El pancreas, ademas de sus funciones dige Jas, seereta dos hormonas importantes: insuling y lucagén. Bl fin de este capitulo es estudiar las fanciones de estas hormonas en la rogulacién del metabolisma de la glucosa, los lipides y tas protef- nas,y tvatar brevemente las dos enfermedades -1a diabetes mellitus 0 sacarina y el hiperinsulinismo provoeadas respectivamente por la hiposcerecién, yia secrecién excesiva de insu!ina Axarontia Fistordcica bet paNcress. Bl p ‘evens esta eomipuesto por dos tipos principales de te fos, coma s2 muestra en la Figura 18: gue seeretan jugos digestivos ct duedeno, y 2) los Thede Langerhans, que carecen de medios para vaciar su seerecien al exterior, y que por el contrario secrets invulina y glucagen dircelanente a la sani Mercciones digestivas del pir.creas se estudion on et Gasituls 61. El pancreas humana Cene 1 a2 millones tlefelotes de Langerhans. cad no con 0.8 mm de dit. tnctroy dispuvste alrededor de pequeriox eapilares en ecqedsus edlulas secretan Las hormonss. Los isleteo htlonen tres pos prir-spales de células, alfa bete ¥ ‘itu gque a6 distinguer entre si por sus carat! vk is inovfoldgiens tintoriales. Las eélulas, vets, awe CaneUtayen aprosimadarente cl 60 % de-todas tas Cilulas, asuin situadus prine!peimentt en ol centro de Cada islote y secretan insure. Las ctlulas alfa, apro Simidsmente el 25 74 cel tora}, sueratan ghueagdi, Hiseelulas delta, alrede ter ds un 10'é det total, secre~ Ein sonnacostative, Ademss, <0 los isiotes existe por lo fucans un tipo mls de eétuis. la eélela PP, on ebeasa Cantidad, j que acereta waa hormona de funcién feria denaminada plipéptide parcredtivo, Tis cstredhas interreelcionales entre los tips cclilsyes en lag islotor da Langerhans permiten 1m Insulina, glucagon y diabetes mellitus control de algunas hormonas por lag otras hormoncs. Bor ejemplo, a insulina inhibe le secrecién de gluco on, 7 lacomatostatina inhibe la secreeidn tanto de {nsulina eome de givcagen, INSULINA Y SUS EFECTOS METABOLICOS ‘La insulina fue aislada por primera ver del pain. creas en 1922, y répidamente el prondstico del di atien grave cambié de un deterioro répido y Te muerte al de una persona casi normal. Histéricamente, la insulina se ha relacionade conel wacdear de la sangre», ¥ 03 cierto que la insu- lina ejerce poderesos efectos sobre el metabolisn ile los hidratos de earbono. Sin embargo, son las iteraciones del metabolismo de las grasas, que Provocan trastornos como Ja acidosis y la neteries Ulerocis, las que constituyen la causa habitual dle fnuerte del pacionte diabético. Ademés, en pacien- tes con diabetes prolongada, 1a disminucién de le capaciaad de sintetizar protefnas provoca emacin ‘Gidn de los tejidos, asi como muchos trastornos fun Cionales celulates. Por tanto, esti claro que la inst lina afecta al metsholisme de las grasas y de le: jproteinas por lo menos tanto como el metabolism: Ge los earbobidratos. La insuliag es una hormona asociada @ [a abundoncia de energia 4 medida que, en lag siguientes piiginas, este dieries la insclina, quedard claro que la socreci’ Ge insuling se asocia a la abundancia de enerét 1061064 Tratade de fisologia médica lalate de argemans a ‘ila beta Figua 76-1. Anotorria fiieldgice de un lo‘e C2 Largeihons ponerasiice Bs decir, cuando existe una gran abundancia de alimentos suministradores de energin en la dieta, espucialinente eaebohidrates y proteinas, se secrets mnb-na'inslina, Esto es especialmente cierto para fl exceso de earbohidratos, lo es menos para las proteinas, y muy poco en el caso de las grasas. ‘La insulina a su ver tiene importancia en el al- reazenamiento del exceso de sustancias energsti- fis. En el easo de los earbohidratos, hace que se fsimacenen en forma de glucdgeno principaimente en el higado y los msculos, Provora el almecena- milento de grasa en el tejide adiposc. Ademés, ol dxeazo de hidratos de earbond que no puede alma- eonarse come glucégena, se transforma en grasas for la estiniclaciéa sasulinica, y se almacena ten bbiga on el tejido adiposo. En el caso de las prore nas, la Insulina ejeree un efecto directo premovis Gp la captacidn de aminacidos por las células y «1 conversion en proteinss. demas, inhibe la dep.a- Gacign de las protefnas ye esistentes ¢n.Jas céluias. Quimica de fa insulina . inguling es wna proteina pequets; la insulina humana tiene un peso molecular d2 5898, Esta ‘ompuusta por dos éaden: dos, que £0 suestran on la Figura 76. ‘entre si por Ni p83 — Peete GivieualeGhurShrCieCk i 4 He, 5 vo i essa asp GiutisLewClesGi Figura 73-2, Moigcuts da isting nurrana, amd puentes disulfuro, Cuando se separan las dos cade: has de aminodcidos, se pierde la actividad funcio- nal de la molécula de insulina. ‘La insulina se sintetiza en las eélulas beta p maquinaria calular habitual de sintesis proteica, como se explica en el Capitulo 3, comenzando porla traduceién del ARN de la insulina por los riboso- mas ligados al reticulo endoplésmico para formar una preproinsulina, Esta preprohormona inicial tiene un peso -nolecular de unos 11 500, pero se escinde a continuaciéa en el retfcule endoplasmico para formar una profnsulina de un peso molecular Be 9000 aproximadamente; la mayor parte de ella tes escindida todavia mds en el aparato de Golgi para formar insuling, antes de ser empaquetada er Jos granulos secretores, Sin embargo, aproximada- mente la sexta parte del producto final queda en forma de proinsulina. La proinsulina carece précti- camente de actividad insulfnica, ‘Cuando se secreta ingulina a Ia sangre, circula précticamente en su totelidad en forma libre; tiene tina hemivida plasmstica de sélo unos 6 minutos, de forma que en su mayor parte se elimina de la circu- Jacién en 10a 15 minutos, Excepto la porcién da insolina que se combina con los receptores de las célules diana, el resto se degrada por la enzima insu inasa, prineipalmente en el higado, en menor medi- da en tos rifiones y los misculos, y muy poco en la mayoria de los tejidas restantes. Esta eliminacién rapida dol plasma es importante porque a veces ti ne tanta importancia para las funciones de control de ja insulina el cose de la activided como su inicio, le Activacién por ta insulina cle los receptores de las céluias diana y los efectos celulares resuitantes Para iniciar sus efectos sobre las células diana, Ia insulina se liga primero & una proteina recepto- rade membrana oue tiene un peso molecular de 200 000 aproximndamente, Es el receptor activado, no la insulina, el que causa los efectos ulteriores. El receptor dé insul/aa es una combinacién de cuatro subunidades que se mactienen unidas por enlaces disulfuco, dos subunidades alfa situadas completamente en fa parte externa de la membra- ha y dos subunidages beta que atraviesan' la mém- By Ny e-SepllousCiesSeLeusTio StL eUnGWMASP-TIOCIAID i $ i Gle-NeeLoveTinLewValCleGlnctesksgGiFenrFersTioTeere-LisTiebrafta haciendo relieve hacia el citoplasma celular. ba insulina se liga alas subunidades alfa de la par- teexterna de la-célula, pero debido a los enlaces con las subunidades beta, las porciones de las subuni- dades beta que hacen relieve hacia el interior de las células se autofosforilan. Esto las convierte en una enzima activa, una proteincinasa local, que a su vez causa Ja fosforilacién de otras muchas enzimas intaeelulares. E] efecto neto es que se activan algunas de estas. onzimas a la vez que se inactivan ‘tras, Por tanto, de esta forma indirecta, la insuli- na dirige la maquinaria metabélica intracelular para producir los efectos deseados. A partir de este punto, los mecanismos moleculares son casi com- pletamente desconocidos, Los efectos finales de ia estimulacién insul son claros,y se pueden describir como sigue: ea 1, Ba segundos después de la unién de la jnsulina « los Feceptores de lag membranes, aproxiiademente sl 30 db de las eflulas del cuerpo se vuclven muy permea- ‘les ala glucosa, Esio es especialmente cierto en las célu- las museularas y en los adipocitas, pero no ocurre en le mayor pariede las neurones def enedfalo. Bl aumento de Js permeabilidad a la glucosa permite a su vez una répi daventrada de ghucosa al interior de las eélulas. En el interior de Ia ealula, la glicosa se fosforila inmediata- mente y se canvierte en tin sustrato para todas las f ciones metbslicas habituales de los earbohidratos. Se tree quo ef aumento dal transporce de glcosa es el resul- nde de la fusiga de multiples vesfeulas intracelulares, con la membrana celular; estas vericulas transpor f0s propias membranas muchas moléculas de pro‘efn transportadara da glureea, una proteina de membrana ds un peso malecals “de 55 000 aproximadamente. Cuando ya no esta dieponible Ia iosulina, estas vesiculas 2 separan de la membrana celular en unos 3.a 5 minu- tos y vuelven al interior de la célula para ser utilizedas, - segin las necesidedes, una y otra vez. 2. Adems del animento de la permeabilidad de ta membrana ala gluco, In membrana celular se vuelve thas permeable a inuchos de los aminodcidos, iones de potisio e jones de fosfato. 