DIPLOMADO “NUTRIMICROBIOTA” DSc. Santiago-Jiménez J.C.

Desarrollo probiótico, prebiótico y cerebral

Tomás Cerdó, Alicia Ruíz, Antonio Suárez Y Cristina Campoy. Nutrientes 2017, 9 (11), 1247; https://doi.org/10.3390/nu9111247
Resumen
Recientemente, varios estudios han demostrado la existencia de un vínculo entre los centros emocionales y cognitivos del cerebro y las
funciones periféricas a través de la interacción bidireccional entre el sistema nervioso central y el sistema nervioso entérico. Por tanto,
el uso de bacterias como terapéutica ha despertado mucho interés. Investigaciones recientes han descubierto que existe una variedad
de mecanismos mediante los cuales las bacterias pueden enviar señales al cerebro e influir en varios procesos relacionados con la
neurotransmisión, la neurogénesis y el comportamiento. Los datos derivados tanto de experimentos in vitro como de ensayos clínicos
in vivo han respaldado algunas de estas nuevas implicaciones para la salud. Si bien el reciente avance molecular ha proporcionado
fuertes indicaciones para respaldar y justificar el papel de la microbiota intestinal en el eje intestino-cerebro, aún no está claro si las
manipulaciones mediante la administración de probióticos y prebióticos podrían ser beneficiosas en el tratamiento de problemas
neurológicos. El conocimiento de la microbiota intestinal y sus actividades es fundamental para la generación de futuras estrategias
sanitarias personalizadas. Aquí, exploramos y resumimos los posibles efectos beneficiosos de los probióticos y prebióticos en el proceso
del neurodesarrollo y en la prevención y el tratamiento de ciertas enfermedades neurológicas humanas, destacando las perspectivas
actuales y futuras en este tema.
Palabras llave : microbiota ; prebióticos ; probióticos ; salud ; enfermedad

1. Introducción
Los microorganismos que habitan el tracto gastrointestinal (GI) humano se han implicado en el desarrollo y funcionamiento de una
serie de procesos fisiológicos básicos, como la digestión, la inmunidad y el mantenimiento de la homeostasis. La microbiota GI también
puede desempeñar un papel en múltiples enfermedades, que van desde la inflamación hasta la obesidad [ 1 , 2 ]. Recientemente,
muchos estudios han demostrado que la microbiota intestinal juega un papel muy importante en el desarrollo y la función del sistema
nervioso central (SNC) a través de canales específicos, como las vías metabólicas, neuroendocrinas e inmunitarias [ 3 ]. En particular,
estos investigadores han encontrado una comunicación bidireccional entre el cerebro y la microbiota intestinal, denominada eje
microbiota-intestino-cerebro [ 4 ,5 , 6 ].
Aunque los mecanismos moleculares por los que la microbiota intestinal se comunica con el cerebro aún no están claros, el vínculo
entre ambos componentes se atribuye actualmente a las señales inmunitarias y al nervio vago. Los componentes celulares producidos
por la microbiota intestinal, como el lipopolisacárido (LPS), el peptidoglicano y la flagelina, son reconocidos por los receptores de
reconocimiento de patrones (PRR), como los receptores tipo Toll (TLR), los receptores tipo NOD (NLR) o RIG Receptores de tipo -1
(RLR), en células epiteliales e inmunes, que producen citocinas, hormonas y otras señales moleculares, que actuarán como
neurotransmisores dentro del SNC [ 7 ]. Varios estudios han encontrado que, en el intestino densamente inervado, el nervio vago está
involucrado en la comunicación bidireccional del eje microbiota-intestino-cerebro [ 8 , 9], mientras que otros han mostrado efectos
independientes del vago [ 10 , 11 ]. De cualquier manera, una terapia nutricional complementaria con comensales probióticos específicos
y prebióticos puede alterar la excitabilidad de las neuronas sensoriales del sistema nervioso entérico (ENS) [ 12 , 13 , 14 ]. El crecimiento
inducido por prebióticos de miembros probióticos dentro de los géneros Bifidobacterium y Lactobacillus muestra múltiples efectos
beneficiosos sobre la inmunidad y fisiología del huésped [ 15 ]. Además, los fuertes efectos de Bifidobacterium y Lactobacillus spp. en
el eje cerebro-intestino [ 16 ].
Esta revisión resume el conocimiento actual sobre la influencia del establecimiento de la microbiota intestinal en las ventanas
críticas del desarrollo neurológico y analiza los hallazgos recientes sobre las interacciones entre la microbiota intestinal y las
comunicaciones del eje cerebro-intestino del huésped. Además, se revisan las investigaciones actuales sobre los efectos de la
administración de probióticos y prebióticos en trastornos neurológicos específicos. Finalmente, también se discuten las
recomendaciones para futuras investigaciones sobre este tema.

