rEVISIN

MicroARN en el trastorno bipolar: posibles aplicaciones diagnsticas y teraputicas

Mara Surez-Gmez, Encarna Alejandre-Durn, Manuel Ruiz-Rubio

Introduccin. El trastorno bipolar es una grave enfermedad mental de etiologa desconocida que afecta aproximadamente al 1% de la poblacin. Se caracteriza por cambios del estado de nimo, alternndose episodios de mana con estados depresivos. Los datos epidemiolgicos y experimentales actuales sugieren que es un conjunto de trastornos con sintomatologas similares que se originan por la combinacin de factores genticos y ambientales. Los anlisis genticos han identificado varios genes cuya disfuncin podran predisponer a padecer el trastorno, aunque la mayora de las veces los resultados no han podido ser confirmados en otros estudios. Desarrollo. El objetivo de esta revisin es analizar las causas que originan el trastorno bipolar desde una perspectiva gentica, haciendo hincapi en los genes que codifican microARN. La respuesta de los pacientes a frmacos como el litio y el cido valproico, y una serie de datos procedentes de diferentes metodologas experimentales, sealan que, en ciertos casos de trastorno bipolar, podran estar implicados estos pequeos cidos ribonucleicos que no se traducen a protenas. Los microARN regulan la expresin gnica y pueden participar en el desarrollo de enfermedades como el cncer, del sistema inmune, enfermedades coronarias, y diferentes trastornos mentales y neurolgicos. Conclusiones. Partiendo del hecho de que la administracin de estabilizadores del nimo modifica la expresin de determinados microARN, este trabajo sugiere que el conocimiento de las funciones de estos elementos reguladores podra facilitar el diagnstico de algunos casos de trastorno bipolar, cuantificando estos marcadores moleculares en plasma. Esta metodologa permitira, adems, tratamientos ms eficaces basados en el diseo de nuevas estrategias teraputicas personalizadas en funcin de dianas especficas de microARN. Palabras clave. cido valproico. Gentica. Litio. miARN. MicroARN. Trastorno bipolar.

rea de Salud Mental; Hospital Universitario Reina Sofa (M. Surez-Gmez). Instituto Maimnides de Investigacin Biomdica de Crdoba, IMIBIC (M. Surez-Gmez, E. AlejandreDurn, M. Ruiz-Rubio). Departamento de Gentica; Facultad de Ciencias; Universidad de Crdoba (E. Alejandre-Durn, M. Ruiz-Rubio). Crdoba, Espaa. Correspondencia: Dr. Manuel Ruiz Rubio. Departamento de Gentica. Facultad de Ciencias. Edif. Gregor Mendel (C5), 1. planta. Campus de Rabanales. Universidad de Crdoba. E-14071 Crdoba. Fax: +34 957 212 072. E-mail: ge1rurum@uco.es Financiacin: Plan Andaluz de Investigacin, Desarrollo e Innovacin, Grupo BIO-272 Gentica y Trastornos del Comportamiento. Aceptado tras revisin externa: 23.12.10. Cmo citar este artculo: Surez-Gmez M, AlejandreDurn E, Ruiz-Rubio M. MicroARN en el trastorno bipolar: posibles aplicaciones diagnsticas y teraputicas. Rev Neurol 2011; 53: 91-8. 2011 revista de Neurologa

Introduccin
El trastorno bipolar es uno de los sndromes ms importante en psiquiatra y ha sido descrito en muchas culturas a lo largo de la historia [1]. Tiene una prevalencia que flucta alrededor del 1% de la poblacin general [2]. Los sntomas de la enfermedad oscilan entre la mana y la depresin. La mana se caracteriza por euforia o irritabilidad elevadas, hiperactividad y disminucin de la necesidad de sueo, y un optimismo tan extremo que el juicio del paciente llega a deteriorarse [3]. La depresin alterna con los episodios manacos. Un nico episodio manaco es suficiente para dar un diagnstico de enfermedad bipolar [4]. No existe un consenso claro sobre cuntos tipos de trastorno bipolar existen. Tanto en el Manual diagnstico y estadstico de los trastornos mentales, cuarta edicin, texto revisado (DSM-IV-TR) como en la Clasificacin Internacional de Enfermedades, dcima revisin, la enfermedad se concibe como un espectro de trastornos que se suceden en un continuo [5]. El DSM IV-TR recoge cuatro subtipos: tras-

