INMUNOLOGIA CELULAR Y MOLECULAR aye YeJ INK Abul K. Abbas, MBBS Professor and Chair Department of Pathology University of California-San Francisco San Francisco, California Andrew H. Lichtman, MD, PhD Associate Professor of Pathology Medical School Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts Shiv Pillai, MBBS, PhD Associate Professor of Medicine Harvard Medical School Massachusetts General Hospital Cancer Center Boston, Massachusetts INMUNOLOGIA CELULAR Y MOLECULAR 62 EDICION ELSEVIER Amstentam Barcelona Beijing Boston Filaéelfia Londres Madrid \ México Milin Minich Orlando Paris Roma Sidney Tokio TorontoSECCION! 1 2 a Introduccién al sistema inmunitario [PROPIEDADES GENERALES DE LAS RESPUESTAS INUNITARLAS INMUNIDAD INNATA CCELULAS ¥ TEJIDOS DEL SISTEMA INMUNITARIG ADAPTATIVO SECCION |! Reconocimiento de antigenos 4 5, 6 7, ANTICUERPOS ¥ ANTIGENOS .. (COMPLEJD PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD PROCESAMIENTO DEL ANTIGENO Y PRESENTACION AUOS LINFOCITOST 0... RECEPTORES DEL ANTIGENOY MOLECULAS ACCESORIAS DELOS LINFOCITOST SECCION ||| Maduracién, activacion y regulacion de los linfocitos 8 a 10, ne ‘DESARROLLO DE LOS LINFOCITOS ¥ Peon uaanratoimvsxreestin DE LOS GENES. ‘DE LOS RECEPTORES DEL ANTIGEND ‘AGTIVACION DE LOS LINFOCITOS T ACTIVACION O€ LOS LINFOGITOS @ Y PRODUCCION DE ANTICUERPOS . ‘TOLERANCLA INMUNITARIA SECCION IV Mecanismos efectores de las respuestas inmunitarias 12, CITOCINAS 1. MECANISMOS EFECTORES DE LA INMUNIDAD CELULAR ree MECANISMOS EFECTORES:DE LA INMUNIDAD HUMORAL .. SECCION V Inmunidad en la defensa y en la enfermedad 15. 16. 17. INMUNIDAD FRENTE A LOS MICROBIOS INMUNOLOGIA DEL TRASPLANTE INMUNIDAD ANTITUMORAL i o 153 188 Pry 2818. ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR RESPUESTAS INMUNITARIAS: HIPERSENSIBILIDAD YAUTOINMUNIDAD ..... ee pCa 19, HIPERSENSIMIUIDAD INMEDIATA ...0.0..0.00000 . 20, INMUNODEFICIENCIAS CONGENITASY ADQUIRIDAS...... ‘ Apéndice 1: 6usanio ‘ s Apéndice I: PRINCIPALES CARACTERISTICAS DETERMINADAS MOLECULAS Co Apéndice IH: TECNICAS DE LABORATORIO DE USO HABITUAL EN INMUNOLOGIA indice alfabético ' i eaguetee a9Seccion | Introduccion al sistema inmunitario ostres primeros capitulos de este libro presentan el voeabulario utiliza ‘en el campo de la inmunologia y los camponentes de las respuestas inmunitarias innata'y adaptative. En el capitulo 1 describimos los tipos de respuestas inmunitarias con sus propledatles generales y ofrecemos una visi6n general sobre las respuestas inmunitarias frente a los microbias.En et capitulo 2 expontemes las primeras fases que componen la respuesta Inmu- nitaria innata frentea los pat6genos infecciosos. Fl capitulo 3 esté dedicada a describir las eélulas y os tejidos que forman el sistema inmunitario adap tativo, insistiendo en su organizacién anatémica yen las retaciones entre su estructura y su funcidn. Esta seccién slenca las bases pars un andlists mis minucioso acerca de la manera en que ef sistema inmunitario reconoce los antigenos y respande aellos,PROPIEDADES GENERALES —— ry U F oe RESPUE NIMUNITARIAS Inmunidad nate y adaptative ‘Tipos de respuestas inmunitarias adaptatives, 6 Coracteristicas principales de las respuestas inmunitarias adeptativas, 9 Componentes celulares del sistema inmunitario adaptative, 11 Introduccién @ las respuestas inmunitarias contea fos microblos, 13 Las primeras tases de ta respuesia inmunitaria Innata contra los microbios, 13 La respuesta inmunitaria sdaptativa, 18 La eaptacién y muestra do los antigonos microbianas, 14 Reconacimienta del antigeno por parte do los linfocitos, 14 Inmunidad celular: activacion do ios tinfocitos T ¥ eliminacién de los mierobios tracelulares, 15 Inmunidad humoral: activacion de tos linfocitos By eliminacién de los microbios extracelutoves, 16 Memoria inmunitaria, 16 Resumen, 16 } EL tetenlew Inemunidad deriva de ta prlat fas, vermino que designa la prateccion ofrecida los sen. dores romanos come-defensa frente a cualquier accién judi. sti cargo. Eaun sentida histérica, au significaba prteceion contra la enfermedat y, lal durante inmunia ST \S cen conercta, cantea una eafeeredad BaMGBelBsae Las las maléculas resporsables desu fGen EO ruven. el sistema nm nj ‘coondlitada fente 9 la entrada de sustancia datas mina respuesta ina La funcin fisildgiea de sistema inonnlrmconatat om la defense contra tos microorganismos daferiesok Sin embargo, fneltao wn sustonciaajena que ake cardeter nfeccxo puede despertar una respuesta [nmr As mismo, aquelios mecanismos que en condiGies HOM proteyena las personas de ss iafecclonesy allem las sus taneias ajenas, en alg soneapa cose provocar na esi tsa y unaentedmedad. Porta finicier més bal de Ia respuesta inemuaitaria na que es una eaccibn lesplegada tanto frie alos Com ponentes de fos miroormanisios como a sacromolteulas, del po de bis proteins ¥ los polkcacirklog. y a pequetios compuestos quimices que sean recanncidas eome jenn con Independencia de las consecaenciasfsoldgicas 0 pat Vogicas que pueda acarrear una reaccion de esta elase, ha Inmmunotga es el estonia ce gs respuesta inrmunitarias en estesentido mais ampli asi como de ks fendmenos cela: resy moleculares que suiceden después que un ongansena tropiece com mierdtbon 9 coe atias cculas aenas Los histartadres suclen atribuir a Tueidides, en Ia Grecia del siglo. la prtmera mencion delainmunidadean rela- ld a una tnfeccin a la que denim »peste (mune bbabJemente no fuera la peste busca que conocemos en la actualidid). ELeoncepto de ineuunidad puda haber existido fiiueho antes, tal enme indica la eostumbre difunclida en la antigua China de docar a lox niftox.de una resistencia ovina doles inbialar polvos obteniddos a parti de las Jestones cutancas de aquellos pacientes que estuvieran ¢ nde lgenfermedad, La inmunologia.en su ncia experimental, cuyas explica nos inaruinitarios esidn basadas en observaciones experimentales, y sus conclusiones se extracn tir de llas. Laevolucion de este campo coma tal disci ha experimental bia estado 4 expertsas de nuestm capactdaatla = eTROOUCEION A SISTEMA SATARD para manipsar 1 Tuncionamiento del sistema inmunitario en condiciones contruladas. Desde el punto de vista histor cael primer ejemplaciarm de esta manipulacién, que sigue Figurando entre los mds impresionantes jamnds recogiso, fue ‘ef éxito obtenide por Edward Jenner en in vacuinacién contra Ja vimela. Jenner. un médice inglés. se dio cuentadie nue des: puts de recuperarse de fa viruela vacuna, fos ondeniadores huinea contradan su oisa vertiente snéy seria, a propia virwe 4a. Apartirde esta otwervurkon, inyects el material paced tede ima pastulade viuela vacunaenel frazo de un nino de Baitos, Rerocuando mis tarde se le inocu la viruela debe: ‘axiatenie; no conirajo la enfermedad! Et histériew iaradho de Jenned sobse fa vacunaciém (de latin maces, elaciona- do con tas vacas 0 procedente de eilas] 4¢ publicé en 