2. Establecimiento de la microbiota intestinal durante las primeras ventanas del neurodesarrollo

La microbiota intestinal establece una convivencia beneficiosa con el huésped que favorecerá la salud más adelante en la vida
[ 17 ]. El ensamblaje de la microbiota intestinal ocurre durante los primeros tres años de vida, comenzando desde el nacimiento, donde
hay una rápida tasa de colonización y expansión de las bacterias intestinales dominadas por Actinobacteria y Proteobacteria que cambia
hacia una dominada por Firmicutes y Bacteroidetes , aumentando la diversidad compositiva y estabilidad mientras madura a un estado
de adulto [ 18 ]. Este proceso coincide en el tiempo con la intensa sinaptogénesis y poda en la corteza cerebral durante los primeros
años de vida [ 18 , 19 , 20].], que termina en la adolescencia [ 21 ]. Por lo tanto, las perturbaciones de la colonización y maduración de
la microbiota intestinal por factores ambientales pueden influir en el desarrollo del cerebro. La dinámica de la maduración del ecosistema
microbiano durante este período crítico del desarrollo del SNC está influenciada por varios factores ambientales, como la transferencia
de bacterias de madre a hijo, el modo de parto y el tipo de alimentación. Se ha demostrado que la transferencia de madre a hijo de
bacterias comensales en el útero influye en el desarrollo del sistema inmunológico del lactante [ 22 , 23 ]. Hasta hace poco tiempo, la
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idea de que los fetos eran estériles en el útero y que la colonización microbiana del recién nacido se iniciaba durante y después del
nacimiento había sido ampliamente aceptada [ 24]. Sin embargo, hoy en día, esta creencia ha sido desafiada por la evidencia de
microbios en la placenta y otros tejidos que rodean al feto, como la sangre del cordón umbilical después del parto vaginal y por cesárea
[ 25 , 26 , 27 ]. Varios estudios han analizado el meconio de los recién nacidos y han demostrado la presencia de poblaciones bacterianas,
como Enterococcus , Lactococcus , Escherichia , Leuconostoc y Streptococcus , aunque en niveles bajos, concluyendo que la
colonización intestinal se produce principalmente después del nacimiento [ 28]. Basándose en estos hallazgos, se ha demostrado que
la intervención probiótica prenatal modula la expresión de genes relacionados con TLR en la placenta y el tracto gastrointestinal fetal y
reduce la dermatitis atópica [ 29 , 30 ]. Por lo tanto, la terapia probiótica oral materna prenatal y posnatal puede representar un método
eficaz de intervención para prevenir patologías como alergias [ 31 ], enfermedades atópicas [ 32 ] y trastornos del neurodesarrollo, que
se revisan a continuación. Aún así, se desconoce el origen de la microbiota que coloniza la placenta y los resultados deben interpretarse
con cuidado, ya que, en muestras con baja biomasa microbiana, como las de la placenta, el riesgo de contaminación es alto cuando se
utilizan métodos de secuenciación de alto rendimiento basados en Amplificación de ADN [29 ]. Se necesitan más estudios para discernir
si los fetos tienen contacto con bacterias antes del nacimiento o están colonizados durante y después del parto.
Independientemente de la transmisión maternoinfantil dentro del ambiente intrauterino, se han propuesto dos modos diferentes
de transmisión maternoinfantil durante el parto: (a) horizontal, en el que los microbios se absorben del ambiente para los bebés nacidos
por cesárea; y (b) vertical, en el que los microbios vaginales se transfieren durante el parto a los bebés [ 33 ]. Los lactantes que nacen
por cesárea tienen más probabilidades de sufrir varias enfermedades, como asma, obesidad o alergias, en la edad adulta
[ 34 ]. Curiosamente, un estudio realizado por Jasarevic et al. utilizando un modelo de ratón de estrés prenatal temprano se encontró
que los cambios en el microbioma vaginal estaban asociados con cambios en la abundancia de Lactobacillusen la expresión de proteínas
de estrés materno relacionadas con la inmunidad vaginal, en los perfiles metabólicos de la descendencia relacionados con el equilibrio
energético y en los perfiles de aminoácidos del cerebro en desarrollo [ 35 ].
El tercer factor ambiental fuerte que influye en el desarrollo microbiano intestinal de un bebé, así como en el desarrollo neurológico,
es el tipo de alimentación. En los últimos años, varios estudios han informado de que la lactancia materna y, en particular, la lactancia
materna completa tienen efectos beneficiosos sobre el desarrollo neuropsicológico del niño [ 36 ]. La leche materna es la fuente de
alimentación óptima, ya que proporciona todos los factores nutricionales que un bebé necesita para un desarrollo saludable. La leche
materna no es estéril y, durante la lactancia, las bacterias de la piel y la glándula mamaria de la madre a través de las células dendríticas
y los macrófagos maternos [ 37 ] se transfieren al bebé [ 38 ]. Los lactantes amamantados tienden a contener una población más
uniforme de microbios intestinales dominada por Bifidobacterium yLactobacillus [ 39 ], mientras que los lactantes alimentados con
fórmula muestran proporciones más altas de Bacteroides , Clostridium , Streptococcus , Enterobacteria y Veillonella spp. [ 21 ]. Las
bacterias pertenecientes al género Bifidobacterium presentes en la leche materna son colonizadores tempranos que caracterizan la
composición microbiana intestinal de recién nacidos sanos alimentados con leche materna [ 40 ] con funciones beneficiosas para el
huésped, como la aceleración de la maduración de la respuesta inmune, la limitación de la inflamación excesiva, mejora de la
permeabilidad intestinal y aumento de la producción de acetato [ 41]. En ratones, B. infantis produce efectos similares a los de los
antidepresivos y normaliza las concentraciones periféricas de triptófano y citocinas proinflamatorias, ambas implicadas en la depresión
[ 42 , 43 , 44 ]. Además, la lactancia materna tiene un papel adicional en el establecimiento de la microbiota intestinal de un bebé, ya
que contiene moléculas bioactivas que son cada vez más reconocidas como impulsoras del desarrollo de la microbiota y la salud
intestinal general [ 45 ]. Entre los nutrientes presentes en la leche materna, los oligosacáridos constituyen la tercera clase de moléculas
más abundante en términos de concentración después de lactosa y lípidos. En la actualidad, se han identificado más de 200 estructuras
diferentes como oligosacáridos de la leche materna (HMO) [35 ]. Los HMO pueden actuar como prebióticos, estimulando el crecimiento
de grupos bacterianos específicos como estafilococos [ 46 ] y bifidobacterias [ 47 ].
Estos resultados sugieren que el desarrollo neurológico posnatal y el establecimiento de la microbiota intestinal coexisten, lo que
sugiere la posibilidad intrigante de una regulación bidireccional de la maduración del otro [ 48 ]. Se necesitan más estudios para aclarar
si esas diferencias en la adquisición de bacterias durante la vida temprana conducen a diferencias en el desarrollo neurológico de los
bebés.

