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    EDITORIAL NEFROLOGIA. Vol. IX. Nam. 3. 1989 Estudios en células mesangiales en cultivo: aportaciones a Ia fisiologia y fisiopatologia renales S. Lamas *, J. M. Lopez Novoa y D. Rodriguez Puyol * Laboratorio de Fisiopatologia Renal. Fundacién Jiménez Diaz. Consejo Superior de Investigaciones Cientficas, Madrid * Servicio de Nelrologia. Hospital de Alcalé de Henares. Madei. Introducci6n El término mesangio fue acufiado por Zimmerman en 1933 para describir la estructura de soporte del glomérulo’, indicando que esta estructura estaba probablemente compuesta por fibroblastos. En 1942, Goormaghtigh sugirié que las células mesangiales eran células musculares lisas modificadas con posi- ble conexién con el aparato yuxtaglomerular. Afios mas tarde, usando la microscopia electrénica, Yama- da descubrié la existencia de fibrillas similares a las, de las células musculares lisas?. Esta idea permitié, suponer a diversos autores que el ovillo glomerular era capaz de contraerse a través de la accién de las células mesangiales, demostrandose la presencia en el glomérulo de elementos contréctiles similares a la actomiosina de las células musculares lisas* *. Sin embargo, durante los afios setenta las células mesan- giales fueron consideradas una expresi6n a nivel re- nal del sistema mononuclear fagocitico, al igual que las células de Kupffer en el higado. Atin en trabajos recientes®, este papel del mesangio como estructura reguladora de la fagocitosis y del tréfico glomerular de macromoléculas es considerado como su funcién primordial. Sin embargo, en esta década, con el per- feccionamiento de las técnicas de cultivos celulares, la célula mesangial adquiere una perspectiva diferen- te, hasta el punto de ser considerada hoy dia como un efector de la accién de numerosas hormonas’ y, fen consecuencia, un elemento relevante en la regula- cién del filtrado glomerular. En este ciltimo aspecto centraremos esta revisién. Interrelaciones estructura-funcién, Regulacién del filtrado glomerular Las células mesangiales en cultivo presentan al mi- Correspondencia: Dr. Santiago Lamas. Servicio de Nelrologa, Hospital Universitario de Alcalé de Henares, Cra, de Aleals-Meco, ¥/n. Alealé de Henares (Madr), croscopio éptico un aspecto irregular, con morfolo- ia estrellada o fusiforme y prolongaciones citoplas- maticas. Con los conocimientos actuales se conside- ra que la poblacién mesangial consta de dos subpo- blaciones, una fagocitica y otra no fagocitica®. Las élulas fagociticas poseen el determinante antigénico la y las no fagociticas, que carecen de él, son se- mejantes a las células del musculo liso. Este dltimo tipo celular, ademas de las organelas habituales, po- see elementos contrictiles, es decir, filamentos de actina y miosina®", también similares a los presen- tes en las células musculares lisas, que confieren a la célula mesangial la posibilidad de desarrollar una respuesta contractil ante determinados estimulos. Es- ta cualidad podria relacionarse directamente con su potencial capacidad reguladora del filtrado glomeru- lar, Entre los determinantes del filtrado glomerular se encuentra el coeficiente de ultrafltracién o Kf, Este factor es directamente dependiente de una constante de permeabilidad (k) y de la superficie de ultrafiltra- cién (3). Las células mesangiales, por su disposicién estratégica entre las asas capilares y por su intima co- nexidn con las células endoteliales, serian capaces, al contraerse, de reducir la superficie eficaz de ultra filtracion por disminucién del tamano glomerular. Es- te fendmeno haria disminuir el Kf y, en consecuen- cia, el filttado glomerular '*. Aunque esta hipétesis, no ha sido demostrada desde el punto de vista expe- Fimental, es considerada como muy probable dentro de la comunidad