175A Con ella. dio lugar assu acepeaeién generaiiznda rama méeo. do para generar inmunidad frente a lasenferrmodades infec- ciosas, ya vacunaci6n sigue siende-latérnicamisefiea para [prevenie las infeccsones tabla 1-1), Un jestimanto elacuente sobre la importancia de la inmunologia loofeeio ta dectara- cin hecha pablica por La Onganizackon Mundial dela Salud fem 1950 de qu la viruela era la jrianra enferrmestad crrac- cada en el mundea travis de un programa de vacunaciér. Desde-losarios sesenta, nuestros conocimnientos acerea del sistema inmunitario y tis funclones han experimentade una ‘tabte transformacion. Lars avances alcanzadios en tas tée= Iieas de cultivo celular (come la provdueeiin ele anticuerpas monoelonales), 1a inmenoquimca, los procedmienton ke ecombinacicin del ADI, la radiocristalograia y la ceeaeton de animales con una ateracibn:genética(enespecial, los rato- hnesiransyénicasy kos que levangenes nactivddos| han heeho ‘que la inmmunolog dejara des wna Ciencia eminentemente descriptiva para converse entra caparsdeeplicay lciver- ‘03 feriémenas inmanitarios en términos esiructuralesy bio- quimiems. En este capitula, exbovamos los rasgos generale, ‘Que caraéterizan las respuesta inmumisarias ¥ presentamas Eficact Tabla 1-1 os concepts que forman Wns yplages deta inmunatogin smexderna vse repiten a lalargo del ibra. INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA La defensa contra Jos microorganisimas tiene lugar a través de las primeras reacclones cortespondicaves fa inenunt dad innit las respueestin posteriores a cago de la amit flat (gua TT y tabla 1-2}, Limeum inn ta (también llamoda inmunidad natural 0 espanténes) ‘aportala primeralinea de defensa frente fs micrabion. Esta Cconstituids por unos meeanismos de delensa celulates ‘bioquimices ya instaurados incluso antes de contraerse la Infecelon y preparadas para responder con rapikles una Wer peoxducida. Fstosmecanismarsolorwaccionanantelos micro: bios Cy line derivndos de los eélulas dafladas}, y tesponden. bisicamente de la misina manera cada vez.quese repite wha infeccion, Los principales componentes de Ea inmunidad {nnata son los siguientes: 1) barter fiscasy quimicas, como: Jasepiteias ylassustaneiasanaimicrobianasfarmadayensis superficies: 2) colulas fagoriticas incutrétilos. macrdfagos) y Lnfoctins eiotticos nanurules (NK; 3) proteins sanguinea, come: lins Factores det sistema lel complemtento y viros. rmediadores de la inflamaci; y 4) unas proteinay steno ‘nada citocins. que regulan y coord \iddides de las esiolas encangaasie lainmunidad innate. Los. Inecanismas de ky inmunidad fynata son espeeifices para ‘aquellas estructuras comunes alos grupos de microbios afi es vito tienen por qué distinguirlnexistencia de diferencias suites entre las sustancias ajenas. ‘A diferenecin deta inmunidad inata, hay otras espuestas Lnmunitarias que son estimuladas por la exposiciin a los tmicroorganismos infeecinsas, cuya magnitud y c defensivn esece eon cada exposicin siacesiva a in de las vacunas contra algunas enfermedades infecciosas frecuentes Namaro maximo | Numero de de casos (afio) casos en 2004 12,208(1968) 265,269 (1934) 21.269 (1952) 57.686 (1965) 1560 (1923), 20,000 (3984) “26011 (1965) ‘nlecobeas que cuonian eon na vacuna ence. Esta labia manfiesa e! descenso Fametvo rapstrado en ia lecidercla de deterinadas erierrnedcea ‘Asapindo a par de Oren WA, AR Hinman, Ky Barty SC Hagia. immunization. fx: Mand GL, 4E Bont y Fi Doin (eds) Principles and Prachces of Iniecous Diseases. sth ed. Churchat ‘Duingetonr New York. 1998. and Morbary are! Mortanty Weahly Repo 59 1213-1221, 2005ct manson | == =a FIGUIRA 1-1 Inmunidad innate adaptativa Los rocarsarsas ie lo omni iinata sportan pr puesta A Lin respuestas evmrvtaras adaptnbyen purpio ra tare y consissen er tw activacen de rs infocion. fnintaa hota y aSGeNbe8 no Bar Mt Qi AprousTsones y pueden vane’ an las diversas ntecciones. NF, citico natu Tabla 1-2. Coractoristicas de Is inmunidad innata y adeptative Esta nda age las carociaristias y os componenies principles de las reo unaan -nnata adaplapa, La emusdad lan be expica con moa Geta an agit,‘Secein | — INTRODUCTION AL SISTEMA INMUKITARIO ganicmo concreto. Dado queesta forsna de inmunidd Fce como respucsta aun infecticim y se adapta alla, rec bho ol narabee de inmunidad adag Sus caracteristicas efintorias son una exquisita especificidad frente a divessas molécuias y In propiedad de -recordar- las exposiciones rmperidus al mismo microble para responder eon mayor ‘entenga. HT sistema inmunitario adaprative tiene la capacl> dad de reconocer un gran cancidad de stsstancias microbia nas yn miembianas y de reaccinnar frente a ellas, Ader, ‘poser unas dotes etnordinarias para distingulr entre tos Uistintos microorganésmos y moléculas, incluso bos muy afi- nies entre sl y por exta raxdin también tecibe la dervornina nude inmunidad esprecitiea, Asimiismo. a veces se le adju- ica el nombre de inmunidad adquirida para poner de relieve que las potentes respuestas protectoras se torde crecimiento que acta sobee lastivfotitas yaartivados Dor un antigeno y estimula su proliferacian (expansin cho- nail, Una parte de su deseendencia se diferencia en elas sfecras eapaces de seyregar toda una coleccién variada de sitoeinay, por tanto, de cwnplie funciones distintas. Estas ‘eétulas efectoras abandonan los éganos lntauices donde suurgieron y emigran fneia Hos focos se infeccion afectados por tina-Inflamacién comcomitante. Cuando Jos efectores \ifrmenciades:woelvenatropezarcon los micrabins asociados las thal, queddan artivadas nara ejeecer ls funciones tes pPonsables de su eliminaeton. Alguasos linfocitas T electores Pertenecientes a ta estirpe de bos linfocitas cooperadoreseases D1 segregan Ia cocina intorferdn 7, que constinaye un Potente aetiadlor do lor macréfagos, en Tos que suscita fa produce de sustancias microbieidas. Asf prac ext fifo ‘itos T enoperadares son capaces de reennocer los antigens | mlerobianos presentessobreaauelos macrofagas que hayan {agocitado Ins microorganismas y ayudan a los fagocitos en ‘a labor de destrur lox patéenos infeeciosas. Otros linkoe!