43. Se profucen unos efectos rds lentos en los 19 a 15 minutos Figuientes, con 1a madificacién de los niveles de Ectividad de otras muchas enzixAas de! metabolismo intra: falular. Bstos efactos son principalmente consecuencia de Ins diferentes estados de fforilacién de las enzimas, 4, Durante horae, ¢ incluso a lo largo de varios dia siguen procuciéndose efectos muscho mis lentos. Son Fonullado de variaciones en la teaduccidn de ARN men {ajero en les cibosomas para formar nuevas proteinas, y odwia clestos mas lentoe por #»3dificacfones de Ia trans- tripsidn del ADN en al nyielew celulzr. De esta forma, [x insulina remodels buena parte de la maquinaria en: tética celular para lograr sus fines metabdlices. cto cle Iet insulin 4 sobre al meicbolismo cle los hicrates de carbono 7 Inmedintamente después de una comida rica en carbohid: eos, la glucosa absorbida a la sangre Insuina, gicagén y dobetes metitis 1065 provoca una répida secrecién de insulina, que se comenta con mayor detalle més adelante en este capitulo, La insulina a su vez causa una répida cap- tacién, almacenamiento y utilizacién de la glicosa por casi tadod los tefides del cucrpo, pero especial mente por los misculos, e! tejido adiposo y el higado, Efecto de Id insulina en cuanto a promover el mefabolismo de Ia glucosa en el musculo Durante la mayor parte del dfa, el tefido muscu- lar no deponde de Ia-glucosa-para obtener su ener- ‘fa, sino de los acidos grasos. La principal razén de ello es que la membrana del misculo en reposo sélo es ligeramente permeable a la glucosa, excepto cuendo la fibra muscular es estimulada por la insu- Jina; entre las comidas, Ia cantidad de insulina secretada es demasiado pequefia como para promo. ver la entrada de cantidades significativas de glu- cosa en el interior de las células musculares, ‘Sin embargo, existen dos situaciones en las cua: Jes los muiseulos sf que utilizan grandes caatidades de glucosa. Una de ellas es el ejercicio moderado 0 intenso, Esta utilizaeién de glucosa no requiere igrandes eantidades de glucosa debido a que el mils- lo que se ejarcita se vuelve permeable a la glucosa incluso en ausencia de insulina, debido al propio pro- ceso de coniraccién, por mecanismos no conocidos. ‘La segunda situacién de utilizacién de grandes cantidades de glucosa por el musculo es durante tunas pacas horas tras una comida. En este momei tola concentracién de glucosa en sangre es clevada; el péneveas esta secretando grandes cantidades de insulina. Le insulina suplementaria provoca un transporte répido de la glucosa al interior de Ins células musculares, Esto hace que las células mus- culaves utilicen durante este perfcco la glucosa con preferencia sobre los decides grasos, como veremos mas adelante, "ALMACENAMIENTO DE GLUCGGENO EN L08 MOS- outos. Silos misculos no se estén ejercitendo tras tuna comida y, sin embargo, se asta transportanso sbundante glucosa al interivr de la célula muscu: Jar, entonces la mayor parte de Ja glicosa se alw.a- ‘cena en forma de glucsgeno muscular, hasta un. limite de una concentracién del 2 al 3 ¢e, en vex de ser utilizada para obtener energia. El glucégeno podra ser empleado mais tarde com fuente de ener- gia en el misculo, Es especialmente wil pare pe- Tiodos cortos de gran consumo de energia, e incluso para suministrar suplementos de energia anaero- Bia durante unos pocos minutos por degradaci¢n glucolitica del givedgeno a dcido lacticn, que pued> producirse incluso en ausencia de oxigeno. GRADO CUANTITAT:VO 7 f FACILITACION DEL TRANSPORTS DE GLUCOSA A TRAVES DE LA MENBTA- NA CELULAR MUSCULAR. EI ofecto cuantitative de Litacién del transporte de glucosa a través de renarenacrmete 51066 Traledo de fsiclogia médica 00. 2 Onsulics CGiucosa extracel 8 ao obo oto Gucosa edracettar (meray Fiowa78°3, Etecto dee huuina consistente en oumenter ls Cerseniigcion de guieord ef alintetior de [os o8lcs mus Sacren Observes queren Gusencia de insisina Geontod 16 Coasentiacion nracetdor de Gueosa parrmenecio pioxna Siero 9 pesar data clavada concenlrocion extrecentc: de Guicoss, Gomade de Post Morgan, Koly Smith. enfbenstein Bais tho Bechamical Aspects of Hormone Acticn, Foston, Ute, oun sco) la merabrana del miocito se demuestra por los resultados experimentals presentados en la Figura 78-8. La curva inferior, rotulada como -con trols, refloja la coneentracién de glucosa libre medi- da en el interior de la eélula, que muestra que la concentracién de glucosa pormanecia casi a cero a ipesar de un aumento de la concentracién exteace~ lular de ghicosa de hasta 730 mg/dL. Por el contro: Hio, la-eurva rotulada eomo sinsulina- demuestra que le concenteacién intracelular de glucose se ele- va hasta 400 mg/dL cuando se afiedia inzulina, Por tanto, queda claro que Ia insulina paede aumentar Ya tesa de transporte de gluensa al inger calo en roposd por lo menes 18 veces. Efecio de Ia insulina en la promocién de la coptacién, ef almacenamiento y lautifizacion de la glucosa por el higacto Uno de tos efectos més importantes de la insuli- na es hacer que la mayor parte de !a glueosa absor- bidla tras una comida cee almacenede de forma east inmediata en sl higado ea forma de glucégeno, Después, entre las comidas, cuando no se cispone de limento y la concentracién san guinea de ghuco- sa enmienza a descender, la sereeeidn de insulina Aisovinuye rdpidamente y el glia sigeno hepstico se desdabla de nuevo en glucosa, que es libereda de fuera a la sangre para evicar que Ie glucerie des- cienda demasiado, El necanismy por et cual ta ii induce ta captacién y-almacenamiento de gi acosa por el hiye- do comprende varins etapas casi rimulténeas 3. La insulina inactive ta fesforitasa bendtien. prin. cipal entima que hace que e! glucszeno heastico se flegrade a glucesa, Esto evite fa de fn dal glacdge: foo quo ha sida almacenada esi las hepatecitus 2, La insulina facilita f4 entrada de plucosa desde la sangre & los hepatocitos, Lo hace eumentando la cctivi- dad de le enzina glucocinaea, que es una de las enzimas fque provoes la fosforilscién inivial de Ia ghucosa tras su Uitasign al interior de tas eélulas hepatieas. Una ver fos forilada, la glazosa resulta temporaimente atrapada en Jos hepatocitos del slo a queia glucosa fosforilada no pue- de volver a difundlirse a través de Ia membrana celular. 