de investigadores en fisiologia renal y aceptada de forma generalizada La célula mesangial como efector neurohormonal La célula mesangial parece jugar un papel clave en la regulacién de la funcién renal ejercida por nume- rosas hormonas y autacoides'®. De hecho, se han descrito efectos directos de muchas hormonas en cé- lulas mesangiales en cultivo. Asimismo la costeza re- nal esté ricamente inervada, tanto por terminacio nes adrenérgicas como colinérgicas'®. Este hecho hace que la liberacién de neurotransmisores pueda 229 5. LAMAS y cols. jugar un papel fisiol6gico en la regulacion del filtado glomerular, quiz a través de su accion sobre el me- sangio. La tabla | recoge de forma extensiva los agonistas, neurohumorales y farmacol6gicos descritos hasta el momento actual con capacidad de modular la fun- cién mesangial. Como puede observarse, no existe en todos los casos una buena correlacién entre los resultados obtenidos in vivo, con medicién directa del Kf, y los observados in vitro: contraccién 0 relaja- cién glomerular o celular. Sin embargo, un cuidado- 50 andlisis de las referencias propuestas sugiere que la correlacién entre los experimentos con animal en- tero y con glomérulos 0 células mesangiales aisla- das es mas estrecha de lo que aparece en una rapida Vision, Para comprender esto hay que hacer una serie de consideraciones sobre la tabla. En primer lugar, excepto en el caso de la All, AVP y NE, la reduccién en el Kf observada con la mayor parte de los media- dores humorales desaparece cuando se bloquea la sintesis 0 los mecanismos de accién de la All, sugi- riendo que esta sustancia es en los experimentos in vivo el mediador final de los efectos observados. Asi pues, este tipo de experimentos no puede ser inter- pretado de forma simplista, debiendo recordarse siempre que la regulacién humoral intrarrenal perma- rece intacta en experimentos de micropuncién dise- jiados para la determinacién del Kf, por lo que los resultados observados son la consecuencia de diver- sas interacciories. En segundo lugar, en la inmensa mayoria de los trabajos publicados no se demuestra de forma directa un efecto relajante sobre las célu- las mesangiales en cultivo. Sin embargo, cuando se procede a contraer previamente las estructuras celu- lares, se puede poner en evidencia el efecto relajante de determinadas sustancias capaces de aumentar in vivo el filtrado glomerular, como el factor natriuréti- Co atrial (ANP), la PGE, o la dopamina. Finalmente, cuando se efectian experimentos de contraccién en sistemas més complejos desde el punto de vista de la interaccién hormonal como el glomérulo y, por tan- to, mas cercanos al modelo in vivo, se observa que son capaces de contraerse 0 relajarse con agentes si- milares a los que producian contraccién celular me- sangial?* 2” #°. En consecuencia, se puede afirmar que cuando se realiza un andlisis cuidadoso de la bibliografia no resulta dificil extrapolar los experi= mentos de contraccién y relajacién glomerular y ce~ lular a efectos in vivo, recordando siempre que los mecanismos de retroalimentacién existentes en el animal entero pueden enmascarar la verdadera acti- Vidad biolégica de determinados mediadores neu- rohumorales. Se debe recordar, no obstante, que en cel momento actual sigue sin existir una demostracion directa y univoca de la relacién entre modificacién del Kf y el estado de contraccién de las células me- sangiales, si bien esta relaci6n se acepta de forma bastante generalizada. Mecanismos celulares de contraccién En el momento actual, la atencién de numerosos grupos de investigacién se centra en conocer los me- Canismos intimos de accién hormonal capaces de provocar una respuesta contractil de la célula mesan- gial. Se ha demostrado la existencia, a nivel glomeru- lar y celular, de receptores espectficos para multiples Tabla contraccién mesangial Electo sobre Accién de diferentes hormonas y agonistas sobre el coeficiente de ultrafiltracién (K) y Efecto sobre ‘Acci6n sobre ‘Agonista Kf in vivo () Kf in vivo (2) él, mesangial Ret. Angiotensina 1 (Al) ° c 17, 18,19 ‘Arg.