- tes Tefecores OM" aegrgenclocnes queda a pe ‘duceién dena clase especial de anticuerpos Harnad in oglebulina E (gE) y activan tunos leucoclies denorminados ‘eosinéfilos. que tienen In propiedad de eliminar aquellos parisitos demasiado grandes para su fagocitoni. Segtin ex- plicareenons mds adelante, los linfoitos T cooperesiares CD" también estimulan ns respuesta le los infocitos ‘Losfinfucitos CD" activados proliferany sediferencianen ETC encargatlos de destnair las e¢fulas que Heven microblos Fefugindos én sitoplasma, Estos microorganisms pueden Sef Virus que hayun infcetado mumeroses tipos celulares, ‘0 bacterias ingeridas por los macrofagos. pera que han apren- didoa eseapar de lax wesieuls fagociticasy ear al cltoplas- sma (donde no estén al aleance de la thaquinaria destroctara dos fagocitos, que se encueitra bisieamente restringida & tas vesiculash, Mediante ta elesaparieid te las e&ulas infec- trias, las ETC eiminan Ins teservorias de infeccién. Inmunidad humoral: activacién da Jos linfecitos B y eliminacion de los microbios extracelulares Teas su acaieacién Io linfocitos B prolferan yse diferencian enedlulas quesegreyan diversas elases deanticuerpos conla smisién ele eumplir unas faneiones distintas. Muchos annie: nos potisacarides-y lipidicos poseen multiples determinan- tes antigénieos idénticos eapaces de mnovlizar tas moléculas de numeroses recepiares dol antigeno en cada linfocito 8 y ‘poner eit marcha su proceso de-activacién. La respuesta de {os linfactos H Ltos antigenos proteiniens requiere la llega adetunas sefales aciivadonas(scoopeeacidee) procedentex de los infocitos T Cis One aq la raz historiea para la- mara estos linfocitos T eéhtlas roaperadoras). Los lindoct tos ingioron los antigens protelisicos fos degradan y ext ther us peptides ligados a las moléculas del CPH para su reconocimiento par parte de lus lin focitos T eooperadores, ‘que acontiniuelén activana los propio linfocitos ‘Una parte de ladescendencia que procede de los clones sexpundides de linfocitos B se diferencia en clus plasma ticas secretoras de anticwerpos. El fugar de unidin antigéni> sea de los anticuerpos por cada edula phasmati- cacaincide conlos dela superficie celular (recepioressdelos Tinfocitos #8} que reconocieron al antigerto en un primer rmamenta, Lot pollsaeartdos y tos lipids sombre tho ‘mulan ly secreciin de antieuerpos de a clase IgM, Lox an genes prateinicos, en virtad de la aceiGn de tos linfocitos T orcs. suscitan ba produccén de diversas eases de Aanticuerpos {igG, IgA. IgE Esta aytaricion se antiewerpos Xiferentes desde ef punto de vista funcional, pero todos sdotadios de La misma especificidad, xe dentomina cambio de la clase de cadena pesada; y ofrece plasticidad ala tespues- ‘ta de los antiewerpos, establecienda las condiciones ace- ‘cundas para cumplir numerssas functones, Los linfocitos T “cooperates también estima Ia produccion de losanti- ‘cuespos con mayor afinidad por ef antigeno, Este proceso, llamado miaduraeiin de la afinidac, meyora la calidad de respuesta itusitagia humoral, {La respuesta inmunitaria hurnoral combate a lox ti croarganismos de mbltiples formas. La unin de tos anti ‘cuetpos evita que infecten las celalas, y asi los -sscutra- liza». Este es ef moda por el que san capaces de evita lus Infeceiones. fin. realidad. los anticuerpos representan el nico mecanismo de lainmuniead adapiativa que imple una infeccién antes de que se establezea: por esta azn, tun objetive clave de cualquier vacunacion es ef desea denamiento de su produccidn dotindolos de gran poten- cia. Los anticuerpos 16 recubren a lox microboy y. los marcan antes desu fagoitesis. ya que lon fogeritas (et trélflos y macrdfagns) expresah teceptorés. para lis colas de las.1gG. La IgG yla IgM wetivan el sistema del comple: ‘mento porta via clasica.ysus productos finales favorecen la fagocitosis y Ia desiruccién de los microorganismos, Algunos anticuerpos eumplen.tines eametides especies en determinados puntos anatomicos, Lasepitelios muco- 08 segregan IgA, que neutraliza los microbiasen la lux de las vias eespiratorias y del tubo digestive: (as! coma de ‘otros tofidox mucosos), La Ig4 pasa por transporte uctive através de la placenta protegeal recién nacide hastaque ef sistema inmunitario esta madure. La meayoria dle tos anticuerpos tiene una viets media de unas 3 semanas. Sin embargo, algunas células plasméticas secretoras de anti: ‘cuerpo emigran hi alias, sin dejar de producitios en concentraciones bias Las anticuerpos segregades por estas-celulas plasndiieas langevas proporcionan una proteceién immed \vez que el microblo welva a inféctar a li misma persona. Las eflalas de memoria acxivadas por el microorgantsmo apartan wha peoteccién mas-efiewr. Memoria inmunitaria ow respuesia inrmunitaria efeaz sieve pave climinar lox rmicrobios que La pusieton en marcha, A cortinuacion, vie~ eur fase de contencion, ert ia que desaparecenitos clones dellifocitos expandidos y se recupera In homeostasis Laactivactin tnicial dels linfocites genera unasedtulas de memaria fongevns, capaces de sobrevivir durante aikos bfespues ee la injeceion. Estas células sor mis eficaces que los linfocitas virgenes en el combate contra los microbis. porque, coma yaae menclonantes, represertan wna feet- ‘a ampliada de linfocitos especificns frente a un antigena (iis oumerosa que las eGlulas indiferenciadas especificas: frente a), y responden contrae! antigeno com mayor raph dexy eficacingue las célulasindliferenciadas. Poresta ri, langeneracion de respuestas mentoria constituyel segunda objets mas importante de fa varunacii. in el eapitulo 3 ‘explicaremos lis propiedades de los linfocitos de memorta con mayor detenimiena. En las seceiones Il, Illy TV describimas con detalte el feconocienients, ta activaciOn, a reguiacion y ts fases efec- ‘toras de Las respoestas inrmunitarias adaptativas. Los prini- ‘pios presentados en este capitulo sigucn resoniandesa le Lar- ‘gode todo ellibro.‘Caplo | — PROPLEDADIES GENERALES DE LAS RESPUESEAS NMUMITARIAS | 7 © Lalnmunidad humoral dependedeloslinfocitosBy de “sus productos desecrecién, los anticuerpan acta en -extracelulares. © Lainmunidod puedeadguirirse was iarespursta aun ‘nuigeno (inmunidad activa) o mediante el paso de ttrlcverpos ade elulas procedentes dena peti: fi nmnulzada (inmunidad pasva). ‘© £1 sistema inmunitario pokes varias propiedades de Sopewtagea Nevieieds Paecreuncien takes © Loslinfocitas son las tnicas células capaces de reco- meer anges de mater expec, por cari iewntdedosopien: Cuaba ep oicais Tat ‘dunentales de los linfocitas s0n los linfoctios B y"T, ‘gue differen en sus te niga ss funciones. Las cétules presentadoras de © Larespuesta inmunitaria adaptativa se pone en mar- (Gaye octoocinent dros sagen rato ppor parte de sus linfocitos especificos. Estos linfoci- os rraponden mediante ss proliferackin y diferen- ‘iacion en célulasefectaras, cuyafuneion consisteen ‘elimina el antigeno, y en eslulas de memoria, que manifiestan una respuesta mayor tras sus encuemt~ {ips posteriores.con elantigena. Le activaciin de kas Finforitos coquicre cl antigeno y unas sefales afadi- ‘das que pueden ser factltadas por los microbiess 0 por las resporstas inmuunitarias inniatas a ellos, © Los linfocites T eooperadores CD ayadan a los ‘macrOfagas.en la ellmindei6n de las moléculas Inge Fietasy@ los linfocitos # en la producelon de los antt- ‘cuerpos. Lox LTC CD8* destruyen kia céhulas quie ‘albvergan patégenos intracelulares y al suprimen los teservoris de im infeclan. Los anicuerpos que som Tos productos dels tinfocitos 8 neueraizan a infec ‘cosidad de jos microorganiamos y fomentan su desaparicién a