torno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotmico y trastorno bipolar no especificado, pero no existe una segregacin ntida entre ellos ni con otros trastornos del nimo. Adems, la enfermedad bipolar se solapa con otros trastornos psicticos, como la esquizofrenia, que desde el punto de vista gentico parece confirmarse [6]. Dado que todava no existen pruebas objetivas de marcadores bioqumicos o genticos, el diagnstico de este tipo de trastornos se hace exclusivamente basndose en la sintomatologa, es decir, en caractersticas fenotpicas de la enfermedad difciles de cuantificar y que, por tanto, se sustentan en parte en la subjetividad. El litio se ha utilizado de forma habitual como estabilizador del nimo [7]. En los ltimos 50 aos, ha mostrado tener eficacia antimanaca y profilctica en el trastorno bipolar, e incluso eficacia profilctica en la depresin [8]. Adems del litio, existen otros estabilizadores del nimo que son anticonvulsionantes, como el cido valproico, que acta bloqueando los canales de sodio dependientes de voltaje y aumenta los niveles de cido -aminobutrico [9]. El cido valproico comparte algunos efectos con

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el litio, como la inhibicin de la enzima glucgeno sintasa cinasa-3 (GSK-3) y el incremento de bcl-2, que, entre otras funciones, inhibe la apoptosis neuronal [10]. Histricamente, la alteracin del sistema de neurotransmisores monoaminrgicos ha sido considerada clave en el trastorno bipolar. En este sentido, la enfermedad se ha considerado como una consecuencia de la alteracin de la sinapsis, la plasticidad neuronal y los circuitos neuronales en relacin con un desequilibrio de los sistemas neurotransmisores [11].

Gentica del trastorno bipolar

La neurobiologa de este trastorno no se conoce en profundidad, pero los datos epidemiolgicos sugieren que es un grupo de trastornos de sintomatologa similar y origen multifactorial, resultante de una combinacin de factores genticos y ambientales. El hecho de que el trastorno bipolar sea recurrente en distintos miembros de familias ha contribuido a que se realicen mltiples estudios para intentar determinar los genes que pueden estar implicados en la enfermedad. Bsicamente, dichos anlisis se han realizado principalmente utilizando tres tipos de estrategias experimentales: el anlisis de ligamiento en familias, los estudios de asociacin de genes candidatos en poblaciones y el anlisis GWAS (estudio de asociacin del genoma completo), comparando variaciones genmicas en pacientes en relacin con los controles. Un resumen de genes representativos relacionados con el trastorno bipolar se encuentra recogido en revisiones recientes [12,13].

cin se centraron en genes implicados en los sistemas neurotransmisores, como la dopamina, serotonina y noradrenalina. Pero existe un numeroso grupo de genes candidatos basados en hiptesis sobre la etiologa de la enfermedad, en estudios de ligamiento y anlisis citogenticos. Varios de estos genes se han asociado con el trastorno en diferentes estudios, entre los que se incluyen SLC6A4 (transportador de serotonina), DAOA (acivador de D-aminocido oxidasa), BDNF (factor neurotrfico derivado del cerebro), DISC1 (regulador de la neurognesis) y TPH2 (triptfano hidroxilasa) [12]. Como los episodios de trastorno bipolar se asocian a cambios en el ritmo circadiano, genes como CLOCK tambin se han propuesto como posibles candidatos [17]. Sin embargo, no existen resultados concluyentes para ninguno de estos genes, pues stos son contradictorios entre diferentes estudios.

Anlisis GWAS
El estudio GWAS es un anlisis de todo o la mayor parte del genoma de individuos de una determinada especie, para analizar polimorfismos de un solo nucletido (SNP) entre individuos con un determinado fenotipo, comparndolos con los que no lo tienen. En el caso del trastorno bipolar, estas diferencias se asocian con la enfermedad. Los GWAS son los tipos de anlisis que dominan en la actualidad a la hora de hacer estudios genticos respecto al trastorno bipolar [18,19]. Slo se han identificado unos pocos polimorfismos que son estadsticamente significativos, y en su mayora stos, a su vez, no han podido replicarse en otros anlisis GWAS independientes. Por otra parte, la combinacin de los datos de varios GWAS en metaanlisis han identificado nuevos loci [20,21].

