‘Vase TARGETED THERAPY (TRATAMIENTO DIRIGIDO), ponte re en ‘yenwstudentconsultcom Inflamacion y reparacién Porspectva general dela nflamaci: 0 (producto de degradacion del ADN}, ATP (producide ‘por itocondrias danadas), concentracionesresucidas de KC intraceluar (que reflan perdida de tones por lesion de la membrana plasmatica), ADN, cuando es lberado al ‘toplasma y no queda secuestrado en los nucleos, como Seberia siceder narmalment, ymca otras. Estos eceptoresactivan un complejocitosalico multiproteinico lama infliacoma (capitulo 6), que induce a produe- cn de lt etocina interleucina 1 (IL). La fel reeluta feucocitoe yas! da lugar a inflamacion (v. ms adelante, Tas mutaciones de ganancia de funcion en el sensor son ‘cust deuna serie de enfermedades ranae conics come Sindromes autohflamatories,caracterizados por inflama- can espontinen Los antagonisias de a Tht son efcaces fel tratamiento de estos trastornos. El inflamasoma tam bien seve implicado en reacciones inflamatoras ante c= tales le urato (causes de gus), ipidos (em el sindrome ‘metablico),crstales de colestero (ateresclerosis)y tame bign depdeitos de amiloideen el cerebro (enfermedad de Almiimer). Tales alteaciones se analiza mas adelante, ‘neste otros saptulon, + Otvosreceptorescelulares implieados ena inflamacion. ‘Ademis de reconacer directamente a [os microbios, ‘numerotosleuisocitos expresan receptors para los fag. ‘mentos Fe de los anticuerpos y las protelnas del com- plemento, Estos receptoresreconacen mieroorganismos {ocubseros por anticuerposy complemento (el proceso de ‘evestimienta se ama apson/ancdn), y fomentan tanto [a {ingestion y destruccin de los microorganismos come {minflamacign. « Proteinasciculantes. sistema del complement veaeciona contra los microbe y produce mediadores de inflama- clon (descritos mas adelante). Una protein cisculante, Mamadla lect de union a manosa,resonoce los azcates ricrobianos yfavorece la ingestion de fos microbios y la activacion dd sistema del complemento. tras proteins, ‘Senominadas ciectns, tambien se unen y combaten lo ‘microorganisms. Caracteristics causes Seiatntomeciia La amacn on na reaps beacon delat aos ivanres ep necrates, ane labo pus case une oaie Sie preps componeres on une ec venuy ua Input oar areas con acids pr meagre ih ‘oe delxrotenan panda y etn cea + Lospaos dea eapesn amar son os Sires) ‘inant cet gute agen 2 tare coe, ‘Sores oars epoctn or Sees ty Sreslusen vepaaci.+ Ee asennad eran essere rooae ‘eu. cupos os bautatenosy jue rs + Csasensts mortage ms deri bre ‘o0tee oes pe cllacs eres ceples a dstaran [Seeron de mre yd bs Law ras cron, ‘neon ace mcwboe quan pared mn insange + rent delaofracn apd pnde accion dt ‘etm eco, sequence srs ela econ ew Dumctn otf date, oan elena pester e tewotome en heesion om La inflamacion agua tiene tres componentes principales: 1) dilatacion de pequeris vasos, que da lugar aun aumento el flujo sanguinee; 2} aumento de la pormeabilidad de a ‘mierovasculatura, que permite que las proteinas plasmati- ‘asy fos leucoctosabandonen [a citculacion, y'3)migracion ‘le los eucocitos desde la microcirculacita, acumulation en 1 foco de la lesion, y activacion de los mismos para elimi= navel agente coieal (0 Bg 3-1). Caan ama pers hace frente a un agente lesivo, por Gemplo un microorganisms inieccioseoceluas muerls, los fagocios preventes en todes fos tejidosintentan erradicero.Simultanesren, los fagoci- tony otras ellos continelo de estos reconocen Is presen ‘Ga de susancias extrahaso animals eacctonan Nerang silocinas, mensajeroslipdicos y otros mediadores inflamato= Fos. Algunos de esos