través de Tos fagocitas y al activa el ‘sistema del complement, Bibtiogratia seleccionada Burnet FM. A modification of Jere theory af antibedy pre duction using the concept of clonal selection, Australian Journal of Science 20:67-68, 1987, ‘Flak MF and Edu Pasquier Evulution of innate and! adaptive Timmantty: can we draw a linet Trends in truruinotogy 2540-644, 2004 Jeme NK. The nanural-seleetion theory of antibody formation. ‘of the National Academy of Sciences U SASL i inal shay, Ree onsen imme phylogeny: new perspectives. Nature fteviews immunology 51066-479, 2005, ‘Sivorstein AM Paul Flirlich Receptor tmmunoiogy: The Mag nifleent Obsession, Academic Pres, New York, 2001 ‘Silverstein AML Cellular versus humeral irwmunology:a century: bong dispute, Narure imanamology 49125-128, 2003, ‘Van den Heng TK. 1A Yoder, and GW Litnan. Gh the origins of adaptive eummunity: innate lmunune teceptors Jott Ae tale, ‘Trends in Immunology 25:11-16, 2008EET RGTE EY) INMUNIDAD INNATA Caractoristicas dal reconocimiento en la inmunidad innata, 20 Receptores celulares para ol reconacimienta di patrones, 22 Componentes del sistema inmunitario innato, 27 Barrorgs epitelistes, 27 Fagocitos y respuestes inftamatotias, 29 Lintocitos cltoliticos naturales, 38 Moléculan circulantes para-el reconocimiento ide patrones protminas efectoras de {a inmunidad innats, 42 Citocinas del sistema inmunitario innato, &4 Funcién de ta inmunidad innata en In astimulacién de tas respuestas inmunitarias sdaptativas, 44 Resumon, 45 {La fneminidad innaca representa ta primera linea de defen sa.contm las infecciones. Sus mecanismos ya exisien aries de producitse el encuentra con los microbias y se activan, as espesiag nMUnitarias adaptativas (véase capitulo 1, Sguca {1}, La innwunidad innata también es ef tmecanismo ms antiguo de defensa conira los microbios desde el punto de vista filogenico y evolucioné en sintonia com elles para proteger de las infecciones a todos ts ong fismios pluricelulares, lnckuso las plantas y los insectos. la Jnmaunidad adaptativa a través de los linfocitosT y 8 apa G6 eh los periodotebrados provistos de mandibula y se encuentra superpuesta sobre la inmunidad innata como medio para mejorar la defensa del huesped frente a los imierabios. nel eaptula | tntrodujimos el concept de que Ja respuesta inmmunttaria adaptativa poten onde los mecanismos antimicrabianos de la inautidad inaata yea ‘portacianesal spect la memeariadel encventro con Lantigene y la especializacion de los mecanismnos efecto mos los componente. la espe- ones del sitema inmunitaia inate y La inmunidad innata cumple des funcicrlgs eRpOmBtes © Lac inmunidad innata es la primera respuesta effect {Frente a los microsetos. que Lmpide, contra @ eiomina le nfeecion en al iuesped. Su importanctacen le del del huésped queda ejemplificada por l@iestodlas gue muestran un sensible mmenti> de La ARMReRaBeaK Frente a Ins infecciones al inbbirse o sUprimirse itn quiera de los diversos mecanismos «tg la iimninlG Innata, aunque el sistema inmunitarie BMdaiptatiea algat integre-y en unas condiciones funcional Mas adel te repasaremos varies ejemplos de dics Haag este capitulo y en el capitulo 13, expo mirlaigenunicad contra diversos tipos cle micrablos. Mush6s amkeroonga nisinos patégenos han adquirieo cxtratgglag para Opa: persea la inmunidad innata, que resultaB derisiyas en ta que afeeta a su viruleneia. En las infecekames 0 imicrobios, las defenssas de fa inmmunidod dnimata pueden contener su avance hasta que se actived las mspuiest inmunitarias ada; Inia ab ser nds potentes y especializadas, son capaces de ellminar fas sicrobios que hayan resistiia tos mecandempsde defen sa dela inmunidad innata, © Lat immunidedt innate frente « los mieroblos estima tas respuuestac inmunitariascatapuctivas y puede llr ere su naturaleced er ef seticlade que colsren unt eficacta Optima ‘outtra los diverse tipas de microbies. No ska cumple fun= ‘clones defersivas pon después de una infeceién, sino que también xadviertesde su existenciacon el objetivade arpa hlzar une respuesta inmunitaria adaprativa paster ccompanventes de Jos diversas microbias(p.e}. las bacterias Glosvin repercute en el tipo de respuesta inmunitafia adaptativa que despierten Varios compan inmunidad innate funietonan en toda momento, incluso antes de una infeedén; entre ellos se cuentan las barceras que Impiden la entrada de los mieroblos por medio de las superficies epitetiales, como la piel yee revestimiente-del tubo digestivo y de las vias reap ratorias, Otres estan Ingetvos en condiciones normales, ‘pero preparades para responder con rapidex ante la presen= ‘ia de los microorganismos: se trata de los fagocitos yelsis- tema del complement, Nuestras exposictones sobre Ia 1920_| sini mnnenceua ser snmnrng Jnowunidad ionata comienzan coe ladescripelin delos pro sceimientos que utiliza este sistema para reconocer & los ‘mictoblos. en unos términos generals, ya enntinuaci¢a pasa a describir cada ingrediente de la imunidad inmaiay sus funeiones en la defensa del haiésped. (CARACTERISTICAS DEL RECONOCINIENTO EN LA INMUNIDAD INNATA. ‘Laespeeiticidud de! cisterna inmunitari (natn parios pio- duets microbianos difere de la que presenta el sistema inmunitatio adaptativo en varies aspectos (tabla 2-1), (© Los conrponentes de ta dnmaeldad snavate recomacen estructuratsexracteristcerte los padéggennsmuicrobianos _quue noestdn preventes en taseulas de lox mamiferos. El sistema inmunitario innato no recaboce mds que tina ‘cantidad total concretade products microbianos, mien: tras que! sistema adaptative es capi de reeonocer una ccoleccion mucha mas amplia de sustancias ajenas, ten- gan su Grigent en los microorganismas 0 no, Los produc tos microbianos que estimulan la inrmundad tnnata reei- her el nombre se patrones moleculares asaciadas s Frente a las estructuras compartidas pot las clases de microbios («patrones. ‘moleculares asociados a patégenos~) patégenos (PMAP), y Jos receptores. que se tuner a estas estructuras conservadas se llaman teceptores para el recanocimiento de patrones (tabla 2-2). Las mictoorja+ niseoos de diversas clases (pe. imu, bactetias gramne- wthas, grampostivas, Hongos) expresan PMAP distin- ths. Ente las estruicturas citadas figuran las siglente deidos nucieicos exclusives de los microbios. emo el ARN icatenasto que poseen lnssirus en proceso de mii tiplicacién 0 lis secuencias de ADN CpG sin metre parccen en las baeterias; clertos raseos propios de las Droteinas presentex en los microbios. evo su inicio por ‘N-formilmetionina,tipica de las proteinas bacterianas, y lipidos ehidratos de carbono complejos,sintetizadas por Jos microbies. pera no potas células de los nnanifetos, como bos popolisaedeeios (LI) de las bacterias gary. negativas, fos deidos weicaicos de las grampositivasy fox oligosacridos que tlevan mucha manosa, existentes las glucoproteinas microbianas. pero nia