Anlisis de estudios de ligamiento

En este tipo de estudios se utiliza la informacin gentica de familias con varios individuos afectados y se identifican regiones del genoma que estn ligadas a la enfermedad. Se puede decir que, si unificamos todos los anlisis de ligamiento llevados a cabo hasta la fecha, existen regiones en cada uno de los cromosomas humanos que podran contener genes relacionados con el trastorno bipolar, destacando 6q, 8q, 13q y 22q [12,14-16].

Otras estrategias para localizar genes implicados en el trastorno bipolar

Los estudios citogenticos constituyen una herramienta de gran utilidad para localizar genes relacionados con enfermedades multifactoriales, ya que las alteraciones cromosmicas pueden originar cambios en la expresin gnica o interrumpir la secuencia de genes. A veces, en estudios familiares, con algunos de sus miembros afectados con una enfermedad, stos presentan una anomala citogentica de la cual se infiere una regin y un gen o genes candidatos. En este sentido, Thomson et al asociaron una translocacin entre los cromosomas 1 y 11 con el trastorno bipolar y la esquizofrenia, en la regin del gen DISC1 [22].

Estudios de asociacin de genes candidatos en poblaciones

En los estudios de asociacin se buscan diferencias significativas en frecuencias de alelos de genes candidatos en un grupo de pacientes comparado con un grupo control. Los primeros estudios de asocia-

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En los estudios genticos del trastorno bipolar se han incluido recientemente las variaciones en nmero de copias (CNV) [23,24]. Las CNV consisten en ganancia o prdida de segmentos genmicos que oscilan entre una kilobase a varias megabases respecto a un genoma de referencia. Se estima que la variacin en los genomas humanos debida a las CNV es del orden del 5-10%. Actualmente se est intentando analizar conjuntamente SNP y CNV en GWAS, lo que facilitara el anlisis gentico de este tipo de enfermedades. Una tecnologa que solucionar en el futuro inmediato muchos problemas de anlisis genticos de trastornos multifactoriales es la secuenciacin de nueva generacin [25]. Esta tcnica se basa en la secuenciacin completa de genomas, comparando los ADN de sujetos con la enfermedad y sin ella. Esta metodologa identificar variantes raras, y probablemente demuestre la existencia de diferentes etiologas para el trastorno bipolar. Adems, permitir descubrir nuevas rutas biolgicas implicadas en el origen de la enfermedad y contribuir al desarrollo de nuevas terapias [26].

Figura 1. Biosntesis de microARN (I). En la biognesis de los miARN est implicado un sistema complejo de protenas. Los genes que codifican los miARN son, en primer lugar, transcritos por la transcriptasa Pol II, formando pri-miARN, y posteriormente procesados por la ribonucleasa Drosha, dando lugar a pre-miARN. stos son transportados al citoplasma por mediacin de la exportina-5 y procesados en el citoplasma por la ribonucleasa Dicer, que origina un ARN de doble cadena (miARN:miARN*). Finalmente, una de las cadenas de este complejo (miARN) se une a protenas de la familia argonauta, dando lugar al complejo miRISC, y la otra cadena miARN* se degrada.

Mecanismos epigenticos
Diferentes factores ambientales pueden ejercer sus efectos moleculares mediante la modificacin epigentica del ADN o de las histonas, y stas se han relacionado con las enfermedades psiquitricas [27]. Las modificaciones epigenticas no conllevan un cambio en la secuencia de ADN, pero pueden ser estables, heredarse de clula a clula y alterar de forma importante la expresin de gnica. Se ha demostrado que la regulacin de la expresin gnica por mecanismos epigenticos desempea un papel crucial en el desarrollo del cerebro humano [28] y, por lo tanto, puede ser importante en la gnesis de muchos trastornos psiquitricos. Recientemente, se ha demostrado que en el cerebro de ratn existen ms de 1.300 genes que probablemente tienen modificaciones epigenticas de origen paterno [29]. Actualmente no existen estudios que impliquen mecanismos epigenticos en el trastorno bipolar.

