgo de aborto: 3,5%.

• En controles: 3,2%.

• No diferencia significativa. Ingresa una leyenda.

 Vellosidades coriónicas

• 10-12 semanas de
gestación.

• Transvaginal o
transabdominal.

Ingresa una leyenda.

 Test genéticos

• En fetos que presenten: onfalocele, hernia diafragmática, higroma

quístico, tetralogía de Fallot, defecto atrio-ventricular septal.

• Cariotipo convencional.

• Análisis cromosómico por micromatrices (microarray CGH).

• CNV tiene una frecuencia de 1/180 en la población en general.

• Todas las gestaciones : 1%.

• Gestaciones con anomalías estructurales: 6%.

 Diagnóstico Prenatal No
invasivo
• Análisis genéticos sin necesidad de hacer procedimientos
que se obtengan líquido amniótico, sangre de cordón
umbilical o vellosidades coriónicas.

• ADN que se expulsa a la sangre periférica producto de

células apoptóticas.

• Secuenciamiento del cfADN materno.

• Sobre-expresión de fragmentos originados de un

cromosoma particular.
Tabla 1. Performance del test mediante cfADN

Edad Edad
25 40
años años
Sensibili Especifici VPP VPP
dad (%) dad (%) (%) (%)

Trisomía 21 99,3 99,8 33 87

Trisomía 18 97,4 99,8 13 68
Trisomía 13 91,6 99,6 9 57
Aneuplodia de cromosomas sexuales 91 99,6 - -
 Factores que influyen
negativamente

• Menos cantidad de ADN fetal.

• <11 semanas de gestación.

• Obesidad materna (>110 kg).

• Aneuploidias maternas o de la placenta.

 Cribado combinado en el primer trimestre (v.gr.
ultrasonografía I trimestre, HCG, PPA, AFP)

Muy Alto riesgo:

Bajo riesgo: Alto riesgo:
Riesgo >1/10
Riesgo <1/300 Riesgo >1/300
Translucencia bucal (>3,5 mm)
(95% de gestantes) (5% de gestantes) Anomalías estructurales

Ultrasonografía a las 18-

20 semanas. cfADN NEGATIVO cfADN POSITIVO

Test invasivos:
Amniocentesis
Biopsia de vellosidades
coriónicas
 Diagnóstico
preimplantacional
• Diagnóstico preimplantacional
(DGP).

1. Diagnóstico genético
preimplantacional: en
padres con alguna
alteración en su genoma.

2. Cribado genético
preimplantacional:
búsqueda de anomalías en
el genoma.
Biopsia embrionaria
Problemas Éticos y
legales
 La mayoría de las personas hacen alusión
que genética clínica es igual que eugenesia

• Eugenesia: Del fr. eugénésie, y este del gr. εὖ eû 'bien' y

-génésie '-génesis'.f. Med. Estudio y aplicación de las
leyes biológicas de la herencia orientados al
perfeccionamiento de la especie humana.

• Genética clínica moderna va más allá del asesoramiento

genético eugenésico, el cual es actualmente no directivo y
sin juicios.
 Ética
• Evalúa los principios morales, los cuales están a su vez relacionados a los
principios de lo correcto, lo erróneo, la justicia, y las normas de conducta.

• Principios éticos fundamentales:

1. Autonomía: Incorporación del respeto por el individuo, la privacidad, la

importancia del consentimiento informado y la confidencialidad.

2. Beneficiencia: Principio de buscar hacer el bien y por tanto actuar en el

mejor interés del paciente.

3. No maleficencia: Principio de buscar globalmente no hacer daño, es

decir no dejar al paciente en peores condiciones que antes del
tratamiento.

4. Justicia: Incorporación de lo que es justo para el paciente en el contexto

de los recursos disponibles, igualdad de accesos y oportunidades
 Consentimiento informado
• Todo paciente tiene derecho a una explicación honesta y
completa antes de realizar cualquier procedimiento o prueba.

• La información incluye: riesgos, limitaciones, implicancias y

los posibles resultados de cada procedimiento.

• Consentimiento firmado: acceso a registros médicos,

fotografía clínica, pruebas genéticas y almacenamiento de
ADN.

• Especificar si el ADN será almacenado a largo plazo utilizado

y/o en investigaciones posteriores.
 Confidencialidad
• La información genética de las personas sólo debe ser
informada a las mismas.

• Excepto:

• Susceptibilidad a enfermedad ocupacionales, como por

ejemplo deficiencia de α1-1-antitripsina (expuestos a
humo o polvo).

• A familiares probablemente portadores o afectados.

 Universalidad

• El genoma humano es fundamentalmente común para

toda la humanidad, por lo que debería ser compartido.

• ¿Por qué?

• Lo que aprendemos del genoma de un individuo, de

una familia o de una población tiene beneficios
potenciales.
Dilemas éticos
Cribado poblacional
Población específica
por estudiar, con
factores de riesgo
elevado

A través de exámenes
genéticos:
Determinación del • Citogenética.
riesgo • Molecular.
• Bioquímico

Manejo de la entidad
encontrada
 Población
específica por Finalidad del
estudiar, con Diagnóstico Aborto

factores de prenatal
riesgo
elevado

Conocimiento de
la entidad: guía

¿La sociedad contempla y ¿ A cargo de la familia y/o

presta atención a los niños instituciones sin previsión de
con discapacidad? salud pública?
 Diagnóstico prenatal

• En EEUU y Europa (sotto voce):

• Disminución de personas afectadas con alguna entidad

genética, v.gr.: Fibrosis quística, síndrome Down.

