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CEBADOR

enfermedad de Alzheimer
David S. Knopman1✉, Helena Amieva2, Ronald C. Petersen1, Gäel Chételat3, David
M Holtzman4, Bradley T Hyman5, Ralph A. Nixon6,7y David T. Jones 1

Resumen | La enfermedad de Alzheimer (EA) se define biológicamente por la presencia de placas que
contienen β-amiloide y ovillos neurofibrilares que contienen tau. La EA es una enfermedad
neurodegenerativa genética y esporádica que provoca un deterioro cognitivo amnésico en su
presentación prototípica y un deterioro cognitivo no amnésico en sus variantes menos frecuentes. La
EA es una causa frecuente de deterioro cognitivo adquirido en la mediana edad y en la vejez, pero su
impacto clínico se ve modificado por otras enfermedades neurodegenerativas y cerebrovasculares.
Este Manual concibe la biología de la EA como el trastorno cerebral que resulta de una interacción
compleja de pérdida de homeostasis sináptica y disfunción en las vías de eliminación endosomal/
lisosomal altamente interrelacionadas en las que juegan los precursores, las especies agregadas y los
productos modificados postraduccionalmente de Aβ y tau. papeles importantes.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno
neurodegenerativo caracterizado por placas extracelulares que
contienen β-amiloide (Aβ) y ovillos neurofibrilares intracelulares
que contienen tau. La EA típicamente se presenta con un
deterioro cognitivo amnésico prominente, pero también puede
manifestarse con menor frecuencia como un deterioro cognitivo
no amnésico. La presentación de AD con dificultad de memoria a
corto plazo es más común, pero también se presenta deterioro
en el habla expresiva, el procesamiento visuoespacial y las
funciones ejecutivas (agilidad mental). La mayoría de los casos de
AD no se heredan de manera dominante y existe una relación
compleja con la genética en muchas personas con AD.
La gravedad del deterioro cognitivo en pacientes con EA varía.
Las manifestaciones más tempranas pueden ser una disminución
subjetiva de las capacidades mentales en ausencia de un
rendimiento deficiente en las pruebas cognitivas objetivas.1. El
deterioro cognitivo leve (DCL) se refiere a la etapa sintomática
más temprana del deterioro cognitivo en la que un solo dominio
cognitivo o, posiblemente, varios dominios cognitivos se ven
afectados al menos en un grado leve, mientras que las
capacidades funcionales están relativamente conservadas.2. Por
el contrario, la demencia se define como un deterioro cognitivo
de magnitud suficiente para afectar la independencia y la vida
diaria. La demencia de inicio gradual y progresión continua con
síntomas y signos amnésicos prominentes es el fenotipo clínico
prototípico de la EA.3.
La EA se consideró originalmente una entidad
clinicopatológica, por lo que, si el paciente cumplía el síndrome
clínico de una demencia amnésica y se descartaban otras
condiciones, se podía asumir que la patología de la EA era la
causa.4. Sin embargo, la mayor sofisticación clínica junto con los
✉Email:knopman@
mayo.edu biomarcadores de la EA, a saber, el líquido cefalorraquídeo (LCR)
que afecta a diferentes aspectos de la cognición. Cabe destacar
que existe una mayor apreciación de la relación entre la EA y
otras etiologías del deterioro cognitivo. Aunque la demencia de
etiología múltiple (que es el término preferido sobre "demencia
mixta") no es el tema central de este Manual, es importante
recordar que la patología de la EA rara vez se presenta de forma
aislada en pacientes mayores de 65 años.
Este Manual revisa la epidemiología de las
manifestaciones cognitivas de la EA y destaca los principales
factores de riesgo de este trastorno. Además, este Manual
resume la fisiopatología de la EA desde la perspectiva de un
trastorno sináptico y revisa los avances en su diagnóstico,
incluido el diagnóstico clínico y los avances en
biomarcadores, así como el manejo y la calidad de vida de
las personas que viven con deterioro cognitivo debido a la
EA. y la de sus cuidadores.
Epidemiología
Incidencia y prevalencia
La epidemiología de la EA está entrelazada con la de la demencia
por cualquier causa5,6(Higo.1). Aunque la EA es la causa más común
de demencia7, la demencia puede ser causada por múltiples
patologías neurodegenerativas o cerebrovasculares,
particularmente en pacientes mayores8,9. De hecho, en un estudio
de 184 personas que cumplieron con los criterios
neuropatológicos de investigación para la EA9, el 31 % tenía solo
patología de EA, el 22 % tenía patología de EA más patología de α-
sinucleína (cuerpos de Lewy fuera del tronco encefálico), el 29,5 %
tenía patología de EA más patología de TDP43 (inclusiones de
TDP43 en el hipocampo) y el 17,5 % tenía patología de EA más
patología de α -sinucleína y patología TDP43. Dentro de cada uno
de estos grupos patológicamente definidos, entre el 29 % y el 52

https://doi.org/10.1038/
y los marcadores PET para Aβ y tau, ha transformado el concepto % de los individuos tuvieron al menos un infarto (microinfarto,
s41572-021-00269-y de EA en una condición neurobiológica. infarto lacunar o infarto grande)9.

ANÁLISIS DE LA NATURALEZA|PRIMEROS PARA ENFERMEDADES|ID de cita del artículo: (2021) 7:33 1

0123456789( ) ; :
cartilla
Direcciones de los autores
1Departamento de Neurología, Clínica Mayo, Rochester, MN, EE. UU.
2Inserm U1219 Centro de Salud de la Población de Burdeos, Universidad de Burdeos,
Burdeos, Francia.
3 Normandie Univ, UNICAEN, INSERM, U1237, PhIND "Fisiopatología e imagen de los
trastornos neurológicos", Institut Blood and Brain @ Caen-Normandie, Cyceron, Caen,
Francia.
4Departamento de Neurología, Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, St.
Louis, MO, EE. UU.
5Departamento de Neurología, Hospital General de Massachusetts, Boston, MA, EE. UU.
6Departamentos de Psiquiatría y Biología Celular, Centro Médico Langone de la Universidad de Nueva
York, Universidad de Nueva York, Nueva York, NY, EE. UU.
7Instituto de Neurociencia de la NYU, Centro Médico Langone de la Universidad de Nueva York,
Universidad de Nueva York, Nueva York, NY, EE. UU.
Se espera que la prevalencia de la demencia por cualquier
causa aumente de 50 millones de personas en 2010 a 113
millones para 2050 en todo el mundo.10. Aunque la prevalencia de
la demencia ha aumentado en los países de ingresos altos y
medios/bajos durante los últimos 50 años debido a una mayor
esperanza de vida11, la incidencia de la demencia ha disminuido
ligeramente en algunos países de ingresos altos como EE. UU.,
Reino Unido y Francia11. Por ejemplo, en el Framingham Heart
Study, la tasa de riesgo ajustada por edad y sexo para la
demencia incidente en personas mayores de 60 años fue de 3,6
por 100 personas a fines de la década de 1970 y principios de la
de 1980, pero de 2,2 por 100 personas a fines de la década de
2000 y principios de la década de 201012. La menor incidencia de
demencia en las personas nacidas más recientemente podría
deberse a los cambios educativos, socioeconómicos, de atención
médica y de estilo de vida que se han producido en las últimas
décadas. En particular, un mayor logro educativo es un factor de
protección contra la demencia, presumiblemente porque
transmite una mayor capacidad para soportar las consecuencias
de las enfermedades neurodegenerativas y cerebrovasculares
(referidas como "resiliencia cognitiva"13). Sin embargo, los
intentos de probar las relaciones de causa y efecto entre los
diversos factores atenuantes y la incidencia de demencia han
resultado difíciles.12,14. Cabe señalar que la reducción en la
incidencia de demencia no se puede atribuir específicamente a la
EA, aunque un estudio neuropatológico encontró una tendencia a
una disminución del 24 % en la carga de Aβ en el cerebro entre
1972 y 2006 en una muestra de 1599 personas con una edad
media de 82 ± 8 años.15.
La prevalencia del deterioro cognitivo manifiesto aumenta
exponencialmente con el avance de la edad. De hecho, la
incidencia de demencia aumenta abruptamente después de los
65 años y continúa aumentando a partir de entonces. La
incidencia de demencia por cualquier causa en personas de 65 a
70 años es de aproximadamente 1 por 100 por año y aumenta a 4
por 100 por año en personas de 80 a 90 años.dieciséis. En un
metanálisis de 20 estudios de Europa y América del Norte, la
prevalencia de demencia amnésica diagnosticada clínicamente
(demencia atribuida sin biomarcadores de EA) aumentó de <1 %
en personas de 65 a 69 años a 7 a 8 % en personas de 80 años. –
84 años al 27% en los de 90 a 94 años17. En general, la incidencia
de MCI es aproximadamente el doble que la de la demencia a
cualquier edad.18. Los estudios que utilizan MRI y PET para
estimar la carga de la EA han estimado que el DCL con patología
de la EA contribuye a ~50 % de todos los casos de DCL19y la
demencia debida a la EA contribuye a ~60–90% de todos los casos
de demencia20. Otras etiologías,
2|ID de cita del artículo: (2021) 7:33
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como la enfermedad cerebrovascular y la enfermedad de cuerpos
de Lewy, puede contribuir en hasta la mitad de las personas con
AD21. El segmento demográfico de más rápido crecimiento en los
países de ingresos altos es el grupo de mayor edad (personas
mayores de 90 años), que es el grupo con mayor riesgo de
trastornos cognitivos, en particular, demencia de etiología
múltiple. Mejora en la supervivencia hasta la edad adulta mayor
en países de bajos y medianos ingresos11está impulsando una
mayor carga social general de demencia.
La prevalencia y la incidencia de la demencia se han estudiado bien
en los países de ingresos altos, pero se comprenden menos en los
países de ingresos bajos y medianos. Las estimaciones provisionales
respaldan la opinión de que la demencia es una enfermedad mundial
con poca variación en la prevalencia específica por edad entre las
regiones.22. La prevalencia de las quejas cognitivas subjetivas fue del
25 % en todo el mundo en un metanálisis de 16 estudios, aunque las
estimaciones individuales variaron del 6 % al 53 %23, lo que implica
diversidad en cómo se define el deterioro cognitivo subjetivo tanto
dentro como entre diferentes regiones y culturas. De manera similar a
la demencia, la prevalencia del deterioro cognitivo leve varía según la
edad: la prevalencia informada fue del 6,7 % en personas de 60 a 64
años y del 25,2 % en personas de 80 a 84 años en un metanálisis de 34
estudios de países de ingresos altos24.
Factores de riesgo
La edad es el factor de riesgo más importante tanto para la demencia
como para la EA. En la población anciana de todo el mundo, por
ejemplo, en personas mayores de 65 años, más mujeres que hombres
tienen demencia debido a un exceso de mortalidad por todas las
causas en hombres mayores de 45 años.11. Además, la prevalencia de
deterioro cognitivo leve puede ser mayor en los hombres; un estudio
encontró un OR de 1,54 (IC del 95 %: 1,2–2,0) para MCI en hombres
versus mujeres en una comunidad compuesta por europeos
estadounidenses25. Sin embargo, en muchos estudios, la prevalencia
de demencia o bien es mayor en mujeres o bien no encuentra
diferencias entre sexos26.
Los factores de riesgo genéticos para la EA incluyen raras
mutaciones hereditarias dominantes enAPLICACIÓN,PSEN1y
PSEN2y en variaciones genéticas más comunes pero de
penetración incompleta, comoAPOE. En conjunto, las
contribuciones genéticas representan solo una parte modesta del
riesgo atribuible que se manifiesta en la edad de inicio27.
La EA predominantemente hereditaria tiene una edad de
aparición de aproximadamente 40 años antes que la EA de
aparición tardía esporádica, pero por lo demás comparte muchas
similitudes clínicas, de biomarcadores y patológicas. Mutaciones
enAPLICACIÓN(que codifica la proteína precursora de amiloide
(APP)),PSEN1(codificando presenilina 1) yPSEN2(que codifica la
presenilina 2) explica casi todos los casos de EA de herencia
dominante28. Las personas con mutaciones en estos genes casi
siempre son menores de 65 años cuando desarrollan síntomas y
representan solo una minoría de las personas con demencia por
EA en este grupo de edad, en el que la EA y las degeneraciones
frontotemporales son igualmente comunes. Una rara variante de
APLICACIÓN (A673T) que protege contra la producción de Aβ y se
ha identificado la sintomatología clínica29.
Se han investigado más de 600 genes como factores de
susceptibilidad a la EA.APOEes un polimorfismo de
susceptibilidad y es el factor de riesgo genético más importante
para la EA que ocurre después de los 65 años. Transporte de la
APOE El alelo ε4 aumenta el riesgo de demencia de 3 a 4 veces
www.nature.com/nrdp