Los microARN en el trastorno bipolar

Las diferentes metodologas de anlisis genticos no han aportado hasta la fecha resultados concluyentes respecto a esta enfermedad. Se sabe que la regulacin de la expresin gnica es crtica para el desarrollo y el funcionamiento del sistema nervioso, y anomalas en ella deben tener un papel funda-

mental en la etiologa de numerosas enfermedades psiquitricas. En este sentido, un rea emergente de gran inters con respecto a la base molecular de la etiologa de los trastornos psiquitricos es la de los microARN, tambin llamados miARN [30]. La importancia en la regulacin gnica de esta nueva clase de ARN fue descrita en el nematodo Caenorhabditis elegans y, posteriormente, en otros organismos eucariticos, incluyendo humanos [31].

Mecanismo de accin de los miARN

Los miARN son pequeos ARN (21 nucletidos) presentes slo en clulas eucariotas que no se tradu-

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Figura 2. Biosntesis de microARN (II). En el citoplasma, el complejo miRISC reconoce los ARN mensajeros (ARNm) que regula. Si la complementariedad del miARN con la secuencia diana de los ARNm es exacta, stos se degradan; si la complementariedad es imperfecta, se inhibe la traduccin de dichos ARNm. La protena Argonauta (Ago) forma parte del complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC) y posee actividad ribonucleasa. MOV10 y DDX6 tienen actividad helicasa. FMR1 y PUM2 son protenas de unin a ARN y modulan la actividad del complejo miRISC en neuronas.

Los miARN y el sistema nervioso

Los miARN estn implicados en una variedad de procesos biolgicos fundamentales, como el desarrollo, proliferacin, diferenciacin, apoptosis y respuesta a estrs [35]. Son abundantes en el transcriptoma de eucariotas y representan, al menos, el 1% de los genes del genoma [36]. Existe una pgina web (http://microrna.sanger.ac.uk) que recoge el nmero de microARN de diferentes especies, incluida la humana, y que se actualiza de forma continua basndose en resultados experimentales. Se estima que aproximadamente el 30-60% de los genes estn regulados al menos por un miARN [37]. Un nico miARN puede tener complementariedad con ms de un ARNm, afectando a la traduccin de todos ellos; asimismo, un nico ARNm puede ser regulado por ms de un miARN [38]. En cualquier caso, la expresin de los genes que codifican miARN debe estar muy bien regulada, porque su desregulacin afectara a diversos procesos fisiolgicos. La mayora de los miARN muestra un patrn de expresin especfico tisular o de desarrollo atribuido a la regulacin mediada por factores de transcripcin especficos. La expresin de los miARN est desregulada en un gran nmero de enfermedades humanas; sin embargo, no se conoce si esta expresin alterada de miARN es una causa o consecuencia de los procesos patolgicos [31]. Las mutaciones en los genes que codifican los miARN, as como las que afectan a las regiones 3UTR de los ARNm diana, estn implicadas en el desarrollo de enfermedades como el cncer, trastornos inmunitarios, enfermedades coronarias y patologas del sistema nervioso [30,39-43]. De los miARN conocidos, aproximadamente de uno [44,45] a dos tercios [46] se expresan en el cerebro. Algunos miARN estn enriquecidos o son nicos en este rgano [38,47]. En el cerebro, las clulas nerviosas estn comunicadas por trillones de sinapsis. La formacin y funcin de estas conexiones son cruciales para el proceso cognitivo. Muchas enfermedades neurolgicas se caracterizan por disfuncin de la sinapsis y su plasticidad. Resultados recientes apuntan a un papel fundamental de los miARN en varias etapas del desarrollo y funcin de la sinapsis [48]. Uno de los primeros miARN que se encontr que estaba implicado en la actividad sinptica fue miR-134 [49]. Este miARN reprime la traduccin del ARNm del gen LIMK1, que codifica una protena implicada en el desarrollo de las espinas dendrticas y regula su tamao. Por otra parte, la actividad sinptica estimula la liberacin de la neurotrofina BDNF [50], y sta inhibe el efecto de miR-134, permitiendo la tra-