• Disminuir el dolor y sufrimiento a la familia.

• Es menos costoso a que los sistemas de salud sean

sobre-utilizados, v.gr.: múltiples hospitalizaciones.
 Pruebas predictivas en la infancia

Padres acuden por

antecedentes de una
enfermedad genética
A través de exámenes
genéticos:
Citogenética.
Molecular.
Bioquímico
Determinación de la
variante patogénica

¡Si!
Información poco relevante, ¡No!:
v.gr.: Información es muy
• Portador de relevante, v.gr.:
translocaciones ¿Autonomía del infante se ve Enfermedades recesivas
balanceadas, o de comprometida? muy graves y/o con
entidades recesivas posibilidad de tratamiento
 Prueba involuntaria o deducible por el
resultado en otro miembros

I
I 1 2
1 2
Análisis
predictivo de
¿? HD II
II 1 2 3 4
1 2 3 4

¿?
III
III 1
1

Pacientes I. y II.2 con síntomas ¿Como tomará la noticia II.3?

de enfermedad Huntington si el resultado es positivo?
Pacientes II.3 y III.1 sin síntomas
de enfermedad Huntington
en el proceso de determinación del riesgo

Padres acuden por

antecedentes de una
enfermedad genética

A través de exámenes

{
Acceso a pruebas:
💵
genéticos:
• Costo. Determinación del • Citogenética.
• Cobertura Seguros. riesgo • Molecular.
• Confianza del • Bioquímico
personal médico.

Disponibilidad de
Factores:
• Sociales.
• Religiosos.
• Educativos. { Decisión parental de tener
hijos
}
tratamiento:
• Aprobados: FDA,
EMA.
• Costo.
• Cobertura
seguros
💶
de
 Asesoramiento genético

• No directivo.

• Conocer el pronóstico: riesgo de algunas entidades.

• Compartir la información de los estudios genéticos a la

familia.
 Genética y Terapia
Aseguradoras génica
• Las Aseguradoras no
• Consentimiento informado
en investigaciones sobre
deberían solicitar el terapia génica: familia
genoma de los individuos desesperada—> acepta
con la finalidad de no cualquier investigación.
asegurar a una persona ,
finalizar el contrato o
aumentar la póliza
• ¿Fines eugenésicos?.
(“discriminación”).
• ¿Quienes acceden?.
 Clonación e Investigación con
células madre
•Oveja Dolly, 1996.
•Completo rechazo a clonación reproductiva.
•Clonación terapéutica.
•¿Fuente de células embrionarias?.
•Células embrionarias tratadas sin respeto.
 Leyes en Perú︎ 🏽♂︎
• No existen leyes:
• Protección la identidad del genoma de las personas.
• Clonación.
• Diagnóstico e investigación en genética clínica.
• ……..
• Decreto legislativo Nº 635: ““No es punible el aborto….cuando es el único
medio para salvar la vida de la gestante o para evitar en su salud un mal grave
y permanentepracticado por un médico con el consentimiento de la mujer
embarazada o de su representante legal, si lo tuviere ”
• Ley de enfermedades raras Nº 29698; 2011. Falta reglamento….
• Ley de tamizaje neonatal: fenilcetonuria, hipotiroidismo congénito, catarata
congénita, hipoacusia, hiperplasia suprarrenal congénita y fibrosis quística.
 Referencias

1. Edwards L, Hui L, First and second trimester screening for fetal structural anomalies, Seminars in Fetal &
Neonatal Medicine (2017).
2. Emory & Rimoin. Principles and practice of Medical genetics. 6th Edition. Academic Press. 2013.
3. Emory & Rimoin. Principles and practice of Medical genetics. 4th Edition. Academic Press. 2006.
4. Alldred SK, Takwoingi Y, Guo B, Pennant M, Deeks JJ, Neilson JP, Alfirevic Z. First trimester ultrasound tests
alone or in combination with first trimester serum tests for Down's syndrome screening. Cochrane Database
Syst Rev. 2017 Mar 15;3.
5. http://www.minsa.gob.pe/erh/index.html.
6. http://busquedas.elperuano.pe/normaslegales/ley-que-declara-de-interes-nacional-la-creacion-del-programa-
ley-n-29885-799558-2/.
7. Hallazgos citogenéticos de Abortos en el Servicio de Citopatología y Citogenética del Hospital Nacional
Guillermo Almenara Irigoyen- 1998-junio 2006”. Revista del Cuerpo Médico del Hospital Nacional Guillermo
Almenara 2005.
8. Incidencia y Características de las Malformaciones Congénitas. Instituto Nacional Materno Perinatal de Lima.
1998-2000.
9. Perfil epidemiológico de las anomalías genéticas y congénitas en el Servicio de Citogenética y Citopatología
del Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen. Jun-2004/May-2007.