Enfermedad cerebrovascular
Esclerosis del hipocampo
EA confirmada por autopsia
Otros: FTLD, DLB puro, etc.
50
Prevalencia (%)
0 ("encubierto"), es decir, la pérdida de la homeostasis sináptica, las
0 40 50 60 70 80 90 100
Años de edad)
Figura 1 |Diagnósticos neuropatológicos que causan deterioro cognitivo en todo el espectro de
edad.La enfermedad de Alzheimer (EA) puede ocurrir sin otras co-patologías en personas menores de
70 años, pero otras patologías son comunes en personas mayores con patología de EA. DCL, demencia
con cuerpos de Lewy; FTLD, degeneración lobular frontotemporal. Adaptado deárbitro.5, Springer Nature
Limited.
en heterocigotos y de 12 a 15 veces en homocigotos en
comparación conAPOEε3 transportistas30. Algunos genes de
susceptibilidad, comoTREM2,SORL1yABCA7(árbitro.31), si se
combinan, pueden ser útiles en las puntuaciones de riesgo
poligénico, incluso teniendo en cuenta la presencia de laAPOEε4
genotipo, para predecir demencia incidente por EA32. Las
variantes genéticas raras conllevan un menor riesgo de EA que
las APOEε4 alelo; de hecho, la rara variante R47H deTREM2
transmite una décima parte del riesgo de heterocigosidad de
APOEε4 y todos los demás genes de riesgo identificados son 100
veces menos potentes queAPOEε4(árbitro.33). Mutaciones enmapa
(que codifican tau) no están asociados con la EA, aunque las
variantes de proteínas de unión a tau comoBIN1,CD2AP, FERMT2,
CASS4yPTK2Bson genes de riesgo en análisis a gran escala34. La
genética de las variantes raras ha jugado y seguirá jugando un
papel fundamental en la sugerencia de importantes mecanismos
de enfermedad en la EA.
Varios factores de riesgo potencialmente modificables que ocurren
en la mediana edad, en particular los factores metabólicos (diabetes
mellitus, hipertensión, obesidad y colesterol HDL bajo), pérdida de
audición, lesión cerebral traumática y abuso de alcohol, están
asociados con un mayor riesgo de demencia en la vejez, con relativa
riesgos de entre 1,5 y 1,8(árbitro.35). En etapas posteriores de la vida, el
tabaquismo, la depresión, la baja actividad física, el aislamiento social,
la diabetes mellitus y la contaminación del aire son factores de riesgo
de similar magnitud para la demencia, aunque varios de estos, como la
baja actividad física, el aislamiento social y la depresión, pueden tener
una doble incidencia. enlace direccional y puede ser parte de la fase
prodrómica de la demencia36. La diabetes mellitus y la hipertensión son
probablemente los factores de riesgo más comunes e importantes
para la demencia en la vejez, especialmente cuando esos factores de
riesgo están presentes en la mediana edad.37pero en la vejez también38
. Aunque hay alguna evidencia de una influencia de los factores de
riesgo vascular de la mediana edad en el Aβ cerebral de la vida
posterior39, tanto la diabetes mellitus como la hipertensión inducen
enfermedad cerebrovascular y se cree que afectan la expresión clínica
de la patología de la EA
ANÁLISIS DE LA NATURALEZA|PRIMEROS PARA ENFERMEDADES|ID de cita del artículo: (2021) 7:33
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cartilla
a través de los efectos modificadores de la enfermedad
cerebrovascular aterosclerótica y arteriolosclerótica más que a
través de un efecto directo sobre la biología de Aβ o tau40.
Mecanismos/fisiopatología
La EA es un trastorno de disfunción sináptica que abarca fallas
del sistema de circuitos corticales moleculares, celulares y de
macroescala que tiene una predilección por una corteza
cognitivamente elocuente. La fisiopatología sináptica es un tema
atractivo para unificar las observaciones sobre genética, biología
celular, neuropatología y las manifestaciones clínicas de la EA. La
patología de la EA se puede considerar como lesiones positivas
('manifiestas') que se pueden observar mediante microscopía, es
decir, ovillos neurofibrilares que contienen tau, placas que
contienen Aβ, glía activada o endosomas agrandados.
Alternativamente, la EA puede verse como un fenómeno negativo
neuronas o la red neuronal.
integridad. Si bien la biología de la proteína precursora de
amiloide y la proteína tau se destaca de manera destacada a lo
largo de este Manual, la aparente primacía de estas proteínas
como se incorpora en la hipótesis de la cascada amiloide41no
reconoce los muchos otros mecanismos encubiertos, no todos los
cuales se pueden cubrir aquí42,43, que se han hipotetizado como
relevantes. Comprender cómo los mecanismos que subyacen a la
EA conducen a la pérdida sináptica y neuronal, que son las causas
probables del deterioro cognitivo, ha sido un tema de
investigación sustancial, pero aún queda mucho por aprender.
Las moléculas críticas
La patología de la demencia por EA canónica involucra placas
neuríticas extracelulares que contienen Aβ que se
encuentran en una amplia distribución a lo largo de la
corteza cerebral y ovillos neurofibrilares que contienen tau
que ocurren inicialmente en el lóbulo temporal medial,
seguido por las regiones isocorticales de la región temporal,
parietal y lóbulo frontal44,45.
Los péptidos Aβ se derivan de APP (una proteína
transmembrana única que se enriquece en las sinapsis
neuronales).46) siguiendo la escisión de APP por β-secretasas
y γ-secretasas (conocida como vía amiloidogénica)47,48(Higo.2).
Las especies más abundantes de Aβ tienen una longitud de
27 a 43 aminoácidos. Después de la producción, Aβ se
secreta en el espacio extracelular como monómero.47.
Debido a su secuencia, Aβ (particularmente Aβ42) tiene una
alta propensión a agregarse, lo que ocurre de manera
dependiente de la concentración. Además de Aβ, se forman
otras moléculas (APPsβ, βCTF y AICD) en la vía
amiloidogénica. La escisión de APP por α-secretasa genera
APPsα y αCTF y previene la formación de Aβ; Posteriormente,
αCTF se escinde por γ-secretasa en p3 y AICD49. Aunque
todas las células producen Aβ, se genera en altos niveles por
la actividad sináptica y su producción y liberación están
reguladas por la actividad sináptica.50. Los niveles de Aβ
también están modulados por el ciclo sueño-vigilia.51. La
producción y liberación de Aβ en el espacio extracelular es
mayor durante la vigilia y la eliminación de Aβ a través del
sistema glifático es mayor durante el sueño.52.
De acuerdo con la hipótesis de que el Aβ, particularmente en
su forma oligomérica, es tóxico, el Aβ oligomérico interactúa con
el receptor metabotrópico de glutamato 5 y el NMDA.
3
cartilla
receptores53,54y parece interactuar con varios otros receptores,
como el receptor de acetilcolina nicotínico α7 y los receptores de
insulina. Además, Aβ también parece causar cambios patológicos
en las espinas dendríticas y la eficiencia sináptica. Aunque el Aβ
agregado es la lesión manifiesta que podría causar
neurotoxicidad, el procesamiento de APP desregulado también
puede tener efectos "encubiertos" en la función sináptica. Los
productos de escisión de APP tienen funciones fisiológicas
normales. Por ejemplo, APPsα es un ligando para un subtipo de
receptor GABA que modula la transmisión sináptica.55. Además,
otros productos de escisión, como APPsβ y APPsη, tienen
receptores celulares que sugieren que también podrían modular
la actividad sináptica.49,56y fragmentos no Aβ de APP, como
fragmentos C-terminales57, parecen desempeñar un papel
fundamental en la función endosomal y lisosomal.
Tau es una proteína asociada a microtúbulos que
normalmente está presente en el citoplasma de los axones.58
pero también está presente en los compartimentos
presináptico y postsináptico y asociado con la membrana
nuclear59,60. Tau se presenta en seis isoformas debido al
empalme alternativo de los exones 2, 3 y 10; las isoformas se
nombran según la presencia de tres o cuatro dominios de
unión a microtúbulos como isoformas 3R o 4R,
respectivamente61. La especie tau que ocurre en AD es una
mezcla de 3R y 4R tau. La función principal de tau es la
estabilización de microtúbulos.59,60. Tau puede volverse
propenso a las modificaciones postraduccionales y a la
agregación. Cuando esto sucede, se acumula en forma
hiperfosforilada en cuerpos celulares y dendritas. Tau se
libera al espacio extracelular por actividad sináptica62,63y es
absorbido por las neuronas postsinápticas y la glía64.
Las diferentes modificaciones postraduccionales de tau podrían
permitir que se absorba de manera diferencial en las neuronas
postsinápticas o la glía, se procese de manera diferencial o se trunque,
o que provoque una agregación sembrada. Además, Tau
a αprimera vía de la secretasa segundoprimera vía de la secretasa
α-secretasa γ-secretasa β-secretasa γ-secretasa
aplicacionesα aplicacionesβ
p3 AB
APLICACIÓN αCTF APLICACIÓN βCTF
AICD AICD
Figura 2 |Vías de escisión de APP. a|En la vía no β-amiloide (Aβ), la escisión sucesiva por la α-
secretasa conduce a la formación de APPsα y αCTF, que a su vez es escindida por la γ-secretasa
para producir el péptido extracelular p3 y el fragmento intracelular AICD. APPsα puede
modular la transmisión sináptica a través de un receptor GABA. b|El Aβ se forma en la vía
'amiloidogénica' por la escisión sucesiva de la proteína precursora de amiloide (APP) por la β-
secretasa en APPsβ y βCTF, siendo este último luego sometido a la γ-secretasa, produciendo
Aβ y AICD. βCTF juega un papel clave en las anomalías endosómicas tempranas en la EA.
Tenga en cuenta que la producción de Aβ es necesariamente en cantidades iguales a AICD y
APPsβ y en cantidades inversas a p3 y APPsα. Adaptado con permiso deárbitro.48, Elsevier.
4|ID de cita del artículo: (2021) 7:33
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las modificaciones postraduccionales afectan la tasa de
progresión de la EAsesenta y cinco. Hay evidencia emergente de que
ApoE66, TREM2(árbitro.67)y microglía68juegan un papel importante
en la neurodegeneración mediada por tau, aunque se
desconocen los mecanismos que relacionan la supuesta actividad
microglial con la toxicidad de tau.
Las tau 3R y 4R agregadas aparecen histológicamente como
ovillos neurofibrilares (agregados intracelulares de tau), hilos de
neuropilo (fragmentos de tau en el neuropilo) y neuritas
distróficas (axones degenerados que contienen tau y dendritas
que rodean las placas de Aβ). Aunque estas estructuras se
pueden ver en algunos núcleos del tronco encefálico en adultos
jóvenes69, la tauopatía en el lóbulo temporal medial es el sitio
inicial relevante para la cognición70,71. La tauopatía temporal
medial puede ocurrir independientemente de la patología Aβ72,73.
En algunos pacientes en los que nunca se producen elevaciones
de Aβ, tauopatía temporal medial (denominada en estos
pacientes tauopatía primaria relacionada con la edad)74puede
persistir sin la participación de otras regiones. Sin embargo, la
taupatía del tipo AD progresa fuera del lóbulo temporal medial
solo en aquellos con niveles elevados de Aβ en el cerebro.75–77.
Los déficits cognitivos específicos de la región que ocurren en
DCL y demencia reflejan la expansión secuencial de la
acumulación de tau desde el lóbulo temporal medial hasta las
cortezas de asociación temporal, parietal y frontal
interconectadas77,78(ver Manifestaciones clínicas).
La apolipoproteína E (ApoE) se encuentra en la encrucijada de
los aspectos mecánicos clínicos, genéticos y celulares de la EA79.
los APOEEl gen codifica la proteína ApoE, que es producida en el
cerebro predominantemente por astrocitos y microglía activada.
79. En humanos, hay tres isoformas comunes, ApoE2, ApoE3 y
ApoE4, que solo difieren en un solo aminoácido en la posición
112 o 158.(árbitro.79). Portadores de laAPOEεEl alelo 4 tiene un
mayor riesgo dependiente de la dosis de demencia por
enfermedad de Alzheimer80. Hay varios mecanismos por los
cuales ApoE puede influir en el riesgo de EA, uno de los cuales es
afectar el inicio de la agregación de Aβ en el cerebro al alterar la
eliminación y la siembra de Aβ.80(Higo.3; ver también Proteostasis
disfuncional, más adelante). Las tres isoformas de ApoE modulan
la eliminación y la siembra de Aβ en diversos grados, siendo
ApoE4 la que tiene el efecto más fuerte en la desaceleración de la
eliminación, seguida de ApoE3 y luego de ApoE2.
(árbitro.80). Respectivamente,APOEεEl transporte 4 puede causar una
acumulación temprana de Aβ de manera dependiente de la dosis antes
del inicio de los síntomas clínicos.81. Aproximadamente el 10% de APOE
ε4 portadores han aumentado Aβ a la edad de 57 años (según la
evaluación mediante Aβ-PET), mientras queAPOEe4 no portadores han
aumentado Aβ aproximadamente 7 años después82.
Los mecanismos precisos por los cuales interactúan Aβ/
APP y tau no se conocen bien.83–85. Los ratones transgénicos
con sobreexpresión de Aβ con tau de tipo salvaje no
desarrollan tauopatía o una que es diferente a la EA86,87. Los
animales transgénicos que contienen mutantes APP y tau
tienen interacciones entre Aβ y tau85pero no está claro si
este sistema modelo replica la AD humana.
Conceptualmente, existen varios sistemas celulares en los
que Aβ/APP, tau y ApoE pueden interactuar: la sinapsis53, en
microglía88y en el sistema endosomal/lisosomal/proteasomal
89,90. Alternativamente, los sistemas neuronales que
acumulan Aβ y los que acumulan tau pueden ser distintos
pero interactúan principalmente a través del conectoma.
www.nature.com/nrdp
 cartilla