3. Eje microbiota intestinal-cerebro

El cerebro y el intestino se influyen recíprocamente mediante una comunicación constante ( Figura 1 ). El eje cerebro-intestino-
microbiota incluye el SNC, el sistema endocrino-inmunitario, el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA), el sistema nervioso
autónomo, el SNE y la microbiota intestinal [ 49 ]. Esta comunicación bidireccional permite que la señalización del cerebro influya en las
modalidades motoras, sensoriales y secretoras del tracto GI y, a la inversa, la señalización desde el intestino para afectar la función
cerebral, sobre todo el hipotálamo y la amígdala que están implicados en el estrés [ 50 , 51 , 52 ].
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Figura 1. Eje microbiota intestinal-cerebro. La parte central de la figura muestra la influencia bidireccional entre el cerebro y la microbiota
intestinal. El lado izquierdo de esta figura muestra los modos de comunicación en la diafonía bidireccional entre la microbiota intestinal
y el cerebro y las posibles influencias de los prebióticos y probióticos en las enfermedades humanas. El lado derecho de la figura muestra
las consecuencias de la disbiosis / homeostasis intestinal. La disbiosis intestinal puede influir negativamente en la fisiología intestinal, lo
que lleva a una señalización inadecuada del eje cerebro-intestino y las consecuencias asociadas para las funciones del SNC y los
estados patológicos. Abreviaturas: Enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), Enfermedad inflamatoria intestinal (EII),
Trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), Trastorno del espectro autista (TEA).

Aunque la comunicación entre el cerebro y el intestino se realizó a mediados del siglo XIX [ 53 ], los microorganismos intestinales
no se habían considerado importantes para el desarrollo y la función del SNC o para las enfermedades cerebrales hasta hace poco,
expandiendo el término a microbioma-intestino-cerebro. eje [ 54 ]. En humanos, se han obtenido pruebas de interacciones microbioma-
intestino-eje cerebral a partir de la asociación de cambios en la composición de la microbiota intestinal con trastornos del sistema
nervioso central (es decir, trastorno del espectro autista (TEA) y comportamientos de ansiedad y depresivos) y trastornos
gastrointestinales funcionales [ 54 ]. . La mayoría de los datos que demuestran el papel de la microbiota en el eje intestino-cerebro se
han obtenido de animales libres de gérmenes [ 55]. Los ratones alimentados con prebióticos mostraron una disminución de la conducta
similar a la ansiedad inducida por factores de estrés [ 56 ]. En un modelo de ratón de TEA, Buffington et al. demostraron que una dieta
materna rica en grasas reducía el número de neuronas inmunorreactivas de oxitocina en el hipotálamo e inducía disbiosis que era
restaurada por una cepa comensal de Lactobacillus reuteri [ 57]. En un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson, Sampson et
al. destacó una interacción negativa en el eje microbioma-intestino-cerebro debido a que la ausencia de bacterias intestinales disminuyó
los niveles agregados de α-sinucleína mal plegada y redujo la severidad de los movimientos anormales de los animales. Los autores
demostraron que los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), como el acetato, el propionato y el butirato, los productos finales de la
fermentación anaeróbica de la fibra dietética y el almidón, promovieron una respuesta inmune mediada por microglia y un aumento de
la agregación de α-sinucleína, lo que provocó anomalías en el movimiento. [ 58 ]. El butirato puede atravesar la barrera hematoencefálica
(BHE) y producir un aumento dependiente de la dosis en la acetilación de la histona H3 nuclear neuronal y glial en ratones debido a su
potencial para inhibir la desacetilación de histonas [ 59]. Otro metabolito cuyos niveles en el huésped están influenciados por la
microbiota intestinal es el triptófano, el aminoácido precursor del neurotransmisor serotonina, y la quinurenina, el principal producto de
degradación del catabolismo del triptófano [ 60 ]. La ingesta de quinurenina durante la gestación y el desarrollo posnatal, un período de
tiempo en el que la microbiota materna y de la descendencia experimenta una importante remodelación composicional y funcional,
produjo déficits neuroquímicos y cognitivos más tarde en la edad adulta [ 61]. La inhibición prenatal de la síntesis de quinurenina modificó
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la morfología de las neuronas del hipocampo y cambió la expresión de proteínas neocorticales y cerebelosas que persistieron hasta la
edad adulta. En ratones libres de gérmenes y en ratones con depleción de microbiota inducida por antibióticos, a pesar del aumento de
los niveles de triptófano circulante, las disponibilidades de serotonina y quinurenina disminuyeron, lo que sugiere que la microbiota
intestinal modula el metabolismo de quinurenina [ 62 ]. Las distintas especies microbianas intestinales afectan la fisiología del huésped,
produciendo diversas neuromoléculas implicadas en la regulación del estado de ánimo. Lactobacillus y Bifidobacterium spp. generar
ácido gamma-aminobutírico (GABA). Candida , Streptococcus , Escherichia y Enterococcusspp. sintetizan serotonina mientras
que Bacillus spp. produce dopamina [ 63 ].
La microbiota intestinal también influye en la regulación de la integridad de la BBB. La BBB es una interfaz activa entre la circulación
sistémica y el SNC que mantiene la homeostasis cerebral al evitar la entrada de sustancias potencialmente tóxicas o nocivas y regula
el transporte de nutrientes y la eliminación de metabolitos [ 64 ]. Braniste y col. (2014) [ 65] mostró que el trasplante de microbiota
intestinal en ratones libres de gérmenes normalizó la permeabilidad de la BHE y aumentó la expresión de proteínas de unión
estrecha. Por lo tanto, la microbiota intestinal tiene un papel clave en la regulación de la permeabilidad de la BBB, lo que sugiere que el
microbioma intestinal materno influye en la integridad de la BBB de la descendencia. Junto con los resultados discutidos en la sección
anterior, estos hallazgos abren una pregunta intrigante sobre el mecanismo por el cual la microbiota intestinal de una madre coopera en
la regulación de la integridad de la BBB y, en última instancia, en el desarrollo de la función cerebral.
La microbiota intestinal tiene efectos directos sobre el sistema inmunológico, que constituye otra vía de comunicación entre los
microbios intestinales y el cerebro. Las moléculas de señalización del sistema inmunológico, citocinas y quimiocinas, acceden al cerebro
desde la periferia a través del nervio vago o directamente a través de los órganos circunventriculares [ 66 ]. La administración de
rifaximina (un antibiótico no sistémico de amplio espectro) a ratas estresadas aumentó la abundancia de Lactobacillus en el íleon y la
expresión de la proteína de unión estrecha occludina, mientras que disminuyó la expresión de interleucina proinflamatoria 17, interleucina
6 y ARNm del factor de necrosis tumoral α [ 67 ].
Dado que muchos de los efectos anteriores se han observado durante la vida temprana, es plausible que una disbiosis de la
microbiota infantil inducida por el medio ambiente (p. Ej., Modo de nacimiento, transmisión materna de una microbiota subóptima,
antibióticos) pueda generar patrones alterados de metabolitos microbianos con efectos perjudiciales. efectos en el desarrollo del SNC
humano. Se necesita más investigación para desentrañar estos mecanismos y desarrollar terapias con probióticos o prebióticos que
moldeen la composición microbiana intestinal y el metabolismo para, en última instancia, modular el desarrollo del SNC.