3. La insulina aumenta también las setividades de ss entimas que promueven la sintesis de glucégeno, incl dda especialmente Ia glucdgeno sintetasa, responsable de la polimerizacién de moléeulas de monosacdride par for- mar las moléeulas de glacégeno, El efecto neto de todas esas acclones es aum tar la eantidad de glucdyeno en el higado. El gluci geno puede aumentar hasta constituir un total del 5a 6 % de la masa hepatica, lo que es equivalente a unos 100 gramas de gluedgeno almacenado en todo el higado. ‘LIngnactON DE GLUCOsA POR EL HfGAnO ENTRE 148 compas. Una vez que ha coneluido una comida yel nivel de glucosa comienza a descender a un nivel bajo, se producen varios sucesos que hacen que el higado libere glucosa de nuevo a la circulacién 1. La disininucién dela glacosa sanguinea hace que et pincraas dismiauya le secrecién de insulins, 2. La falta de insuliaa invierto todos Jos efectos des- crises anteriormente rospecto sl almacenamiento del glu cogono, deteniend la sintesis de mas glucégeno por el Inigado y evitando que se siga captando glacosa sangut rhea por el higad. ‘| 23, Le falta de ingylina Gunto con et aurnsnto det glu agin, que se mencionard mis adelante), activa la enzima Fasforilasa, que escinde el glucégeno en glucosefosfalo tetima gluccea forfatesa, que habia sid inktsida TAS nage deck te 3 sttiva de nucvo por ta falta de insulting yhae uue i fadlat Toskato ec separe de la glucosn; exto face que la glucose libre we difunda de nucvw a ta sangre Por tanto, el higado elimina glucosa de la sang: cuando ésta esti presente en cantidades exeosiva tras In ingestién, y la devuelve a la sangre cuando Ia concentracisa desciende entre las comidas. Hebitualmente, cerca del 60 % de la ylucosa de I comida se almacera en el higado de esta manera y e devualta mas tarde (OrmOS BEECTOS DE LA INSULINA SOURS FL META ROLISMO HEPATICO DE LO3 HIDRATOS DE CARNOND. Cuanda In eantidad de glucusa que penetra en los hepatecitos es mayar que la que se puede almace nat en forma de glucdgeno y-que la cpe se utiliza para ef metabolismo local de los hepatecitos, la insulina promueve la conversion de toda este exeeso de glucose en éeielos grasus. Wstos sicitos grass son posteriurmente empaquetados en forma do tr'gl Fidos en las Hipoproteinas de muy baia densivad, ¥ Son transportades de e=ta forma pr el torrenti sanguinea al tejide adipose, donde se depasitan come grasa, La insulina inhibe tambign ta nenglucogénesis Lo hace disminuyencla lag cantidads y las activi dades de las enzimas hepsitieas neeesarias para taneoghicogénesis, Sin embargo, parte del efecto es eausado por una accién de la insulina que dieminu- ye la liberacién de aminodcidos por el miisculo y tres tefidos extrahepaticos, con lo que disminuye la disponibilidad de estos precursores necesarios para la neoglucogénesis. Esto ce tratard mds ade- fante en relacisn con el efecto de la insulins sobre el matabolismo proteico. Falta de efecto dé'la insulina sobre Ia captacién y utilizacion de glucosa por ef encfalo Bl eniéfalo es bostante diferente de la mayor parte de los restantes iejidos del organismo por tuanto fa insulina ejerce poco o ningiin efecto sobre Ja captacisn o la utilizacidn de la glucosa. Por el contrario, las eélulas del encéfato son normalmente permenbies a [a glucosa 7 puec'2n emplear glucoea Sin [a aceidn intermediaria de (a insulina Las eélulas del encéfalo son también bastante diferentes delas restantes células de cuerpo porque normalmente sélo utilizen glucosa para obtener tenergla, ¥ solo con dificultad pueden emplear otros Eustraiss energéticos, como Tas grasas. Por tanto, es esencial que ol nivel de glucosa en la sangre » Inantenga siempre por encima de wn nivel erftico, lo unl es una do las fwnciones més importantes del Sistoma de control de la glucemia, Cuando la gluce- mnia disminuye demasiado, a cifras del orden de 20 250 mgldL, se presentan Sinton.as de shock hipo sglucémico, caractevizady por una irritabilidad ner- Sosa rogarva que produce desvanecimient, cam wulsianes ¢ incluso coma. Efecto de Ia insulina sobre el metabolismo de los hidratos de carbono en otras células La insulina aumenta el transporte de glucose all interior de las células y 1a utilizacién de glucosa en Ta mayor parte de lox reetantes células del cuerpo (con la excepeida ya sefialada de las eélulas encefé- Jicas), da la misma manera como afecta al trans. porte y utilizncién de glucosa en las células muscu: nies. El transporte de glucosa al interior dle las tcélulas adiposas suministra principalmente la por- ida de glicerol de la molcula de grasa. Por tanto, fle esta forma indirceta, la insulina promueve el depésito de grasa cn estas eélulas, Hlecto de Ia insulina sobre al mefaborismo graso ‘Aunque no de forma tan visible como los efectos agutlos de la ingulina sobre e! metabolismo de los hideatos de carbon. Ie insuline también afecta al motaholismo de las grasas de forma que, a largo plazo, resiltin iguaé de importantes. Especialmen- Inguina, glucagon y amBeres memus 1944 te espectacular es ol efecto a largo plazo dela falta de insubina en la génesis de la aterosclerosis extre- ma, que con frecuencia conduce a ataques car- diacos, accidentes vaseulares cerebrales, y otros accidentes vasculares. Sin ombargo, estudiemos primero les efectos agudos de la insulina sobre el motabolisme de las grasas. Efecto del exceso de insulina sobre a sintesis y depésito de grasas La insulina ejerce varios efectos que determinan el almacenamiento de grasa en al tejido adiposo. Primero, la insulina aumenta ol empleo de glucosa por Ia mayor parte de ios tsjides del organism, lo Que disminuye autométicamente la utilizacién de grasa, funcionando asi como un «ahorradar de gra- Sas. Sin embargo, la insulina promueve también a ‘sintosis de dcidos grasos. Esto es especialmente ierto cuando se ingieren més hidratos de carbono de los que pueden ser utilizados para wn suministro inmediato de energia, brindando ast el sustrato para la sintesis de grave, Casi toda esta sintesis se produce en lx hepatecites, y después los écidos Braces son iransportados desde el higado, por medio de las lipoproteines sanguineas, a las células filiposas, para ser almacenados. Los diferentes fac- tores que provoean el aumento dela sintesis de Sci dos grasos en el higado son los siguientes. 1. La insulina aumeata ol transporte de glecosa al interior de los hepatacitos. Después de que la eoneantra: tion de gluciger alennza un 3 a 6 %, esto por sf mismo Fohibe el que continde la sintesis de slucdgeno, Entoncor, toda la givers adicional que penetra on los hepatocito teeta disponible para formar grasa. La glucosa re dead bla primero a piruvato través de la via glucolitiea, y el pindvaco se transfarma posteriormente cn aeetil eoenzi faa A (acetil-Co.), el rostrata a partic del cual se forma. los deicos grass. 2. Cuando so estan iutilizando cantidades excesivas de glucosa para la obtencién de energia, se forma un texctso de cilrate de ianes de socttrazo enol ciclo del Aci- Gositrieo, Betos tones ejercen tn efecto directo de activa~ lon des la ecelil CoA carbosilasa, Ia encima requerida para la cachosilacidn del acoti-CoA para formar malonil Goa. Ta primers etapa de la sfatesis de dcidos grosos. 3, La riayor parte de los dcides grasos se sintetizan cen el propio higado y #2 uliizan para formar triglicert ds, {3 forma Pabitral de almacenamiente de Ta grasa. Batos se liberan desde us hepatocites a la sangre en tas Tipoproteinas. La insutina activa la lipase de lipeprotef ih, que destubls Tos tigtievides de nuevo en deidos gen Shs, bn las pacedes expires el Lejido adipose, un regu feo para que sean ebsorbidos sl interior de tos ‘ndipoeites, londe se cansiorton de nucvo en trigheéridos ALMACENAMIENTO DE GRASA EN (08 ADIPOCI- ‘La insulina ¢jerse otros dos efectos esenciales ‘2 el alinaeenamiento de grasa en los1068 Tratedo de falctogia nécico 1. La insutina inhibe fa accién de la lipasa sensible a hormonas, Esta es la enzima que causa hidrdlisis de los triglicéridos ya slmacenados en los adipocitas. Por tanto, esti inhibida la iberacign de deides grasos desde el teil- ‘do adiposo a la sangre elreulante, 2. Es insulina promueve el transporte de glucosa @ través de la membrana celular a los adipocitos, exacta- mente de la misma manera con quo promueve el trans porte de glucosa a las eélulas musculares. Pare de esta Gglucosa se-utiliza para sintetizar infimas cantidades de feidos grasos, pero, lo. que es mas importante, forma grandes captidades de alfarglicerolfosfato, Esta sustan- ia suminigira el glicerof que se combina con los acidos irasos parg formar los trigliegridos que eonstitayen Ia forma de aljnacenam?