xicidad hepatica DROS cam Leis Yt IY NAA eae Introduccién y epidemiologia HH coneepto de voxicidad heptca barca numer plage alerts, ogi, vegtales o productos industrials) cama feos hepa, Scr por mdi ale Repcree che ee golpe de calor). Las lesiones hepsticas eausadas por estos agentes pueden sx muy vt en uve ded ue cain tome de as transaminasas hasta un cuadro de insufciencia hepitie agua pave (IMAG), en el tip de lesin,eanto spuds hep lento mixta) como crénica (esteatosis, granulomas, hepatitis crénica, cirrosis), o problemas vasculares (peliosis, enfermedad venooclusiva, dd Budé-Chiar e incluso neoplsias (adenomas, colangiocs hhepatocarcinomas). Dentro de ls lesones hepicasagudas, las mis fecuentes son as ale racionesdebidas a txicos, ye clasifeancisicamente en hepaocllares (GPT > 3 veces el valor alto dela normalidad), colestsiess osftsat alclnas> 2 veces el valor alto def mormalidad),o mixas (GPT y fos faasas lelnas> 2 vees el valor alto dela normalidad). Algunos atrores utilizan la relacién entre GPT (niimeto de veces superior al valor limite de la normalidad) y fosfatasas alcalinas (idem). Si esta rlacién es igual fsupeiora 5, sata de una lesién hepatocelr,clestsca ses igual o inferior a2, y mixta ise alla entre estos inert. Desde el punto de vis fsiopatolpco, exten dos tipos de esiones hepiteas agudascausadas por ticos 1) las predcibes, dosi-depen- dies, que aeetan ala mayor dels personas que eciben una dosis Soficientemente alta, y que suelen apatecer muy precozmente ts Ia ingest o el contacto con el txico,y 2) Tas impredeibles, no dosis- dependienes, que afectan solamente a una rnima parte de as personas ‘xpucstas,y que pueden aparecer semanas después del contacto, Mientras qc en el primer caso la ausaidad es rlativamente fii de establcer, In reeciones impredecible,debias a mecanismos de hipersensbildad o iosncrsia pueden ser muy difes de asibur. Toten povos datos acerca dela incidencia del toxicida hepitica, y la mnayorts de los esudios se refieren Gnicamente ala causada por Firmacos (DILL, drug induced liver injury). Hay Factores predisponentes, Como la obesidad, is desnottcidn, el embarao y ls exitencla de wna Iepatopata prea. Algin estudio habia suger que una edad avanvada yet sexo femenino constitufan factores de riesgo pata desarrollar DILL. Un ‘abajo realizado por el Grupo Espatiol para el estudio de la DILI y que analiz6 603 casos no confirmé esta suposi En cambio, detect Guns edad avanzada er un determine para lesiones de tipo coles- isico en los varones, mientras que las lesiones hepatocelulares eran mas fecuemteseninvidosjvenes speciale es mutes Yay oy éstca (desarrollo de IHAG yfo necesidad de un taplante hepitico). En nuestro entorno (Francia) se estima que existe 1,000 halbitanes yao de DILL, mente que oto estudio en el Reino Uni tej eta eiftaa 1,27 por 100,000 habitants y ao, Estas nota- ‘Nev lsrepancaseeflejan probablemente ni as diferencias en cuanto “rivtios diagndsticos que Ia realidad de la DILL en estos pases. Por de DILL en personas de sexo femenino mostraron un si peo 4 casos por 19 Phevier Hsp $1.0. Resewados tos os dees oo lado, se estima que en el 3.5-10% de los pacientes ingresados por icteric, esta se debe a DILL Tn un estudio realizado en el dtea de Barcelona, la incidencia de Iheparopatas agudastéxeas graves que equirieron ingreso hospitlario fue de 7,4 por 10° habitantes/ano. Los irmacosy téxicos fueron la causa del 19,586 de casos de IHAG en Espana, en un estudio epidemioldgico en elque paticiparon 16 hospitales repartdos por todo el etado, que Fue publictdoen el ao 2007. En un estudio posterior en nuestra unidad, se evidencié un incremenco de su incidencia ls eéxicos representaron tun 3196 de los