en las. abt kas mamiferos, Debido a esta espeeificitad hacia tas estructuras milcrobianaa, elsistema inmunitarig innato es capaz de dlistinguirlo propin delo ajeno, perm lo hace den moda muy diferente al adaptative. Los mecanismas cht ta Inmunitad inmata han evolucionade hasta reconocer os {amigenasy:capaces de Teconoce antigens no microbianos atte ‘Codtticados en ls tinea germinal: diversidad timstada (sreceptores para ei reconocimiento de pairones=) ‘Clonal os clones de lintoaites conTabla 2-2. Ejemplos de moléculas de reconocimienta correspondientes v de 166 patrones moleculares que recondGen én los micro [RTT 1-4 diversas molécuias bectorianas y viicas véase figura 22) Fleceptar de manosa: hidratos de carbono de la superice ‘microblana ean mancsa y tuciosa en su extreme Dectina: giucanos presents en ins parades colukares o los henges ‘COE: dacilgiednios microbianas ‘Nod! Nod2 y NALPS: pepidoghucanos bacterianes ‘FPRLy FPRIL; péptides que contengan resiauos Se Mlormimetonena microbios (lo ajeno) y no las naléculas de los mamileros do propio), En el sistema Inmunitario adaptativo la dis incién entre lo propio y lo.ajeno nowsti basgdaen una especificidad hereditarla hacia los micrabios. sino en ta climinacién ofa inactivacion de los linfociosespeciticas para os antigens proplos. En realidad, Ho Se iene noti-| Gia de que fa respuesta inmunitaria innata teaccione contra las estructuras propias en un tefido sano y, par tanto, torlavéa es superiar al sisterna knenunitaria adap fativo en la cistineion entreto peopioy fe ajeno. Tal como veremos en el capitulo 1%, piiede habor respucstas Fnmunicarias adaptatteas contra los autoanifgenos que ‘culminen en una enfermedad autoinmunitaria, proble= mma que no pareve suceder en el e280 de la inmurnidad innata, © EI sfstemer inmunttaria. imnata reconoce los productos microblanas que sueten, ser firncamentates para la supervivencta de los microbias. Esta adapiacion nidquitl- dda por el huésped #5 importante, porque garantiza que ‘Abroviatuas: NLP, recap de Bpo nok PMAAPpairin molecular aaccsgo al patigone: AT, recat de tipo to con manosa y tructoss 6n su extrema FProtesnas tansioaciivas SP-A y SP-c: dvertas estructuras. rmictoblanas Ficolina: N-ecetigucosarina y acido ipoteicaico ‘opmponentes de las paredes Celulares de las bocterias. grampostivas low mierobias no tenggan ninguna pein para deshacer sede tas dianas sobre las que actia la inmunidad innate fon ttn intenie de eludir su reconoeimiente correspon diente. En cambio, xegdn veremos en el expitulo 15, tos micrablos puedes mutar o perder muchos de los antige fhos fecorincidos por e! slsiemia inmunitario adaprativo, Jn queles permite burtarla defensaslel hucsped sinpaner ‘on peligro su propia supervivencia, Por efernplo, un blan co de In inmunidnd innata que resulta esencial para bos imicrubios es el ARN virico bieatenario. que tiene un Papel decisive cn la multiplicacién. de determinados vimus. Anslogamente, los LPS y el Acido teicoten comstte yen componentes esiructurales de la pared cclularen las bacterias, que no pueden desecharse al ser necesazion para su supervivencia. © Las moléculas de reconocimiento de patrones ywerten- lentes al sistorna Inmunttario innato constan de Ios recepeares para el recentocinalentoce patrones asociadas dallas eslilas, que se exprosan sobre la susperficiede divers408 tipos celulares 0 en sw interior y le unas profetnas solubles presentes en fa samgre yen los liquides exteace- Iulanes (véase tabla 2-2). Los receptores asocindos m las células pueden ejercer dos funciones principales 0 a6l0 luna: transimitirseabaes para activarhinciones antimicra- bianas yproinflamatarias en squellas células donde se cexpresen ¥ facilitar ta cuptacion de los microbes por las cules. Los receptares solubles soa los responsables de favorecer la depuracidn de los rnierobias en ta sangre ¥ asliquidos extracclulates, al promover su captacion por Jas celulas o af activar los mecanismos de destruccion extracehalar. © Losreceptorespara elreconocimienta de patrones perte= necientes af sistema inmurnitario inmate estén codifien- dos por el ADN ea linea germinal. Las infocitos T y B. {que son los principales componentes de Ia inmuritad adaptativa, recurren al reordenamiento de lox genes sométicos para generar sus receptors detantigena tvéa- s¢ capitulo 8). Como en fa linea germinal puede codifi- ‘arse tin nidmero de receptores mucho menor que los ‘que pueden generarse por reorsdenamientos génicos, el sistema inmunitario innato tiene un repertorio de expe> cificldades restringielo, Se calcula que en los microbies esapazdereeanecer unos 10% patrones moleculares. En cambio, el sistema inmunitario adaptative llega 4 reeo- ‘nocer un minimade 10 antigetos distintos. Astmismo, también permite distinguir entre los antigenosde diver fhicrobias de la misma clase y hasta entre antigens diferentesdeun misma microbio, mientras que lainmu- nidad innata xélo consigue discernir cnre clases de imicrobios © Aparte de los productos microbianés. el sistenia de la inmunidad {anata también puede recomecer <élilas huéspedes agredidas 0 lesiouadas. Las céulas agrestidas 0 lesianadas a menudo expresan moléculas que no apa- receatcan profusidn en lavcélulassanas. Diversos recep- tores del sistema de Ja inmunidad innaia teconocen fsfos moléculas, come los pratefnas del shock térmico. dleterminastas mo}éeulas similares a complejo principal de histocompatibilidad (CPH) de la clase |, ylns fostoe pidos de membrana alterados. Su exprest6n puede cre- cer en las célulasdieectamente infeciadas.o en lasqut 36 encuentren en sus inmediaciones, De este modo, Is nmunidad inmates espns de contarbutr w eltrminar las celulas que alojan microbfox, aunque lox penducton icrobanes no se encuentret expuesios Sobre tasupet~ ficie celular, Despuds de esta inaroduccidin general sobre la inmunidad innata, pasamos a explicar las principales tipos de recepto~ res para elrecanocimiento de palrones, y aantinuacién los iversescampaneates de ia inmunidad innata une por une, asi como sus funciones en ta defensa del hiacsped, Receptores celulares para el reconocimienta de patrones {Ung amplia gama de tipas celulares expresan receptores para ol reconocimiento de patrones y par tanto. participan tras respuestasedela rmunidad innata, Entre ellos fguran Jos neutrils. los macr6figos, las células dendettcas y las ccélulasendotellales, que anaiizaremos masadelante-en este capitulo. Ademas, también lo hacen las células epitliales, Jos linfocitos y atts tipas de célules. Estos receptores para ‘elreconocimfento de patrones asociadosa tas cétulas estan presentes sobre su superficie en ins vesictlas endosdricus ‘yen clctoplasma, preparados para reconocer los microtsios ‘en cualquiera de estos puntos (figura 2-1), Los recejiares para el reeanncimiento de patrons se enewenar vineula- dos alas vias de tranemisi6n de sefales intracedulares que