cen a protenas. Modulan la expresin postranscripcional de ARN mensajeros (ARNm) diana, mediante un mecanismo que implica su unin por complementariedad de bases a las secuencias 3UTR (regin no traducida 3) de dichos mensajeros [32-34]. Los genes que codifican miARN se expresan inicialmente como transcritos primarios (pri-miARN), que adoptan una estructura en forma de horquilla de ARN de doble cadena (Fig. 1). En el ncleo celular, la enzima Drosha, con actividad ARNasa, da lugar a una estructura de aproximadamente 70 nucletidos denominada pre-miARN, el cual se exporta fuera del ncleo. En el citoplasma, la enzima Dicer, junto con otras protenas, se adhiere al pre-miARN y lo procesa, originando un miARN bicatenario de unos 21 pares de nucletidos compuesto por el miARN funcional y su miARN* complementario. La pareja miARN:miARN* se separa por una helicasa, de manera que uno de los miARN forma parte del complejo de silenciamiento (miRISC), mientras que el otro miARN* es degradado. El complejo miRISC y el miARN son conducidos al ARNm, induciendo la degradacin del transcrito o la inhibicin traduccional, segn el grado de complementariedad del miARN con la regin 3UTR del correspondiente mensajero (Fig. 2).

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duccin del ARNm de LIMK1 (Fig. 3). Otro microARN, miR-132, activado por el factor de transcripcin CREB, activa indirectamente la expresin del gen LIMK1 (Fig. 3), a travs de las protenas p250GAP y RAC. Esta ltima induce la autofosforilacin de LIMK1, que incrementa el crecimiento de la espina dendrtica y la plasticidad sinptica [30]. Este miARN tambin desempea un papel importante en el ritmo circadiano [51].

Figura 3. Funcin de miR-132 y miR-134 en la espina dendrtica. La seal de transmisin en la sinapsis neuronal regula la expresin de miR132 y miR-134, que modulan la plasticidad sinptica. CREB induce la expresin de los genes BDNF y MIR-132 (en rectngulos). BDNF inhibe el efecto de miR-134, permitiendo la traduccin de LIMK1 (protena reguladora de la morfognesis sinptica); miR-132 inhibe la traduccin del gen que codifica p250GAP (con actividad GTPasa), y esta protena, a su vez, inhibe RAC (tambin con actividad GTPasa). Cuando no est presente la protena p250GAP, la protena RAC puede activar a la protena LIMK1, con el consiguiente crecimiento de la espina dendrtica.

Relacin de los miARN con el trastorno bipolar

En el tratamiento del trastorno bipolar se utilizan principalmente litio y cido valproico, que corrigen los sntomas de mana o depresin. El primer trabajo que relaciona el litio con los miARN fue publicado en 2009 por Zhou et al [52], y demuestra que el litio y el cido valproico cambian los niveles de ciertos miARN en el hipocampo de roedores. En los animales tratados de forma crnica con litio y cido valproico se redujeron los niveles de miR-34a, let-7b, let-7c, miR-128a, miR-24 y miR-221, y subieron los de miR-144. Es interesante destacar que miR-34a evita la traduccin del ARNm del gen GRM7, que codifica el receptor metabotrpico 7 de glutamato. Los mismos autores demostraron que el tratamiento de clulas en cultivos primarios de neuronas de hipocampo con litio y cido valproico disminuyen los niveles de miR-34a. En cultivos de clulas tratadas con premiR-miR34a, descendi el nivel de GRM7, mientras que un inhibidor de dicho miARN (antimiR-miR34a) lo elev. Estos resultados confirman que miR-34a regula los niveles de GMR7, y apoya el papel del litio y el cido valproico a travs miARN. Quizs los resultados de mayor claridad respecto a la implicacin de los miARN en la etiologa del trastorno bipolar y tambin en relacin con sus posibilidades diagnsticas han sido los publicados por Rong et al [53]. Estos autores evaluaron la hiptesis de que miR-134, que se ha descrito como un regulador del crecimiento de las espinas dendrticas y la formacin de sinapsis, pudiera ser detectado en sangre y servir como un biomarcador de los episodios de mana en el trastorno bipolar. Seleccionaron 21 pacientes diagnosticados con trastorno bipolar I (segn criterio del DSM-IV) y cuantificaron la presencia de miR-134 en el plasma mediante reaccin en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) en tiempo real, comparndola con una muestra control. Comprobaron que los pacientes con trastorno bipolar tenan niveles ms bajos de miR-134 en plasma. Estos niveles se incrementaban en los pacientes tras tratamientos de dos y cuatro semanas con litio, cido valproico o