4. Probióticos
En 2001, la Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentación y la Organización Mundial de la Salud
(FAO / OMS) propusieron la siguiente definición de probióticos: "microorganismos vivos que, cuando se administran en cantidades
adecuadas, confieren un beneficio para la salud del huésped" [ 68 ], que fue reafirmado en 2014 [ 69 ]. Se ha sugerido que
los probióticos, compuestos por cepas de Lactobacilli , Bifidobacteria y Saccharomycetes, juegan un papel en la lucha contra
enfermedades humanas, como la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), las alergias y el asma. También promueven la
protección contra la enfermedad atópica en el lactante durante el embarazo y la lactancia [ 32 , 70 , 71]. Además, los probióticos
también reducen la duración de la terapia con antibióticos y reducen la gravedad de los síntomas en enfermedades relacionadas con
el sistema inmunitario, como las enfermedades inflamatorias del intestino (EII), la enfermedad celíaca, el síndrome metabólico y la
diabetes [ 72 , 73 ].
La búsqueda de probióticos que puedan afectar las funciones cognitivas, conocidos como psicobióticos, se ha incrementado en
los últimos años ( Tabla 1 ). Los psicobióticos se definen como organismos vivos que, cuando se ingieren en cantidades adecuadas,
producen efectos beneficiosos para la salud de los pacientes que padecen una enfermedad psiquiátrica [ 74 ]. La depresión es
actualmente un trastorno psiquiátrico importante en los países desarrollados y se caracteriza por un estado de ánimo bajo o pérdida de
interés y ansiedad que afecta el apetito y el sueño. Messaoudi y col. [ 75 , 76 ] informaron de un estudio aleatorizado, doble ciego,
controlado con placebo en el que un probiótico multiespecie que contenía Lactobacillus helveticus R0052 y Bifidobacterium longumSe
administró R0175 (PF) a mujeres sanas durante 30 días. Este tratamiento resultó en una disminución en las puntuaciones globales de
la escala de ansiedad y depresión hospitalaria (HAD) y el índice de gravedad global de la lista de verificación de síntomas de Hopkins
(HSCL-90) debido a la disminución de las subpuntuaciones de somatización, depresión y esferas de ira-hostilidad. En una cohorte de
124 humanos sanos, Benton et al. informaron que el consumo de yogur que contiene Lactobacillus casei mejoró el estado de ánimo
autoinformado de aquellos cuyo estado de ánimo era inicialmente pobre [ 77]. Del mismo modo, Steenbergen et al. informaron de una
reactividad cognitiva general significativamente reducida a la depresión, en particular a los pensamientos agresivos y rumiativos, en
cuarenta adultos jóvenes sanos que consumieron un suplemento probiótico o un placebo durante 4 semanas [ 78 ]. Recientemente,
Akkasheh et al. mostró que el consumo de un suplemento probiótico disminuyó significativamente las puntuaciones del Inventario de
Depresión de Beck (BDI), lo que indica una mejoría general de los síntomas, incluido el estado de ánimo, en 40 pacientes diagnosticados
con depresión [ 79 ]. Por el contrario, Marcos et al. informaron que los probióticos disminuyeron, respectivamente, los niveles de estrés
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y ansiedad evaluados mediante el inventario de ansiedad estado-rasgo (STAI) que permaneció sin cambios en sujetos sometidos a
estrés por exámenes académicos [ 80]. En un estudio reciente realizado por Romijn et al. [ 81 ], al administrar un probiótico multiespecie
que contenía L. helveticus y B. longum en 79 participantes que no tomaban medicamentos psicotrópicos en ese momento y con
puntuaciones al menos moderadas en las medidas de autoinforme del estado de ánimo, no encontró evidencia de que la formulación
probiótica fuera efectiva en el tratamiento del estado de ánimo bajo o en la moderación de los niveles de biomarcadores inflamatorios y
de otro tipo. Chung et al., Que probaron una leche fermentada con L. helveticus en personas sanas de 60 a 75 años, notificaron una
mejora de la función cognitiva (fatiga neuropsicológica y cognitiva) , aunque no se observaron efectos sobre el estrés o los síntomas de
depresión geriátrica [ 82 ].

Tabla 1. Estudios que evalúan la suplementación con probióticos en trastornos del sistema nervioso central (SNC).
Estudio
Población de cohorte Probiótico utilizado Resultados clave
(referencia)

55 voluntarios humanos sanos más 25

sujetos con niveles de cortisol libre
Messaoudi y Efectos beneficiosos sobre los comportamientos relacionados
urinario (UFC) inferiores a 50 ng / ml Lactobacillus helveticus R0052
col. (2011) con la ansiedad y la depresión en voluntarios humanos sanos y
(sujetos menos estresados), 10 y Bifidobacterium longum R0175 (PF)
[ 75 , 76 ] voluntarios con niveles más bajos de cortisol
sujetos recibieron el probiótico y 15
placebo.