mediadores actuan sobre pequenice ‘Yasossamgtaas proxies y foiitan e flo de sala ce) plasma y ol reclutamfento de leucocitos ereuantes, que se slngen al sitio on el gow se localiza el agente agresor reson sermon A NorwaL B. exvoano {ato cotenso en poenas puede cotener algunos Feuscibe y error) rein nurotaiea aumento {aterucctn ee myo veneno [p-2}-por rovtgance Frsleacongostal ©, TRASuDADO [Dae corny on pines, ota cos) Reacciones de los vasos sanguineos ‘en la infamacion aguda {Las reacciones vasculares ele la inflamacion aguda consisten cen cambios en el flujo de sangre y en la permeabifidad de los ‘Vason diseRadon par optcstae cl movimiento dela prot. nas plasmaticasy de Ios leacocitos, tanto para abandonar el {omente cieulatero como para drigitse ala localizacion de Ia fnfecion olesign. La extravasacon de guido, protinas y tls sigurneas del sistema vascular alto ier laseavidadescorporales se canoce comoexisiin ig. 32).Un ‘uo un igido extravascular que presenta una cancer traci clevada de protelnasycontiene abundantes restos clu lanes. Su presencia implica aumento de Ia permeabiliad los ‘asos sanguineos pequenos, estimulado por alin tipo de lesion tisulary por una reacioninfaiatora ex curso. Un fe sua es un lguido eon un bsjo contenido le proteins (la ‘mayoria de llasalbmina), material colar escae0 9 nulo ¥ baja densidad, Esencaiments eansta de un wlraftrada del ‘plasma, producido coma consecuenela de un dese lbrio ‘osmpicoo hostatico a raves de as parades vascular, sin aumento dela permeabdidad de los vases (capitulo 3). EL ‘ir denotes la prevencia de un exces deliguido en eespac Jntersticaloencavidadesseross: puede sr un exudadoa'un trasudado, Por ultimo ps es un exudado nflamatonio pure lent, co en leucoetes (Sobre too neutrotlos) yen restos de cells maceasy, muchas veces, mi ‘Cambios en el fly y el calibre de fs vosos Los cambios de uj calibre dels vasosseincian inmedia- tamente despus de fa lesion y sn lo siguientes + La vasodifatacion es inducida por accién de varios smediadores, sobre fodo la histamina, sobre el masculo _avasecn ce eos y proteins eso yen) z pees trent ev | resin osmétic coc ‘ecueia fedurcon dela sites (ebseteras [> een hopatrate) ras ds proteus been noropa) Fon: Foran onan ramthoe A. Ls pesn hisses marr aa) 98 gence 2 mn eae sel pinch cent Ye 12 rey shal espero ero ares eenoaea cada eda 2 ence nr Mecha roa eu eve a ese cal ea fh no do Fad rae et acer era a B, Lona efor en afc Skea ae a amon vases aa {Ror emmens chi smason rsretanne €, Famed cn ora canon egestas py senate pnsentmsess eonCAPITULO 3 Nao waseular. Fs una de las primeras maniestaciones de a inflamacion agua. Primero afc a ls arterola ¥,acon- ‘nuacin, induce apertura de nuevos lees capiares eno area, ELresulladoes unylaio sagan ume que causa ‘alr vervojcimiento ortema) en el lugar de inflamacién + Dichs vesodilaaciin va rdpidamente segulda por un aumento de la permeabilidad dela microraseulatura,con Iiberacion de lguido rico en proteinas a los igjidos extra vvasclares, prove dlescrito con detalle max adelante + Laperdida de iguido yet mayor diimeto dels vasescon- dducenaun jo sanguine md lento, una concentracion de {ritoctor on oe wanes pon un autre de Tasco ‘Sida sanguinea, Exts cambios dan ugar un estancamen tg en los pequenas vasas de eritocitos de movimiento fento, la denominada estasis en la que se observa conge ‘on escularyeniojecmiento localiza del tid alctado + Amesida gue se desatolt It esess, ls leucocitos san {gvineos, principalmente neuirfilos, se cummolan en fendotelio vascular. Aisi temnpe, la clulas note Tiles son activadas por mediadores