casos de THAG. Agentes responsables Laisa de firmacos, productos vegetales e industrales porencialmente ‘Gusantes de dafo hepitico es inezminable. Los responsables de lesio- ‘es hepiticas por toxicidad predecible son mucho mis escasos que los relacionados con reaccionesidiosincrisicas 0 por hipersensibilidad, De los primeros destaca el paracetamol (PCT), que en el Reino Unido consttuye la causa de mis del 60% de casos de IAG. En EE, UU., el PCT es también la primera causa de este sindrome, aunque con tna ‘proporcién mis baja. Mientras que en el Reino Unido la sobredosis de PCT se relaciona con intentos de suicido, en EE. UU. los casos de sobre- dosis accidentales de este firmaco son mas frecuentes. En otros paises europeos, como Franca, los casos de hepatotoxicdad grave por PCT han cxperimentado un notable aumento en os ikimos aos. En Espatia, el PCT cra una causa muy poco Frecuente de este sindrome (solamente el 29% del total de casos de IHAG se debian a este Farmaco en el estudio epidemioldgico antes mencionado); en el andlisis mis reciente de nuestra experiencia, el PCT aument al 9% del rotl de los casos de IHAG (el 30% de los de origen téxico-medicamentos0) (tra eausa de IHAG o hepatitis graves de origen txico directo es la ingesta de setas que contienen amanitinas (Amanita phalloidesy ors) En nuestro medio representaron el 3,79 de los easos de HAG. Por imo, denteo del grupo de txicos hepitcosdirectos, certs productos industrials, como los dsolventes orginicos (tetracloruro de carbono, crcloroetilena) y el fésforo blanco son actualmente causa de lesiones hhepiticasextraordinasiamence infiecuentes en pases desarrllados. {a cla 11-1 se mencionan los Firmacos causantes de hepatoto- xicidad grave segin el estudio del dtea de Barcelona antes mencionado. El riesgo relaivo (RR) de toxicidad se obtuvo mediante la ratio entre cl niimero de casos de individos afectos y el consumo del firmaco en cuestisn en toda la poblacién, estimado por el nuimero de unidades vendidas en la zona geogrifica analizada. La asociacin de tuberculos- titicos(soniazca, pitacinamiday rifampicina) fue la que tuvo un RR. amis dlevado de los casos de pattén hepatoceulag, mientras que la lor ppromazina y la amoiciina-25 Isniazida + pracnamida + nifamplina a onic ltd praise bere) 1543 oxcam 1422 z 798 Tidopicina Ertromicina Ea Nimesulida RR>Sy<25 ~Fenitoina - 192 142 133 ndometacna _ 134 anitdina ‘iendlol Paracetamol (dosis > 1.300 mg/d) Gibenciamia firmacos 0 toxicos (entre ellos l MDMA o véxtasiss) constituyeron el 10,8% del oral de causas de IHAG En EE, UU. los fiemacos mis frecuentementeresponsables de DILL porhipersensibilidado idiosincrasia fueron los ancibiticosy antiepilépt- os. Un estudio ecient realizado en Islandia most que laamoxiciina- ‘lavulinico fue el firmaco mis comvinmente implicado en DILL en aquel pais ello ocurrié en | de cada 2.300 pacientes que consumieron este fiemaco, Los medicamentos con el riesgo mis clevado de causar DILL fueron, en este aniliss, a azatioprina y el infliximab, Las plantas supuestamente «medicinales se asocian a un progresivo snimero de casos de hepatotonicidad, ocasionalmente grave. En EE. UU. sc ha comprobado un aumento progresivo de casos de hepatotoxicidad por plantas o productos diettios. Exist una gran variedad de diferentes rroductos vegetales, usados con diversas fnalidades terapéuticas, con fistineas toxinas supuestamente implicadas, mecanismos de toxicidad ¥ presencacin clinica. En la actualidad destacan por su frecuencia las Ltlizadas para perder peso (cuadro 11-1). ‘Dada la enorme cantidad de Farmacos potencialmente hepatotdxicos, se recomienda, ante un caso de posible hepatotoxicidad por un fiemaco Conereto, consultar