124 voluntarios adultos sanos fueron

El consumo de un yogur que contiene probióticos mejoró el
Benton y asignados al azar a un grupo que
estado de ánimo de aquellos cuyo estado de ánimo era
col. (2007) consumía, a diario, una bebida láctea Lactobacillus casei Shirota
inicialmente pobre. Sin embargo, no hubo una mayor
[ 77 ] que contenía probióticos o un
frecuencia de defecación.
placebo.

Se asignó aleatoriamente a 40 adultos Bifidobacterium bifidum W23, Bifidobacterium

jóvenes sanos para recibir una
Steenbergen
intervención de 4 semanas de placebo
y col. (2015)
o probióticos de múltiples especies en
[ 78 ]
un diseño de evaluación de
intervención triple ciego.
Los participantes que recibieron probióticos de múltiples
lactis W52, Lactobacillus
especies mostraron una reactividad cognitiva general
acidophilus W37, Lactobacillus
significativamente reducida al estado de ánimo triste, que se
brevis W63, Lactobacillus
explica en gran medida por la reducción de la rumia y los
casei W56, Lactobacillus salivarius W24
pensamientos agresivos.
y Lactococcus lactis (W19 y W58)

Se aleatorizaron 40 pacientes con

Akkasheh y Los pacientes que recibieron suplementos probióticos habían
diagnóstico de trastorno depresivo Lactobacillus acidophilus , Lactobacillus
col. (2016) disminuido significativamente las puntuaciones totales del
mayor (TDM) cuya edad oscilaba casei y Bifidobacterium bifidum.
[ 79 ] Inventario de Depresión de Beck
entre 20 y 55 años.

Lactobacillus
Marcos y
Se aleatorizaron 136 estudiantes delbrueckii subsp. bulgaricus y Streptococcus No hubo un efecto significativo del tratamiento sobre la
col. (2004)
universitarios. salivarius subsp. thermophilus más Lactobacillus ansiedad.
[ 80 ]
casei DN-114001

79 participantes que actualmente no

toman medicamentos psicotrópicos
con puntuaciones al menos
Romijn y No se encontraron diferencias significativas entre los grupos de
moderadas en las medidas de Lactobacillus helveticus y Bifidobacterium
col. (2017) probióticos y placebo en cualquier resultado psicológico
autoinforme del estado de ánimo. Los longum
[ 81 ] medido.
participantes fueron asignados al azar
para recibir una preparación probiótica
o placebo.

Jadrešin y Se asignaron al azar 55 niños con La administración de L. reuteri DSM 17938 se asoció con una
col. (2017) edades entre 4 y 18 años, Lactobacillus reuteri DSM 17938 posible reducción de la intensidad del dolor y significativamente
[ 83 ] diagnosticados como dolor abdominal más días sin dolor en niños con PAF e IBS
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Estudio
Población de cohorte Probiótico utilizado Resultados clave
(referencia)

funcional (PAF) o síndrome del

intestino irritable (SII).

Se aleatorizaron 48 niños con SII de

Giannetti y En los niños con SII, una mezcla de Bifidobacterias se asocia
entre 8 y 17,9 años y 25 con dispepsia Bifidobacterium infantis M-63, breve M-16V
col. (2016) con una mejoría del dolor abdominal (PA) y la calidad de vida
funcional (DF) con edades entre 8 y y longum BB536
[ 85 ] (CdV).
16,6 años.

Kałużna- La suplementación con probióticos permitió una disminución

Czaplińska y significativa del D -arabinitol (DA) y la proporción de D - / L -
22 niños autistas. Lactobacillus acidophilus
col. (2012) arabinitol (DA / LA) y una mejora significativa en la capacidad
[ 87 ] de concentración y ejecución de órdenes.

El 88% informó una disminución en la puntuación total de la

lista de verificación de evaluación del tratamiento del autismo
West y Delpro ® ( Lactocillus acidophilus , Lactobacillus
(ATEC), una mejora de los síntomas del TEA. Los participantes
col. (2013) 33 niños con TEA. casei , Lactobacillus delbruecki , Bifidobacteria
también tuvieron mejoras significativas en todos los dominios
[ 88 ] longum , Bifidobacteria bifidum )
ATEC (habla / lenguaje / comunicación, sociabilidad, conciencia
sensorial / cognitiva y salud / física / comportamiento)

La suplementación con dieta probiótica normalizó la

"Children Dophilus" que contiene tres cepas
Tomova y relación Bacteroidetes / Firmicutes , Desulfovibrio spp. y la
10 niños con autismo, 9 hermanos y de Lactobacillus (60%), dos cepas
col. (2015) cantidad de Bifidobacterium spp. en heces de niños
10 niños sanos. de Bifidobacterium (25%) y una cepa
[ 89 ] autistas. No se encontró ninguna diferencia significativa para
de Streptococcus (15%)
reducir la gravedad de los síntomas en pacientes con autismo.

“Vivomixx ® ” (una cepa de Streptococcus

100 niños en edad preescolar con
TEA sobre la base de un índice de
gravedad de los síntomas específico
Santocchi y
de los trastornos gastrointestinales
col. (2016)
(GI). Los pacientes con y sin
[ 90 ]
trastornos gastrointestinales fueron
asignados aleatoriamente a una dieta
regular con probióticos o con placebo.
thermophilus DSM 24731, tres cepas
de Bifidobacterium ( Bifidobacterium breve DSM
24732, B. longum DSM 24736, B. infantis DSM
24737), y cuatro cepas
Estudio en curso
de Lactobacillus ( Lactobacillus acidophilus DSM
24735, Lactobacillus plantarum DSM
24730, Lactobacillus paracasei DSM
24733, Lactobacillus
delbrueckii subsp. Bulgaricus DSM 24734))

Dickerson y
32 pacientes sanos y 33 pacientes
col. (2014) No se encontraron diferencias significativas para reducir la
con esquizofrenia que cumplen los La cepa GG de Lactobacillus
[ 91 ] y gravedad de los síntomas en pacientes con esquizofrenia. Los
criterios del DSM-IV y con síntomas rhamnosus y Bifidobacterium
Tomasik et probióticos regulan las células epiteliales inmunes e intestinales
psicóticos al menos moderadamente animalis subsp. lactis cepa Bb12
al. (2015) a través de la familia de citocinas IL-17
graves
[ 92 ]