CAA

Sangre Fuga de la barrera hematoencefálica

buque
LDLR LRP1
Barrera hematoencefálica

HSPG
neuronas
E4>E3>E2

ABCA1
Astrocito
monómero Aβ

ApoE

rico en lípidos
ApoE

Maduración de la lipidación de ApoE

después secreción por astrocitos TREM2
Inhibición del aclaramiento de Aβ por ApoE

ApoE promoviendo acciones sobre

diferentes procesos
ApoE que promueve la interacción con Aβ

Aβ pasando de estados monoméricos oligómeros de Aβ

a estados más agregados AβfiBrills Amiloide
Monómero Aβ interactuando con ApoE placas Microglía

Figura 3 |Interacción ApoE y Aβ.En una vía, el β-amiloide monomérico (Aβ) se agrega en oligómeros, luego en fibrillas y finalmente se convierte
en parte de las placas de amiloide. ABCA1 participa en la lipidación de ApoE, lo que tiene un fuerte efecto sobre la fibrilación de Aβ. ApoE forma
complejos con monómeros de Aβ y, al interactuar con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR) y la proteína 1 relacionada con el
receptor de LDL (LRP1), transporta Aβ a los espacios perivasculares alrededor de las arteriolas y las vénulas para su eliminación por la vía linfática.
El proteoglicano de sulfato de heparán (HSPG) también interactúa con LRP1 y Aβ e influye en su oligomerización. Dentro del espacio perivascular,
Aβ puede agregarse, lo que conduce a la angiopatía amiloide cerebral (CAA), que a su vez puede dañar la pared vascular y provocar
microhemorragias. A través del receptor desencadenante expresado en las células mieloides 2 (TREM2), las lipoproteínas, incluida la ApoE, influir
en las propiedades fagocíticas de la microglía y podría influir en la eliminación de la placa. Adaptado con permiso deárbitro.80, Elsevier.

Pérdida de la homeostasis sináptica acumulación en sitios presinápticos y postsinápticos96. Estas

Las alteraciones sinápticas son un tema unificador central53,91
comprender la relación entre la neurotoxicidad de Aβ y tau, las
lesiones morfológicas de la EA y el deterioro cognitivo. La pérdida
sináptica está fuertemente correlacionada con la cognición en
pacientes con EA92,93. Las placas de Aβ están rodeadas por un
anillo de Aβ oligomérico soluble y contenido sináptico reducido
que se extiende por ~50 μm, marcado por una pérdida de
marcadores presinápticos y postsinápticos53,94; dada la gran
cantidad de placas corticales en pacientes con AD, esto equivale a
una cantidad sustancial de sinapsis perdidas. Además, en
modelos animales de depósito de placa en los que hay poca
pérdida neuronal, se puede observar una pérdida adicional del
25% del contenido sináptico en el neuropilo entre placas.53,94; es
probable que ocurra un fenómeno similar en humanos. Estos
datos sugieren una fuerte interacción entre las especies
oligoméricas de Aβ que se cree que rodean las placas y el
neuropilo y la toxicidad sináptica.95. Los animales transgénicos
que sobreexpresan tau tienen una pérdida similar de sinapsis,
con tau
alteraciones sinápticas parecen amplificarse sinérgicamente en
ratones cuando los transgenes mutantes tau y Aβ se incluyen en el
modelo.85. Los pacientes con EA también tienen una marcada pérdida
de sinapsis estrechamente asociada en estudios transversales con la
presencia de pérdida neuronal, pérdida dendrítica, pérdida de
arborización dendrítica y formación de marañas.93,97. Es importante
destacar que la pérdida sináptica no es simplemente una parte del
envejecimiento saludable en ausencia de patología de EA en la mayoría
de las personas98; de hecho, estudios transversales en muestras de
autopsias humanas han sugerido que la pérdida sináptica puede
preceder a la neurodegeneración en personas con AD sintomática99,100
y, en modelos animales, es evidente que la pérdida de sinapsis puede
preceder a la formación de marañas101.
Además de la pérdida de sinapsis en la EA, varios estudios en
modelos animales y de laboratorio han sugerido la implicación de
una disfunción sináptica. En modelos de Aβ transgénicos de
roedores, hay hiperactividad del flujo de calcio dentro y alrededor
de las placas, que puede normalizarse al inhibir la generación de
Aβ con inhibidores de BACE102.

ANÁLISIS DE LA NATURALEZA|PRIMEROS PARA ENFERMEDADES|ID de cita del artículo: (2021) 7:33 5

0123456789( ) ; :
cartilla

Rab-PIB enfermedad de Alzheimer

βCTF
Rab-GTP
βCTF que contiene Aβ pobremente

endosoma
Rab5 autolisosoma acidificado
activación

Mal
acidificado
Pérdida de espinas dendríticas
autolisosoma

LTD/LTP
endocitosis defectos
lisosoma
regulación al alza
Quinasa
endosoma activación
ampliación
perinuclear
↑Fosfo-tau acumulación de Aβ
PAGS
PAGS Cognitivo
Ramificado PAGS déficits
Normal
columna vertebral

↓Acidificación
colinérgico fagóforo
PSEN1, PSEN2,
APP-βCTF, Aβ,
pérdida

↓Autorización
ApoE4,
autofagosoma
↓endosoma envejecimiento

transporte
autolisosoma
endosoma
y trófica
señalización
acumulación

Neurona

Microglía

Activado por ligando inflamasoma

canal catiónico complejo
Inflamatorio Maduro
lisosoma placa senil
citosol ruta citocinas senil
LMP formación
California2+
placa
LMP Microglía
ESAT6

Activado motas ASC Inmaduro degenerando

fagosoma catepsina B Astrocito
IL-1β neurona
(avanzado)
?
AB
CA074 oligómeros

Esterasas
ESAT6
CA074-Me
poro
distrófico
neuritas
Núcleo

Se desconoce cómo esta hiperactividad afecta los circuitos
neuronales cognitivamente elocuentes, pero se supone que la
homeostasis sináptica alterada juega un papel.103,104. En ratones
con transgenes tau mutantes, los registros intracelulares y
extracelulares de neuronas piramidales neocorticales muestran
alteraciones en las tasas de disparo y los patrones de disparo, lo que
implica alteraciones en la homeostasis electrofisiológica básica debido
a la tauopatía105. Cuando se examinaron ratones que expresaban tau y
Aβ humanos, hubo un aquietamiento de la actividad del sistema neural
dependiente de tau en la corteza parietal.

6|ID de cita del artículo: (2021) 7:33 www.nature.com/nrdp

0123456789( ) ; :