produeidos en los sitios de infeciony lesion sul expresan nivel incre ‘iealados de moléculas de adhesin. Tro adhertse al ‘eotclio los lewcaitos migran poce después atravesendo In pared vaccnlsr acts lo tjidos intericoles, en na seclencia que se describe mas adelante, ‘Aumento de la permeabiidod vascular (extravasacién vascular) ‘Varios mecanismos son responsables del aurnento de la pet= smealiidat de las venvlas poscapilares, rag caracleritice dels inflamacion agtda (33) + Lacontraccin de ls eludas endoteiales, que determina lun incremento de los espacios interendoteliales, es ‘mecanismo ms habitual de extravasacion vascular. Fs {nducido por hstamina, bradiinin, laucotrienos y otro Uiehalores yuan, Se Gen reuse drt Frmetita, ya que tene logarinmediatamente después dela texposcian al meiacon yale dora poco timp e153 ‘50min, Enciertas forma eves de sion. por quem dlura,radiaconoexposicion ayes ultzavioleaoaalgunas toxins bacevianas), Ia extravanacton vascular conten? conun retro deentre2y 12hy dura varias horas, fncla Sodion Esta extraseaciin prolongs retarfads pose deer Seacontraccion de las clas endotcies losin end {chin eve. Lsquemacras solaes de aparicon ard son tun hoon eemplo deesie ipa de ecravasacion Lesign endotelial, que induce necrosis celular y despren- dlimiento. El dafsdisecto del endotelio puede Togistrarse fenlesicnes slaves, porejemple quemaduras,osercausade [po lesacciones demicrobiesyfoxinas microbianas contra Ths alls enoetisie. Los neutroios gue = achiern 3 ceoteioclarant la inlemacion puesien también Festona las clus endotelalsy por tanto, ampliiear la eaccion, En la mayona de los casos, la extravasacion comienza {nmed:strmente despues de Is lesion ye manene ra tevarias horas, hast que los vasosdanados son trombos dos oreparados. + Flincremento del transporte de Tiguilosy proteinas 3 tae ‘ves de Ia celula endotelial se denomina franscftovis, Es [posble que ete proceso afece a cnlesintactulaes que [Pucden ser estimulades por cietts facto, come ol actor {ecrecimionts endteial oscuar(VEGF] favonscedores de Inextravasacin vascular Sn embargo, st contibucin al ‘permesaidad sosular ena infamacion agus ex neers A.NORMAL Leteceas _— @ Protea pasmeteas—. B. RETRACCION DE CELULAS. ENDOTELIALES: + eur pr hisamina, ‘oe mediasres| + Rigalay des cota ‘mented. C. LESION ENDOTELIAL + Caused por fquomectras,clenas {Sxims oarenanne + Rea, pues brloncac ie horas fees) Fun Preis rmecariaron de arent dla presto vasculr fxirmnendny sa cuadatatone can .byceee. ‘Auigue eslos mecsiusmes de aumento dela permesbili- ‘al yascular se escriben por separado, probablemente odes fli contribuyen en grado variable las respuestas aa ‘mayoria de los estimalte. Por jomple, en diversisetapas de {ut queinaducs tere, le extiny aso es conser ues —> 7 z c ons 2+ Figen 3-6 Hato de etc avon wn ack ira. Lis rootgaie unannealed oops eck aoc lane} A iyoaos areas eco y Caren do aso wack Baca Wr eer) {canton uronic oedema basins Pan arise ora semnsrcerno nsove%8 era gu, stant pd ‘Sacbesecunsnge de cane ran Se retos cose. res See ene ee oy Soe ee pe eens Saenrwl ALE eer ee eS ‘Una vez que los feucostos(paticularmente neutroflos y moncitos) han sido teclutados para actuate el sitio de {nfoxen © muerte cellar han de ser ackvados para complit sus furciones, Lis respuentas de estos leucocitosconsistn en, 1) reconocer lox agentes causales por medi de oe TLR Yatros recentores, antes desis, que emiten sefles que 2) actvan Tos leucocits para que efectden la fagoclosis y destruyan os agentes casas, Fagocitosis y eliminacién del agente causal EL reconocimiento de microbios