la web LiverTox (https:/livertox.nlm.nih.gov), En ella se pretende hacer una descripcién exhaustiva de los farmacos causantes de hepatotoxicidad; se basa fundamentalmente en case reports, por lo que su fiabilidad no es absoluta. En esta web se describen cua- tro categorias arbitrarias (A, B, Cy D) segin el nero de casos de PSI ae et See un ee iio Ma-huang (Ephedra sinica) €fedrna, component atv. Se han descr casos de hepatitis us ‘morales (0 que requiteron rasplantehepsticaurgente) 0 de heat aga ‘coman. Lesién por mecanismo iisincrasio.. Camedrio (Teucrium chamaedrys) Usedo también para orasinicacones tebe, ot, asm, tos, et). Asoo» ‘cuados de hepatitis aguda (algunas de curso fulminant) ycrnica. Meangn ‘de accén desconoci, Kava (Piper mysticum) sada como psicotrépico en otras cuturas,y como tratamiento del ansedag la depresén, ademas de como adelgazante. Mecanismo detoxiidad por Iosinrasia metablca, Casos de hepats aguda avtolmitadosy oe hepa, fulminante mortals. Bxolise Extracto hiroaloohdlico de Camella sinensis. Contiene dterents produces {avonas,favonoides), aunque se desconace con certeza cuél es el hepatotdico Patogenia desconacida (probablemente itiosincrisica, ‘Causa hepatitis aguda comin, y mas rramente cuacos fulminantes. El compuesto Heraite,asoiado a hepatitis mas recentemerte,contene sinensis etedrina, Acido tisnico Usado también para combatirinfecciones. Se han descrito mas de 15 casas «de hepatitis agudas atoimitadas ofulminantes.Agunos compuestos ‘comercialzados en EE. UU. y en Europa como adeigazantes conteian ado tsnico fueron retirados del mercado al aparecer hepatitis aguas, ‘Sennomakotono, Chaso, Onshido ‘Suplementos detticos chinos que contienen N-ritroso-enfuramina, ‘comercilizados en EE, WU. hace unos ais como anorexigens.Retados ‘el mercado por provocar problemas extrahepaticos. En Jain se descrbiron ‘mds de 120 casos de hepatotoicidad, dos de eos morales. Glucomanano Contiene pols de Amorphophallus kona, tubérculo muy rico en fra con accin sacante. Se ha desoito un caso de hepatitis aguda, Orlistat "Noes una planta, sino un medicamento ampliamente sado en clinica. Cantene ‘Un nhibidor def pasa, que impde asilaabsorcién de grasas. Se han escrito ses casos de hepatitis aguda asociada al uso de este firmaco, 2s 1-3 semanas de inciar el tratamiento, Probablemente el mecanismo sea por fenémenas de hipesensiblidad Dos casos presentaron un curso fuiminane hepatotoxicidad publicados. Recientemente se ha aftadido otra nua categoria (T) para los frmacos en los que la hepatotoxicidad aparece cuando se administran en dosissupraterapéutias Por ilkimo, en a tabla 11-2 se describen diferentes tipos de lesiones hepaticas no agudas asociadas a Firmacos. Tampoco es una relacién exhaustiva, y en ella puede comprobarse la gran variedad de ater ciones hepiticas erénicas causadas por firmacos. Tal y como pucde ‘observarse, algunos de ellos pueden causar diferentes tipos de lsiones. ‘Ademis de los firmacos, se ha implicado a ciertas plantas come tes ponsables de lsiones hepyticas exénicas, como pelisis hepitcasecun- daria ala ingesta de alcaloides de pireoliidina peesentes en plants de las especies Heliotropium, Senecio y Crotalaria, y eumores como e heparocarcinoma inducido por la ingesta de alimentos contatinalos con aflatoxina, una potente micotoxina con alto poser earcndgen® producida por Aypergills flavus. También se ha relacionado a exposa Lesiones hepaticas crénicas y principales farmacos responsables Bentazepam, yecirosis Metotrexato Ebrotidina Granulomas hepaticos ‘Nopurinol Carbamazepina ‘Suifamidas, ‘Amoxicina-tavulénico Fenitoina steatosis microvesicular Valproato Nucledsidos {nhibidores dela transcriptasa inversa Tetracicinas