◀ Figura 4 |Consecuencias de la red endosomal-lisosomal y la disfunción de la autofagia en la EA.La vía
endosomal-lisosomal, que consta de endosomas tempranos y tardíos/cuerpos multivesiculares y
lisosomas, cumple diversas funciones en las neuronas relevantes para la enfermedad de Alzheimer (EA).
En la EA, los primeros cambios observados en el cerebro son la inflamación de los endosomas Rab5
neuronales, lo que refleja la hiperactivación de Rab5 (Rab5-GTP) por la proteína precursora de amiloide
(APP)-βCTF o la sobreexpresión neuronal de Rab5. El aumento de la activación de Rab5 conduce al
agrandamiento del endosoma y al aumento de la endocitosis, que tienen varias consecuencias celulares
relevantes para la EA. Por ejemplo, el aumento de la endocitosis de los receptores AMPA (AMPAR) provoca
defectos en la plasticidad sináptica y la contracción y pérdida de las espinas dendríticas. Además, la
señalización anormal mediada por el factor de crecimiento/receptor da como resultado la regulación
negativa de la señalización a favor de la supervivencia mediada por AKT y el aumento de la
hiperfosforilación de tau mediada por GSK-3β (p-tau). Las actividades endosomal-lisosomal
correspondientes en astrocitos y microglía coordinan el tráfico bidireccional de carga dentro y fuera de las
células para mantenerlas y respaldar la eliminación de material extracelular en asociación con la
autofagia. La autofagia abarca varios mecanismos de entrega de constituyentes a los lisosomas, incluida la
entrada inicial del sustrato en endosomas tardíos/cuerpos multivesiculares (microautofagia), entrega
mediada por chaperonas directamente a los lisosomas o macroautofagia, la ruta principal que se describe
aquí. El aumento de la inducción de la autofagia, una respuesta de estrés celular, se vuelve
contraproducente a medida que el funcionamiento de los autolisosomas y los lisosomas se corrompe
progresivamente debido a múltiples factores genéticos y ambientales. El resultado es una acumulación
sustancial de vacuolas autofágicas, principalmente autolisosomas pobremente acidificados incompetentes
para eliminar Aβ y βCTF, lo que provoca un patrón único de formación de vesículas en la membrana
pericaria, déficits de tráfico que producen hinchazones llenas de vacuolas autofágicas a lo largo de los
axones (neuritas distróficas) y pericarpio acelerado. -Agregación de Aβ nuclear que precede a la
degeneración y desintegración neuronal avanzada, iniciando la formación de placa senil. Una respuesta
inflamatoria subsiguiente que involucra el reclutamiento de microglía fagocítica a las neuronas/neuritas
comprometidas y la liberación de citocinas dañinas a medida que se eliminan los desechos extracelulares
aumenta la neurotoxicidad del espectador, afectando a las neuronas vecinas y la expansión de la placa
senil. LMP, permeabilización de la membrana lisosomal; LTD, depresión a largo plazo; LTP, potenciación a
largo plazo; ASC, proteína tipo mota asociada a la apoptosis.
con o sin pérdida neuronal106, que se normalizó por la
supresión de la expresión de tau. En este estudio, la
supresión de tau disminuyó la cantidad de tau soluble sin
afectar a la tau agregada, lo que implica a la tau soluble en la
fisiopatología de la EA. En conjunto, estos datos implican que
las formas solubles de Aβ oligomérico o de tau, en lugar de
las formas agregadas, tienen el efecto más fuerte sobre la
función sináptica.
Las alteraciones sinápticas tienen consecuencias en la
integridad del circuito neuronal corriente abajo. En modelos
animales, se produce una sinaptogénesis reactiva en el
hipocampo después de la pérdida de la vía perforante
entorrinal-hipocampal107y alteraciones análogas ocurren en
el hipocampo humano en AD108,109. No está claro si esta
sinaptogénesis tiene un beneficio funcional. Las alteraciones
sinápticas pueden tener consecuencias remotas en otras
partes del cerebro y, por lo tanto, son una explicación
principal del carácter topográfico único de la EA, que se
analiza más adelante.
La actividad sináptica también es una base probable para
la propagación transsináptica de semillas proteopáticas. En
la EA, se ha sugerido la secreción de tau de las neuronas62
y, como la liberación de tau depende de la actividad, se implica un
mecanismo sináptico. Además, en modelos animales, tau se
propaga a través de las sinapsis para crear depósitos
citoplásmicos en las neuronas posteriores.64,110, aunque queda
por probar si estas neuronas aguas abajo pierden su función. La
descomposición sináptica puede facilitar este depósito
transináptico de proteínas mal plegadas, como se observa en un
modelo animal de propagación de tau.64. Además, como las
semillas proteopáticas se pueden captar en la sinapsis a través de
LRP1(árbitro.111), que interactúa con APP y ApoE112,113, compitiendo
ANÁLISIS DE LA NATURALEZA|PRIMEROS PARA ENFERMEDADES|ID de cita del artículo: (2021) 7:33
0123456789( ) ; :
cartilla
las interacciones con, por ejemplo, diferentes isoformas de ApoE o
niveles de proteína de ApoE podrían afectar la propagación de tau.
La remodelación sináptica es un proceso omnipresente en el
cerebro normal. Las sinapsis se pueden etiquetar para su
eliminación, principalmente por microglía, que pueden eliminar
las sinapsis de las dendritas intactas. La disfunción en la
activación de los mecanismos de poda sináptica por parte de la
microglía, mediada en parte por proteínas del complemento y
ApoE, entre otras moléculas, se ha implicado en la EA temprana
114 . El mecanismo preciso de este 'etiquetado' no está claro, pero
los procesos de eliminación alterados vinculan plausiblemente la
disfunción sináptica, los mecanismos inmunitarios innatos y los
mecanismos lisosomales, endosómicos y de autofagia que se
analizan a continuación.
proteostasis disfuncional
La eliminación de proteínas dañadas es fundamental para
mantener la homeostasis sináptica y el lisosoma neuronal.(
Higo.4)juega un papel importante en la etiología de la EA115–117.
En el contexto de la salud cerebral normal, la red endosomal-
lisosomal (ELN) y la autofagia están involucradas en la
memoria y la cognición, con actividad de autofagia local en
las sinapsis que modulan la formación de la memoria.118,119y
la inducción de la autofagia que atenúa el deterioro de la
memoria relacionado con la edad119.
Aβ y el péptido βCTF que surge de la escisión de la β-
secretasa de APP se generan principalmente dentro de los
endosomas, que son los primeros orgánulos neuronales que se
sabe que exhiben neuropatología específica de AD120,121. Los
lisosomas son los sitios principales para la eliminación de Aβ y β
CTF intracelulares.117,122. En AD, Aβ y βCTF se acumulan
anormalmente en los compartimentos ELN117. En líneas de células
madre pluripotentes inducidas conAPLICACIÓNyPSEN1
mutaciones, se producen anomalías endosómicas que se
correlacionan con βCTF pero no con Aβ123. βCTF induce la
sobreactivación de Rab5, una GTPasa, lo que provoca varias
anomalías morfológicas del endosoma que se producen en la EA
temprana117,124como endocitosis acelerada, transporte alterado
de endosomas agrandados y otros procesos neurodegenerativos
117 . En modelos de EA de ratón, los niveles elevados de
señalización de Rab5 debido a elevaciones de βCTF inducen
déficits de plasticidad sináptica, hiperfosforilación de tau y
neurodegeneración117. La acumulación de βCTF y sustratos
oxidados, incluido Aβ, deteriora progresivamente la función de
los lisosomas y provoca fallas en la autofagia.125.
Las presenilinas 1 y 2 también se localizan preferentemente
dentro del ELN y la presenilina 1 es esencial para la acidificación
de los lisosomas. Mutaciones con pérdida de función o deleción
de PSEN1, independientemente de la γ-secretasa, impiden el
ensamblaje normal del complejo v-ATPasa lisosomal, la bomba de
protones responsable de la acidificación126, e impiden el
suministro lisosomal de ClC7, un canal de iones de cloruro
también esencial para la acidificación lisosomal en ratones y en
cultivos de fibroblastos humanos127. La desregulación del pH
lisosomal puede instigar amplios trastornos funcionales más allá
de la proteostasis, incluidos los efectos sobre la plasticidad
sináptica124, liberación exocítica de neurotransmisores128,129, y
fusión y reciclaje de vesículas sinápticas130.APOEεEl transporte 4
tiene efectos específicos de alelo en todos los niveles de ELN,
desde acelerar y acentuar la disfunción del endosoma120
e impidiendo la liberación de exosomas131a causar expansión
lisosomal y permeabilización de la membrana lisosomal132.
7
cartilla
La autofagia tiene varias funciones que son relevantes para la
EA, principalmente la proteostasis pero también la señalización
celular homeostática, la fagocitosis, la inmunidad innata y la
función sináptica.133,134. La macroautofagia es inducida por
nutrientes o estrés metabólico y recicla sustratos no esenciales
para obtener energía o se dirige selectivamente a agregados de
proteínas y orgánulos dañados.134. La inducción temprana de
macroautofagia en la EA135es neuroprotector contra las fuentes
de estrés oxidativo relacionadas con el envejecimiento y las
enfermedades136,137; sin embargo, las altas tasas continuas de
entrega de constituyentes citoplásmicos oxidados o dañados,
como mitocondrias, Aβ y otros productos de APP, a los lisosomas
más tarde en la enfermedad sobrecargan un sistema lisosomal ya
comprometido135, lo que resulta en una acumulación sustancial
de desechos en las neuronas138. En consecuencia, las neuritas
distróficas se llenan de vacuolas autofágicas llenas de desechos
que contienen altos niveles de APP, β-secretasas y γ-secretasas, y
metabolitos de APP.139. Aunque las neuronas pueden sobrevivir
durante años con distrofia neurítica140, la eventual acumulación
de vacuolas autofágicas en el pericario conduce a una falla
autofágica más rápida y a una neurodegeneración
(Higo.4). Los eventos que dañan la membrana lisosomal, inducidos
por Aβ y otros sustratos oxidados, desencadenan la muerte de
neuronas y microglia por permeabilización de la membrana
lisosomal, que libera catepsinas que pueden activar cascadas de
muerte celular141.
Los genes expresados en microglía y los genes
involucrados en la vía del complemento son genes de riesgo
para la EA, lo que implica la relevancia de la microglía y los
mecanismos neuroinflamatorios en la EA89. La microglía
activada juega un papel clave en la patogénesis de la EA y
vincula los ciclos de vida sinápticos y la inmunidad innata a
las funciones del ELN. Los eventos de permeabilización de la
membrana lisosomal microglial subyacen a la principal
respuesta inflamatoria del cerebro y la liberación de
citoquinas, particularmente IL-1β, que se cree que exacerba
la neurodegeneración en la EA142,143. La catepsina B liberada
por eventos de permeabilización lisosomal en el citosol
facilita el ensamblaje del inflamasoma microglial NLRP3 y
activa la caspasa 1, que es responsable de la maduración y
descarga extracelular de IL-1β citotóxica que posteriormente
alimenta la inflamación cerebral144. El concepto de una
"regulación de freno de autofagia" de la inflamación refleja
evidencia de que la autofagia suprime la activación del
inflamasoma y la liberación de IL-1β145, ambos elevados
cuando la autofagia está alterada en la EA y el
envejecimiento146. El papel de la proteína microglial TREM2
en la patogenia de la EA es complejo y puede diferir en las
distintas etapas de la enfermedad147,148. Se podría esperar
que la autofagia alterada y la función ELN afectarían la poda
sináptica149y por lo tanto la integridad de la conectividad
sináptica normal, pero no hay una demostración clara de la
interrelación de estos dos sistemas en la EA humana.
Aβ, tau u otras moléculas potencialmente tóxicas liberadas
por células moribundas o por mecanismos exocíticos aberrantes
en el espacio extracelular son degradadas por varias proteasas150,
complementando el aclaramiento de la microglía y los astrocitos
a través de la captación endocítica y la degradación lisosomal. Las
chaperonas moleculares, como el factor de riesgo de AD, la
clusterina, facilitan esta captación glial. Estas rutas de
eliminación, además del sistema glifático cerebral para la
eliminación de proteínas patogénicas extracelulares
8|ID de cita del artículo: (2021) 7:33
0123456789( ) ; :
a través del sistema linfático151, ayudar a proteger contra la
propagación transneuronal de especies tau.
Aβ, tau y redes corticales
Las conexiones de red tienen un papel definitorio en la ubicación
inicial de los depósitos de Aβ y pueden ser responsables de la
ubicación temprana y la progresión de la tauopatía a través del
cerebro. Un elemento central de la EA como trastorno sináptico
es la notable especificidad regional de la acumulación de Aβ y tau
y la medida en que los síntomas clínicos se relacionan con esta
última.
Las investigaciones neuroanatómicas tradicionales
establecieron la fuerte interconectividad entre la corteza
entorrinal, el lugar de depósito de la maraña neurofibrilar
cerebral inicial en la EA, y las áreas de asociación de la
isocorteza temporal, parietal y frontal.70,71. La resonancia
magnética funcional reprodujo esta conectividad en
humanos sanos y también demostró la disfunción de estas
vías en la EA sintomática. La deposición de Aβ ocurre en un
patrón específico de la red en regiones que comprenden la
red de modo predeterminado (DMN)152,153, un grupo de
áreas que están activas cuando el individuo no está enfocado
en el entorno externo y que incluye el giro cingulado
posterior y dos subsistemas (uno frontal medial y uno
temporal medial)152. La asociación entre el depósito de Aβ y
la DMN muestra que Aβ se acumula en las regiones del
cerebro con mayor actividad sináptica (y, por lo tanto,
también en las regiones con mayor estrés en la autofagia
residente y el ELN). El número de conexiones funcionales o el
grado de 'concentración', que es otra medida de la carga
sináptica, predice la cantidad de Aβ medida en una región
del cerebro.154.
La tauopatía se produce en redes distintas de la DMN que
respaldan dominios cognitivos específicos y están deterioradas
en la EA sintomática155, con cambios clínicos específicos del
fenotipo en redes funcionales medidos con resonancia magnética
funcional156o FDG-PET157. Las regiones que están conectadas a
loci con una alta abundancia de tau tienen más probabilidades de
experimentar un aumento en la acumulación de tau158,159. Los
principales patrones de depósito de tau observados con tau-PET
muestran una correspondencia espacial con los patrones de
conectividad con variación según los fenotipos clínicos (ver
Diagnóstico clínico)160. Es de destacar que, en contraste con tau,
no hay evidencia de una variación fenotípica significativa en este
patrón macroscópico de Aβ161.
La actividad funcional del conectoma podría alterar
selectivamente la homeostasis sináptica de una manera que
ofrece una explicación plausible de la coexistencia de la patología
APP/Aβ y tau en la EA. En personas sin Aβ elevado evaluado
mediante PET, aquellos que finalmente desarrollaron Aβ elevado
tenían hiperconectividad DMN y mayor captación de glucosa en
comparación con aquellos que no desarrollaron posteriormente
Aβ elevado162. La pérdida de homeostasis en áreas de alta
actividad sináptica en la DMN podría inducir disfunción, así como
la pérdida de homeostasis en regiones cerebrales remotas pero
conectadas que dependen de la DMN para su correcto
funcionamiento (como el lóbulo temporal medial), lo que se
denomina fallo de red en cascada160. Una de esas regiones de
disfunción sináptica y acumulación temprana de Aβ, la corteza
cingulada posterior, está fuertemente conectada con el lóbulo
temporal medial.163. El estrés sináptico aguas abajo, que está
indexado por la acumulación de Aβ en
www.nature.com/nrdp
 cartilla

el cingulado posterior154, es una explicación plausible de la
propensión de los lóbulos temporales mediales a acumular tau
cuando pierde el apoyo funcional de la DMN (Figura 1
complementaria). Durante un período de tiempo superior a una
década o más, la disfunción sináptica que conduce a la
acumulación de Aβ en la DMN podría acelerar la tauopatía en
módulos funcionales fuertemente vinculados159,164.
Posteriormente, la transición de ausencia de síntomas a
demencia en la EA encaja más estrechamente con la expansión
patológica de tau desde el lóbulo temporal medial hasta regiones
isocorticales funcionalmente conectadas.
Diagnóstico, tamizaje y prevención
Manifestaciones clínicas
La gravedad del deterioro cognitivo causado por la EA varía
desde ausencia de deterioro cognitivo hasta demencia, que
incluye deterioro cognitivo subjetivo y deterioro cognitivo leve.(
Higo.5). Los principales dominios cognitivos que se ven afectados
en la EA son la memoria, el lenguaje, la función visuoespacial y la
función ejecutiva, y uno o más dominios cognitivos pueden verse
afectados con cualquier gravedad del deterioro cognitivo. Las
presentaciones clínicas de las personas con patología de EA se
modifican aún más por la presencia conjunta de patologías que
no son de EA.
El paciente prototípico con AD es uno con MCI amnésico que
progresa a grados variables de deterioro en el lenguaje, la cognición
espacial, la función ejecutiva o la memoria de trabajo que interfieren
con el funcionamiento diario (es decir, demencia multidominio). Las
presentaciones amnésicas son más comunes con una edad de inicio
tardía (>70 años), mientras que las presentaciones no amnésicas son
comunes en personas más jóvenes. La aparición inicial y la progresión
de los déficits cognitivos en el DCL y la demencia típicos de la EA siguen
a la propagación de la tauopatía desde el lóbulo temporal medial hasta
la isocorteza frontal, parietal y temporal lateral.44,70,71. Los síntomas
neuropsiquiátricos a menudo coexisten con déficits cognitivos, de los
cuales la depresión, la ansiedad y el retraimiento social pueden ser
más evidentes en la demencia leve, mientras que los delirios, las
alucinaciones y el descontrol emocional
o comportamientos físicamente agresivos pueden observarse en
etapas más avanzadas165.
La EA también puede manifestarse en su forma sintomática
más temprana con déficits no amnésicos77,166. Una presentación
clínica común de la EA no amnésica, conocida como atrofia
cortical posterior o la variante visual de la EA, abarca importantes
dificultades visuoespaciales, incluidos desafíos en la lectura,
reconocimiento facial o dificultades para procesar escenas
visuales complejas.167. La forma logopénica de la afasia
progresiva primaria es otra forma no amnésica de la EA.168, que
típicamente se manifiesta como una afasia sin fluidez con pausas
prominentes para encontrar palabras, dificultades para nombrar
y repetir; aproximadamente el 60% de estas personas tendrán EA
subyacente169. Además, una presentación disejecutiva de la EA se
reconoce con mayor frecuencia, particularmente en pacientes
más jóvenes.170. Estos pacientes tienen desafíos en la función
ejecutiva, multitarea, toma de decisiones y cambios de
comportamiento con función de memoria preservada157. Los
síndromes no amnésicos de la EA son más comunes en personas
menores de 70 años, aunque se desconocen las razones
subyacentes de esta observación. Tanto las presentaciones
amnésicas como no amnésicas de la EA tienen depósitos de Aβ en
todo el cerebro, pero tienen distribuciones de tauopatía
específicas del síndrome.78,171.
Diagnostico clinico
Diagnóstico en individuos con quejas cognitivas. El diagnóstico
clínico en el entorno en el que un paciente, un familiar o un
profesional de la salud plantea inquietudes sobre el deterioro o la
disfunción cognitiva del paciente es de suma importancia en la
atención general de las personas con deterioro cognitivo. Aunque
el nivel de concienciación sobre la demencia ha mejorado mucho
en la atención primaria y en las comunidades especializadas,
todavía se necesita una mayor concienciación sobre los primeros
signos de deterioro cognitivo en el ámbito clínico.
El proceso de diagnóstico comienza con la determinación
de la presencia y la gravedad del deterioro cognitivo.