-nto de grasa de los adipocitos. Por tanto, cvanlo no esté disponible le insulina, incluso al almaceranslento de grandes eantidades de dcidas grasoe transpoctades desde el Ifgado en las lipaproteinas estd casi bloqueade, Aumento de fa utilizacién metabélica de Ia grasa causado por la falta de insuline ‘Todas las aspectos de la degradacién de la grasa y su utilizacién como fuente ie onergia estén nota: blemente facilitados por la ausencia de insulina. Esto ocurre incluso en condiciones norinales entre las comidas, cuando la secrecién de insulina es mfnima, pero se hace extremo en Ia di “vetes melli tus, cuando la secrecién de insulins es de casi cere. Los efectos recultantes son los siguientes: LIPOLISIS DE LA GRASA DE RESERVA ¥ LIBERA GION LE AcIDUS GRASOS LIBRES DURANTE LA FALTA DeINsuata, Sn ausencia de insulina, se invierten todos los efectos de Ia insulina sefaiados anterior- mente que provocan el almacenamsiento de grasa El efecro mas importante es que Ia enzima lipesa sensib!e a hormona se activa enérgicamente. Esto provora hidrdlisis de los triglicérido: almacenados, con lo que se liberan grandas cantidades de écidos grates y de glicerol a la sangre circulante, En con- Secuencia, la coneentracién plasmética de dci¢os gracos libres comienza a elevarse en minutos. Estos Beidos grasos libres ge convierten después en el principal sustrato de cnergis. usilizada por casi todos :0s tejidos del cuerpo a excepcién cel encéfa- lo, La Figura 73-4 muestra cl efecto de Ia falta de sulin sobra la concentyacién flasmatica de aci- dios grasos libves, de glucosa y dé dciclo acatoacético, Obsé:vnse que inmediatamente despu 's de la extir- paciéa del péacreas, comienza s anmenvar la con tentrac’6: plasmatica de acidas vanduse conziderablemente mé? cep: que | concentraciér. de glucas EvE¢TO oS LA PALM: SNA SOBRE LA CON- CEN? 2ACIGN PLASMEETICA DE COL “STEROL ¥ FOSTO- Lien 93. El exes de dcidos fen el plasma (xcabién promueve la conversi¢a le parce de loa Ai ios grasos en fosfolipides y colezterol, daa de 103 pri-icipales prodestos det metabsl'sme de las gra saz. star des suscanciag, junta con el exceso de tri- a incluso grasos libres, eles Evian de peo Concentiaen Figura 78-4. Efecto dea extipacién del péncreas scbie os concentiaciones goroximadas ca glucora sonevinea, Oct os grasos ies piownaticos y écido ceetoacsiico glicéridos formado al misnio tiempo por et higado, se eliminan a la sangre en las lipoproteinas. Ocasionalmenté; Iss lipoprotefnas plasmétices ‘aumentan hasta tres veces en ausencia de insulina, Jos que da una concentracion total de lipidos plas maticos de varios puntos porcentugles en vez del 0.6 % normal, Esta elevada concentracién de Kp dos ~especialmente la alta concertracién de coles- terol- determina el rapido desarrollo de ateroscle- rosis en pacientes con diabetes grave. 1, USO EXCESIVO DE GRASAS DURANTE LA FALUTA DE INSUEINA CAUSA CETOSIS Y ACIDOSIS. La falta de insulina también hace que se formen en los hepato- citos cantidades excesivas de deido acetoacetico. Esto es el resultado de lo siguiente: en ausexcia de insulina pero en presencia de un exceso de écidos grasos en los hepatocitos, el mecanismo de la ear- nitina-de transporte'de deidos grasos al interior de Ja mitocondria se cliva de forma creciense, Bn las mitocondrias, la oxidacién beta de los dcidos grasos tiene lugar a vn ritmo extremadamente répido, con Jo que se liberan cantidadea ingentes de ecetil-Cos. Una gran parce de este exceso de acetil-Go& se con: densa entoness para formar dcido acetoeeético, que a su vez es liberado 2 Ia snngre circulante, La mayor parie de éste pasa a las eélalas perifériens, donde vuelve & ser convertido en aceifl-Cod. para sernutilizeda on la obtencién de enersia de la forma habitual, ‘Al mismo riempo, Ie eusencia de insutina dept me también 11 utilizacién de deido acctoreetico en los tajidos perifs-ieos. Par tanto, se libera mucho fcido accteacético del higeda, que no suede ser meiabolizede por les tejidos, Er. conseeucncia, come se muestra en Ia Figura 78-2, su concentracién faumenta on los dias que siguen v! case de la secre- ei61 de insulina, alcanzando a veces concentracio-nes de 10 mEqfitro o més, fo qué supone un estado de grave acidosis de los Iiquides corporales, Como se ha explicado en.el Capitulo 66, parte del acido acetoacético se convierte también en dcido beta- hidroxibutirico y aeetona. Estas dos sustancias, junto al deido acetonestico, se denominan cuerpos ceténicos, y su presencia en los iquidos corporales en grandes cantidades se denomina cetosis. \Veremos mas adelante que en la diabetes grave el Acido acetoarético y el Acido beta-hidroxibutirico pueden causar acidosis grave ¥ conta, que con fre~ cuencia levan ala muerte. Efecto de Ia insulina sobre el metabolismo de las proteinas y sobre el crecimiento EFECTO DE LA INSULINA SOBRE LA SiNTESIS ¥ ALMACENAMIENTO DE LAS PROTEINAS. Durante tanas pocas horas tras una comida, cuando estén disponibles en la sangre circulante excedentes de autrientes, no sélo se almacenan en los tejidos hidratos de carbono y grasas, sino también protef- ‘as; Ia insulina es necesaria para que esto courra. La manera por la que la insulina provocael almace- namiento proteico no se conoce taa bien como los miecanismos del almacenamiento de carbohidratos y grasas. A continuacién exponemes alzunos hechos. 1. La insulina induce ol transporte activo al interior do las clutas de muchos de lem aminoasidos, Bncre Tes Sminedeidos ms transportsoe Bguran la valine, (uc fi, teolouetn, tron yonitalanina. Pot te tina conparte con i hormona del ereciiento la capaci dad de eumentar Ia ceptneiin de aminodcides al iaterioe de Tas clues. Sin embargo, ioe amsinoaeidos afectados no son necesasiamente los mismos. 2 Lg insulin sence an efecto directo sobre les ribo- vomis darventand fa wadecion de ARN’ rerseieo ando as] nuevas proteins. De alguna forma no txpicnda, In inulina sconecta. fa maquineria rbossm Ga En sueencin de insaline, los bysomas simplemense tian de trabajar eae cons eile inbulina acta como fn intesrupter 2: Enon paiodo da tiempo max prolongado, a insult na también aumenta fa fast ce transerigcién de cece ies tices determinodendeaDe: ening nileus cel. inroe formando set cantldsdexiaayores de ARN 7 funerando edouts tag a sinte-is proteien;promueven Sspeciaienente na oimpla sori sr enzimas 6 Seiniontn de earbobdetos, grass © proceina®. TS insulina indibe tambien ef celabolismo proteteo, disninsyento asi ly asa de ‘iberseite de aminagcidos bor fas edlulas, en ‘pr Ine edlolan m to prosimibicmonte se dete a ceria copacided de la insciina do dsminaicia degradaciéa de protelnas & Heeeomas colaeres 5 Ea el gad, i insutina dissin fa tose de slucogénests. Esto Yo haco dininuvendo fa actvided {as encimas.qie promoeven ix neczlucorénesis, Dekieo « Mtoe ris utilieados para te sintens do gho- locogeaess gon lov aesinodeidos Col plasma, que los & Inculina, glucagon y chubetes melitis 1069 ‘esta cupresién de la nooglueegénesi conserva los amino- fScidas en los depésitos de proteinas del organisimo. En resumen, la insulina promueve la formacion de proteinas y evita su degradacién. LA FALTA DE INSULINA PRODUCE REDUCCION DE. PROTEINAS ¥ AUMENTO DE AMINOACIDOS EN: FL. PLASMA. Casi todo el almacenamiento de protefnas se detiene cuando la insulina no est disponible. El catabolismo proteico aumenta, la sintesis proteica se detiene, y el plasma es inundado por grandes cantidades de aminodcidos, La concentracién plas- miitica de aminodeidos se eleva considerablemente, y la mayor parte de este exceso de aminodcidos so utiliza diroctamente para obtener.energia 0 como sustrato para la neoglucogénesis. Esta degradacién delos aminodcidos también provoca un aumento de Ja excrecién de urea por la orina. La pérdida de proteinas resultante os uno de los, efectos més graves de la diabetes mellitus grave. Puede determinar una extrema debilidad, ast como alteracién de muchas funciones de les érganos. EFECTO DE LA INSULINA SOBRE EL CRECINIENTO: SU BFECTO SINELGICO CON LA HORMONA DEL CRECI- auzxto. Dado que la insulina es necesaria para la sintesis de protoinas, es Lan necesaria para el cre- cimiento de un animal como la hormona del ereci- miento, Esto ge demuestra en Ix Figura 78-5, que muestra que una vata ala que se han extirpado ef panereas y la hipéfisis apenas crece sin tralamien- fo, Ademés, In administracién aistada de hormona del crecimiento o de insulinas apenas promueve el crecimiento, Sin embargo, la combinacién de estas dos harmonas sf que provaca un crecimiento expec: tacular, Por tanto, parece -1¢ las dos hormonas faneionan de forma sinérgicx para promuver el cre- cimiento, haciendo cada una de ellas una funcién diferente de la otra. Quiza una parte pequeiia de esta necesidad de las dos hormonaé es consecuencia, wo 180200 Dias Fguia78-s. Erset9 d3lchormona ca crecnianto, dela su [ifde nermona da erecinnto mos neslno solve ol creck Frente c9 unt rata al qua sha sxtepec ol porctecs v1 Rost eI1970 Wratado de fsiotogia médica ‘of hecho de que cada una de ellas estimula la cap- acién por la eélula'de una seleccién diferente de ‘rinodcidos, y todos ellos son necesarios para el crecimiento. Control de la secrecién de insulina Anteriormente se crefa que la secrecién de insu- lina era controlsda casi en su totalidad por la con. centeacién sanguinea-de glucasa. Sin embago, & mudida que se ha ido sabiendo mas acerea de las Funciones metabélicas de Ia insuline en el metabo- Jismo de las proteinas y de las grases, se ha sabido que también los aminoacidos sanguineos y otros frctores-desempefian papeles importantes en el control de la secrecién de insulina, YESTINULACION DE LA SECRECION DE INSULINA Por LA uLGcosé SANGUINEA. Al nivel normal de glucemia en ayunas de 80 a 90 mg/dL, ta tasa fz secrecién de insulina es minima, del orden de 5 ng/minvkg de peso corporal, un nivel que sola- mente tiene une ligera actividad fisiolégica. Si la ghucemia se eleva repentinamente a un nivel de dos f ives veces el normal y se mantiene asi de elevada ssteriormente, Ia secracién de ins! jimativamente en dos fases, como se mauestra en las variaciories de la concentracién de insulina plasm- tea ée la Figura 78:6. 1. La-eoneentracién de insulin plesmética avmenta asi lO veces on $5 minutos tras la elevacion aguda de t glvemis; esto es consecuencia de Li Tiberacién irme- lak ile insulina preformada por las célules beta de or falotes de Langerhans, Sin embargo, ‘a clevada tesa de becrecion inicial ne #8 mantiene; en fugar d= e'lo, la con: (Shtrcelda de insulina disminuye ep-oximad uence a mnitad en dirceeién a la normalidad ea o:rcs 6 a 20 mi 2 Comensando 9 les 15 minutos sproximadamente, 1» accreeiin de inaulina se eleva por sezunds vez ¥ blean- wa inves ‘ie 138 ¢ sadero tanto, @taidade perm mayat 7da (Coat ance 180 20 minvios mos tar29 ‘ongentaciin plasmic de glucos (ghiod et} figuta 78-7. Sacrecion oprodnoda de Insulina con citerea- fer niveles de glucosa plesmaticn, za una nueva meseta en 2.63 horas, esta ven @ una tasa Ge secrecian aun mayor que la de tn fase inicial. Esta Sseretion se debe tanto a fa liberacién de mas insulin preformada como aa activacién dol sistema enzimatico ue sintetiza y libera nueva ingulina de las e¢lulas. RELACKIN DE RETROACCION ENTRE LA GLUCEMA ¥y LA TASA DB SECRECION DE INSULINA, A medida que Tr concentracién sanguinea de glucosa se eleva por encima de 100 mg/dL de sangre, la tasa de seérecion de insulina se eleva ripidamente, alcanzando un maxisio de unas 10 @ 26 veces sobre el nivel ba sai cuando Tas glucemias se sitéan entre 409 y GOO mya, como se muestra en la Figura 78-7, Por tanto, el incromenta deta secrecidn de insulin esti nvulada por la glucosa es espectacular tanto en sw rapide como en la enorme tasa de secrecién que se pleanza. Ademds, la interrupcién de la seerecién de inaulina es igualmente répida, produciéndose den- {ro delos 3a 5 minutos siguientes a la reduceién de Ta ghicemia a los nivales de ayuno, ‘Esta respuesta Ge la secrecidn. de insulina a una glucemia elevada supone un mecanismo de retroac: ion de-extrema importancia para la regulacién de Ja ghicemia. Bs decir, eualquicr aumento de la glu- cose aumenta la secretién de insulina, y la insulina fa ou vez auments el transporte de glucosa al inte: nr del higado, et misculo y otre”células, redu- ciendo vsf la concentracién de glucosa sanguinea al valor norinat. firnulan la secrecién Olas factores que de insuline, Asuxosernés, ademas det efecto eatimulants de tuna sfacernia clovas sobre la seerceidn de insuina, iguuios aminoseidos ejercen un efecto similar. Los mis polentes eon la arginina y In lisina. Fate efecto Gifiere de la sstimulacien de Ta secreciéa de insu por In glucesa de la siguiente manera: si se adminis Fran aiminogeidos en ause cia da una elovacisn de laelucemia, silo se produce un Vigero aumento de la Seerecién de insulina, Sin embargo, cuando se admi- nistran onan shomento en que est eievada in glue nia, la sereciin de insulina inducida por Ta glucosa puede hasta duplicarse en presencia de un exceso de Bminoacidos. Per tanto, lar arinadeidos potencian endrgicamente el extimiuto q:e eferee la glucosa sabre In serecidn de inculina. ‘La estimulacion de la secrecién de insutina por los suninoieides parece ror wna respuesta detada do una finalidad debidn a que la insulina a su vez promucve cl Levnsperte de sminoscidor a laa eélulas isulares, asi coima la formacisn intracelular de proteina. Es decir, la ingulina tiene importancia para la wtilizacién adecuada cantidad que el producto previo. Por.tanto, esenta un potente mecanismo omplificadar; ‘pa Ge. mecanisme amplificador «utiliza muy a 2cauda en nuestro organismo pura con“eolar mu hos, sino la mayoria, de los mecanismos del rxe"2ho'ismo celular, con frecuencia. con ura smpli= fics cién dela resyuesta de un milléa de veces, Esto expliza eémo uncs pocos micragrames de glucagon prison hacer gie'el nivel de gluceniic s2 dupsigue o incluso se efeve atin mds en pocos minutos, La infusién de glucagén durante unas 4 heres puece provocar una glucogendlisis hepatica ten Intensa que todos los depésites hepaticas de glues. geno se agotan: AUMENTO DE LA NEOGLUCOGENESIS CAUSADO POR EL GLUCAGON. Incluso aun cuando todo el glu: eégeno hepatico se ha agotado bajo la influencia del glucagén, la infusién continua de esta hormona sigue provocando hiperglucemia. Esto se debe al efecto del glucagén te aumentar la tasa de capta- cién de aminodcidos por los hepatocitas y después convertir muchos de ellos en glucosa por neagluco- génesis. Esto se logra activando multiples engimas que son necesarias pera el transporte de ami dos y la neoglucogénesis, especialmente la activa- cidn del sistema enzimatico de conversién del pira- vato en fosfoenolpiravate, ua paso limitador de la neoglucogénesis. Otto efectos del glucagén Lamayorfa de los restantes efectos del glucagén aparecen sélo cuando su concentracién se eleva muy por encima del maximo que se encuentra nor- malmente en la sangre. Quizd el efecto mas impor. tante es que el glucagén activa la lipasa del adipo- cito, haciendo que los sistemas de produccisn de energia del organismo dispongan de eantidades mayores de écidos grasos, También inhibe el alma ‘cenamiento de triglieéridas en el higado, lo quie ev ta que el higado extraiga dcidos grasos de lq sen- gre; esto también ayuda 9 que los demas tejidos dispongan de mas Seides grasos El glucagon en cantidades normalmente excesi- vas también: 1) aumente la fuerza del corazdn; 2) favorece !a secrecién biliar, y 3) inhibe la see eign gastrica. -Probablemente todos estos efectos carecen de importancia pasa ol funcionamiento nor- mal del organismo. Regulacién de la secrecién de glucagén EL auMento pe (a GLeCERMA EHIME LA SECRE- CICN DE GLUCAGON. La elevacisn de la glucemia es, con diferencia, el factor més potente de.regulaciér de la secrecidn de glucagin. Obsérvese especial mente, sin embargo, que e! efecta de lo glucemia sotre ta secrecién ce glucagén es exaciamente