Esteatohepatis ‘Amiodarona g no alcohilica| Tamoxiteno ‘Adenomas hepatioos Esteroides anabotizantes ‘Anticonceptivos oales ‘Angiosarcoma hepatico Esteroides anabolizantes “_Colangiacarcinoma _|__Esteroides anabotzantes Hepatocarcinoma | Danazoi f Sindrome de Budd-Chiani Anticonceptivs ores Peliosis hepatica Esterides anabolizantes aatiopina | _Anliconceptivos oles Fibrosis perisinusoidal itamina & Enfermedad venooctusiva Busuttano we Cicloostamida Barro biiar Ceftiaxona 2 productos indusriales, como el eloruro de vinilo, con el desarrllo, de angiosarcoma hepitico. Muchos otros productos quimicos se han relacionado con riesgo de desarollar tumores hepitios: algunos de allos ya no se utilizan, como el didxido de torio, contrasteradiolégico utlizado hace varias décadas. Mecanismos fisiopatolégicos Las lesiones por toxicidad directa se producen de forma distina seg faemaco 0 wxico causal. En el caso del PCT se deben a la aparcién de ‘un metabolito t6xico cuando se satura la via de metabolizacién habitual. En as intoxicaciones por setas que contienen amanitas, alsin se debe al bloqueo de la sitesis de ARN causada por la @-amanitina. Algunos ‘Gxicos provocan necrosis yesteatoss hepitca, como el tetracloruro de carbon, La esteatsis microvesicular la causan alteraciones mitocon- vials. Las eaccionesidisinerisicas son causadas por un metabolito wxico {que se produce durante la metabolizacién de un firmaco en aque indi Viduo en concreto, Cuando existe un mecanismo de hipersensbilidad, |ahepatotoxicidad se poduce porque un metabolito det firmaco se une 4 proenasyacia como un hapeno, que deseneadena el fendmeno, sce es el mecanismo de la hepatotoxicidad del halotano. En los kimos tiempos se ha analizado la posible influencia de factors genéticos, en especial los polimorfismos del ctocromo P-450. Se han identficado variantes genéticas que favorecen la hepatotoxicidad de ciertos fiemacos, como tuberculostiticos,troglitarona, ta treat, diclofenac y otros. Aunque no se ha allado ninguna asocacién «nize HLA y DILI, existe alguna evidencia de relacin entre ciertosalelos y aumento de susceprbilidad para el desarrollo de patrones de reacciones Colestisics © mints. Ello explicarfa por qué algunos Firmacos son capaces de produciedistintos ipos de lesions. Manifestaciones clinicas y analiticas Ya se ha comentado la dstineién entre lesiones hepitcas agudas de i hepatocelular, colestisico o mixta. La clinica de las primeras puede i desde un aumento sitomiico de as ransaminasas aun cuadro de hepatitis aguda indistinguible de una hepatitis aguda viral, aunque los pavienes con hepatitis txica suclen aquejar més molestia/dolor en el hipocondrio derecho. Excepcionalmente, e cuadro puede legar hasta una THAG (hepatitis fulminante). Los eriteris diagnésticos de este sindrome son deci de una tas cde protrombina aj 40%) ya presencia de signos de encefalopatia hepatica de cualquier grado. los cuadros colesisicos 0 mixtos pueden presentar notables ele- vaciones dela bilieubina y prurito, similar a cualquier otra patologla colestisica, En estas situaciones, la evolucién a una IHAG es excepcional. ‘La presencia de ciertas manifestaciones clinicas puede indicar la ctiologia: cuadro gastroenteritico inicial en la intoxicacién por ama- shinier encomtans(amatxiay sbi de PCT), ola presencia de ficbre y rash cutaneo que sugiere una lesién. po hipersebiidad. De ls altracionesanaliea extahepscas debe Comentarse la acidosis metabélica (PCT) y a eosinoflia(lesiones por hipersensibilidad). En casos de IHAG, las manifestaciones cliicas y analiticas som indistinguibles de las que presentan otras etiologias no téxicas, con la excepcién de la acidosis metabdlica ya mencionada en casos de