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Pediatría Internacional (2017)59,515–518 doi: 10.1111/ped.13250

Reporte breve

Resolución de enfermedad hepática en mielopoyesis anormal transitoria con emulsión de aceite de

pescado

toshihiko watanabe,1Shoichiro Amari,2Keiko Tsukamoto,2Yushi Ito,2daisuke tomizawa,3Takako Yoshioka4y Yutaka

Kanamori1
1División de Cirugía, Departamento de Especialidades Quirúrgicas,2División de Neonatología,3Centro de Cáncer Infantil y
4Departamento de Patología, Centro Nacional para la Salud y el Desarrollo Infantil, Tokio, Japón

Abstracto Los recién nacidos con síndrome de Down corren el riesgo de desarrollar una mielopoyesis anormal transitoria (TAM), que se caracteriza por una
mieloproliferación clonal transitoria de las células blásticas. La MAT puede resolverse espontáneamente, pero algunos pacientes mueren a una edad
temprana debido a una falla orgánica. La fibrosis hepática en TAM es una afección potencialmente mortal, pero aún no se han establecido las
opciones de tratamiento. Aquí, informamos sobre el caso de un bebé con MAT complicada por enfermedad hepática, cuya hiperbilirrubinemia se
mejoró con éxito con ácidos grasos omega-3 (X3FA) emulsión lipídica. OportunoXLa emulsión de lípidos 3FA puede ser un tratamiento factible para la
enfermedad hepática en TAM antes de que se desarrolle un daño hepático grave.

Palabras clave bilirrubina directa, fibrosis hepática, emulsión de lípidos de ácidos grasos omega-3, mielopoyesis anormal transitoria, trastorno
mieloproliferativo transitorio.

La mielopoyesis anormal transitoria (TAM) es un trastorno
hematológico que afecta exclusivamente a aproximadamente el 10%
de los recién nacidos con trisomía 21, y se define como la aparición
transitoria de megacarioblastos inmaduros en el hígado y sangre
periférica. Mientras que la mayoría de los casos tienen un curso
clínico favorable con desaparición espontánea de las células blásticas,
aproximadamente el 20% de los pacientes desarrollan una forma
grave y potencialmente letal de la enfermedad, como fibrosis
hepática e insuficiencia cardiopulmonar.1Aunque la bilirrubina directa
elevada se asocia con un mal resultado,2,3Las opciones de tratamiento
para la enfermedad hepática en TAM aún no se han establecido.
Presentamos el caso de un lactante con MAT complicada con fibrosis
hepática cuya hiperbilirrubinemia fue tratada con éxito con ácidos
grasos omega-3 (X3FA) emulsión lipídica.
Reporte de un caso
La paciente era una recién nacida por parto vaginal normal a las 36
semanas de gestación con un peso al nacer de 2409 g. A las 35 semanas de
gestación se observaron cardiomegalia y hepatomegalia. Basado en
fluorescenciaen el lugarhibridación del líquido amniótico, se sospechó que
el feto tenía trisomía 21. La paciente no tenía antecedentes familiares de
enfermedades cromosómicas o hereditarias. Al nacer, el recién nacido
presentó dismorfia facial distintiva acompañada de dificultad respiratoria y
hepatoesplenomegalia, lo que requirió una vía aérea positiva continua.
Correspondencia: Toshihiko Watanabe, MD, PhD, División de Cirugía,
Departamento de Especialidades Quirúrgicas, Centro Nacional para la
Salud y el Desarrollo Infantil, 2-10-1 Okura, Setagaya-ku, Tokio 157-8535,
Japón. Correo electrónico: watanabe-ts@ncchd.go.jp
Recibido el 22 de agosto de 2016; revisado el 23 de noviembre de 2016;
aceptado el 25 de enero de 2017.
presión con oxígeno. La puntuación de Apgar fue de 6 al minuto y de 8 a
los 5 minutos. El análisis del cariotipo confirmó la trisomía 21. Los datos de
laboratorio fueron los siguientes: recuento de glóbulos blancos (WBC), 34
630/ yoL con 29 % de células blásticas, coagulopatía grave (tiempo de
protrombina <10 %, fibrinógeno <50 mg/dL) y disfunción hepática
(bilirrubina directa, 1,5 mg/dL; aspartato aminotransferasa, 116 UI/ L;
alanina aminotransferasa, 125 UI/ L). La fibrosis hepática grave
concomitante se confirmó con un nivel extremadamente alto del marcador
sérico (dominio 7S de colágeno tipo IV, 120 ng/mL) y elastografía
radiológica del hígado utilizando un impulso de fuerza de radiación
acústica (ARFI; 2,92 para el lóbulo hepático derecho y 2,67 para el
izquierdo). lóbulo). Así, el paciente fue diagnosticado de síndrome de
Down con MAT complicado con fibrosis hepática severa.
El tratamiento inicial para la MAT incluyó
exanguinotransfusión los días 3 y 5, y esteroides el día 5, y esto
contribuyó a la pronta disminución de los glóbulos blancos y la
desaparición de las células blásticas circulantes (Fig. 1a). Se
requirieron transfusiones repetidas de plaquetas y plasma fresco
congelado para mejorar la coagulopatía. Mientras tanto, la
bilirrubina directa aumentó rápidamente (Fig. 1a). El ácido
ursodesoxicólico (12,5 mg/día) y la medicina herbal japonesa
inchinkoto (0,2 g/kg/día) se iniciaron el día 10 y 12,
respectivamente, pero la hiperbilirrubinemia por MAT
permaneció refractaria. Después de obtener el consentimiento
informado por escrito de los padres, iniciamosXEmulsión de
lípidos 3FA (Omegaven al 10 %; Fresenius-Kabi, Bad Homburg,
Alemania) el día 38. Se obtuvo la aprobación del comité de ética
del Centro Nacional para la Salud y el Desarrollo Infantil para el
uso de Omegaven en un niño con una afección colestásica.
ElXEl 3FA se cargó gradualmente por vía iv desde una dosis inicial de
0,2 g/kg/2 días hasta una dosis de mantenimiento de 1,0 g/kg/día (la
misma dosis utilizada en el hospital actual para el tratamiento intestinal).