e! opuesto el efeeto de la glucemia sobre la secrevién de insulina, Bsto ve dentuéstrs en 1a Figura 78-8, q muestra cémo una d'sninucién de la glucemie do de sw nivel normal de ayuno de unos 90 mgltl de sangre a niveles de hipozlucemia puede aumentar varias vecus Ja coneentracion de glucagon. Por ot parte, el auménté dé la glucemia a niveles de hips glocemia disminuye ef glieagé:. plaamética, Por tanto, en la hipoglucensia, se secretan grandes ear Lidades de glcagén; éste eumenta Hamativamen.» Ia produccién de glucosa por el higada y de esta for kaa desempeia Ia impertente funciin de covregi iposlacemin:CGucagén piasmiatico ‘veces a poral) eae i080 ca sarquinan Figura 78:8, Concentiacién opresmeda de glucogéa plot matico con diferentes nivelas cle gscernia EFECTO EXCITADOR DE LOS AMINOACIDOS. Las concentraciones elevadas de aminodcicos, como las que se producen en la sangre tras la ingestidn de una comida protaica (especialmente de los emino- fcidos alanina y arginina), estimutan la secrecién do glucagén, Este efecto es igual que el que tienen los aminodcidos de estimular la secrecién de insuli- na. Por tanto, en este caso, las respuestas det gluca- g6ny de la insulina no son opuestas. a importancia de la estizulacién de la secre- cidn del glucagén por los aminoécidos es que el glu- cayén promueve entonces 1a conversién rapida ‘de Jos aminodcidos en glucosa, haciendo que los tejidos Gispongan todavia de nis glucosa. EFEcTo Excrrapun DEL EJERCICIO. En el ef cio extenuants, la concentracién sanguinea de glu- cagon con frectiencia aumenta cuatro 0 cinco veces, No g9 sabe qué ea lo que proves esto, debido a quo la glucernia no baja neceeariamente. lil efecto bene- ficioso del glucagén es que evita una caida de la glucemia. Uno de los factoras que puede sumentar la secrecién del giueagdn en 21 ejercicio es el aumen- to de los aminodcidos circclentes. Otros factores, como Ia astimulacién de los islotes de Langerhans por ol sistema nervioso aytdnomo, tazbién desem- pefian un papel. SOMATOSTATINABSU-EFECTO INHIEIDOR DE LA SECRECIQH DE GLUCAGON Y DE [NSULINA Las eéhilas detta de Ins Sslotes de Langerhans seceetan Ia hormona somerostetira, un polipéptide que éontiene elo 14 arsinoseidos y que Hone ura emivida en sangre cirevlante extreme} >-nsntacorta, de tan elo 3 minuios. Ce 0708 relneio nedos con la ingestién de e:imentos estimulan la secrecién de somatostating, Entre ellos se incloyen: 2)elaumento de la glucemia; 2! el aumetito de amino &cidos; 3) el aumento de dcidos grasos, v 4) las cox centraciones elevacias de varias ue les hormones gas (rointestinales liberadas per e/ tubo digestivo superior fen respuesta ala toma de alimentes. Insuing, gluce 36n y diebetes mellius 1073 ‘A su vez, la somatostatina ejerce numeroses efectos inhibidores, como los siguientes: 1, Tax somatestatina acta locslmente en Jos pro- islotes de Langerhans disminuyendo tanto 1a secrecién de insulina coro la de glucagén. > 2, La somatostatina disminuye la motilidad del estimago, el duodeno y la vestcula bias 3. La somatostatina disminuye tanto la secrecién como la absorcién en el bubo digestive. Reuniendo Joda esta informacién, se ha sugerido aue el papel principal dela somatosaiina es alargar el Pevods J empo dante cn lx nuttin a Comite son asimilades ala sangre. Al mismo temps: al Sesto de le somatostatina de inhibit la aoereion de insulingy de ghucagén dleminuye in utlizaion de los fuirientes absorbidon por les tad, evitando asi el enauma rapido de Ta comida y hacienda que et die- Ponibis durante periada de emspo més ralongace DDebe recordarse también que Ia romatortatina eo la minima santancin que la hormona inhibidore de fe formona de srectmianto, queso soeretn onal Riper Jamo.y suprime tn spereeién ste hormona del sree rienta porn sdenohipotsi. RESUMEN DE LA REGULACION DE LA GLUCEMIA, En una persona normal, la concentracién de glu cosa en sangre est regulada entre limites estro- chos, habitualmente entre 80 y 90 mg/dL de sangre en la persona en ayunas, por la maflana antes del desayuno. Bsta concentracién se eleva a 120 a 140 mg/AZ. durante mas 0 menos una hora después de una tama de alimento, pero el sistema de retro- ecién de control de Ja glucemia dovuelve la gluce mia répidamente al nivel de control, habitwalmen: te dentro de las dos horas que siguen a la ultima absarcidn de carbohidratos. Ala nversa, en el a no, la funcién hepética de Ia neoglucogénesis sumi- nistra la glucosa para mantener el nivel de gluce- mia en syunns. Los mecanismos por los que se logri este alto grado de control se han presentado en este capitu- lo, Resumamoslos ahora, 1. El bigado funciona como un iraportante sistema amortiguador de la glucosa sanguthea. Es decir, evanco Ja glucemia se eleva mucho tras una toma de alimento y Ja tasa de secrocidn de insulina se incrementa tambisa, hhasta dos tercios da la glucose absorbida per el tubo dig tivo se almacenande forma cast inmediats en el higado ea. forma de gluedgena, Despucs, en tas horas siguientes ‘uondo desciende la glucamia cae la serecién de insu fa, el higedo “sive a liborar Ia glucosa a la sengre. De esta forma, ol Bigado disminuze las uctuecionas le 12 tlucemia a'vn tereio de las que se producirian. De hecho, fn pacientes con hepatopatia grave, se vuelve casi imp” sible mantener la glacemia on tos limites estrechos. 2, Bstd claro que tanto la insulina come el glucagsa. fancionaa como importantes mecanistnes de contzul retroaccidn para mantener una glucernia normal. Inconcentracién de glucosa se cleva en exceso, se <2 | | | i |1074 Trotade de tilologia mécica insuling; la insulina a sa vex hace que la glucemia des- tienda hacia la normalidad, A la inversa, una disminu- cid de In glucoss estimula Ta secrecién de glucagén; et {glucagon funciona entonces en la direccidn opuesta pare ‘Sumentarla gluoemia hacia el nivel normal. En la may Fade las situationes normales, los mecanismos de retro- fcvidn de Ia insulina son muchas voces mas potentes que Tos del glucagén, pero en casos de ayuno prolongado o en a atikzacign excesiva de glucosa durante el ejercicio w otras situaciones de estrés, el mecanismo del glucagon también se vaclve valioso, 3. En la hij glucemia grave, wn efecto directo de la ‘glucornia bojo sobre al hipotslama estiraula el sistema hevvioso simpatice, eu vex, ia adrenalina secretada por las elandulas suprorronales causa todavia mas libera- cidn de glucoga del higado, Esto también ayuda a prote- fer contra la hipoglucemia grave. 4, Y finalmente, « lo largo de un periodo de horas y ‘igs, se seeretan, en respuesta a la hipoglucemia prolos. ada, tanto hormona del crecimiento como cortisol, y ‘ambas disminuyen la tasa de uliizaciin de glucosa por fa ‘mayor parte de las eélulas del organisrpo, promoviendo fen su lugar una mayor ulilizacion de les grasas. Esto también ayuda a que el nivel de glucemia tienda 2 nor malizarse IMPORTANCIA DE LA REGULACION DE L\ GLUCE nuts. Cabe preguntarse: ,par qué resulta tan impor~ tante mantener constante la glucemia, y ris cuan- do la mayorfa de los tejidos pueden emplear grasas y proteinas para obtener energia en ausenc’a de glu cosa? La respuesta es que la glucosa es el vinico natriente que pueden utilizar en condiciones norma- les ol encefalo, Ia retina y el epitelio germinativo de Le2 génadas on cantidad suficiente como para sumi= tear de forma éptima la energia que precisan. Por tanto, es importante mantener la concentracién de ghucosa en un nivel lo suficiantemente eleado coma ara proporeionar esta nutvicidn necesariu. La mayor parte de Ia glucosa que ce forma por neoglucogénesis durante el perfodo interdigestive se utiliza para el metabolismo cerebral. De hecho, es importante que el pancreas no secrete insulina curante este periedo, ya que, de lo contrario, la cscasa eantidad de ghuicosa disponible penetracia en los miisculos y en otros tejidos periféricos, dejan- €o al encéfale sin una fuente nutritiva Por otra parte, también es importante que la concentracién de glacosa no se eleve en exceso