clorpromacina. Adems, haba una correlacin negativa de la sintomatologa clnica de la enfermedad con la cantidad de miR-134 detectada. Estos resultados sugieren que los niveles de miR-134 pueden estar directamente relacionados con la fisiopatologa y la gravedad de los sntomas manacos de trastorno bipolar, y que los tratamientos con frmacos estabilizadores actan directa o indirectamente sobre la expresin del gen MIR-134. Puesto que miR134 se puede detectar en la sangre, este miARN podra utilizarse como marcador molecular de episodios de mana en el trastorno bipolar. Por otra parte, Kim et al han evaluado la expresin de 667 miARN diferentes en tejidos post mortem de crtex prefrontal [46]. Encontraron hasta 15 miRNA sobreexpresados en pacientes con trastorno bipolar con respecto a un grupo control. Ninguno de ellos fue miR-134, dato que no confirma el trabajo de Rong et al [53]. Estos resultados contradictorios pueden indicar que miR-134 se exprese en otras regiones del cerebro y no en el crtex prefrontal, o que el anlisis post mortem origina resultados diferentes a los que se obtendran in vivo.

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Figura 4. MicroARN y trastorno bipolar. El trastorno bipolar es una enfermedad multifactorial. Su etiologa se desconoce, pero los datos actuales sugieren que es un conjunto de enfermedades con sintomatologas similares que se originan por la combinacin de factores genticos y ambientales. La respuesta de los pacientes a frmacos como el litio y el cido valproico, y una serie de datos procedentes de diferentes metodologas experimentales, sealan que, en algunos casos de trastorno bipolar, podran estar implicados elementos reguladores, como los miARN. Es posible que el conocimiento bsico de stos pueda utilizarse en el fututo en aplicaciones diagnsticas y teraputicas.

cen determinados miARN sobre las protenas que intervienen en la funcin neuronal. Es tambin interesante destacar los resultados obtenidos utilizando C. elegans, un organismo modelo con un sistema nervioso de gran simplicidad. Tanizawa et al [57] demostraron que un mutante de este nematodo deficiente en mio-inositol-fosfatasa (MIP) pierde la capacidad de termotaxis. La enzima MIP interviene en la sntesis de inositol, una molcula que se ha relacionado con el trastorno bipolar, porque el litio incrementa sus niveles plasmticos. De gran inters fue la observacin de que los mutantes del nematodo deficientes en MIP recuperaban la termotaxis tanto en presencia de inositol como de litio. Por otra parte, se ha observado que el cido valproico interviene en la ruta de sealizacin del inositol a travs del miARN let-7 en C. elegans [58].

Conclusiones
El trastorno bipolar es una de las enfermedades ms discapacitantes en psiquiatra. Los datos epidemiolgicos y experimentales actuales apuntan a que la enfermedad bipolar es un conjunto de trastornos del nimo con sintomatologas similares, pero con etiologas diferentes, y que se originan por una combinacin de factores genticos y ambientales. A pesar de que es una patologa de causa desconocida, actualmente se considera que su origen no es slo consecuencia de una deficiencia o exceso de determinados neurotransmisores, sino de una alteracin de la sinapsis y los circuitos neuronales [59]. Aunque la implicacin de los factores genticos en la enfermedad es indudable, las diferentes estrategias metodolgicas de anlisis genticos no han sido capaces todava de llegar a resultados concluyentes. Las razones de este fracaso es posible que se deban a que las muestras analizadas sean demasiado heterogneas o a que las metodologas utilizadas no sean suficientemente eficaces. Estas dificultades podran solucionarse con mejoras en el diagnstico clnico, estableciendo endofenotipos que permitan homogenizar las muestras poblacionales, y aprovechando la capacidad de nuevas tecnologas, como la secuenciacin de nueva generacin y GWAS capaces de detectar, adems de SNP, otras alteraciones, como CNV y modificaciones epigenticas. Puesto que se sabe que la regulacin de la expresin gnica es crtica para el desarrollo y el funcionamiento del sistema nervioso, los miARN representan un rea de gran inters respecto al estudio de la base molecular de la etiologa de trastornos psiquitricos [30]. Los estudios de expresin de miARN ac-