Continuidad clínica CN ICM Demencia

NIA-AA 2011 preclínico ICM Demencia

GTI Asintomáticos en riesgo AD prodrómica Demencia

DSM-5 ENT leve ENT mayor

Síndromes NIA-AA CU ICM Demencia

NIA-AA etapas 2018 ST1 ST2 ST3 ST4, ST5, ST6

Figura 5 |Terminologías para caracterizar el deterioro cognitivo.Se pueden utilizar varios esquemas de terminología diferentes
para clasificar la gravedad del deterioro cognitivo desde cognitivamente normal (CN) hasta demencia. El Manual Diagnóstico y
Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-5)281utiliza los términos trastorno neurocognitivo leve (NCD) y NCD mayor para describir
estados sintomáticos. El marco de la enfermedad de Alzheimer (EA) del Instituto Nacional del Envejecimiento - Asociación de
Alzheimer (NIA-AA) utiliza síndromes clínicos y define un esquema de seis etapas para las personas que tienen biomarcadores de β-
amiloide anormales (ST1–ST6)180. En el esquema NIA-AA, el deterioro cognitivo leve (DCL) abarca las etapas 2 y 3. El continuo NIA-AA3,
ha evolucionado ligeramente en el límite entre cognitivamente intacto (CU) y MCI. Las etiquetas del Grupo de trabajo
183,282

internacional (IWG) se recuperaron deárbitro.283. Los términos CN y CU son equivalentes, pero se prefiere el último porque CU refleja
mejor su definición como ausencia de deterioro cognitivo.

ANÁLISIS DE LA NATURALEZA|PRIMEROS PARA ENFERMEDADES|ID de cita del artículo: (2021) 7:33 9

0123456789( ) ; :
cartilla
Estado Puesta en escena
biomarcadores biomarcadores
Aβ-PET AB42 o Tau total PET-FDG
Aβ42/Aβ40 o resonancia magnética
A norte
T NFL
p-tau181 o
p-tau217
Tau-PET
Figura 6 |Conceptualización del esquema ATN.Los biomarcadores de imágenes del líquido
cefalorraquídeo y PET se pueden agrupar en aquellos que representan el amiloide-β (Aβ; "A"), la proteína
tau anormal ("T") o la neurodegeneración ("N"). Los biomarcadores A derivados de la PET y el líquido
cefalorraquídeo (LCR) tienen una relación inversa, de modo que una Aβ-PET más alta corresponde a
niveles más bajos de Aβ en el LCR. Los biomarcadores "T" derivados de PET y LCR son ambos anormales
en valores más altos. Cuantitativamente, tau-PET proporciona una medida de la abundancia y distribución
regional de tau, mientras que p-tau181 o p-tau217 en CSF ofrecen solo una métrica de niveles normales o
anormales de tau. Los marcadores "N", en virtud de su falta de especificidad para la enfermedad de
Alzheimer (EA) y sus biologías subyacentes heterogéneas, generalmente no están bien correlacionados
entre sí. Los biomarcadores de la EA pueden indicar si una persona se encuentra en el espectro de la EA
(biomarcadores estatales) que incluyen anomalías de Aβ y biomarcadores tau elevados. Los
biomarcadores también se pueden usar para indicar la gravedad del proceso de EA (biomarcadores de
etapa) que incluyen tau-PET y los biomarcadores de neurodegeneración. NfL, cadena ligera de
neurofilamentos.
La información de una persona que está
familiarizada con la vida diaria del paciente y la
realización de una evaluación cognitiva del
paciente (un examen del estado mental) por parte
de un médico capacitado son las piedras
angulares del diagnóstico. Las pruebas
neuropsicológicas pueden ser beneficiosas para
determinar la gravedad del deterioro cognitivo en
pacientes con funcionamiento leve o alto y
pueden identificar los dominios cognitivos
involucrados, lo que puede ayudar al médico con
el pronóstico y las consideraciones sobre la
etiología subyacente. Este diagnóstico tentativo
puede luego confirmarse con biomarcadores.
Aunque la tecnología puede ayudar a formular un
diagnóstico, el diagnóstico se basa en la habilidad
del médico para integrar la información del
informante, el examen del estado mental, el
examen neurológico y la tecnología. Si se
diagnostica deterioro cognitivo,
10|ID de cita del artículo: (2021) 7:33
0123456789( ) ; :
AD no es la única causa de MCI(Higo.1). Cualquier etiología
neurodegenerativa o cerebrovascular podría conducir inicialmente a
DCL y el deterioro cognitivo sintomático manifiesto leve podría
deberse a depresión, uso indebido de medicamentos o apnea
obstructiva del sueño. En personas con deterioro cognitivo leve o
demencia, se debe realizar un cribado de hipotiroidismo, deficiencia de
vitamina B12 y lesiones cerebrales estructurales, como neoplasias o
hematomas subdurales, aunque el rendimiento de anomalías
clínicamente relevantes sea bajo.172. Una vez que las personas alcanzan
la etapa de demencia, las condiciones reversibles son muy poco
probables, pero una serie de condiciones que no son de EA173
tienen fenotipos clínicos que se superponen con la EA, como la enfermedad
de cuerpos de Lewy174, degeneraciones frontotemporales175,176
y esclerosis del hipocampo177. Por lo tanto, la consideración de
etiologías alternativas debe ocurrir durante la evaluación diagnóstica
de personas con DCL o demencia en quienes se sospecha EA. Las
características de la presentación clínica son la pista inicial de que
puede estar presente un proceso que no es de EA.
Detección en aquellos sin quejas cognitivas. No se recomienda
la detección de evidencia objetiva de deterioro cognitivo en
ausencia de quejas cognitivas. Este tema ha sido bastante
controvertido.178. El Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de
los Estados Unidos ha indicado repetidamente que no hay datos
suficientes sobre la mejora de los resultados de los pacientes
para recomendar la utilidad de la detección cognitiva179. Un
problema con la detección es que las evaluaciones cognitivas
utilizadas para la detección carecen de precisión, especialmente
para la detección de deterioro cognitivo leve.179. Sin embargo, en
apoyo de la detección, el reconocimiento de las limitaciones
cognitivas en los pacientes por parte de los profesionales de la
salud, incluso en ausencia de quejas cognitivas, puede ser
informativo, ya que el deterioro cognitivo no reconocido puede
tener efectos dramáticos en la adherencia a las intervenciones
médicas recomendadas u otras formas de vida saludable.
actividades. Si las terapias modificadoras de la enfermedad para
la EA estuvieran disponibles, la detección cobrará una
importancia cada vez mayor a pesar de los desafíos en el diseño
de estudios para abordar la detección.178.
Biomarcadores
Los biomarcadores antemortem específicos de la EA utilizados en
el contexto de una caracterización clínica cuidadosa han ayudado
a establecer niveles de certeza para una patología de EA que era
imposible cuando el único medio de verificación de la patología
subyacente era la autopsia. Además, el uso de estos
biomarcadores ha mejorado nuestro conocimiento de la EA. La
combinación de biomarcadores de amiloide y tau con
biomarcadores no específicos de neurodegeneración fue el
núcleo del marco de investigación para la EA propuesto en 2018(
árbitro.180). El enfoque ATN está destinado a clasificar a las
personas en el espectro AD(Higo.6). Se están desarrollando
algoritmos de diagnóstico para proporcionar recomendaciones
sobre la combinación más significativa y ordenar estos
biomarcadores de acuerdo con la situación clínica específica.181.
Biomarcadores de imagen.La TC, la FDG-PET y la RM fueron las
primeras modalidades de imagen utilizadas para evaluar a los
pacientes con deterioro cognitivo, pero su falta de especificidad o
sensibilidad para la EA resultó difícil de integrar en un modelo
conceptual de la EA. La introducción de imágenes Aβ-PET en 2004
(árbitro.182)aclaró las funciones de FDG-PET y MRI como
www.nature.com/nrdp
 cartilla

marcadores de neurodegeneración, mientras que la TC fue reemplazada por
la RM con fines de investigación. Criterios de la Asociación de Alzheimer del
Instituto Nacional del Envejecimiento de 2011183
introdujo un modelo de diagnóstico utilizando perfiles de
biomarcadores de neurodegeneración y amiloide para
caracterizar la relación con la EA en individuos de todo el
espectro cognitivo.
La resonancia magnética o la tomografía computarizada
estructural son necesarias en la evaluación inicial de una persona con
sospecha de deterioro cognitivo. La resonancia magnética se utiliza a
menudo como un primer paso para excluir otras causas de deterioro
cognitivo y también permite la evaluación de la atrofia cerebral
macroscópica como un reflejo de la pérdida de tejido. Cabe señalar
que las personas con deterioro cognitivo y aumento de Aβ por PET
experimentan una atrofia regional acelerada en la isocorteza temporal
y parietal en comparación con aquellos sin Aβ elevado, con pérdidas de
volumen mayores que se correlacionan con el deterioro cognitivo
avanzado.184. La atrofia del hipocampo observada con resonancia
magnética está asociada con la EA, pero también puede ocurrir en
personas con deterioro cognitivo causado por esclerosis del
hipocampo, degeneración del lóbulo frontotemporal o enfermedad
cerebrovascular, así como en personas sin deterioro cognitivo.185. En
personas más jóvenes con demencia AD, es común la preservación del
hipocampo.171,186. Las imágenes estructurales se pueden usar para
respaldar un diagnóstico de la variante de EA con atrofia cortical
posterior, la más común de las variantes de EA de inicio más joven y
con preservación del hipocampo. Aunque hay una reducción global del
volumen cerebral en la EA debido a la pérdida de sinapsis, dendritas y
cuerpos celulares neuronales187, la pérdida de volumen cerebral global
no es útil para el diagnóstico porque no es específica para la EA.
La resonancia magnética estructural también es útil para evaluar a los
pacientes en busca de microhemorragias cerebrales que se producen como
consecuencia de la angiopatía amiloide cerebral.188. Las microhemorragias
cerebrales son comunes en los ancianos; en un estudio basado en la
población, el 39 % de las personas sin demencia mayores de 80 años tuvieron
al menos una microhemorragia cerebral y la carga de microhemorragias
cerebrales se correlacionó con los niveles de Aβ-PET189.
El impacto de las microhemorragias cerebrales en la
cognición es modesto190pero difícil de separar del papel de la
patología subyacente de AD.
La FDG-PET ha revelado un patrón de hipometabolismo
temporal-parietal e hipocampal que precede a la pérdida de
volumen en las mismas regiones y es muy característico de la EA
191 . FDG-PET podría ser particularmente útil después de la
obtención de imágenes Aβ-PET en personas con Aβ elevado para
estadificación, predicción a corto plazo, para diferenciar entre
variantes de EA y en personas sin Aβ elevado en exploraciones
PET para el diagnóstico de trastornos distintos de la EA192,193. El
grado y la extensión regional del hipometabolismo medido por
FDG-PET se correlaciona aproximadamente con la gravedad
general del deterioro cognitivo en la EA, lo que respalda el uso de
la gravedad clínica como indicador de la patología de la EA.
El desarrollo de marcadores Aβ-PET que permiten la
visualización directa de la acumulación de placa de Aβ ha
aumentado la precisión del diagnóstico de EA y ha permitido una
visión en tiempo real de la evolución de la β-amiloidosis a lo largo
del tiempo. Se han desarrollado muchos trazadores Aβ-PET
diferentes194y han sido validados frente a neuropatología195,196(
Higo.7). Tres trazadores, florbetapir, florbetaben o flutemetamol,
han recibido la aprobación de la FDA y la EMA y están disponibles
comercialmente. además, el11El compuesto B de Pittsburgh
trazador C se ha utilizado ampliamente en entornos de
investigación. Todos estos trazadores miden los depósitos
fibrilares de Aβ y dan resultados muy similares en la práctica
clínica.191,194. Los esfuerzos internacionales condujeron al
desarrollo de un procedimiento estandarizado y una escala
'centiloide' común para los trazadores Aβ-PET197. Aβ-PET y LCR Aβ
42están estrechamente pero inversamente correlacionados198,199.
Cambios en LCR Aβ42puede preceder a elevaciones en Aβ-PET,
quizás porque PET no puede detectar especies de Aβ como
oligómeros o placa difusa de Aβ.
Las imágenes cuantitativas de Aβ-PET proporcionan evidencia
sobre la extensión y la ubicación del depósito de amiloide, que es
su principal ventaja sobre los biomarcadores LCR-Aβ. Aunque el
patrón observado en Aβ-PET no difiere entre

tal fase 0 1 2 3 4 5
PiB SUVR 1.28 1.41 1.53 2.12 2.40 2.54

PiB
SUVR
3.1

1.4

0.1

Figura 7 |Las exploraciones Aβ-PET se aproximan mucho a la neuropatología.Hallazgos de antemortem11C Las exploraciones con el compuesto B de
Pittsburgh (PiB) que muestran diferentes índices de valores de captación estandarizados (SUVR) de una región global de interés en la última exploración
antes de la muerte son similares a los hallazgos de la carga de amiloide-β (Aβ) derivada post-mortem según la clasificación la “fase Thal”. El sistema de
estadificación Thal Aβ284es una secuencia de cinco niveles de acumulación de Aβ que reflejan el territorio en expansión ocupado por las placas de Aβ. La
señal PiB relevante está en la superficie cortical, mientras que la unión en la sustancia blanca subcortical y el tronco encefálico representa la unión no
específica del marcador. Adaptado con permiso deárbitro.196, Prensa de la Universidad de Oxford.