sobredosis de PCT, y la posibilidad de deteccién de niveles de Asics en a sangre (PCT) 0 a orina (Qeamanitina), A nivel mis sfis- ticado, pueden detectarse autoanticuerpos contra formas del citocromo P-450 (anti-CYP 2E1 en casos de lesidn hepatotéxica por halotano), ancicuerpos microsomales de tipo 2 antih toxiiad abil cio enc, y anveterpox ondiles en algunos easos debidos a iproniacida, En algunos pacientes diagnosticados de hepatitis autoinmwune, el cuadro de enfermedad hepitica aparece después o durante un tratamien fhemacoldgico que mejora con a supresin del firmaco. Muchos pa tes precisan tratamiento con corticoides para experimentar una regresin, sin que experimenten rca después de la interrupeidn del ratamiento cuando la tansiminasas se han normalizade, En as lesiones hepiticas crinicas las lsiones vascularesy los tumores hepiticos, las manifestaciones clinicas y analiticas son todavia pectfcas, ado y fin en casos de mis ines- Diagnéstico Las lesiones por tox idad directa sucten set ficilmente reconocibles, tanto por la proximidad de la exposicion al xico o firmaco como por Ja presencia de manifestacioneselinicas sugestivas, como el cuadro gas- troenteritco nical en la intoxicacién por amanitinas, En cambio, el diagndntio etioldgico de una lsién hepatica no prede- «ible puede ser muy dificil, dada la inespecificidad dle la elinica y de lis alteraciones analiticas lfrecuente retraso entre la exposicin al firmaco y la apaticién de la clinica 0 las anomalia bioldgicas. Una excepeion «sta aseveracin es la presencia de manifestaciones de hipersensbilidad antes mencionadas, pero esto ocurre solamente aproximadamente en unta ‘carta parte de easos de DILL Por tanto, el diagnéstico debe basarse en la exclusién de otras etiolo- gas de lesion hepatica mediante las determinaciones analiticas adecuadas (pcs serologias de hepatitis aguda) en casos de lesions hepatocelula- «© caclusiin de causas de colestasis intra: o extrahepstica (prucbas de imagen, aucoanticuerpos). La biopsia hepatica puede ser dtl, mis Por la deteccién de esiones que correspondan a otras etiologias que por «l hecho de que las lesiones hepaticas por txicos tengan un pattén anatomopatolégico muy especifico. Habitualmente, el patslogo suele coneluir que las alteraciones son compatibles con una lesién toxica, Pero no existe ningsin cambio que indique con certeza que se trata de fst ctoogla concen aia : EL segundo paso en el diagnéstico etioligico es el cstablecimiento de una relacién temporal enue el supuesto tGxico y la deteccidn de las lesiones hepiticas. En casos de toxicidad directa ete period de ltencia «8 de horas 0 pocos dias, mientras que en las eacciones idiosincrisicasFisiopatologia de las intoxicaciones Escala de CIOMS/RUCAM para asignar la hepatotoxicidad a un farmaco Tempo desde la ingesa hasta 590 145 00 1-90 2 ince de as aeracnes (as) Tempo deste a retrada asta <50>%0 215 <50>%0 390 a paTeee ies) 315 <5 330 30 + ‘arse de las ateracones > 50% de meoria 4 al suspends el trmaco end das > 50% demejora | >50% demejora | >S0%demejoria | >S0%demeoia | a2 en30 das, en 30 dias en 180 as en 80 das < 50% de mejia |< 80% de mera | 1 en 180 das, eni80des Fata deinformacin | Fata deintormacin | Fata de intormacién | Fata de informacién | 0 osinmelaa asnmejaia | osinmejria osinmeoria Peoro<50%Ge | Peoro.