o <élulas moras induce diversas respuestas en Tos eueocitoscolectivamente desig- rnadas como activacion lencociica (fig. 7). La acivacion Ssregistra mediante vine de senalizacisn qu se desencade- ‘han en 1os Feucorites, dando Tugar a aumento del Ca” Cllosolieo y a activacion de enzimas, come la protlna cina SLC y la loafolipasa A, Lae respusstas funcionales mds importantes para la destraceiém de airobioe y oloe are sores soa a fagocitosisyla muerte intracelulr, i bien exis- ten otfas muchas que participan en las funciones defensi- vas dela inflamacion ¥ conttibuyen a sus consecuencias Iesivas Roonstone La fagocitsis evolucions a través de una secuencia de tes pases fig. 38): 1) reconocinient y fii de a paticula que Yaa er ingera por el leacecit; 2 etrapment, conforma ion posterior de una vacolafagaticaofayosoma, 3) de fret y prac de male ingen, Receptoresfagciticas. Losreceptores de mans, Jos recep- {ores barredores (0 depradores)y los receptores de diver= ‘sas oproninas se jan los microbiory los igieren. Els {or emonoure ox macratagases na lectin que se une 9 ioe ‘esidugs terminales de mandsay fucose de glucoproteinas y ‘lucolipilos Estos scucares ron componentescarcteiticos ‘Selas moléculas ques hallan en las patedes celulates micro= ‘ands, mientras que las glucoprotesas y Tos glucolipidos de losmansferoscontienen seco sision a N-scstigalactosami letmisales Ast pun, el vexeyor ae cantwee seve Lue ‘mictobsos no las cele del mnftrion, Les rveptons bore Fs hieron orginalmente defincos coma malgelas qe Fan Yymeudun ls endocstoss de parculasdelipoproteinas de bp ‘Gensiad (LDL) oxidadas @ aceliladas que ya no interactuan fam el eceplor de LDI-convencional. Lox rceptores depara- ‘dotes de los macrbfagos se unen a ma amplia varedad de rmicroorganismes, adenis de a particulas de LDL modiica- ‘dae. Las integrins de Tos macragos, sobre todo la Mace] (ChN1v/CDIS),tamision pueden units los microbos para {agocttrlos. Laficaia dels fagoctosls majors sensiblemien- te-cuand les microbivs son opsanizads por proteinasexpe- cificas(opsoninas), para las que los fagoctos expesan rep tores de alla alinidad, Las principales opsoninas son 10s nticverpos IgG, elprdcta de degradacion Cab del comple- ‘mento ier lectinasplasmatcss en especial ls denen 3 ‘mans todes ls cuales teconaclos or weceploresespe Ghicos en os leucocton, Atrapaintente, Después de que una pericula se ha unido a losriceptores fagoeticos, extensiones dl eitoplasma (wud pores) la envustven y a membrana se pinza formando an ‘esicula (fogosoma) que rodea la particu, A continuacin ot {agosoma se funde con un granulo lsosomico, dando ugar a Intdescarga del contenido del grinulo en el fgolisascrna (fig 38), Durante este proceso el fagovto tarbign puede UMberac contenido del granulo al expacio extracel. l proceso de la fagacitosis es complejoy’conllevaintegra- cen derumerosassetalesriciadas por eceptores,queinelo-ui “poo % Reconociniento ‘demicrosios, medingores antic Respuesta a “a ‘vido de Quimiotaa Integrins Deceniacos aumento ‘nctosios + ‘narosion Migacion -sondotalo stojidos ‘eroenas ovo) Receptor de tipo suelo co. Pande racing . roscoe recites Uediyeetces cles Brine eras tony : socio, ar | eas mires dleencos Amon 4 UecSSenetncin oi lion Fa 37 senasin de euactss. Dstess diss eos sence eleucrins ecarccn dais ans. 2 eset an a Pode queda ar cde de xmas So eco Sion ecole tas ae Sealer Loess ana Stl fide unc aS orate fo ama Feb LPS, Ioccoads con remoilelacion dela membrana y cambios citvesqueétcos TE fagecitoss depende de la polmerizacon de los Mammentos de actina. Nos sorprendente, portant, que as