Como se ha mencionado, el trastorno bipolar se considera una enfermedad originada a consecuencia de una desregulacin de la homeostasis sinptica. Resultados recientes han revelado que pacientes con trastorno bipolar y esquizofrenia presentan una disminucin de miR-132 en el corte prefrontal, un microARN relacionado con la funcin sinptica [30].

Modelos animales en el trastorno bipolar y su relacin con los miARN

Los modelos animales constituyen una herramienta fundamental en el desarrollo del conocimiento de enfermedades del sistema nervioso [54]. Como animal modelo de enfermedad bipolar, se ha utilizado principalmente el ratn [19]. Se ha demostrado que miR-132 y otros microARN se encuentran estrechamente asociados a la protena FMR1 (Fig. 2) en el cerebro del ratn e influyen en la morfologa de las espinas dendrticas y en la funcin sinptica de las neuronas del hipocampo [55]. En este sentido, se ha demostrado que los miARN participan en el retraso mental del sndrome X frgil causado por la prdida funcional de la protena FMR1 [56]. Esta protena participa en el complejo RISC, y su disfuncin alterara la regulacin de la traduccin que ejer-

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tuales y futuros en el trastorno bipolar prometen identificar nuevos miARN relacionados con esta patologa. En la enfermedad podran contribuir mutaciones en los genes codificantes de los miARN, en los genes que codifican protenas que regulan su expresin o en los que afectan a los sitios de unin de los miARN con los ARNm diana. El diseo de estrategias que interfieran con la funcin de los miARN puede representar una aproximacin teraputica prometedora para restaurar niveles fisiolgicos de las protenas a las que regulan [60]. La figura 4 muestra un esquema de la relacin existente entre los distintos agentes y procedimientos metodolgicos que intervienen en el estudio del trastorno bipolar. Integrando los conocimientos de la funcin reguladora de los miARN con la descripcin fenotpica de los pacientes y su respuesta a frmacos, por una parte, y los resultados de cultivos celulares, organismos modelos, estudios post mortem y anlisis genticos de ligamiento en familias y asociacin en poblaciones, por otra, es de esperar que en los prximos aos se produzca un avance significativo en el conocimiento de la base molecular del trastorno bipolar. En este sentido, es posible que los miARN puedan utilizarse en el futuro como herramienta diagnstica y teraputica en algunos casos de esta enfermedad.
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MicroRNAs in bipolar disorder: diagnostic and therapeutic applications

Introduction. Bipolar disorder is a severe mental disease of unknown etiology that affects about 1% of the population. It is characterized by mood changes, alternating episodes of mania with depression. The current experimental and epidemiological data suggest that bipolar disorder represents a group of disorders with similar symptoms caused by the combination of genetic and environmental factors. Genetic analysis has identified several genes whose dysfunction might predispose to the disorder, although most of the results have not been confirmed in other studies. Development. The aim of this review is to analyze the origin of bipolar disorder from a genetic perspective, with emphasis on miRNAs encoding genes. The response of patients to drugs such as lithium and valproate, and a series of data from different experimental approaches show that in some cases of bipolar disorder, genes encoding miRNAs might be involved. These non coding RNAs elements regulate gene expression and could participate in the development of diseases such as cancer, immune system disorders, heart disease and different mental and neurological disorders. Conclusions. Because the administration of mood stabilizers has been found to modify the expression of some miRNAs, this paper suggests that knowledge of the functions of these regulators could help to diagnose some cases of bipolar disorder identifying molecular markers in plasma. This methodology would also allow applying new strategy founded on effective therapeutic targets for personalized treatment. Key words. Bipolar disorder. Genetics. Lithium. MicroRNA. miRNA. Valproate.

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