ANÁLISIS DE LA NATURALEZA|PRIMEROS PARA ENFERMEDADES|ID de cita del artículo: (2021) 7:33 11

0123456789( ) ; :
cartilla

a amnésico b Idioma

FDG–PET TAU–PET FDG–PET TAU–PET

RL LL RL LL RL LL RL LL

RM LM RM LM RM LM RM LM
0 7 0.5 3.0 0 7 0.5 2.5

C Visual d Disejecutivo

FDG–PET TAU–PET FDG–PET TAU–PET

RL LL RL LL RL LL RL LL

RM LM RM LM RM LM RM LM
0 7 0.5 2.8 0 7 0.5 2.8

Figura 8 |Patrones de Tau-PET y FDG-PET en diferentes síndromes clínicos en personas con β-amiloide-PET elevado. a|
Enfermedad de Alzheimer típica de predominio amnésico con hipometabolismo temporoparietal y tauopatía.b|Síndrome del lenguaje
(también conocido como afasia progresiva primaria variante logopénica) con un patrón muy asimétrico en el que el hipometabolismo
y la tauopatía predominan en el hemisferio izquierdo.C|Síndrome visual (también conocido como atrofia cortical posterior) con un
patrón de hipometabolismo y tauopatía que se distribuye en lobar temporal posterior, parietal y occipital. d|Síndrome disejecutivo
con hipometabolismo temporal, parietal y frontal prominente y tauopatía. El color rojo en FDG-PET indica un mayor hipometabolismo,
mientras que el color rojo en tau-PET indica una mayor intensidad de retención del marcador. LL, lateral izquierdo; LM, izquierda
medial; RL, lateral derecho; RM, derecho medial.

Subtipos de DA o fenotipos clínicos161, permite la estadificación y
el seguimiento de la acumulación de Aβ y la detección de Aβ en
las primeras etapas de la EA200. Los estudios longitudinales de Aβ-
PET demuestran una tasa muy baja de acumulación de Aβ, con un
lapso de 10 a 20 años entre el inicio de la acumulación y el
deterioro cognitivo sintomático y una desaceleración de la
acumulación de Aβ que coincide con el inicio de la enfermedad
sintomática201. Aproximadamente el 20 % de las personas a los 65
años y casi el 60 % a los 85 años tienen niveles elevados de Aβ en
el cerebro, pero son cognitivamente normales.202. Esto demuestra
tanto el fuerte efecto de la edad sobre la acumulación de Aβ en el
cerebro como la falta de consecuencias clínicas del Aβ elevado
hasta que sucede algo más, a saber, la expansión de la tauopatía
fuera del lóbulo temporal medial.
Se han desarrollado criterios de uso apropiados para
identificar a los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse
de Aβ-PET para el diagnóstico203. Las imágenes Aβ-PET no son
necesarias para muchos pacientes con demencia clínicamente
diagnosticada debido a la EA; sin embargo, existe evidencia de
utilidad clínica en algunos individuos sintomáticos que no
cumplen con estos criterios204,205. Con la introducción de tau-PET
en la investigación clínica, los criterios de uso apropiado de Aβ-
PET deben revisarse junto con el desarrollo de criterios similares
para tau-PET.
Se han desarrollado varios ligandos tau-PET, de los cuales18F-
flortaucipir ha sido aprobado por la FDA. Los trazadores de
segunda generación con una relación señal-ruido mejorada, así
como una unión no específica más baja y menos fuera del
objetivo están disponibles para fines de investigación.206–208. Las
imágenes Tau-PET permiten la detección de tauopatía que es en
gran parte, aunque no del todo, específica de la EA209. La
topografía de unión de tau-PET se correlaciona fuertemente con
el rendimiento cognitivo210y sus patrones regionales se mapean
en los diferentes fenotipos clínicos de la EA77,78(Higo.8). Existe una
estrecha correspondencia entre la acumulación regional de un
trazador tau-PET y el hipometabolismo de FDG. Las
anormalidades de Tau-PET son altamente predictivas de
deterioro cognitivo posterior tanto en individuos asintomáticos
como sintomáticos.211–213y sensible a la extensión regional de la
tauopatía a lo largo del tiempo158. Mientras que Aβ comienza a
acumularse 10 a 20 años antes de los síntomas cognitivos y luego
muestra una tasa reducida de acumulación alrededor del
momento del inicio de los síntomas.201, tau se acumula en la
isocorteza temporal y parietal en un momento mucho más
próximo al deterioro cognitivo y continúa acumulándose en
paralelo con la progresión de la enfermedad77,214,215. Es muy poco
común encontrar un paciente con una acumulación sustancial de
tau fuera del lóbulo temporal medial que no tenga deterioro
cognitivo.209.

12|ID de cita del artículo: (2021) 7:33 www.nature.com/nrdp

0123456789( ) ; :

Biomarcadores de LCR.Los biomarcadores del LCR más validados y
ampliamente aceptados para la EA son las disminuciones de Aβ42(o Aβ42
normalizado a Aβ40o tau total (t-tau)) y aumentos de tau
fosforilada (p-tau181). Estos biomarcadores están
reconocidos por las directrices de investigación.216por su
utilidad diagnóstica217y se utilizan clínicamente en muchos
países europeos y EE.UU. Los esfuerzos de colaboración en
los últimos años han buscado avanzar en la estandarización
y mejorar la tecnología para el análisis del LCR.218.
AB42se reduce en LCR en individuos con DA sintomática de
cualquier gravedad y en personas asintomáticas que luego
desarrollan síntomas. Sin embargo, existe una variabilidad
individual en Aβ42niveles en LCR y normalización usando LCR Aβ40
o los niveles de p-tau han mostrado un mejor rendimiento
diagnóstico en comparación con Aβ42solo219,220.
En el esquema ATN, p-tau181 se considera un biomarcador
específico para la patología tau, mientras que t-tau se considera
un marcador general de neurodegeneración. Tanto p-tau181
como t-tau suelen aumentar en MCI y demencia debido a AD221.
Tanto la p-tau181 como la t-tau en LCR son de poco valor en la
estadificación de la gravedad de la enfermedad.222. Los estudios
neuropatológicos han demostrado que p-tau181 se correlaciona
solo moderadamente con los ovillos neurofibrilares223,224. p-
Tau181 se correlaciona fuertemente con t-tau en el LCR y
aumenta notablemente en la EA pero no en la mayoría de las
otras enfermedades neurodegenerativas222, apoyando el uso de
p-tau181 como biomarcador específico de AD. p-Tau217 se ha
propuesto recientemente como una alternativa más sensible a p-
tau181(refs225,226); p-tau217 aún no está disponible para la práctica
clínica.
Es necesario incorporar nuevos biomarcadores del LCR en un
marco de diagnóstico o pronóstico para la EA. Cadena ligera del
neurofilamento del LCR227probablemente emergerá como un
biomarcador aceptado para la neurodegeneración de diversas
etiologías y otros biomarcadores del LCR228al borde de la
aceptación incluyen neurogranin229, proteína asociada a
sinaptosomas 25 (SNAP25) y sinaptotagmina 1 (SYT1), aunque
aún no se han establecido sus especificidades para la EA. Los
biomarcadores para procesos no relacionados con la EA, como
patología cerebrovascular, α-sinucleína y TDP43, también serán
valiosos para establecer marcos de diagnóstico para otros
trastornos neurodegenerativos y para reconocer la coexistencia
en personas con biomarcadores de EA anormales.
Biomarcadores en sangre.Los biomarcadores de la sangre para
la EA se están expandiendo rápidamente, aunque los tamaños del
efecto y otras estadísticas para distinguir la EA o el DCL de los
controles son más bajos que los de los biomarcadores del LCR.
https://www.alzforum.org/alzbiomarker) y se necesitan más
estudios para comprender completamente los vínculos con más
biomarcadores validados de LCR y PET. El desarrollo de
biomarcadores en sangre para Aβ42(árbitro.230), p-tau181(árbitro.231),
p-tau217(árbitro.232)y cadena ligera de neurofilamento233ampliará
en gran medida la capacidad con la que se puede incluir o excluir
la DA como etiología. Un ensayo basado en sangre que evalúa el
Aβ42/Aβ40La relación se aprobó en los EE. UU. y en la Unión
Europea en 2020 en función de un ensayo de espectroscopia de
masas. Este ensayo se correlaciona estrechamente con el estado
de Aβ-PET, con un valor de área bajo la curva de 0,88 (IC del 95 %:
0,82–0,93)230. Los biomarcadores basados en sangre aún deben
considerarse como herramientas de detección candidatas y no
como biomarcadores de diagnóstico.234.
ANÁLISIS DE LA NATURALEZA|PRIMEROS PARA ENFERMEDADES|ID de cita del artículo: (2021) 7:33
0123456789( ) ; :
cartilla
Pronóstico y tasa de progresión
Tanto la práctica clínica habitual como la experiencia en ensayos
clínicos han demostrado que la tasa de progresión cognitiva en
personas con EA es muy variable235. La variabilidad en la tasa de
progresión puede deberse a la biología de la EAsesenta y cinco, la
implicación de patologías no relacionadas con la EA8o la presencia de
comorbilidades. La edad puede no ser particularmente relevante
después de tener en cuenta las comorbilidades y la esperanza de vida.
235. En general, los pacientes con grados más leves de deterioro
cognitivo experimentan un declive más gradual que aquellos con
deterioro más avanzado.236pero, una vez que se alcanzan las etapas
severas, puede ocurrir una meseta aparente.
Aunque las personas con quejas cognitivas subjetivas sin
evidencia objetiva de deterioro cognitivo tienen un pronóstico
muy variable, tener quejas cognitivas subjetivas duplica
aproximadamente el riesgo de desarrollar deterioro cognitivo
leve.237,238. En un estudio con seguimiento a largo plazo, la
transición de la queja subjetiva de la memoria a DCL tomó un
promedio de 9,4 años.238. Además, las quejas cognitivas
subjetivas se asocian con mayores cargas de cambios en las
imágenes, como Aβ elevado en la PET o atrofia del hipocampo
asociada con la EA.239,240. Al igual que el deterioro cognitivo
subjetivo, el deterioro cognitivo leve clínicamente diagnosticado
se asocia con un riesgo sustancialmente mayor de progresión a
demencia que ningún deterioro cognitivo dentro de los 2 años.24.
Cabe destacar que el riesgo de progresión del deterioro cognitivo
leve es muy variable, incluso en el entorno de ensayos clínicos
más rigurosos241. Parte del riesgo se predice por la presencia o
ausencia de biomarcadores de EA anormales.
Individuos con biomarcadores Aβ anormales que no
tienen deterioro cognitivo o que tienen MCI242,243
tienen un mayor riesgo de deterioro cognitivo en comparación
con las personas con niveles normales de biomarcadores Aβ,
especialmente si también tienen un biomarcador anormal de
neurodegeneración, un biomarcador tau-PET anormal244,245o
niveles elevados de tau en LCR243,246. Por ejemplo, 6 años después
de un perfil de LCR con Aβ y tau anormales, ~80 % de las
personas cognitivamente normales habían desarrollado deterioro
cognitivo leve o demencia (HR 33,8; IC 95 % 6,1–187)246. En
individuos con MCI, aquellos con Aβ elevado por PET tienen un
mayor riesgo de progresión a demencia (HR 2.6; IC 95% 1.3–5.3)
242 .APOELos genotipos también están asociados con el riesgo de
progresión, ya sea más lento en aquellos con elAPOEε2 alelo247o
acelerando en aquellos con el APOEε4 alelo248. En individuos con
EA de herencia dominante, las especies de tau del LCR en
diferentes estados de fosforilación se asocian con diferentes
etapas de la enfermedad225.
Prevención
Aunque no existen pruebas farmacológicas ni no farmacológicas
249–252 enfoques para la prevención del deterioro cognitivo debido
a la EA, existen motivos para el optimismo de que las
intervenciones multidimensionales que implican ejercicio,
cambios en el estilo de vida y estimulación cognitiva253,
combinado con la atención enfocada en otros comportamientos o
condiciones modificables, podría retrasar la aparición del
deterioro cognitivo manifiesto. El estilo de vida y las estrategias
médicas, si se instituyen al menos en la mediana edad, pueden
reducir la carga de lesión cerebral relacionada con la enfermedad
cerebrovascular254. Un ensayo de reducción agresiva de la presión
arterial en personas que se pensaba
13
cartilla
14|ID de cita del artículo:
ser cognitivamente intacto en el momento de la inscripción en el
rango de edad de 50 años o más (incluido el 28 % que tenía más
de 75 años) resultó en una tasa más baja de DCL y demencia
incidentes, aunque la seguridad de apuntar a una presión arterial
sistólica de 120 mmHg en las personas mayores se debate255. Una
reducción en la carga total de enfermedad cerebral de cualquier
etiología en regiones cerebrales cognitivamente elocuentes
aumentaría la cantidad de patología relacionada con la EA
necesaria para producir síntomas y, a través de ese mecanismo
indirecto, retrasaría la enfermedad sintomática debida a la EA.
administración
La mayor parte de la atención y el tratamiento de los
pacientes con DCL y demencia debido a la EA (así como la
mayoría de los DCL y la demencia por todas las causas) tiene
lugar en el ámbito ambulatorio mientras los pacientes aún
viven en la comunidad. El manejo comienza desde el primer
momento de la interacción del médico con los pacientes y
sus familias. Gran parte de la carga de la enfermedad recae
sobre los cuidadores familiares. Para la mayoría de las
familias, tener un familiar con deterioro cognitivo es una
experiencia novedosa. La compasión, la paciencia y la falta
de condescendencia son fundamentales para establecer una
relación, confianza y expectativas realistas. Para muchos, la
capacitación explícita en este nuevo rol puede ser útil.
Apoyar a los cuidadores es una misión importante de la
Asociación de Alzheimer en los EE. UU. y sus organizaciones
hermanas en otros países. Dado que existen muchas
incertidumbres sobre la mejor manera de brindar apoyo a
los cuidadores,256.
El reconocimiento del diagnóstico por parte de la familia es
un paso crítico antes de que se puedan introducir intervenciones
de tratamiento más sofisticadas. Muchos pacientes con deterioro
cognitivo leve o demencia debido a la EA tienen una profunda
pérdida de comprensión de sus propios déficits y limitaciones. La
peor parte de la divulgación del diagnóstico puede recaer en el
cuidador familiar, generalmente un cónyuge, un hijo adulto o un
hermano. Como cada paciente y sus cuidadores familiares
difieren en los niveles de sofisticación y preparación emocional, la
divulgación del diagnóstico debe adaptarse a la situación.257. La
introducción de biomarcadores en el proceso de diagnóstico ha
hecho que la entrega del diagnóstico de MCI o demencia sea más
desafiante.258porque las distinciones entre síndromes y etiologías
se vuelven más complejas y pueden resultar desconocidas para
los legos.
Se debe alentar a los pacientes con DCL a demencia
moderada debido a la EA a que sean tan activos y comprometidos
social, mental y físicamente como sea posible. Dado que no se ha
demostrado que la dieta afecte el curso del deterioro cognitivo
sintomático en la EA, se puede recomendar una dieta "saludable
para el corazón" sin recomendaciones específicas sobre los
alimentos que se deben comer o evitar. Además, en lugar de
intervenciones grupales sistemáticas como la estimulación
cognitiva, se deben preferir las intervenciones individualizadas,
ya que pueden retrasar la institucionalización.259.
Tratamientos para comorbilidades
Muchos pacientes con deterioro cognitivo por EA tienen
comorbilidades que pueden exacerbar la disfunción cognitiva y
empeorar el desempeño de las actividades diarias; Cabe destacar
que muchas comorbilidades pueden no ser clínicamente
(2021) 7:33
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Reconocido. Los pacientes con depresión o ansiedad
concomitantes pueden beneficiarse del uso de intervenciones
farmacológicas. El tratamiento de la depresión y la ansiedad en
personas con DCL o demencia por EA difiere del tratamiento de la
población general, ya que se deben evitar los fármacos con
farmacología anticolinérgica y se deben utilizar dosis más bajas
de psicofármacos. La optimización de los regímenes de
medicación debe incluir la reducción al mínimo de otros
medicamentos psicoactivos, a menos que esté claramente
indicado. Por ejemplo, evitar medicamentos que induzcan
alteraciones en la marcha y el equilibrio es una consideración
primordial. Los antidepresivos como el citalopram o la sertralina
pueden ser efectivos tanto para la ansiedad como para la
depresión y se pueden usar de manera segura en pacientes con
deterioro cognitivo.
Los trastornos del sueño comórbidos, como la apnea
obstructiva del sueño, deben tratarse con dispositivos
bucales o nasales que generen presión espiratoria
positiva en las vías respiratorias; los pacientes con
demencia pueden tener dificultades para adaptarse a
dormir con una máscara. La pérdida de audición es
común en pacientes con EA y puede exacerbar los
problemas de memoria a corto plazo. La pérdida auditiva
representa un desafío de manejo en personas con MCI o
demencia porque los audífonos pequeños y costosos
requieren ajustes cuidadosos que pueden ser un desafío
para los pacientes. Extraviar y perder los dispositivos es
lo que generalmente termina con los intentos de utilizar
audífonos en personas con deterioro cognitivo. Además,
la pérdida visual en personas con deterioro cognitivo,
excepto en personas con síndrome de atrofia cortical
posterior, representa una discapacidad no relacionada
pero que genera confusión.
Los trastornos comórbidos de la marcha y el equilibrio en personas con
presunta DA deben plantear preguntas sobre diagnósticos alternativos como
la enfermedad de cuerpos de Lewy, la hidrocefalia normotensa o la
enfermedad cerebrovascular. Sin embargo, los trastornos de la marcha y el
equilibrio en las personas mayores pueden ocurrir debido a enfermedades
ortopédicas o neurológicas que no están relacionadas con el trastorno
cognitivo, como la neuropatía periférica o la enfermedad de la columna. Al
igual que con las pérdidas sensoriales, los efectos combinados de un
trastorno de la marcha y el equilibrio y el deterioro de la memoria y el juicio
presentan desafíos de manejo desconcertantes para los cuales las
intervenciones de sentido común ofrecen beneficios.260.
El tratamiento del dolor en personas con deterioro cognitivo
es un desafío debido a las dificultades que tienen las personas
con demencia para describir su dolor. Además, dado que muchos
agentes analgésicos potentes pueden causar sedación o
reducción de la capacidad de atención, existen limitaciones
sustanciales en el uso de medicamentos más allá del paracetamol
y los AINE. En pacientes con demencia más que moderada, una
condición de dolor puede presentarse con agitación e
irritabilidad, mientras que la causa del dolor permanece
encubierta.
Enfoques farmacológicos para la EA Los enfoques
farmacológicos que son específicos para la EA se limitan a
tres inhibidores de la colinesterasa (donepezilo, rivastigmina
y galantamina) y el antagonista del receptor NMDA
memantina. Los inhibidores de la colinesterasa están
aprobados en los EE. UU. y Europa para el tratamiento leve a
www.nature.com/nrdp