senales que fstimalan Ia fagoctosis sean en huena parte [ae misma Goel lipase la yaad Destruccin itrocelulor de mirobis yresdvos ‘La mucre de los microbios 8 causa por especies reactivas diel oxigeno (ERO, ambien amadas intennediarios reacti- tine deloigeno)y par especies reactivas del eilrigena, deti- ‘vadas, sabre todo, del Sxido nitrico (NO), que, como Tos fenzimas Hsosomicas, destrayen Tos residuos fagocitados (§ fig. 38), Estes el paso finale la eliminacion de fos aggen- tes infeccionosy las collas necrotian. La destruccion a legradacion de microbios y resdags de celulas mucras en neutrOflesy macros se pracucen con a xia efcaca tras la activaciin de los fagocitos, Todos ests mecanismoe slesrucivos estan normalmente secuestrados en isasomas, los que sam levacos los materials Fngoctados. As, hay ss- tancias potencialmentenosivas que son segrogadae desc ‘ituplasina y el ndcleo de la cela para evtar que el Fagot reste dafado mientras raliza su Funcion normal Expecies renctinas del axigena, Las ERO se producen por ol ensambloje la activacin rapids de une uxidasa de mili- ples components, la NADPH oxidasa (lambien llamada {agocito oxidase) que oxida el NADPH (inucleoido Fosat sienicotinamida-adenina reducide), ven el proces, reduce floxigen a anicn superdxide (03) i low Routes, eta reaccion oxidativa ee estimlads por activacin de sees, ‘compat sla fagocitosisy es anata estado espitorio vida, La agoctiooxilasa es encompleoenzimiatio cons tituide poral menes sete proteinas. En neutrllosen pos, los diferente componente dela ena ve lcalizan en la ‘membrana plasmic y el eitoplasina. En respuesta gextnur Jy de activacion, los components proteinicos ctnsslicos se translocan ala membrana fagosémica, donde aeensambian y Texte of snipe etauadthu Kalil. Ast pu las ERO sm proces ot ef Tisosona v el figolvsome, donde actean ‘Sona Iaspartculas ingore sin ase Inca snr ‘Acontinuacion, el OF conviere en peroxido de hidrOgen (1403, principalmente po dismutacibn exspontanea. EHTEO, haatecaefieazmente alosrnceoaos por stmism Sinerihar- 80, les granules azurdfilos de los neatréfles contienen a {nzima miloprorcase (MPO), que, en presencia de un hal rescomoel Cr convierie el FLOsen hipocorito (OCI el pri ip activo dela ia domestica). Este ultimo es un ponte [pntimieraiann que destruye los microorganisms por hae hatin (en la que haluro se une covalentemente alos cons tituyentescolulars) o mediante exdacin de proteins y lp dog peroxidacic lipcica). El sistema HiO,-MPO-halueo es lsstemabactecida mis eiet2 dels neutofils, Sinembae- 9, una carencla hareditaria de MPO por st misma da lagar a Um mano neremento dela sensiblided ane, lo que ‘sala eclundanca de los mecanisinos microbicidas en os legccctos. ELH.O, tambign se converte en radical hidrewle (CO, otra potent agente destructor, Coma ae exptiaa en ‘capitulo 2, estos radiates libres derivado del ex'geno se lunen a lipids, proetnasyacidos nuceicos celulaes, mee cnelos y, por consiguiente, destruyendo clulas como las ‘erobianas. Tos midicaes derivados del ofgen pueden ser Hberados al medio extrcelilar desde los lewcoitos tras exposiciin 8 Imicrobios, qimiocinas y complejos antigeno-antcuerpo, © tras un lage fagoctico, Estas ERO intervienen en fa lesion celular que acompona a la inflamacign,CAPITULO 3 4. RECONOCIIENTO'Y FUAGION 2. ATRAPAMIENTO. “eoepres se agoaton Tepe roden ‘on repider croo ingeiso Ta Degrasacion de mirobios Dorlas enames tocsomieas (hel fagolsosoma, 8. MUERTE DEGRADACION = Muore de microbe. cergo de ERD y NO Fagolaosomn gua 3-8 ogee ycken.ncn ice demaben Latgneass de napertuk puna aces) pio uns