-vasopresina (AVP) D D ¢ 17, 20 Norepinetina NE) B NC c 2B NM 20 ‘Acetieolina D NC NC 23 Bradiquinina D NC Ne 2B cAMP. D NM GR 20, 24, 25 PGE; . NM gr 20, 25, 26 PG, D NM oR 20, 25, 26 Tromboxano Ar NC NC c Fy Histamina D NC c 28, 29 Dopamina NC NC R 30 LLeucotrienos NC NC c 31,32 PAF NC NC € 33, 34 Ciclosporina A ° Ns c 35, 36 ‘Adenosina NM NC € 37, 38 Peptido natiiurético Atrial (ANP) A Nc R 39, 40, 41 Factor de crecimiento plaquetario NC NC c a2 1 Sin Bloqueo de All (2) Con Bloqueo de Al D: Disminuye. A: Aurenta, C: Conte. R: Rela. NM: No mica, NC: No conocido 230 hormonas*®: **, Parece légico pensar que, como en otros sistemas celulares, la interaccién ‘hormona- receptor dispare la produccién de segundos mensaje- ros**. Se cree que la modificacién del calcio intraci- tosdlico puede ser una de las responsables del acor- tamiento del filamento de actomiosina en las células contractiles y en particular en el mesangio glomeru- lar. Experimentos efectuados en glomérulos y células mesangiales con hormonas, como angiotensina Il y arginina-vasopresina, apoyan esta teoria “°°, De es- te modo la entrada de calcio en la célula dispararia la respuesta conirdctil de la misma, bien directamen- te 0 bien interaccionando con otros segundos men- sajeros, entre los que se encuentran los nucleétidos ciclicos*? y los fosfatidilinositoles®°. No obstante, podria ocurrir también que el aumento de calcio in tracitosélico fuera la via final comin de la accién de los segundos mensajeros citados disparados a su vez por la interaccién hormona-receptor"®. Asi pues, en la actualidad no se conocen con exactitud la interac- cin entre los diferentes segundos mensajeros media- dores de la accién hormonal en la célula mesangial ni el lugar del acoplamiento del calcio al fenomeno contractil dentro de la misma. Act idad sintética de la célula mesangial Uno de los aspectos mas relevantes dentro del pa- pel fisiologico regulador de la célula mesangial es su capacidad para sintetizar determinadas sustancias con reconocido papel fisiolégico o fisiopatol6gico. Entre ellas se encuentran prostaglandinas y trombo- xano*¥ 32, derivados de la lipooxigenasa, factor acti- vador de las plaquetas® y radicales libres’, En cé- lulas mesangiales de rata se observé una produccién de mayor a menor cuantia de PGE, PGF,-alfa, 6- keto PGF -alfa y tromboxano Bz, que era estimulada por Ally AVP y bloqueada por calcioantagonistas Estos resultados han sido confirmados por otros auto- res, si bien no siempre coinciden en el tipo de pros- tanoide producido preferencialmente por la célula mesangial de rata. Todo ello sugiere la presencia en la célula mesangial de una fosfolipasa hormonosensi- ble con una ciclooxigenasa acoplada, todo ello en un proceso dependiente de calcio. En células mesan- giales humanas, la produccién mas importante es de 6-keto PGF -alfa*, sugiriendo que la PGI es el prin- cipal eicosanoide producido por la célula mesangial humana. Teniendo en cuenta que estos eicosanoides, el PAF y los radicales libres poseen capacidad para inducir contraccién o relajacién celular y que son liberados como respuesta de contrarregulacion a otras hormonas o bien en determinadas condiciones fisiopatol6gicas, puede afirmarse que la célula me- sangial participa activamente como efector no solo en Cuanto a su capacidad contractil se refiere, sino CULTIVO DE CELULAS MESANGIALES también en cuanto a su capacidad de autorregular su propia respuesta y la de estructuras vecinas mediante la sintesis de determinados mediadores. Implicaciones fisiopatolégicas Una vez