Los probióticos afectan el estado de ánimo por su capacidad para modular el dolor en el intestino. Un estudio reciente informó que
la administración de Lactobacillus reuteri DSM 17938 en el tratamiento de niños con dolor abdominal funcional (PAF) y síndrome del
intestino irritable (SII) se asocia con una posible reducción de la intensidad del dolor [ 83 ]. En 35 pacientes que padecían síndrome de
fatiga crónica, Rao et al. mostró que, si bien el consumo del probiótico mejoraba las puntuaciones de ansiedad, no tenía ningún efecto
sobre los síntomas depresivos [ 84 ]. Giannetti y col. también informó de que una mezcla probiótica de B. infantis M-63, B . breve M-16V
y B longumBB536 se asoció con una mejoría en niños con SII, pero no en niños con dispepsia funcional (DF) [ 85 ]. En mujeres sanas
sin síntomas gastrointestinales o psiquiátricos, el consumo de un producto lácteo fermentado que contenga B.
animalis subsp. lactis , Streptococcus thermophilus , Lactobacillus bulgaricus y L. lactis subsp. lactis resultó en fuertes alteraciones en
la actividad en las regiones del cerebro que controlan el procesamiento central de emociones y sensaciones, como se observa en la
resonancia magnética funcional [ 86 ].
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Los probióticos se han probado para normalizar la composición y el metabolismo microbianos intestinales, mejorar la barrera
intestinal y aliviar a los pacientes que padecen TEA. En 2012, Kaluzna-Czaplinska y Blaszczyk informaron que la administración
de Lactobacillus acidophilus en 22 sujetos con TEA disminuyó la concentración de D- arabinitol y la proporción de D- arabinitol
a L- arabinitol en orina, y mejoró su capacidad para seguir instrucciones, como se demostró mediante comparación con los datos
recopilados antes del tratamiento [ 87 ]. Otro estudio informó que una combinación de Lactobacillus acidophilus , L. casei , Lactobacillus
delbrueckii , B. longumy Bifidobacterium bifidum , formulado con el imunomodulador Del-Immune V ( lisado de Lactobacillus
rhamnosus V), disminuyó la gravedad de los síntomas del TEA y mejoró los síntomas gastrointestinales en 33 niños [ 88 ]. Además, un
estudio reciente de "Children Dophilus" (una combinación de tres especies de Lactobacillus , dos especies de Bifidobacterium y una
cepa de Streptococcus ) en 10 niños con TEA mostró una mayor disfunción GI en niños y hermanos con TEA y una asociación muy
fuerte de la cantidad de Desulfovibrio spp. con la gravedad del autismo. Tras la intervención, la
relación Bacteroidetes / Firmicutes ,Desulfovibrio spp. Y la cantidad de Bifidobacterium spp. se normalizaron en las heces de niños
autistas [ 89 ]. Sin embargo, los efectos de los tratamientos con probióticos en los niños con TEA deben evaluarse mediante ensayos
controlados rigurosos. En un estudio clínico reciente actualmente en curso, Santocchi et al. están proporcionando un probiótico
multiespecie (una cepa de S. thermophilus DSM 24731, tres cepas de Bifidobacterium ( B. breve DSM 24732, B. longum DSM 24736
y B. infantis DSM 24737) y cuatro cepas de Lactobacillus ( L. acidophilus DSM 24735, Lactobacillus plantarumDSM 24730, Lactobacillus
paracasei DSM 24733 y L. delbrueckii subsp. bulgaricus DSM 24734) a un grupo de 100 niños en edad preescolar con TEA. Este estudio
intentará proporcionar nuevos conocimientos sobre los patrones clínicos y neurofisiológicos en respuesta a una mezcla de probióticos
en pacientes con TEA [ 90 ].
Los probióticos también se prueban en el tratamiento de la esquizofrenia y el trastorno bipolar. Uno de los primeros ensayos de
compuestos probióticos en la esquizofrenia utilizó un probiótico combinado de L. rhammosus cepa GG y B. animales subsp. Cepa de
Lactis Bb12. Los resultados no mostraron diferencias significativas en la gravedad de los síntomas psiquiátricos entre la suplementación
con probióticos y placebo [ 91 ]. Sin embargo, otros estudios han encontrado que la suplementación con probióticos altera
significativamente los niveles de varias proteínas séricas, incluido el factor von Willebrand y el factor neurotrófico derivado del cerebro,
y redujo el nivel de anticuerpos contra el hongo Candida albicans [ 92 , 93].
A pesar de que la mayoría de los estudios encontraron resultados positivos sobre los síntomas en estos trastornos neurológicos,
se necesitan estudios futuros para identificar los probióticos potenciales para la modulación efectiva de estos trastornos, así como para
definir el riesgo de los probióticos en las intervenciones terapéuticas. Los estudios de microbios intestinales que utilizan la secuenciación
del gen ARNr 16S para caracterizar las bacterias deben considerar que las bacterias muy similares (más del 97% de identidad de
secuencia) pueden tener grandes diferencias en las secuencias genómicas y profundas diferencias en el crecimiento y el
metabolismo. Por lo tanto, es importante caracterizar los probióticos a nivel de cepa y aplicar técnicas de secuenciación de próxima
generación para analizar las funciones codificadas por su genoma [ 94]. Por lo tanto, los efectos de una cepa de probióticos no deben
generalizarse a otras sin confirmación en estudios separados.