loops. man ‘ars occa, areoemeroy son dea asia apacs con leosr. Va agi de esc el parades Pec B's fone cars, pt pats do ue sean ears 5d spades eats Soy 8 oqo Lc wie mettladasgotrodce par dol se ‘so 05 2083! pots (HOC!) yl ase ke Cj servo dl ao nen (NO) pavauert (DONO), Dut open, les carts auines pune st iracs 2 tecnico seus) £0, ecinfeaeas cel sek NOS, sass rete GND, MPO, netosroedac, El suero, le liquids tculaes y Ios eds del anfitrin poscen mcs itlidants que protegen ante esos rade fies derivados del oxigeno, potencialmente perjadiciales ‘Enero estos antioxidants, analizados enol capitulo 2 se cuen- atc) teal np Ce dnntiog que ve balay pwede se ctivadn en una ampli vied de ips celles 2) In ene ‘ma eaten, que inhib La tovicidad del H.Os 3) la gluaricn ovidasa oto potent desintenscante del H.Os Ala crs Inn, proteina seria que canting core, y 5) la fraccon libre ‘detierns de a érnsjerinn etic, As pues, anual ‘dicales libres derivades del oxigeno en cualquier raccion Inlamatorin depencle del equilbri ent I produccgn y 1a inativacen dle esos melabolis po parted cals y tos sido nirco. FINO, un gs slubse prude 3 part deta rginina por ain de a ai itec sinasa (SO), parti ps ambi ona muerte mela, Hay tes pos tints EENOs la endo eNOS) I neizona NOB) y Tanda Sle (NOS). La eNOS INOS se expresnintneccmen- fea vee bajo, y el NO que eada una gener stds ps Imandenr elton veeculary com nearer espe ‘amente LaiNOS eltipoimplicadeenla maertemictobuna nida cuando los macolagos os neuttion sons ‘ads orks ctocinas (pe TPN) por prdactos micro ‘anos En losmacrta NO rencinacunel superoxide {©} para generar lraial be atemente react pero trite (ONOO } Estos radicals ites derivado el meoger, Silanes is ERO, atcan y dana pin, proias ck ‘ig nies de micrbios clues del anf (capt 1b2} Lav espace rewtvesdel oxigen y elmteogen green efectos wolspadon seg demuetralauinervacan de us Talons genetcmentemanipulades que carewen de a Fao- tito oxdana ode INOS son sol igeramente enables fs infostiones ote que los qi aroeer de arabossucuaiban Ge inmeodiato a infeciones diseminadas por bacterias que, ormalmente, son comentales no perludiales. ‘Ademés desu papel como astansia micrabiida, el NO relaj el uaaculy fou vascular y tavureve Ia vanilla No esti claro siesta secon deseinpena una funcionimportan teen las tencciones vassilares den inflamacin ages Eins Hisosomrcesy otras proteinas dees lisosornas. Los ‘eulriilosy Ios ronocit contienen grénulosHsostmicos {que conribuyen a le muerte de las microbios y que, cuando Iberan su conten, parcipan tambien en la esi tsulr Lov neutroilos presentan dos tipos prinipales de graino= los Los granules menores, species (o sccurar.s)eortie- ‘pen Hisozima, colagenasa, gelatinaa, lotoferring, ativador ‘del plsmindgeno, histaminasay fostatasa alealna. Los ge rules mayors, aunfies (o primatios), contionen mielope ‘oxidasa, factors bectevicides (lsozma,cefensinas), hidio- Taans deudas y urs amphi variedad de proteasas nestras (Glasto, catepsinaG, eolagmnasasie=peciion protenasa 3) ‘Ambo lipos de granulo se Furalen en. Yacuolasfageiteas {que contionen material englobado, o ambien es pesibie que sl contenido de los granulo pase al espacio extracel Tas entimnss de loa ditintos grinulon enti deatinadas a funciones diferentes Lasproenss cdo cegradan bacteiacy residuos en los fagolisosomas, que son aciicados por ls ‘bombs se protones cle membrana. Las profergs neue pie den degrade Varios componcntes extraccilres, como 15- ‘geno, membrana basal, iby, elastina y caifago, dando Tugara a cestruccion ds tejider queacompara aloe process inflamatorios, Las proteasts