revisados estos aspectos fisiopatolégicos de la célula mesangial, tanto desde el punto de vista de su actividad contréctil como acerca de su capaci- dad sintética, no es dificil comprender las posibles imbricaciones de estas funciones con cualquier fend- meno patoldgico. De hecho, nuestra comprensién de la fisiopatologfa renal se ha modificado mucho a la luz de todos estos hallazgos, empezandose a aceptar de forma generalizada que no sélo las alteraciones en el flujo sanguineo renal, sino también las del Ki, se encuentran implicadas én numerosas situaciones fisiopatoldgicas. Sin querer ser exhaustivos vamos a revisar dos de esas situaciones, en las que los tra- bajos de nuestro grupo han intentado contribuir a es- tudiar la relacién existente entre los cambios en la funcién renal y la contraccién de las células mesan- Biales. Recientes estudios llevados a cabo en nuestro la- boratorio han demostrado que la adenosina, un me- diador conocido de la isquemia en distintos drganos 55:5, seria capaz de contraer tanto los glomérulos como las células mesangiales ”: 7. En los primeros existe ya evidencia experimental de la existencia de Feceptores Ar y Az ”* ®, existiendo evidencia funcio- nal de receptores Ay en las células mesangiales Los resultados de que se dispone actualmente apun- tan, pues, hacia el hecho de que la adenosina, pro- ducida en cantidades significativas en los procesos isquémicos-inflamatorios, podria ser el mediador res- ponsable de determinadas alteraciones hemodinémi- cas y de disminucién del filtrado ya evidenciadas en experimentos in vivo®!. Su mecanismo de accién se relacionaria con la produccién de contraccién me- sangial y subsiguiente reduccién de la superficie de ultrafiltracién Kf. Estos fendmenos isquémicos tam- bién podrian estar parcialmente mediados por otros mediadores inflamatorios como el PAF y los radicales libres, ambos producidos por la célula mesangial 0 estructuras vecinas®, que son capaces de inducir por si mismos contraccién mesangial. Finalmente, hoy la célula mesangial es centro de investigacién como estructura involucrada en los me- canismos de neftotoxicidad de determinadas drogas Asi, en. modelos experimentales se ha demostrado que la ciclosporina A, droga de gran relevancia en la terapéutica inmunosupresora, es capaz de disminuir el Kf. Experimentos preliminares realizados por nuestro grupo apuntan hacia el hecho de que esta reduccién de dicho coeficiente de ultrafiltracién esta- ria mediada por una contraccién mesangial, en la que el PAF parece ejercer un papel primordial ™. 231 5. LAMAS y cols Perspectivas de futuro Las lineas futuras de investigacién sobre la célula mesangial se relacionan con el esclarecimiento de Jos segundos mensajeros como mediadores de acci6n hormonal y con el papel de la misma como modula- dor de la respuesta renal en presencia de isquemia 0 inflamacién. Para ello serd necesario conocer las ru- tas metabdlicas exactas de la célula mesangial tanto en condiciones fisiolégicas como patolégicas. Sélo un abordaje bioquimico, y probablemente en un fu- turo de genética molecular, permitiran comprender en profundidad el papel de una célula que hasta ha- Ce unos afios era considerada oscura y virtualmente inerte desde el punto de vista fisiolégico. liografia 1. Zimmerman KW: Uber den Ban des Glomerulus der Sadgernere 2. Mikrosk Anat Forsch 32:176-278, 1933, 2. Goormaghtigh N: La doctrine dela cellule musculaie air Maire endocrine en pathologie humaine: le vein de Veclamp- sie puerperal. Bull Acad R Med Belg 7:194-217, 1982. 3. Yamada E: The fine structure of renal glomerulus f the mou se. | Biophys Biochem Cyto!'1:551-586, 1955 4. Becker CG: Demonstration of Actomyosin in Mesangiak Cells ofthe Renal Glomersus. Am J Pathol 41, 66:97-110, 1973, 5. 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