activan diversas respuestas en las células, camo la produc- -cionde moléculas que fivarecen a inflamacién yedefienden cant los mierobos. Receptores de tipo toll (RTT) Los receptores de tno fll format sna familia de recepeores ae el recomactntente ce patromes conservadas «fo largo fe tr evolucidin y expresnados en rumerosostipos celucares, (que ocipain lugar esencial dentro las respuestas inm- ‘altars imnaiacss tox sierobios figura 2-2 euadio 21). En tun principia, tolls identifi como un gen de Dracophila (que participa durante Ia embriogenia dela mosca en ct est Ibecimienta de su wjedarcovental, pero ms rare x escu: brid que a proceina wol/tambign intervenla en lasrespuesias antimicroblanas. El horabre tiene once RIT iferentes. que recibven elnombre de RTT 1a 11, En su region eitaplssmica, RTT de superficie Nodes bectvanas ‘agelina, ec. FIGURA 2-1 Laper qe cipanas malecuay pare ot eonoel- ‘ines Gepatroes el aaron os eos. Sinnne nescase prea voncersatte se atone poronecon fedsia lariat tans Fra’ Th corsou ATT 2.44 wore Stow'e siete cote: Sone poco unre ou aon Tedccuares nonaaot 9 lon ptagorn exacahlaes Or Micron nemo todeorent coma tanTT3 7 Oy verenscpeid ae ocooc oe Soaor aceon Oe ot Ta bos tagctados gov tas coo Lan cist tere tree or sores Crlamens rerte ow nionson mona lentes ‘mis aseunee en wen capac, toma a fan Se otras A {oa reenact on prppcanos baer, wr ude Sv Torbe so noenton OX. ue seo 8 8 vceCap 2— NMIURIDA ITA Sateen ular id Los AIT son tmeeptores tancmisores do sefaies da-mem- coneervedos durante la evolucion y estin prosentoa en Cae. rena que owpen in higor bundamental an ls deters ivtata. nharhabelts elegans, Droscohey tos mamilecos. Existen '2 Cons os microbos. Les genes ATT han pormaneeise miry ganes ATT en los marneres fen el hombre se expvesan 1), ®—__ @ Transmisisn de sefiaies por et ATT | Estructura del ATT Secu opebdas sas wn oct secuacia tac Sievcnere Doin TR ne " Tec 8 oe, ‘Contras todos contienen un dominio de homolngiaal receptor _céulasdondrca, os neuroios as ceuts eptenles de folU/I.1 FTIRD, quesesalta fundamental para la transmisién la mucosa yas céulas endatetiales. ide las se“lales (vase cuaero 2-1), Los principales tiposs elu. Las RET de los mamiferos pacticipanen ta respuesta atipas laresdandeseespresan os NTT abarean Insmacrofagos, las wnuydlivergenies de matéculas expresudas habitwalmente por‘Seceién | —INTRODUCEYDN AL SISTEMA MUNA Mag ieee sate aur Ce Re W ci UW cat ens ne etait ON ‘que siempre son guccproteings integrates da membrana del ipo | que contianan ropeticiones carpedas de leucine fan ‘quesiias on sus tegiones extraceldares por unas secvercis, [Camctediticax con sbyandante cistoina ¥ por un dominio de hhomologia TIA an 2! citontrama tvdase figura) Los. gominios TR tambien aparecen en i cola chtopitsmica de fs teeta rs para las cocinos WL} 6 1L-F8, yl ATT, WALL y Ma AL-AB mowzan-unss was le wansmesion da sefaias simeares La rediocristatograla y 6 andlss de rutscicnes san des ‘matodes. empleados para estuday ios lugares de Non del FATT a fas igandos macrcblarcs. Hasta hoy, siquon sin cone- ‘corso los tundamentos estructursies corresnoniertes a 5A ‘versa ‘La transmision de-sefiies a cargo do estos recaptores recuierela denetancdn de sus puted ‘on ty membrana celular. lo que a veces entra ts homod ‘mariaacién de dos proteinas idéntices de ATT. ¥ 0 wecns la heterocimanzisdn ow doe distmas El repartone te espoo- Ficidades qua sbarca el sisters del AFT parece diatarse pot ‘6 copaciced pans formar hetsrodimercs ome #1. Par ejem- lo, hacen falta los dimaros de TT? y RTTS para respond 2 los peptidaglucanas. Estas wspeciiodsces también extin infiidas por diversas moidculat avctares ciferantas al RTT, Esto se conace mis peotundamonte en sl asa dal ATTA 30 ligands LPS, Et LPS se fz primero a i protnra soiuble Ge Uunign » LPS (LBP1 en i sangre:o en fouido extracel, y este complejo sive para facitat su orice wlCO1S, qua astt [recente come provaina plosmutica soluble y como proteina terrane iada a ghcotostatitnositok on mayors oe lat c@lvign eeapto en el endoteie. Una vex gue ef LPS 20 ure al CON, la LBP ne dacs, ved comple LPS-CDNA este bles une wineuaodn tsica con et ATTA. Ota protwina extra ‘celular aux lamade MDZ tarbién se une al complejs con LCD I4. Tonto ol LPS come el CD¥4 ya MO2 son recesarion ‘Bafa que ona efi la vanamiion de weales inducida por ‘el pimero, pero todavia no asta claro hace faa una iita- accion fisiea eects del LPS oon ef RTT4, En los compieyos ‘Oot RTT, laa diversas combinaciones do micléculas auséiares pueden servirnare aber el abanion de productos merobianos Cagaces de suscta tira respuesta de a inrnunidadionata. Por ejorrpta, fos. COM las MD? estén agocadas a compieias can otter RTT fp. oj, RITZ), Los datalles sobve fa tronsinisitn dn setts a cargo det TT 2cupan el naciea da.una acta investgscion, tx reuniéet ie las nuevas informacones rece obtendas no hace iis ‘quecambar nuestra dass sobre ls vias ave sgue; la expe ‘Soioe ofreccs a contisuscitn feciita una panacimica genie faemrca de las conocimientos actusies. La denertscite dat [RTT provocads por un igande permite fa union au cola cito- fidsmica de unas. proteinas. adaptadoras contenidas 99 ‘Gtoplaema, a avd 82 las intwraceiones hormotipes entre Jos domirias TIR presences ati el ATT ert ls protean ‘tadoén, Cuatro de astos adaptadores son MyO5, Mal ips. ‘na seeptadora da,tipo MyDBENTIRAP.(proteine adagtadora ‘eu contene ol dorninio TI), TRIF iadaptedor qua cxntene [El Goming TIM inductor ao snertaran Wy TRAM trolécula adaceacora reoccneds con TRIF), Les csbios RTT erngiaan diversas combinaciones de adaptadores. segun ae explca ‘is aelante. 10 que sienta las baxeo de los etecios comu nes posteriores, exchuaivos de los RTT. En tacos tos casos las protomnes adaptadotas fesuitan oaciovas pa el ensaen ‘oye de compas sefslzedores, qua abarcan protein cine ‘S98 ermulmante rmambsos de ia fara IRAN) y TRAF Un elocta ulterior do te transerision do safes por et ATT que resulta Reenental a a actvsctn dol factor rartenp- (con N-xB, request necesario para fa expresion de mucho (genes relacionados con aivraicidad rata y lainfiemiacion. En {as iulas en rapeo existen. dimeros funcionales del NF-xB ‘que 56 encuentran en estado inactive'en el citopssind, 59803 | unas prateines inhticoraslarnadas cB. Ln octcacion dei + 6 ne pane en marcha-cuando las setles provocan ta dare cacen de aster protelnat eB, 8 waves ie un compieye ‘enerr-ico denominace cinaea de ff TKK Los mesmos ATT ‘due propica I actvacitn dal NF-xf también toaien gar ger {We betuecien de oto fabioe de tranécrpcin llamado B&t ‘Estps das procesos supsret una ida oof Ib Hamish oe ‘sefies qua depense cals proteia ediptadora MyDBS (viase tural. Todos os ATT excepto RTS se unen 2 MyDBS: que. a mayor oe los Gaga, Interecciona a contnuacon con lox ‘riemnbree de i forila ca la cinsa ascciads al receptor de I (ORAK), las potas