demencia moderada debido a AD y no están aprobados para
personas con MCI; El donepezil también está aprobado para la
demencia grave solo en los EE. UU. En los ensayos clínicos, estos
medicamentos han mostrado consistentemente beneficios
modestos al proporcionar un retraso en la progresión de los
síntomas de 6 meses o un poco más.250,261. Los efectos adversos
de los inhibidores de la colinesterasa incluyen náuseas, vómitos,
heces blandas o pérdida del apetito en una minoría de personas
y, con menor frecuencia, calambres musculares, dolores de
cabeza y sueños desagradables. La memantina está aprobada en
los EE. UU. solo para la demencia de moderada a grave debida a
la EA; sus efectos también son bastante modestos250. Los efectos
adversos de la memantina son menores. Ni los inhibidores de la
colinesterasa ni la memantina tienen efectos relevantes sobre la
biología subyacente de la EA.
Hasta 2020, los ensayos clínicos de agentes anti-Aβ de una
variedad de mecanismos diferentes no habían producido ningún
beneficio.262(Caja1). Un fármaco, aducanumab (un anticuerpo
monoclonal que se dirige a las protofibrillas Aβ), está siendo
considerado por la FDA y la EMA para la EA en base a los resultados de
dos ensayos clínicos de fase III.263. Las afirmaciones sobre la eficacia de
aducanumab se basaron en una desaceleración del declive en la escala
Clinical Dementia Rating, pero son complicadas porque los ensayos se
terminaron prematuramente por futilidad; sin embargo, una revisión
de datos adicional encontró evidencia que respalda una afirmación de
eficacia. Donanemab264, que se dirige a la placa Aβ, informó tanto una
reducción de Aβ agregado como una reducción en la tasa de deterioro
cognitivo y funcional en un estudio de fase II; se está realizando un
ensayo de fase III más grande (NCT#04437511). Otro anticuerpo
monoclonal, lecanemab265(que se dirige a las protofibrillas del
oligómero Aβ) también se encuentra en ensayos de última etapa (NCT
n.º 03887455). Varias otras terapias se encuentran en diversas etapas
de desarrollo clínico, como medicamentos dirigidos contra la
acumulación o propagación de tau en la fase posterior de desarrollo.266
. Están en curso dos estudios de prevención secundaria para la EA,
ambos con inmunización pasiva con Aβ; ni el estudio API267
ni el estudio A4268reportará resultados hasta por lo menos 2022.
Caja 1 |Agentes de anticuerpos anti-Aβ: papel futuro aún incierto
El estado de los agentes reductores de amiloide-β (Aβ) como terapias para la EA ha sido un tema de
intenso debate durante varios años como resultado de repetidos fracasos. En 2019, el fármaco
aducanumab llamó la atención debido a las afirmaciones de su patrocinador de que, en al menos uno
de sus dos ensayos fundamentales, se observaron beneficios.263. Al momento de escribir este artículo,
el estado regulatorio de aducanumab no ha sido aclarado. Si uno se centrara en el único ensayo que
mostró beneficios en la Escala de calificación de demencia clínica, fue el grado de reducción de Aβ y el
objetivo del fármaco lo que condujo al éxito. Por otro lado, si uno fuera a ver los dos estudios juntos y
llegara a la conclusión de que hubo beneficios clínicos mínimos o nulos con las dosis altas de
aducanumab, entonces se podría concluir lo contrario. Es decir, ni el objetivo de Aβ oligomérico/
protofibrilar ni el grado de reducción de Aβ fueron suficientes. En este polémico debate, el informe de
que el fármaco donanemab demostró reducciones significativas en la tasa de deterioro en una escala
cognitiva y funcional combinada264
se ha sumado a la complejidad de la determinación del beneficio clínico de las terapias anti-Aβ. A diferencia de
aducanumab, donanemab se dirigió a las especies de Aβ agregadas que se encuentran en las placas. Además,
mientras que aducanumab tuvo un efecto dramático en la reducción de Aβ, donenamab fue tan efectivo en la
reducción de Aβ que muchos participantes descontinuaron el medicamento durante el ensayo porque sus
niveles de Aβ por PET cayeron esencialmente a cero; sin embargo, el impacto clínico de donanemab fue muy
pequeño. Dado que se está llevando a cabo un estudio de replicación de donanemab, la discusión sobre la
importancia clínica del tamaño del efecto de donanemab tendrá que esperar hasta su resultado. Además, el
resultado del ensayo de fase III de lecanemab265
también servirá para informar al campo sobre si las estrategias de reducción de Aβ serán respaldadas como
clínicamente significativas.
ANÁLISIS DE LA NATURALEZA|PRIMEROS PARA ENFERMEDADES|ID de cita del artículo: (2021) 7:33
0123456789( ) ; :
cartilla
El descontrol del comportamiento en personas con demencia
debido a la EA, generalmente en etapas moderadas a severas, es
un desafío particular para manejar. Las alucinaciones
aterradoras, los delirios que conducen a comportamientos
socialmente disruptivos o comportamientos físicamente
agresivos requerirán invariablemente una intervención
farmacológica. Pimavanserina, un agonista inverso selectivo de la
serotonina269, actualmente está aprobado en los EE. UU. y Europa
para la psicosis demencial de la enfermedad de Parkinson, pero
se está examinando en los EE. UU. para una indicación más
amplia que incluya la psicosis relacionada con la demencia en
general. Pimavanserin puede ser el único medicamento que
obtenga una indicación específica para el tratamiento de
comportamientos denominados colectivamente agitación, a
saber, alucinaciones aterradoras y pensamientos delirantes,
comportamientos físicamente agresivos y otros comportamientos
socialmente disruptivos. Los antipsicóticos atípicos, como la
quetiapina, son generalmente los pilares del tratamiento de la
agitación en pacientes con demencia. Sin embargo, esta clase de
fármacos se asocia con un riesgo de aumento de la mortalidad
por todas las causas. Otros antipsicóticos que pueden ser menos
sedantes tienen riesgo de desarrollar signos extrapiramidales.
Calidad de vida
El grado de deterioro cognitivo en la EA tiene un efecto dramático
en los deseos y habilidades del paciente para participar en
algunas actividades. La gravedad del deterioro cognitivo y el
patrón de pérdidas del dominio cognitivo están inversamente
relacionados con la capacidad de introspección por parte del
paciente. Renunciar a pasatiempos y pasatiempos que antes
disfrutaba puede ser menos angustioso para los pacientes que
para los cuidadores familiares que observan ese cambio en el
comportamiento. De hecho, los objetivos del paciente y del
cuidador suelen ser divergentes270.
El deterioro cognitivo leve y la demencia son un asunto
familiar y la calidad de vida es un problema tanto para el
cuidador familiar principal como para el paciente. Incluso si
estuviera disponible una terapia potente, los cambios en la vida
diaria de un paciente con deterioro cognitivo y su familia pueden
tener un costo emocional y afectar su calidad de vida. El estrés de
un diagnóstico de MCI o demencia puede ser especialmente alto
en familias en las que el paciente es menor de 65 años y que
había estado trabajando o tenía hijos dependientes todavía en
casa271. El cuidado del cuidador siempre será tan importante
como el cuidado del paciente. La calidad de vida tanto del
paciente como del cuidador se ve afectada por varios factores,
como otras comorbilidades, limitaciones físicas, limitaciones
auditivas, limitaciones visuales, trastornos del estado de ánimo,
trastornos del dolor y trastornos del sueño. Algunos de estos son
modificables o manejables. La calidad de vida de un paciente y su
cuidador también se ve afectada por factores ambientales y
culturales no relacionados, como la composición de la unidad
familiar, las comodidades físicas o los desafíos del lugar de
residencia, la situación financiera familiar o la salud de los
miembros clave de la familia. de quien puede depender el
paciente. Si bien es posible que los proveedores de atención
médica no tengan el tiempo o la experiencia para brindar
consultas de atención social y dichos servicios no están
disponibles en todas las comunidades,
15
cartilla
dieciséis|ID de cita del artículo:
a las familias de las personas con demencia. Las intervenciones para
los pacientes y sus familias pueden ser valiosas para mejorar la
sensación de bienestar de ambas partes.272.
Los pacientes con EA y sus familias tienen varios encuentros
clave con los profesionales médicos durante el curso de la
enfermedad. Tanto el mensaje explícito como la comodidad y la
empatía implícitas que transmiten esos encuentros pueden tener
un efecto importante en la sensación de bienestar del paciente y
su familia. Cuando el diagnóstico se realiza por primera vez,
puede ser muy estresante.257. Nunca es fácil dar un diagnóstico
que cambie la vida, pero hacerlo con empatía, paciencia y un
toque de optimismo puede marcar una gran diferencia para las
familias. Se agradece profundamente una discusión honesta
sobre las opciones terapéuticas y las actividades del estilo de vida
que mejoran la calidad de vida del paciente y la familia, aunque a
veces esa discusión debe llevarse a cabo después de que la
familia y el paciente puedan digerir las implicaciones del
diagnóstico. Algunas, pero no todas, las familias y los pacientes
perciben que existe un estigma asociado con un diagnóstico de
deterioro cognitivo, demencia o EA. Desalentar tal creencia debe
originarse en el proveedor de atención médica y la ecuanimidad
sobre el diagnóstico que proyecta. Otro punto difícil para el
paciente y la familia ocurre en torno a eventos que cambian la
vida, como la necesidad de dejar el empleo, dejar de conducir o
mudarse de la casa y vivir en otro lugar. La decisión de colocar a
un paciente en un centro de atención residencial es un momento
particularmente difícil. Además, por supuesto, habrá que afrontar
decisiones de final de vida. Los profesionales de la salud pueden
hacer que estos pasajes a través de la saga de la demencia sean
mucho menos dolorosos al ofrecer empatía, conocimiento,
validación de la toma de decisiones del cuidador y quizás, a veces,
un pequeño empujón para tomar una decisión dolorosa.
panorama
El manejo del deterioro cognitivo debido a la EA es un tema de escala y
amplitud colosal, que incluye la biología celular básica, la biología de
sistemas, la práctica clínica, la terapéutica humana y la ciencia de
implementación de la salud de la población. En la atención clínica, el
reconocimiento oportuno del deterioro cognitivo sintomático sigue
siendo un obstáculo para una atención de calidad. En todos los países,
la experiencia en trastornos cognitivos en el nivel de atención primaria
podría mejorarse sustancialmente. Los nuevos enfoques para el
diagnóstico oportuno utilizando tecnologías innovadoras, como
teléfonos inteligentes y encuentros médicos virtuales, pueden ser
transformadores y crear evaluaciones clínicas más eficientes pero
informativas. Aunque el diagnóstico clínico siempre se basará en
interacciones directas entre médicos, pacientes y cuidadores
familiares, varias tecnologías pueden proporcionar documentación
objetiva de los cambios en el comportamiento de un paciente que
habían escapado a la detección por parte de los cuidadores familiares.
Por ejemplo, el retraimiento social es un acompañamiento común de
los cambios en la función cognitiva. Los dispositivos que miden la
movilidad podrían usarse para identificar cuándo comenzaron las
disminuciones en las actividades fuera del hogar. Por supuesto, dicha
información derivada de la tecnología debería validarse con las
observaciones humanas.
La última década ha sido testigo de un gran esfuerzo en las estrategias
de prevención de la demencia utilizando técnicas y tecnologías disponibles de
bajo costo, como la dieta, el ejercicio, el entrenamiento cognitivo y la
atención a la mitigación de los factores de riesgo vascular.
(2021) 7:33
0123456789( ) ; :
El estudio FINGER253es único en su diseño y sus afirmaciones de éxito
en comparación con otros programas de intervención
multidimensional. Este estudio reclutó a personas con calificaciones
más bajas de salud vascular, lo que enriqueció el ensayo con personas
que probablemente se beneficiarían de las intervenciones para
cambios en el estilo de vida, la dieta y el ejercicio. Lecciones aprendidas
de los ensayos fallidos273–275debería permitir a los investigadores elegir
a los participantes correctos y desarrollar las estrategias de
intervención correctas para mejorar el paradigma del estudio FINGER.
La traducción de intervenciones adecuadas para sujetos de
investigación altamente motivados en estrategias para personas que
tienen visiones del mundo menos conscientes de la salud también
debe ser parte de la implementación de intervenciones no
farmacológicas. El desarrollo de estrategias que permitan períodos
más largos de seguimiento para intervenciones de todo tipo, pero
especialmente las no farmacológicas, debe ser una meta para el
campo. Existen limitaciones prácticas y éticas sobre la duración de los
ensayos controlados aleatorios; por lo tanto, se necesitan diseños de
ensayos alternativos que minimicen la pérdida de rigor científico.
Debe reconocerse la aceptación de la naturaleza
multietiológica del deterioro cognitivo en la vejez, aunque
aumenta la complejidad de definir las contribuciones relativas de
las fisiopatologías individuales.6. Los biomarcadores sanguíneos
para EA, lesión vascular, TDP43, α-sinucleína y marcadores
sinápticos mejorarán drásticamente la caracterización etiológica y
ayudarán a fenotipar a los pacientes de maneras que podrían ser
terapéuticamente relevantes. Además, la identificación de
tratamientos efectivos para el deterioro cognitivo también
ayudará a identificar la relevancia etiológica y generará el
impulso en todo el sistema de atención de la salud para ser más
proactivos en el diagnóstico y tratamiento del deterioro cognitivo
debido a la EA. Trabajo en curso y futuro en genómica276,
proteómica277y lipidómica278debe llevarse a cabo para ayudar a
aclarar objetivos prometedores para la terapia. Además, el
descubrimiento en la interfaz de la EA clínica y la ciencia básica
debe dirigirse a las variables biológicas que afectan
sustancialmente la tasa de progresión de la enfermedad. La
ciencia de laboratorio básica en la EA ha ampliado nuestro
conocimiento de manera espectacular y tal vez ya se ha
informado sobre el objetivo crítico que cambiará la forma en que
abordamos la terapéutica de la EA. Los modelos de roedores de
AD no han demostrado ser buenos predictores de éxito en
humanos279y, por lo tanto, es necesario desarrollar nuevos
sistemas modelo, como las células madre pluripotentes inducidas
280 o sistemas de cultivo tridimensionales278.
Un cuello de botella importante en el proceso de
descubrimiento de terapias efectivas es la realización de ensayos
clínicos. A partir de 2020, nuestra tecnología no ha mejorado
sustancialmente con respecto a un diseño de ensayo que
requiere que una gran fracción de participantes reciba un
placebo, un mínimo de 18 meses por persona, cientos, si no mil
personas por grupo de tratamiento, y medidas de resultados
clínicos que son ruidosas. . Hasta que el campo pueda calificar un
biomarcador de enfermedad sustituto que reduzca el número de
participantes y pueda encontrar técnicas para acortar el tiempo
de una lectura de eficacia, el proceso de trabajar con una
cantidad muy pequeña de agentes prometedores por año en
todo el mundo es demasiado lento.
Publicado en línea xx xx xxxx
www.nature.com/nrdp