5. Prebióticos
Aunque el concepto de prebiótico fue definido por primera vez en 1995 por Gibson, la definición actual de prebiótico es la propuesta
por la Asociación Científica Internacional de Probióticos y Prebióticos (ISAPP): un sustrato que es utilizado selectivamente por
microorganismos hospedadores y confiere un beneficio para la salud [ 95]. El grupo de sustancias reconocidas por su capacidad para
influir en la salud gastrointestinal comprende ciertos oligosacáridos no digeribles (NDO), fibras solubles fermentables y HMO. Los NDO
son carbohidratos de bajo peso molecular por naturaleza que son intermedios entre azúcares simples y polisacáridos. El uso de NDO
como prebióticos ha aumentado rápidamente porque el enriquecimiento de una dieta con NDO brinda la oportunidad de mejorar el
ecosistema microbiano intestinal, incluidas las poblaciones bacterianas, los perfiles bioquímicos y los efectos fisiológicos [ 96]. La fibra
influye en la saciedad mediante los siguientes dos mecanismos. Una es aumentando el tiempo de masticación de los alimentos ricos en
fibra, lo que promueve la producción de saliva y ácido gástrico y aumenta la distensión gástrica, desencadenando señales vagales
aferentes de plenitud que contribuyen a este fin. El otro mecanismo es ralentizar el vaciado gástrico y disminuir la tasa de absorción de
glucosa en el intestino delgado. En consecuencia, la respuesta a la insulina también puede atenuarse; esto a veces se correlaciona con
la saciedad y la saciedad [ 97 ]. Varias hormonas (es decir, la grelina, el polipéptido YY y el péptido similar al glucagón) se han relacionado
con la saciedad y se envían al cerebro, donde regulan la ingesta de alimentos y el equilibrio energético general [ 98 ].
Aunque las terapias prebióticas podrían ser potencialmente beneficiosas para los niños con una predisposición genética a
desarrollar TEA o trastorno por déficit de atención con hiperactividad debido a su mejora selectiva
del crecimiento de lactobacilos y bifidobacterias [ 99 ], un pequeño número de estudios ha examinado el efecto de estos prebióticos en
trastornos relacionados con el SNC ( tabla 2 ). Hume et al., Quienes investigaron el efecto de la administración de inulina / d enriquecida
con oligofructosa versus un placebo (maltodextrina) en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con 42 niños
(quienes tenían entre 7 y 12 años y tenían sobrepeso y eran obesos) [ 100]. La suplementación con prebióticos mejoró las calificaciones
subjetivas del apetito, reduciendo la ingesta de energía en los niños mayores pero no en los más pequeños.
 DIPLOMADO “NUTRIMICROBIOTA” DSc. Santiago-Jiménez J.C.
Tabla 2. Estudios que evalúan la suplementación con prebióticos y simbióticos en trastornos del SNC.

Estudio
Población de cohorte Prebiótico utilizado Resultados clave
(referencia)

Prebióticos

La suplementación con prebióticos en niños con

Hume y 42 niños y niñas, de 7 a 12 años, con sobrepeso y obesidad aumentó significativamente la
Inulina enriquecida con
col. (2017) un índice de masa corporal (IMC) de sensación de saciedad y redujo el posible consumo de
oligofructosa / d
[ 100 ] ≥85 percentil alimentos en los niños mayores, pero no en los más
pequeños.

Schmidt y FOS y Bimuno ® - B-GOS redujo la respuesta de cortisol al despertar y

col. (2105) 45 adultos voluntarios sanos galactooligosacáridos, B- disminuyó la vigilancia de la atención a la información
[ 101 ] GOS negativa frente a la positiva

Los resultados del neurodesarrollo no fueron diferentes

77 recién nacidos prematuros (edad
van den Berg gestacional <32 semanas y / o peso al
y col. (2016) nacer <1500 g), ingresados en la
[ 105 ] unidad de cuidados intensivos
neonatales de nivel III (UCIN)
en el grupo de scGOS / lcFOS / pAOS y placebo. Las
infecciones, los recuentos más bajos de bifidobacterias y
scGOS / lcFOS / pAOS
los niveles más altos de citocinas séricas durante el
período neonatal se asociaron con resultados más bajos
del desarrollo neurológico a los 24 meses de edad.

93 Lactantes, con una edad

gestacional (EG) de menos de 32 La suplementación enteral a corto plazo de una mezcla
LeCouffe y
semanas y / o un peso al nacer de 80% scGOS / lcFOS y prebiótica en el período neonatal no tuvo ningún efecto
col. (2014)
menos de 1500 g, participaron en el 20% pAO sobre el resultado del desarrollo neurológico en los
[ 106 ]
estudio (grupo de mezcla prebiótica lactantes prematuros en el primer año de vida
( n = 48) y grupo de placebo ( n = 45)

Simbióticos

Los pacientes con encefalopatía hepática mínima (EHM)

tratados con Bifidobacterium + FOS, mostraron una
Malaguarnera Bifidobacterium mejoría y recuperación de las actividades
60 pacientes cirróticos (30 con
et al. (2007) longum más neuropsicológicas relacionadas con la memoria a corto
simbióticos y 30 con placebo)
[ 107 ] fructooligosacáridos plazo, la capacidad de atención y computación, el
lenguaje, la capacidad de orientación y las actividades
cognitivas.

El
probiótico Bifidobacterium
longum BL999 (ATCC:
BAA 999) y Lactobacillus
Los cambios en las puntuaciones de comportamiento
rhamonosus , LPR
Firmansyah y cognitivo y adaptativo entre los 12 y los 16 meses fueron
393 niños pequeños sanos de 12 (CGMCC 1.3724), los
col. (2011) mayores, pero no significativamente diferentes en el
meses prebióticos inulina (30%)
[ 108 ] grupo de simbióticos en comparación con el grupo de
y fructooligosacárido
control.
(70%), y los LCPUFA,
ácido araquidónico (AA) y
ácido docosahexaenoico
( DHA)