IRAK hacen la mma con el tector aso ‘ade al fecoptor del TNE B(TRAPS) vlonctan EITRAFS, oo tavorece th Ubseuiiran de tas mokicus: sefsizacoras Ute ‘ores, entrnuld in onasa 1 seta pot of FCT TAK. ave a ‘54 verx pone on marche las cascacis de ls proteia cia act ‘vane ritipenceMAPIy el inher dois conana dat NFB: ‘he. Las cascades de tn ohana MAP ya onase hf conduces 0 ls atreocon y als icalancién on a nixioo'de tx factores 90 (a a Rie y ef NEA, resoectivacronte E]ATTA que respcnde alos LPS boctenancs tvéaae cue ‘ro 16-1 6n el eaptulo 51, mavilza como meio dos.vias do ‘varamision da sefiaies Gerentes, que ubizan un par de pi ‘eldas eaaptadoras cistintas pertenecientea a i feria THR EA una Oo ofa, 0 rechten MyOB8 y Mal TIRAP. que conde ‘cena la ctiveeiin del NEE a avs ala RAK, ot TRAF-S y Ia TAK! Ervia segund, eo rectutan TRAM y TALE y dan fugat snl activacén del factor de restvests al interferon 2 (IAF-SI 8 waves 3 ln TBE. El AF-3 #8 un factor de transcrpcsia ae potancials expresion de las genes cocespardéientes al inter fecén de too 1 UFHa @ IFA-B), Por tanta, is tranemsion de satoles det RYT wwmbien puede ncaber ea ls expresiGn de una gran vartedad de genes nflamatoris y antvnices "ELRTT@, Que reconace @ ABN CoG sin metiar bactoriano-y vielen en los encosomaa, reclua of MYOBE. lo que desenbocs ‘ens acfvpcien dot RF-7, tn factor de wanscripccn que, comma 1 RF, da para que se exprese ol pon del ederén de tino {La eanserisn ce sahalos ool ATT raminan activa el NK Un stecto ultenor fundamental en la transenisih do sofislas dol ITT consiata an ta acnicitn dot FF-37. que ‘non factotee ofa traneeripeibn necesaios pate in aipresin- de Jos penes coriespondientés al ioterlen de tipo | UFN-a a IFNBh-ELRTTS, gut es ol receptor endosormico para oi ARN ‘Beatensro vice, activa of FFI. No 38 une al MyOBB, sine ‘qua \ilza lu proteins sdspmadeva TRIE. que acta fa TBR \pnasa. Ge union al activador del NFB saociach los mien bres de i farniia de! TRAP) A continuscibn, is TRIF pena en ‘marcha ef factoc Ge transcripcion IRF-3. que estirnia la wxore- ‘dn da los gones paid al interferon de tino |. Las intertorones 1 too | son unas eitorinas que bioquaan famuitiolieacon vt a an ins oblulas. Par tant. los patrons moleculsres prod ‘clad fOr loa rus ID: el ARN bicatenanc! movtizan ios TT que sstimulan ie tranacripcion de citocinas antivrcas. EI ‘TRAF- wambidn feauts teclutida por el eomesay tranarmaoe (eases x9ucId0 por ls igandos dei ATT, lo que da lugar ‘ala activocién del NFxB.lis ciatasmelcrabianas pero no por lox popiane manlforas (dase figura 2-2). Los RTT esti presestes en la superficie Celular y sabe las miembeanas intraceulares: por consigulen- {e, wana sercapaces de reconocer microbios en dversos pun tosdeln clula, Entre productos microbianms que estima lan sue sefates pueden clarse los LPS de las hecterias igramnegativas ls poptidoghucancs de las hres ls Fnaproteinas bactetianas, el deido ipoteleaicn, el lipearsbi- femanano, ef cinasan, la protein bacterianaflagel flge- lina, Ex protein de fusin del virus respiratorio sinciial, las estructuras CpG sin anetilar ef ARN bicatenaria y ef ARN ‘monocatenaria Los RIT. 7, dy Sse expresan bésicamenteen Capi —INMUNIDAD INNATA, 4 iterior de fas cts sobre el reco endoplésmico RES y Jas membranas de los endosamias, donde detectan kos acids nucleicos microbianes (vissefigura2-2, Aunque natadstos Higanidos de bos dcidos nucleions reconoridos por estos KIT son producidos exchusivamere por las microblon, los elabo rados por las-cétulas del huésped normalmente no se hadlan en las. zonas endosémicas que ocupan estes RTT. Dieha de ‘rm med, los KITS, 7,89. disanyzuen lasstustancas propias ide las ajenas segin el lugar celular dande se entcuentrers los Higandos a los que se unen. Aparie de estos RIT. hay otros receptores iniracelulares parael veconacimienin de patrons situndos ere ctoplasma, que comentaremos rs adetate, xp Cltocinas inflamatorias (FNT, IL-1, 1L-12) ‘Quimiocinas (IL-8, MCP-1, RANTES) Moléculas de adhesion endotelial (selectina E) ‘Moideulns coestimuladores (CD80, COB6) Citocinas antiviricas ‘N-cull) FIGURA2-2 ATT de les mamiforos: especificidades, mecanismos de wansmision de sefales hisicos y respuesta calulares. Se oes loa igandon a ne RTT jan aos eemoros de os TT Que 80 unen a sos. eapucialnecie Obsdrvese aoe akgures RTT we arzrssan en ka wndo- Soros y vos sve a sunarticn collar ydane fqurn7). Los pasos tucne on ls Warw'neen so safes a AT. myerpsteacosirsearants paral RTFS ye ATTA, son opicables wcos ka dems. Eno cuadio 2:1 ne factar mayors Getaies svat aa de rans de ses,| at INTRODUCCKON AL SISTEMA INMUNITARIO Wartas vias ce transrisién de setales vineutan el reco- ocimiento detostigandias microbianes por et Ta taacti- vacidn de factores de transcripcién, Jo que deri en ta, ‘expreriin de genes Iniportanies ara tas respestas ini ‘ndtarias innatas vase cundro 2-1), Estas vias se ponen en marcha por launidn del lipandoal RTT a superficie col Jaro tmbién en ef Ro on los endosomas, laque da lugar a ladimerizacténdelns proteinas que lo companen, Este pro ‘ecso Vaseguide parla ecoleceién de proteinas adaptadioras ‘que contienen el dominia TIR, con etobjetiva de facittarta ‘saptaciéin y ta extimulacion ce diversas proteina cinasas To que culminaen la activacién de distintos factanes de trans- *ripeiéin. Las principales moléculas én las que las vias de transmisiin de sefales del RTT cumplen estafuncion somel octor nuclear sft (NF-KB), la PAI, chIRF-3 yl IRF-7. ELNE- kB y/olaPA-1e¢timulamiaexptesidndegenesquecadifican ‘muchas de las moléculas implicodas en la respuesta inmi- nitaria innota, y que expondrenios min adelaite ei este capitulo, eoio eitinas inflamatorias (pe, el TNE y}aIL- 1), quimovinas{p.},, C12) y moléculas de adhesion endo- relia (pe. la seloctina 1). F1 1RE-y ef IRF-7 favarecen la expresiénde los genesdelinterferdn (FN) a/f.importantes ‘para las tespuestas inmanitarias innatas frente a los virus. EL empleo dle varias proteinas adaptadoras diferentes por los idistintos RTT aporia ciert variabilidad en el tipo de lates> [puesta celular estimulada porlos diversos productos micro- Dbianos. Otros receptores para el reconocimieato de patrones. Aparte de los HTT. exsten otras elases de receptores cta- “plasniieos yee la membrana plasmdtica quese expresan on distintos tipos celulares y reconocen moléculas microbie- fnas véansetabla2-2y Hgura2-1), Algunos de ellos transmis ten seftales activadoras. de forma parecida a los RTT, que favorecen las respuestas inflamatorias y potencian fa des- tuccidn de los microbios. Otros participan sabre todo on la capracién de fox microbios por lax fagocites, tal como comentaremoxcon detalle mas adelante © Las lectinas de tipo © son una gram familia de maléculas ligatloras de lochitratosdéecarbono dependents de cal co, expresadac sabre fas membranas plamaticas de los mmacrbfagos. las cétulas dendriticas y otras leucocitis, Pueden distinguirse diversas clases cuyas especificida des son diferentes, y sus funciones no se conocen mis «que parcialmente. Algunas de elias econocen estructur ‘ax presenies cn lnshisratosdecarbono que existen en las pparedes celulares de los microorganisms, peto ino en [as eélulas de los raamiferos. El mas eonocid es el det receptor de manosa, que interviene en Ia fagncitosis de lon mieroblos sega se explica mas adelante, Otra lect ‘nade tipo Cllamada Dectina 1, que se-une a les ghucanns ligades a 1.3 y b-1.6 existentes en las paredes selulares de leshongos, genera unas-sefiales que quedan interrum.