©2017 Sociedad de Pediatría de Japón

516 T Watanabeet al.
Figura 1 (a) Aunque la leucocitosis se resolvió rápidamente con la
desaparición de las células blásticas circulantes por
exanguinotransfusión y esteroides, bilirrubina directa elevada (-●–)
era refractario al ácido ursodesoxicólico ya la medicina herbal
japonesa inchinkoto. Ácido graso omega-3 (X3FA) resolvió
drásticamente la hiperbilirrubinemia durante un período de 2 meses.
(--○- -)Glóbulos blancos (WBC). (b)X3FA también mejoró el marcador
sérico de fibrosis hepática (-■–,colágeno tipo IV 7S). (--□- -)índice de
relación aminotransferasa-plaquetas (APRI).
enfermedad hepática asociada a insuficiencia [IFALD]).X3FA redujo
drásticamente la hiperbilirrubinemia a un rango normal durante un
período de 61 días (Fig. 1), aunque se observó una exacerbación temporal
de la bilirrubina directa debido a una infección del torrente sanguíneo
relacionada con el catéter. No observamos ningún efecto secundario deX
tratamiento 3FA. En términos de fibrosis hepática, el marcador sérico
(dominio 7S de colágeno tipo IV) también mejoró rápidamente después del
inicio deX3FA (Fig. 1b). Además, el índice de proporción de
aminotransferasa a plaquetas (APRI, por sus siglas en inglés) se revirtió y
mejoró drásticamente poco después del inicio de laX3FA, con una
puntuación máxima de 17,3 (fig. 1b). La elastografía radiológica también
indicó mejoría (ARFI, 1,68 para el lóbulo hepático derecho y 1,44 para el
lóbulo izquierdo el día 101). El paciente fue dado de alta el día 110.
En la patología de la biopsia hepática con aguja el día 264 (165
días despuésXRetiro de 3FA) se observaron expansión portal y fibrosis
en puente con formación de pseudolóbulos, mientras que no se
observaron apoptosis de hepatocitos ni infiltración de células
blásticas (Fig. 2). En el seguimiento de 1 año y 6 meses de edad, el
paciente estaba sano con una función hepática biológica normal y sin
signos de leucemia mieloide aguda.
©2017 Sociedad de Pediatría de Japón
Figura 2 (a) La estructura del cordón celular hepático se mantuvo
sin apoptosis de hepatocitos o infiltración de células blásticas (tinción
de hematoxilina-eosina; aumento original,9200; barra de escala, 50yo
metro). (b) Aunque se observó fibrosis en puente portal-portal y
portal-central con formación de pseudolobulillos, la fibrosis sinusoidal
fue muy leve (tinción tricrómica de Masson; aumento original,9100;
barra de escala, 100yometro).
Discusión
En fetos y recién nacidos, la MAT tiene una presentación variable que va
desde enfermedad asintomática hasta infiltración leucémica diseminada y
fibrosis hepática fulminante.1,2,4Junto con la edad gestacional temprana y
el recuento de glóbulos blancos, la bilirrubina directa elevada es un signo
de enfermedad hepática grave y uno de los predictores independientes de
un resultado desfavorable.2,3Dos de esos predictores estaban presentes en
el caso actual. A pesar de estas morbilidades frecuentes y la alta
mortalidad de la enfermedad hepática en pacientes con MAT, aún no se ha
establecido un tratamiento estándar para la enfermedad hepática.
Mutaciones adquiridas del factor clave de transcripción de
megacariocitosGATA1se han identificado en blastos en casi todos
los casos de MAT, lo que proporciona una visión importante de la
patogenia de la afección.4Alta expresión de citocinas como

factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento
transformante- b1 por las células blásticas, puede jugar un papel
importante en la progresión de la colestasis.5La citocinemia
proinflamatoria sostenida y la remodelación imperfecta de los tejidos
hepáticos pueden contribuir a la fibrosis hepática en la MAT fatal.5Según
los casos de autopsia, la fibrosis sinusoidal masiva que rodea pequeños
grupos de hepatocitos es típica de la patología hepática en etapa terminal.
6Dado que en el presente caso no se observó fibrosis sinusoidal masiva y
que la estructura del cordón celular hepático estaba bien mantenida,XEl
tratamiento con 3FA puede haber detenido la progresión de la
enfermedad hepática.
Emulsión lipídica a base de aceite de pescado que contieneX3FA ha
surgido como un tratamiento potencial para IFALD.7Experiencia clínica de
excelente resultado del tratamiento IFALD conX3FA impulsó el usoX3FA
para el tratamiento de enfermedades hepáticas colestásicas como TAM. En
el FIDAL,XSe ha informado que 3FA causa un cambio de un perfil de
eicosanoide principalmente proinflamatorio a un perfil más modulado con
mediadores antiinflamatorios mejorados.7
Resolven, un mediador de lípidos endógeno recientemente descubierto
generado a partir deX3FA, ha surgido como una nueva molécula potente
que conduce a la resolución oportuna de la inflamación, evitando así la
progresión de la enfermedad inflamatoria crónica.8Por lo tanto, la
resolvina puede ser útil para la MAT, dada la similitud de la patogenia y la
enfermedad hepática resultante en la MAT con la IFALD.
Un sistema de estratificación puede ser útil para identificar a los
pacientes de alto riesgo y para adaptar las opciones de tratamiento según
la gravedad de la MAT.9Dado que la TAM tiene dos resultados
potencialmente letales: insuficiencia cardiopulmonar y fibrosis hepática, se
debe determinar el tratamiento para cada uno. El tratamiento inicial debe
tener como objetivo la proliferación de células blásticas y la tormenta de
citocinas derivadas de células blásticas, y el tratamiento secundario debe
tener como objetivo el desarrollo simultáneo o posterior de la enfermedad
hepática. En el presente caso, un régimen de esteroides y
exanguinotransfusión puede haber sido beneficioso para reducir la
tormenta de citoquinas antes de que ocurriera un daño hepático mayor.
3,10La quimioterapia con dosis bajas de citarabina se debe considerar en
una etapa temprana para pacientes de alto riesgo con hiperleucocitosis
con o sin otro deterioro clínico relacionado con TAM.2,4pero generalmente
no hay indicación de tratamiento cuando los blastos circulantes ya han
desaparecido, como en el presente caso. Poco después se determinó que
los dos medicamentos para la colestasis no funcionaron,XSe inició la
emulsión de lípidos 3FA, lo que resultó en la resolución exitosa de la
hiperbilirrubinemina. Así, oportunaXEl tratamiento con 3FA después de la
resolución de la citoquinemia puede ser importante para promover la
resolución de la inflamación restante y el restablecimiento de la
homeostasis en los tejidos hepáticos. Aunque los presentes resultados
fueron alentadores, todavía había evidencia de fibrosis hepática
histológica después de la resolución de la hiperbilirrubinemia, y se
necesitaba un seguimiento estrecho.
Sin embargo, somos escépticos acerca de la efectividad de XLa
emulsión de lípidos 3FA se usó antes en el curso del tratamiento, porque
una tormenta de citoquinas en la fase temprana de la TAM que resulta en
complicaciones potencialmente letales puede ser demasiado fuerte para
ser resuelta solo conXEmulsión de lípidos 3FA. Además,XLa emulsión de
lípidos 3FA está contraindicada en pacientes con coagulopatía grave. Dado
que es probable que los pacientes con MAT tengan
Omega-3 FA para la enfermedad hepática en TAM 517
coagulopatía concomitante durante la fase temprana del trastorno, el uso
cuidadoso deXLa emulsión de lípidos 3FA es necesaria para evitar
complicaciones adicionales.
En conclusión, aquí informamos sobre un bebé con MAT
complicada por enfermedad hepática, cuya hiperbilirrubinemia
mejoró exitosamente conXEmulsión de lípidos 3FA. El presente
caso brinda una oportunidad importante para revisar la
patogenia del daño hepático relacionado con la MAT y explorar
posibles opciones de tratamiento para esta afección. Dado que la
experiencia actual se limita a un solo caso, este tema requiere
mayor investigación.
Expresiones de gratitud
Nos gustaría agradecer al Dr. Julian Tang del Departamento de
Educación para la Investigación Clínica, Centro Nacional para la
Salud y el Desarrollo Infantil, por la edición en inglés. Este trabajo
fue apoyado por una subvención del Centro Nacional para la
Salud y el Desarrollo Infantil (26-12).
Divulgación
Los autores declaran no tener conflicto de intereses.
Contribuciones de autor
TW obtuvo una subvención paraXemulsión de lípidos 3FA, analizó
los datos y escribió el manuscrito; SA, KT y YI brindaron atención
neonatal; DT editó el manuscrito como oncólogo pediátrico; TY
ayudó con la interpretación de los hallazgos patológicos, y YK
contribuyó a la redacción del manuscrito. Todos los autores
leyeron y aprobaron la versión final del manuscrito.
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