por ‘tees razones: primero, Ia glucosa ejerce raucha pre- sidn osmadtics en et liquide exeracclular, + si sit von: centracign sc eleva en exceso, puede provaear na considerable deshidrataciin colular. Seguado, una concentracidn excesiva de ghicosa en la sargre hace quo so pier por ln ori. Tarcar, esto provoes en is riftones una diuresis osmética, q-ae pede causar veduccién de Iiquides y electrstiios del organismo. DIABETES MELLITUS © SACARINA, En la mayoria de los casos, la disbetes relitus es consocuencia de una disminvcién de la secresién d= insulina por las evluias beta de Ina islates de Lan- sgerhens. La herencia desempatia un papel importante Gn determinar en quiénes ex desarvollard diabetes y fh quignes no. A veces lo hace aumentando la suscep tibilidad de laa eélules bela a sufrir la desteuceién por virus 0 favoreciendo el desarrollo de anticuerpos ‘utoinmunitarios contra las eélulas bcta, eaussndo a tnmbién eu deatruceiéa, En otros e2s0s, parece habs tuna simple tendensia hereditaria a le’ degeneracién de las edlulas beta, La obesidad también desempetia un papel en el Acgarrolle de diabetes cliniea, Una razén es ques obic= sidad disminuye el nimero de recaptores de insulina fn las células diana de la insulina de todo el cuerpo, hhaciendo que Ja cantidad disponible de insulina sea menos efieaz a la hora de promover sus efectos meta- blicos habitusles. Fisiopatotogia de la diabetes mellitus La mayor parte de los hallazgos patoligicos de la diabetes mellitus pueden attibuirse « uno de lor Siauientes efectos principales de le falta de insane Tuisminacin de le utieacidn de glucosa ports céls- Tasdal organism con el consiguiente ineementa dela toncentracion de glocemia'& 800 w 1200 mg/dl: 2) un fotable numento dela movilizacion de graaas de las Tones de almacenamieato de grasa, los que causa Un qetabolismo ipdice anormal, ademits del depssito de [lesteral en las poredesarteiales, que eaush aero Clovosis 2) roduceién do protefnas de fos tsidos cr poralos Pi IA De CILICOSA POR LA ORL EN TA DIA ‘es, Sicmpre que Is eantidad sie glveosa que pane ra fh loo tbulos renales con elite glomerular see~ Sa por ensima de un nivel ertica, ona proporein sig mifeativn dol excono de glocosa no puede ter renbsor= bidey se verte al rina, Bato etry novnatmants tuando inconcentiacicn sangutnen do glacora se cova for encima Ge 180 mglal, un nivel que se denosnina suinbral:songuines de apaciion de gliose on lao ana Cuando plvcomia eleva anivelos de entre 300 7500 ml, aloes frecuentes en peroo Sctes grave no tratada, puclen perdorae diaraments 100 primase slacora ems por ori. ‘rccro pestiastastt DE ta GULESSMA ELEVADS tn 1 blasetes, En casos extremos de disbelcs no tritada, se eabe que se aleanzan njveles de glacomia Ge 1200 mofit 1 veces Ia normal, son Fecsente Cras de 300 a BOdmpjab. Sin embaego, el sco ee fo significative de ia elevacion do lu giucosa es Ia des Bidratacion de aa cules do los tjidos: Fate scurre en farle dabido a qun la glasvon no a diinde confi Goda través do los poros dou membrana cela yl Slumenso de ta preson eardtic do fos Huds este clutaree tause teansfercnsia cemétiea de tay al onterfor de as célsas “idoris del efecto deshiteatonte directo del exees0 dis Tu glacosa, la prada de gluci en ta ona ocsio ha dias oamdtien. Bs dee, el ofstocamstic dela {incoce en log tubulos renaigs disrvinaye mucho I Feaben sin tubular te iguido. El efeeto de eonjonto es is pérdida masivn de liguoen In orina, abe eausa des bidensacion del lide ctracelvlar, fo qua su sea ro soca ls deshideataion sospensadora del quia intra Celular por tazones ve se 2xpue ovon on el Capitulo 28or tanto, uno da Tos hallazgos importantes de Ia dia~ betes es una tendencia a que se desarrolle deshidrata clin tanta ettracelular como intracelular, y esto puede ‘ontribuir ala apariciéa de shock circulatorio: "AcIDOSsIS ¥ COMA EN LA DIABETES. Ya hemos comentado ol eambia del metabolismo de los hidratos eearbono al de laa grasas en a diabetes. Cuando el bryanismo depende eaai exclusivamente de la grasa para obtener energia, el nivel de los cetoacides, Acido "Reetoactlico y deido beta-hidroxibutirico, puede ele ‘arse do 1 mBajlitro a 10 mEajfitro o més. Todo este eido adicionales probable que provoque acidosis. ‘Un segundo efecto, que habituslmente os incluso ids impectaate en la génesis de la acidosis que el aumento directo de los célogeidos canguineos, es una Gisminucién de la eoncentracién de sodio causada por To siguiente: os ceLadcidos tienen un bajo umbral do exerecién renal; por tanto, cuando se inerementa | eoncentracién de cetodeidas en la diabetes, pueden el ninarse por la orina de 100 a 200 gramos de cetodet os por dia. Debido a qua son dcidos fuertes, con un Dpromedio de pi de 4.0 6 menos, sélo una pequefia por i= puede ser excretada en forma de acido; por el con lari, se sxeretan combinados con sodio procedente Gel liquide extracelular, Como consecuencia, In con- tentracién de sodio del liquido extracelular disminu- Ser) parle del sodio es sustituido por cl aumento de la Cantidad de hidrogeniones, lo que contribuye notable mente a le acidosis. : ‘Todas las reacciones Gaioldgicas habitustes que se producen en la acidosis metabslica tienen Iugar en 1a dosis Jiabétiea. Entre ellas ee incluye una respira- Gidn répida y profunda denominada erespiracion de Kossmaul, que provoca una espiracién excosiva de Gidxido de carbon, y un notable descenso del content doen bicarbonato de los I:quidos extracelularcs ‘Aunque estos efectos extrems s6lo se dan en los casos nds graves da diabetes no controlada, pueden provo- car un coma ecidético y la muerte en unas horas, Cuando el pH sanguineo cae por debajo de 7.0. En In Figure 7 log electrdlitos can mul ‘ca grave TRELACTOx DB O4ROS SINTCMAS DLABETICOS CON LA FIStOPATOLOGIA DE LA FALTA DB INSULINA. La poliu~ Ha (eliminacién excesiya de orina), 1a polidipsia (Gaver excesiva cantidad de agua) la polifagia (come tun exeeso), la perdidda de peso y la astenia (faite de norgia) son los sintamnas mas precoces de la diabetes. Come se ha cxplicado, la poliuria se debe al efecto di rétiea oemética de Ta glucose en los tubules renales. fu vex la polidipsia se debe a la deshidratacién ccno Consecueneia da la poliurin, Bl fracaso del metabctis- tho de Ia glacosa (7 de laa yoteinas) en el organisino Gavsa pévdida de peso y una tendencia a Ta olifacia. Xparentemeate la enwsa priacipal de Ja nstenia es la perdida de peotefnas corporates, pero también la dis mninacién dela utilizeeisn de carbahidratos part ner energia 3 semusstran lag alterasionas generales de ‘debidae a la acidosis diabé- Fislologia del diagnéstico Los métotos habituales de dieznSstico de la disbo- se basan ex diversas prsebas qofmicas realizndas ton fa orina y In sargre. Ineuing, qlucegény diabetes metus 1075 as cues FEB canaeton ESRF sco, FEI os FEZ oe LESSING Colastorat Ho [ssi so ng Figuto 78-9. Voracioner de componentes del sangre en eh Coma chabetice: 9 mussiran tes valotes normales (beros lores 9 18 valores en of coma dlobstico (eattas orcUtes), Guucosuits. Para determinar la cantidad de cosa que se pierde por la orina, pueden utilizarse tmétodos simples que'se realizan en la consulta o pro- Cedimientes analiticas euantitativos mnds complicados. {En general, una persona normal pisrde eantidades ndetectables de glucoes, mientras que una. persone con diateles pierde glucosa en cantidades pequenas 0 grandes, dependiendo de la gravedady dela ingestion “te carbohideatos. Giucestta Ex arUNAs. El nivel de glucosa sangul rneo en ayunns al principio de la maiana es normal. ante de 0.290 mg/dL, y se considera que 110 mg/l, representan el Kimite superior de le normalidad. Una flucenia en ayunae por encima de este valor sucle Fudicar diabetes mellitus 9, mucho menos [reciente rente, diabetes hipotisaria 0 suprarcenal. CURVA DE TOLERANCIA A LA GLUCOSA. Como *> muestraen In parte inferior de la Figura 78-10, deno- ‘minds seurva de tolerancia ala glucosae, cuando ui persona normal, en ayuoas, ingiore