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Agradecimientos
Los autores agradecen el apoyo de investigación de NIH (DSK y
RCP, P30 AG062677 y U01 AG006786; BTH, P30AG062421; RAN
P01 AG017617 y R01 AG062376).
Contribuciones de autor
Introducción (DSK); Epidemiología (HA); Mecanismos/
fisiopatología (DTJ, RAN, BTH y DMH); Diagnóstico, cribado y
prevención (GC, RCP y DSK); Gestión (RCP y DSK); Calidad de
vida (DSK); Perspectiva (DSK); Descripción general de Primer
(DSK).
Conflicto de intereses
DSK sirvió en una Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos para el estudio DIAN. Es
miembro de una Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos para una terapia de tau
para Biogen, pero no recibe compensación personal. Es investigador de sitio en un
ensayo de aducanumab de Biogen. Es investigador en un ensayo clínico patrocinado
por Lilly Pharmaceuticals y la Universidad del Sur de California. Se desempeña como
consultor para Samus Therapeutics, Third Rock, Roche y Alzeca Biosciences, pero no
recibe compensación personal. Recibe apoyo de investigación del NIH. GC es miembro
del Consejo Asesor Científico de la Fondation Vaincre Alzheimer pero no recibe
compensación personal. Recibe honorarios personales de la Fondation d'entreprise
MMA des Entrepreneurs du Futur y de la Fondation Alzheimer, ya que forma parte del
Comité Operativo. Recibe apoyo de investigación del programa de investigación e
innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea (acuerdo de subvención número
667696), Inserm, Fondation d'entreprise MMA des Entrepreneurs du Futur, Fondation
Alzheimer, Program Hospitalier de Recherche Clinique, Région Normandie, Association
France Alzheimer et maladies aparenteées y Fundación Vaincre Alzheimer. RCP es
consultor de Biogen, Inc., Roche, Inc., Merck, Inc., Genentech Inc. y Eisai, Inc., ha
impartido conferencias educativas para GE Healthcare, recibe regalías de publicación
de Asociación Francia Alzheimer y enfermedades aparentes y Fondation Vaincre
Alzheimer. RCP es consultor de Biogen, Inc., Roche, Inc., Merck, Inc., Genentech Inc. y
Eisai, Inc., ha impartido conferencias educativas para GE Healthcare, recibe regalías de
publicación de Asociación Francia Alzheimer y enfermedades aparentes y Fondation
Vaincre Alzheimer. RCP es consultor de Biogen, Inc., Roche, Inc., Merck, Inc.,
Genentech Inc. y Eisai, Inc., ha impartido conferencias educativas para GE Healthcare,
recibe regalías de publicación deDefecto cognitivo leve
www.nature.com/nrdp

(Oxford University Press, 2003), UpToDate, y recibe apoyo para
investigación del NIH. BTH tiene un familiar que trabaja en
Novartis y posee acciones en Novartis; es miembro del SAB de
Dewpoint y posee acciones. Forma parte de un consejo asesor
científico o es consultor de Biogen, Novartis, Cell Signalling, el
Departamento de Justicia de EE. UU., Takeda, Vigil, el grupo
W20 y Seer. Su laboratorio cuenta con el apoyo de acuerdos de
investigación patrocinados con Abbvie, F Prim y subvenciones
de investigación de los Institutos Nacionales de Salud, Cure
Alzheimer's Fund, Tau Consortium, Brightfocus y JPB
Foundation. HA es miembro del Consejo Asesor Científico del
Observatoire des Mémoires pero no recibe compensación
personal. Recibe apoyo para la investigación de la Fundación
Spoelberch, Association France Alzheimer et
ANÁLISIS DE LA NATURALEZA|PRIMEROS PARA ENFERMEDADES|ID de cita del artículo:
enfermedades aparentes, la Agencia Regional de Salud de Aquitania
y la Agencia Nacional de Investigación. DMH informa ser cofundador
de C2N Diagnostics LLC y participar en consejos asesores/consultoría
científica para Genentech, C2N Diagnostics, Denali, Merck e Idorsia.
Es inventor de patentes con licencia de la Universidad de Washington
para C2N Diagnostics sobre el uso terapéutico de anticuerpos anti-
tau (este programa de anticuerpos anti-tau tiene licencia para Abbvie)
y para Eli Lilly sobre el uso terapéutico de un anticuerpo anti-
amiloide-β. . Su laboratorio recibe subvenciones de investigación de
los Institutos Nacionales de Salud, Cure Alzheimer's Fund, Tau
Consortium, JPB Foundation, Good Ventures, Centene, BrightFocus y
C2N Diagnostics. Todos los demás autores declaran no tener
intereses en competencia.
(2021) 7:33
0123456789( ) ; :
cartilla
Información de revisión por pares
Nature Reviews Cartilla de enfermedadesagradece a K. Iqbal, D.
Selkoe, H. Soininen y a los demás revisores anónimos por su
contribución a la revisión por pares de este trabajo.
nota del editor
Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos
jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.
Información suplementaria
La versión en línea contiene material complementario
disponible enhttps://doi.org/10.1038/s41572-021-00269-y.
©Springer Nature Limited 2021
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