neuraslamoien descomponen las proteinas Cy Cs del complemento, logue determina for- ‘macion deanaflotoxinas y Heeracion de un peptic similara8 le cinina, a partic de sininggeno. $e ha demostrado que la neutrfiloelastasa degrada actos ee virdoncia de {erin en consecuenca, combate las inecciones ba Tas macrafagos tambien contionan hirolasas Acids, colage nv, elastas fostoipasa 9 activadar del pasminggeno «ns In nltracion heusoctticn ini sno se relay puede ncrenentar a inflamacisn dananda los tajidos. No obtant, cstasenimas peredicales on controlada normalmente por tun sistema de ilipotams presente en Tones Flay que destacar ene ela aw -anttripsing, ees ‘Pincpl inhibidorde Is clastasa de los neutrals Lina caren ‘a de estos inhibitors lugar,en aceon una ae On tenia delas protessaseucoritieas como suede en pacientes con carencia de aantitipsina(« capitelo 15 La macro {globulins esos antiprteass presenteen suera yen deine ‘Otros contenidos de los grinulos microbicidas son les dense, pplidos gatulates cos en arginina clinica ue ‘Sn ticos para los mirobios ae catlcins,rokeins ‘microbianss prsontes en netnailoe y otras calla I hem ‘na ue hile el enlace dia muraimico-A-aceblghucer Inuna, presen en al revestimientoglucopepUdice deta ks bacterial acorn, protena de union al hie=0 presente en grins eapecicon,¥ la prtsina hscepritepal, peoeina tatonica de os eosin, de actividad baer lito, Peto que es ciotoxia para merase pardsitos, Trampos exaraclulares de neutréfilos 1s trampas extracelulaes de neutréfilos (TEN) son redes fibrlaresextracelularesque aportan wna elevada concent con de sustanciasantiascroblanas en sitios de infecion y ‘Que evitan Tn diseminacion de los microorganismos,aira- indolos en las fibrilas Sem producdas por las nentro los loftamacton aguda «en respudsta a pattgenos infecionas (sobre todo bacteias hhongoe) ya mediadores inflamatorius (p.¢-quimiocina ‘ipa en la homeostasis (p.« equlbri de liquids yelectro- Ios en los ritones,ctoproteccin en el tubo digestivo). Por eontraro,laCOX2 es induc por estimulos inflamatorios ‘yen consecuencia, genera las prostaglandins implicadas en {as reacciones inlamatorias, si bien su contenido es bajo © ‘nao en la maria de Tos tejidos normals. Las prostaglandinas se dividen en series, en funcion de sus caracteristcas estructural, y se codifican eon letras (PCD, PDE, PGE, PGG y PGHH y un subindice numérico (p. «1,2, ‘gue indica el nomero de ables enlaces del compuesto, Las ‘nds importantes en la inflamacion son PGEy, PGDs PGF, Gl, (postacclna)y TxA, (romboxano A.) cada una de las cuales deriva dea accion de na enzima especitca sobre un prodicto intermestio de avi Algunas de estas enzimas pre= ‘Sontan una distibucion tsar restringida. Por ejemplo, ls plaqueta contienen la enzima tromboxano sintasa,porlo ue Er TeAres el principal producto en estas cds’ El TxA, potente agregante plaquetario y vasoconstrictor, es en si mise {no inesabley se converte rapidammente en su forma inactiva, ‘TB, Elepitelio vascular carece de tromboxano sinasa, pew cexpresa prostacelnasintas, responsable de a produccion ‘deprostacclna (PGI y desu producto fnalestabe, PGF, La prostacilina es un vasodilatador y potente inhibidor de Ie agregacion plaguetaria,y tambien refuerzasensiblemente los eevios de aumento de la permeabilidad y quimiotacticos dle otros mediadoves. Fl deseguliorio tromboxano- prostate “lina se ha correlacionado como episodio inca con ka forma ‘ign de wombes en vaso sangies coronaiosycerebra= les: La PGDses a principal prostglandina producida por los _mastocits, junto con la PGE, (de ciseibucion mas ampli), ‘causa