Lgramo de glo Jy'por kilogram de peso, fa glucemia se eleva desde tines 90 mgaiL a 120.2 140 mp/aL y vuelve a descon= cea una eifra inferior a la normal en unas 2 hors Bn una persona diabética, Ia concentrasién basal de glucosa en sangre e9 eaei siempre superior a 110 mgldL, y-con frecvencin supera los 140 mgt. Con la ingestion de glucosa, estas personas muestran fon aumento de la glucemia muy Superior al normal, como s nuestra en la curva superior, y el nivel de fglucemia sélo vuelve al nivel de control evando han transcurrido 4.2.6 horas; ademds, no baja por debajo Sel nivel de control, eta fenta cafda dela eurva y Ie (usencia de caida por debajo del nivel de control Gemuestran que en ol diabético na se produce el Sumento necmol do Ia secreci6n do insulina tras Is jngeat.in de glacosa, y hebitualments puede estable: ‘Cotas un diagndstice definitive de diabetes mellitus Dasiini.ose enuna curva ast. “Auiexto CEvOsNIC, Como se sxialé en ol Capit 1068, pequetias eantidades del della scotonedtivo pro sents en tn eangee, que aumenta mucho on ladinbetes1074 Tiatado de fsiologia médica lab Hocas 19 78-10, Curva da folorencia a la ghuc Echangmaly enuna pesona clabétics, #9 en uno per igrave, se convierten on acetona, Esta es volétil y se Vaporiza al aire espicado. En consecuenci, con fre~ cuencia es posible hacer un diagndstico de’diabetes mellitug por el olor a acetona del aliento del paciente. ‘Pasabign pueden detectarse cetodcido: en le orina por ridtodos uitnieos, y su cuantificacién ayuda a deter- tminee la gravedad de la disbetes. Tratamienio de ta diabetes Ls teor‘a del tratarnfents dea diabstes mellitus es far I guficiente inguliea como para que el poceate tengs un metabolisma de los carbchidratos, {eles grasas y de las proteins tan pzdsimo a le nor ‘alidad como'sea posible, Se dispone de verias formas fe insulin, La insulina sregulare Gene una duracién els accidnde entre $8 horas, mientras que las ree tantos formas de insulina (precipitadas con eine 9 con diversos derivados proteicos) se absorben lentamente det lugar de inyeccisa y por tanto sus efectos pueden, durer hasta 10.2 48 horas, Habituslmente, a un pe cian ; con diabetes grave se le admin‘strs une. desis, nie Hating de Ine insulinas,de accion pee! ancede por Gla pate stimentar su metabctier>rrenardl Ye fos hhig-atos de carbono a Io largo de! d=s. Después se Administran eantidades suplementar 23 de insulina tegular alas horas del dis en que la glcemia Cente a clevarse demasiado, como san las horas de Tes comt a+, Por tanto, en cada paciente se estsblece una pa \s individualisada de tratamiento. En el pasedo, la ingolina utilized: pars él trata siento se ebtenia del pénereas “e animales. Sin embargo, recientemente se ha intre 4eica le insulira roducida por tecnologia recor ante, debide s que muchos pacientes aresentan, monidad y sensibilizacién a ta iasaline de orig animal, lo que limita su aficacia RSLACION DEL TRATAGHENTO CON £8 ARTE nosis, Las dlabticos, principe fiveles elavades ve eclesteral y d Sentan averosclerosis, arteri fequamiea grave y miltiples lesior lacirn eon mucha mayor facilide sorraales. Debi 10s lipides, pre is, cardiogatta ela msrocir ue las personas 0, qucenes tienes, Uan diabetes rela- + dinbétieos que se sdmi tivamente mel controlada 9 fo largo de toda lanier isnen muchas probabilidades de morir do cariopatia al principio de fa eded adulta, ‘Bn la primera épocs del tratamiento de la diabetes, se fendia a reducir mucho Ia ingostion dietética de hidratos de carkono de forma que se minimizaran las hecesidades de insuliae, Este proceder mantenta'la glucemia en niveles narmales y evitaba la glucosuria, pero no impedia muchas de las alterac‘ones del meta: Dolisma de las grasas, Ea coasecuencia, la tendencia factual es permitir al paciente una dieta normal en. hhidratos de carbano y administrarle al mismo tiempo cantidades suficientes de insulina para metabolizar lus carbohidratos, Esto disminuye la intensided del meta olismo grato y disminuye la hipercolesterolemia. Debido a que les complicaciones de la diabetes como la ateroscleresis, laumento dela susceptibili= Gad a padecer iafeecionss, la retinopatia disheti catoratas, [a hipertensién y la enfermedad renal © hnica~ esta mae relscionadas con los niveles sangu feos de lipidos que ean los de glucosa sanguinea, als. hos centres especialitades en diabetes tienen como objetivo administrar Ia suficiente glucosa e insulina como para que ae nermalice ls cantidad de lipides san sgulneos. HIPERINSULINISMO Aunque es mucho més raro que la diabotes, ol umento de la producciéa de insulina, conecido como hiperinsulinisrno, temabién ocarve ocasionalmente, Esto ‘sucle ser consectencia de va adenoma de un islote de Langerhais. Aproxtimadamente del 19 al 15% de estos adenomas son malignos, ya veces se diseruinan por toda el cuerpo sictéstasis procedentes de los isla fes de Langerhans, lo que indues le produccién de ingentes eantidades de insulina tanto por et tumor primario come por las metastasis. De hecho, para evir En 1a hipoglucemis, en algunos de estos pacientes ha sido necezario administrar mas de 1000 gramos de slucosa eada 24 horas, El diggndstico de certeza de hiperinsulinismo so hace determinando unos nivales altos de insulina poc radioinmanoanilisis, en especial cusndo la insulian permenece conatiatemente elevada durante todo al ia sin un ideremento signifeativa con el aumento de Ia ingestion de hideatos de carbons Stock NSULEsico E niROcLUCEMEA. Como se ha destacede anteriermente, ol sistema nervioso normal mente obliene casi: sa su energie del metabolismo de Ta glucose, y la inselina no es neeesaria pare e2¢a uti Tizacién de fa ghucosa, Sin emmbargo, ila insulina hace qua la glicemia descienda ¢ valoras bajos, se deprime el metabolistno del sistema nervioso centeal, Ba con Secuoncia, en los pacientes con hiperinsulinisma o e stron doula excesivas de insu: lina, puede produciree el sindrome corocide coma hock ineulin‘ec, Cuando of nivel de glucemia descienée a vn nivel de 60.0.70 acgidb, el sistema nervioso habituelmente raelve bastanis eveitab's cobldo a que este greco hipoglocernia seneibiliaa In actividad neuronal. A soa 80 produces diversas formas de alucinsctons, 0 con meyor frecuencia el paciente experiments ‘Simplemente un rerviosismo extremo, temblor gen:ralizado, y rompe a svdar. Cuando la glucemia descien- 85.0 20 a 60 mp/AL, es probable que se produzcan co Valsiones cldnieas y pardida de conciencia, Siel nivel de Hucose eontinda bajande, cosan las convulsiones y sélo {queda un estado de coma. De hecho, a veres es dificil ‘Heuingule, simplemente por lo observacion clinica, tntre ua coma diabatico eonsecuencia de una acidosis, for fait de insatina y un coma hipaglueémica provacar Soper un exceco de insulina. Hl olor aacetona del alien to} la respirecion rapida y profanda del coma diabéti- ‘coo se producen en el coma iperglucémico. ‘Bl tratamiento adecuado de-un paciente con shock hipoglueémico o coma es la administracién intravencsa inmediata de grandes eantidados de glucosa. Habi tualmente esto saca al paciente de la sixvacién de shock. ‘en unos minutos, También Ia administracién de gloca- tn Co, de forma menos eficaz, de adrenalina) puede Eausar glicogendlisis en ol higade y aummentar deforma muy rapida el nivel sanguineo de glucose. ‘i el tratamiento no se realiza inmediatamente, es frocuenta la lesién permanente de las neuronas del sistema nervioso central; esto ocurre especialmente en al hiperinsulinismo prolonged causado por tumores ponereaticns. BIBLIOGRAFIA ontin.0.6. atc: inuin nina biain Arn Rav, Fhe £2305, 187. Papen Get ats the hea of rayne Treasmert 9 Fonciaatic ‘Siscte Tomingion chs kager Poosmetn oT seftoye f,ehels Curent Top e881 o> 'Srorge Publ, 19 rendioe,. ihe ets abi Curent Concepis fan. Never a, 1728 cettten tt Wee et ots Ina fale of Sorme-owat 3 ‘Bonciaaie Snore femigon, Cl. 8. Koga! 0h cheng. ond tain, fy infogeauer ec “an, Ray. 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