- pldas por las vias de transmisidn de setae del RTT. © 19s receptores fagociticns aharcan tn grupo de maléea las dispar desde el punto de vista estnietral y Aaneional que presestan eorno earacteristica canntin su interven eign en In eaptacion. por las células de las Hpoproteinas toxidados. Algunos de los principales ejemplos. que se fexprosan en fos fugocitos sors CD36, CD68 y SRBI. Los reveptanes fagociticos partcipan nl isiopatologia deta ateroesclerosie debido a la generacién de chilis expu: ‘mosas cargadas de eolesterol: también reconocen a las riicrobiose intervienen en su eaptacion por los fagocttos, firetianddo parte de ls respuesis inmunitarias innatss. ios reeeptores de N-formil Met-Leu-Phbe, ente ellos FPR \y FPR, recasooen péptidos cortos que contienen rei ‘duos de Nformilmetionina. FPR y PPRLI sé exptesain en los neurréfilos yen los mactifagns, respectivamente, Como todas fas. proteinas baeterianas.comienzan por ‘-formilmsetionina yestoxslo wxcede conunas cuantasde los mamiferos (dinlcamente aquellas sinetizadas en el interior de las mitocondrias), FPA y FPRLI offecen a los fagocitos la posiblidad de detecta ls proteins acteria. asy responder ells, intre tos ligandes: ce union a ecos receptares Gguran algunos de les primers factores quir imloticicos de laskeucacitasen kbentficarse y de fos mds ptentes. FPR y FPRLI pertenecenta la superfamnitia de las Feceptares acoplados ala proteina (G) fjadores de tifos- fato de guanosina (GTP) eon sieve dominies transmem- Dbranatios. gual que los eceptores de quimiocinaa, en exte casaponen en marcha las respiestas intracelulares a tra- és de las proteinas G trimérieas. En tina celula en repose, su asociacidnal receptor da origen a un complejo inactive testable que contiene diforfato de guanasina (GDP) unio 1 las subunicades Gt. La ocupacid det receptor por el liganuiaeserntroca en un intercambio de GTP por GDP La ‘modilltad de fa peoteina G lkgacta al GTP activa numers- Sas eres celularos, entre ells una iafirma do a fosfo- tipasa C expecitica del fosfatidilinositol que sire para cle- var elealeo intracelulary actvat la protein clnisa C. Las provetnas G también estima casnblosen etettoesqucte- o.que reduindan en una mayor matitidad velular. Los NUR (NACHT-LRR} son una familia de moléculas citoplismicas, earacterizadas por la presencia de deter- ‘minadas estructuras eonservadas.en sis dominios, que sirven. coma sensotes intracelulares ale las infecciones bactorianas. Se sabe que varias de sus miembros se unen a ligands expecificos ene interior de lx cul y panen ‘en marcha cascadastransmisoras de sefiales que activan tas resputestasinflamatorias, Un subeonjunto de log NLR recibe cl nombre de Nod (dominio de ollgomerizacin para la unién a aucledtidos) y otra suis se Hama ALP (proteinas que conticnen dominios NACHT, LR y de pitina),Tresde los NLR. Nod! Nod? y NALPS, recoio- ‘cert los derivadas deus peptidoglucaios, un componen- te frecuente de la pared eelular en las bacterias. Desputs dde hacerlo, reclutan la proteina cinasa RICK, que se Incorpora a las vias sefalizadoras ulteriowes para da ugura laactivaciéis del NF-xBylaPA-1,ya a producct6r de clocinas y atros mediadores dela famuniead inna. Parece probable que fos. NLIC se tunant también a otr05 productos microbianos. ‘Tas peoteinas.que conticnet un camino para ta activa cl6n y cl reclitamlento de las easpasas {CARD), evice ellas el gen induce por cio retinoico (WG-1) yet gen ‘sasnciado ala diferenciacién del melanoma (MDAS}. son receptorescitopldsmieessque sexinenal ARN Viti A tra ‘vésde sus dominios CARD. RiG-l y MDAS mavilizan cas ‘cadas transmisoras de sefiales en. las que participa to TBKE, circunstancia similar a fo que acurre en ta via transinisora de seftales del RTTS comentada nies. Final mente, estas vias ativan los factores de transeripeién IRF-3y NF-<8, que estima ta expresiin de bos interte rones antiviricos de to T.Caputo 2 —inauNOAD aA | Tabla 2-3. Componentes de la inmunidad innata COMPONENTES DEL SISTEMA INMUNITARIO INNATO 1 sistema inmumitario jnnato est. compuesto por barreras epiteliales,célvlascirculantes yssulares y protinas plasia- teas (tabla 2-3), Lane principales eelulas efectoras de laine niadininatason los neutr6ilos tos fmgocitox manaruscleares \iloslinfacitos eitoiticos naturales (NK, Su misidn estribaen 2110s mierobos después de haber abierto una brecha ni lasbarrerasepiteiaies y haber penetrado on ns teidosoent ln cireulacién. Cada uno de estos tipos celulanes ecupa un Iga distinta ena respinesta a su entrada. Parte de las céha- las encargadas de ta inmuniad innit, en especial hos ‘macrifagos y los linfocttos NK. segregan eltoeinas que act- ‘van los fagocitos y-estimulan la reaccion cefular de este pros eso, Harnad inflamacién. La inflamacién consiste en La atraccidn de lasleucocitos hacia un focodeinfeecién yla extra ‘asacidn de diversas proteinas plasiatieas, asl camo la act- vacién de ambos shri pam elonngr el mirooeganiy ‘mo. Como veremon mas adelante, lain lamncién tambien puede dafiar lov tefidos narmales los microbins penetran enweirculacidn, san eombatidos por diversas proteins plas- Interteucina:| Tar A tach vendomacorde seamicns TNF. factor de necrosis tumoral initieas. Las principales proteinat cirenlantes que intervie ‘nen ext fa inainidadinata son ls del ssterna Gel comple _mefito ¥ottas que reconiocen esaructuras mierobianas, como ‘alectina de unién a la manasa. En tos préximos apartades, ‘deseribimos las propiedades de cada uno de estos compo- "nentes della inmunidad inna y sus funciones ‘Barroras opiteliaies Las superficies intactas de fox epitelios forman una barrora {isi entre los mierobios del medio externo y ef tej sel Juésped (figuea?-9). Lostreselementos de separacidn pein sipales entre el media el huésped son lapel las supert- ‘les mucosas de los aparatos digestivo y respiratorio Todos ‘estan protegidos por unos epteios corkinuos quelmpicien 4a entrada de las microbios, y la pérdida de su integread sole predisponera una infecci6n. Los epitetas, 1 mismo que algunas leucoctns, prtucen pépiitas ota de ‘antimierobianas. 13% ‘eferainas y ls eatelicllnas forman dos familias le cator peptides amimnicrobianas,dstintas desde el punto de vista ‘structural. Las defensinas son pequetios péptidas cation