vasodiatacion y aumeniala permeabildad dels vénu las poscapilares, favoreciendlo la formacion de edema, La PGE, estimula la contracion uterinay la del masculo liso Dronguial Tas arteriolas menowes, en tanto que la PGDS es {quimiotictica para los neutrofilos. ‘Ademas de sus efectos locales, las prostaglandinas inter: vienen en la patoenia del dior la feb en a inflamacin, TaPGE, es iperalgsicae induce hipersensibilidad eutanea antelos estimulos dlorosos, come los causados or inyeccion dle concentracones subdplimas de histamina y bradiinina, Se ‘ve implcada en la fiebe inducida por citocinas durante las infeciones(deserita mis adelanto). Levcotrienos ‘Los levcotrienos son producidos por eucocitosy mastocitas, ‘por accion de Ia Tipoowigenasa, y se ven implieados en las ‘eacciones del masculo vascular y iso yen el reclatamiento Teueoctico. Hay tes tiposdstintosdelipoosigenasas, endo | Sipoosigenasa la predominante en los neutofilos. Esta ceva converte ol AA en deco Shidrosiicosatetraenoico, ‘Quimiotsctico pata ls neutzilosy precursor dels eucotie- ‘os, ELLTB, es un potentequimiotitcoy activador de neu- trols, que induce agregacion y adhesion de las celulas al cendotsio venalay,goneracion de ERO y Hberacionde enzimas Hisosdmicas. Ls leucotrienos que contienen csteiilo, LTC, ETD, ¥ LTE, producen vasoconstriccion inlensa, broncoos- [pasmo (importante en el asma) y aumento de la permeabll- {lad de las venlas. Los levcotienos son mas potentes que Irstamina en el increment de la permed vascular y I induccion de broncoespasino Lpoxinas Las lipoxinas también se originan a partirdel AA porla via ela lipooxigenasa pero, a diferencia de os leucetrienos y 1a histamina, reducen fa inflamacion inhibiendo el rela tamiento de leucoctos. Inhiben la quimiotaxiay a adhe ‘on sl endotelio de los neutrfilos. Son tambien peculianes porel hecho de que, para la Dosintesistranscelular de estos mnediadores, son necesatias dos poblacioneseelulares, Los Teucocitos, paricularmente [os newtroils, prodiacen inter: mediatios en la sintess de ipoxinas, que son convertidos en Tipoxinas por las plaquetas que interactaan con los leuco cos. Inbibidoresfarmacoldgics de prostaglninas {yleucottienos La imypostancia de los eicosanoides ena inflamacion ha dado agar intentos de desarrllarfarmacos inhibcores ce su ppreduccdn osus efectos y de ainflamacion. Ente estos ati- feflamatorion se cuentan ks siguientes: (INE), como ef ibuproteno. Inhiben tanto la, COXL ‘Some ix COX-2y en conseuenca tambien a nts de prostaglandinas (de ah su eGcaca conta el dolor y Ia Febre) Bl sco acetisaiclice acta acetiando enact ‘anda de forma ieversibe la ciclooxigenssss, Los inh Hidores seletivo de la CON? son uaa nueva clase de FHemacos, de 20 9 0 veces mss potenes en el blogueo {ela COXA gue enel dela COX-L La COX-2 waste gran Snteréscomodans terapéutieoniela pended degue In COI sea responsable dels produccion de prostagla- inetamacion agupa INFLAMACION cRONICA {inte do obkiaemenorucones 1 Foss dere) cones intlamatoras deberian conclu con el reste ‘miento del stage normal en la localizacin de a ila ‘en agua Este proceno se denomina reslaci ores ¥¥es le evelacon habitual cuando la fesion es limita, de uraci corto cuanda hay escasa destrceién de tid ¥ las celulas parenguimatosas danadas pueden regenerat- fe La resolution coileva ly eliminacion de residue clu lares y microbia a cargo de macrafages,y la veabsowign el jude de elerna por eo yaa lintiticos CCoracién por reposi cn, o Ribrosis). Esta evolucion se observa fas una des Fue 2-17 Oreenbors rion api enon, ebantn per t nartn one rama ca compere hen