En una cohorte de hombres y mujeres sanos ( n = 45), Schmidt et al. probado la ingesta de fructo-oligosacáridos (FOS) y Bimuno ® -
galactooligosaccharides (B-GOS), e informó de que solamente B-GOS redujo la respuesta de vigilia-cortisol [ 101 ]. El cortisol al
despertar exagerado es un biomarcador de alteraciones emocionales, como la depresión [ 102 ]. Además de esto, los sujetos también
 DIPLOMADO “NUTRIMICROBIOTA” DSc. Santiago-Jiménez J.C.
proporcionaron medidas de vigilancia o atención a los estímulos negativos, que también es un marcador conductual de ansiedad y
depresión [ 103 ]. B-GOS atenuó la vigilancia, lo que sugiere una reducción de la ansiedad y la depresión [ 104]. Van den berg y col. no
encontraron pruebas de que el uso de galactooligosacáridos de cadena corta / fructooligosacáridos de cadena larga / oligosacáridos
ácidos derivados de pectina en recién nacidos prematuros a los 24 meses mejore los resultados del desarrollo neurológico
[ 105 ]. LeCouffe y col. estudiaron el efecto de una suplementación enteral de una mezcla prebiótica (oligosacáridos neutrales y ácidos)
en el período neonatal y no encontraron ningún efecto sobre el neurodesarrollo [ 106 ], aunque los recuentos más bajos
de Bifidobacterias se asocian con infecciones neonatales graves y menores resultados del neurodesarrollo.
Se necesitan más estudios para determinar si los prebióticos ejercen un efecto beneficioso sobre los trastornos del neurodesarrollo
en los bebés y para comprender el mecanismo de acción, al estimular ciertos taxones bacterianos o actividades bacterianas dentro de
la microbiota intestinal. Se deben establecer programas de eficacia, seguridad y dosificación para cada producto prebiótico en estudios
de seguimiento a largo plazo.

6. Simbióticos
El término simbiótico se estableció principalmente considerando los beneficios de un producto que combina prebióticos y
probióticos y en el que los compuestos prebióticos favorecen selectivamente las cepas probióticas [ 109 ]. Varios estudios han
demostrado efectos sinérgicos positivos de los simbióticos sobre la obesidad, la diabetes, la enfermedad del hígado graso no alcohólico,
la enterocolitis necrotizante en lactantes de muy bajo peso al nacer y en el tratamiento de la encefalopatía hepática
[ 110 , 111 , 112 , 113 , 114 ]. A pesar de estos hallazgos, pocos estudios han probado los beneficios potenciales de los simbióticos en
los trastornos del neurodesarrollo ( Tabla 2 ). Malaguarnera et al. informó que B. longummás FOS mejoró la función cognitiva en el
tratamiento de la encefalopatía hepática mínima (EHM) [ 107 ]. Firmansyah y col. proporcionó leche que contenía simbióticos (BL999,
LPR y prebióticos) y LCPUFA a 393 niños pequeños sanos a los 12 meses de edad durante 12 meses. Los autores informaron que el
cambio en las puntuaciones del comportamiento cognitivo y adaptativo entre los 12 y los 16 meses fue mayor, pero no significativamente
diferente en el grupo de simbióticos en comparación con el grupo de control [ 108 ]. Se necesita trabajo futuro para determinar si los
simbióticos pueden contribuir a aliviar las enfermedades neurológicas y explorar los beneficios de nuevos simbióticos potenciales
durante ventanas de tiempo críticas en el desarrollo del SNC de un bebé y la susceptibilidad a trastornos neurológicos.

7. Perspectivas futuras
Durante la última década, numerosos estudios in vivo e in vitro han explorado la influencia de los probióticos y prebióticos en la
fisiología del huésped [ 115 ]. Sus resultados mostraron que la microbiota intestinal puede modular la inflamación, la adiposidad, la
saciedad, el gasto energético y el metabolismo de la glucosa. La mayoría de los esfuerzos se han centrado en estudiar los mecanismos
por los cuales ciertos probióticos regulan la colonización y protegen contra los patógenos mediante la activación del sistema
inmunológico de la mucosa y la competencia por nutrientes limitados [ 116 , 117]. Es necesario explorar enfoques alternativos, como los
probióticos recombinantes que expresan biomoléculas terapéuticas, el trasplante de microbiota fecal y la terapia con fagos, para la
manipulación del ecosistema intestinal. Una prueba de concepto fue el experimento realizado por Paton et al., Donde crearon un
probiótico recombinante al introducir genes de glicosiltransferasa de Neisseria meningitidis o Campylobacter jejuni en
una cepa inofensiva de Escherichia coli (CWG308) para tratar y prevenir la enfermedad diarreica causada por E enterotoxigénica cepas
de coli [ 118 ]. El mismo grupo también desarrolló un probiótico recombinante para el tratamiento y la prevención del cólera [ 119]. Un
estudio reciente mostró que la terapia de transferencia de microbiota mejora los síntomas del TEA en los niños, que persiste durante al
menos 8 semanas después de que finaliza el tratamiento [ 120 ]. Y finalmente, la terapia con fagos se ha convertido en una estrategia
interesante para tratar infecciones bacterianas debido al aumento de cepas microbianas resistentes a los antibióticos. El único ensayo
clínico aprobado de terapia con fagos en el intestino humano se llevó a cabo en 120 pacientes con diarrea causada por E. coli , que
estaban infectados por una mezcla de colifagos. El tratamiento no resolvió la diarrea, aunque no se observaron efectos adversos de la
infección por fagos [ 121]. Los cócteles de fagos personalizados podrían ser una alternativa para futuras terapias. Estos fagos apuntarían
directamente a patógenos bacterianos preidentificados, aunque el principal inconveniente sería la alta variación interindividual del
microbioma intestinal y la aprobación legislativa [ 122 , 123 ].
En conclusión, esta revisión resumió la evidencia acumulada sobre la modulación de la composición y el metabolismo microbianos
intestinales como una estrategia potencial para los trastornos neurológicos y el desarrollo del SNC. A pesar de esta gran cantidad de
información, el efecto de los probióticos y prebióticos todavía está en gran parte inexplorado, y existen numerosas lagunas e
inconsistencias cuando se comparan los estudios. Las diferencias en la cantidad de dosis, el tipo de cepa, el tipo de prebiótico, la
evaluación de la microbiota intestinal, la duración de la intervención, la estandarización de las mediciones neurológicas, la variedad y
complejidad de los síntomas neurológicos, el diseño del estudio y el tamaño de la cohorte hacen que sea difícil confirmar la evidencia
de eficacia para tal fin.