< 50% meoria a mejoiaen 30 das _| en 20 is _ Factores de riesgo ac ‘cohol oemberazo | Idem [a _| ta 2 55 aos 4 “Tatamientos concomitantes a0 Exclusién de otras causas - ~3a2 \nformacién previa de a | Teas hepatotxicidas el rmaco Reexposiciin 238 Parnacin sre 2 8 pros. erin, ene 6 8 prs, baie: rte 37 Spun, poste, ese 12 prs, mob. y mes ee. Tora oe Linea eta, 208, puede oscil entre I semana y 3 meses, com la excepcin de a reexposi- «im aun farmaco en casos de lesiones por hipersensibilidad, que puede ser muy conto (1-2 dis). Ocasionalmente, el tiempo entre cinco del ‘contacto con el firmaco y la presencia de alteracioneshepiticas puede ser muy lrg, aunque se considera que mis all de | fo de epolon «excepcional en casos delsiones de presentacinaguda, Obviamente, ello no ess en as lesionesvasculareso tumorales, en las que el empo requerido para su apaicin es mis prolongado. (Ouro aspecio que hay que considera ela posbilidad de aparcién de la lesién hepitica a pesar de haber suspendido el contacto con el supuestoférmaco causal. Elle ocuree, por ejemplo, en algunos casos de toxicidad hepitica por halotano (a pesar de que se rata de eacciones por hipersensibilidad, pueden aparecer hasta 3 semanas después dela primera ‘xposiciin) ode lsioneshepitcas debidas 3 ameniclina-davulinco, que pueden detectarse semanas también después del cee del ratamiento, Un dato importante a favor de la eauslidad de un fiemaco es la ‘épida mejoria al suspenderlo: un descenso dels transaminasas de 503% 6 mis ala semana es altamente sugestivo. En as reaccionescoestsicss, sin embargo, este hecho no sule ocute, ylsalteracione enzimatiay se resuelven mds lentamente, en ocasiones hasta meses después de cesar cl contacto. También exist a posibildad de que se produzca un lend meno de adaptaciéno tolerancia (mejoria dels alteaciones a pesr de continuar ol tratamiento), como ocurr en algunos firmacos (satinas, isoniaida, trina). La reexposicin puede reproducie el euadro clinicoy analitco inca Nos tecomendable hacerlo intencionadamente por el riesgo de queen «sta ocain las lesions sean mis graves, lo que puede conduct aun cuadro de IHAG con todas sus consecuencias. Ello es paticularment portante cat los casos de lesions de tipo hepatoccluli, Lapresencia de una hepatopatia previa aumentael riesgo de DIL en «special para los tubereulosttico, yes bien conocido que a coinfecisn Por virus de la hepatitis C con el VIH se asocia aun mayor riesgo de hepatotoxicidad de ls anticretrovicale ise compara con fa desea en pacientes monoinfectados por el VIH. El consumo exénico de aleahol ¢ también un factor de riesgo de aparicién de hepatotoxicdad (ode ‘mayor gravedad de esta) en casos de PCT, isoniazid, halotan y cocina Es también un hecho conocido que la asociacin con outs firmacos sumenta el riesgo de DILI, Ello es evidente en la asociacin ison impicna, en la que este Gltmo compuesto acta como un indict 100s (NR > 6.5) 8. Greatinina > 3,4 mid Amanita phalloides Tasa de protrombina < 25% y croatinina > 106 pmol e a3 postingesta Interval ingest-darrea < 8h y tsa do protrombina< 10% (NR > 6) fa 4 postingesta en Tos casos menos grives de lesién hepatocelular. Ya se ha comentado Ia posibilidad de que los casos coletisics evolucionen con una mayor lentitud, Excepcionalmente, algunos casos desarrollan lsiones hepiicas as otras lesiones hepiticaserdnicas, vasculares 0 tumorales, van a requerit,en Funcidn de su intensidad o extensién, actitudles terapéuticas diversas, médieas 0 quirirgicas. Dada su rareza el tipo de tratamiento debe se individualizado en cada caso Bibliografia recomendada Bjéson ES, Bergmann OM, Bjdrnsson HK, Kvaran RB, Olafison Tneidence, presentation and outcomes in patients with drug-induced liver injury in the general population of Iceland. Gastroenterology 2013:1441419-25. Bjrnsson ES, Hoofnagle JH. Categorization of drugs implicated in cau- ‘sng liver injury: ciical assessment based on published case reports. Hepatology 2016:63:590-603, Casja AL. DrugeInduced Autoimeune-Like Hepacits. Dig Dis Sei 2011; 36:956-76. Escorsell A, Mas A, de la Mata M. and the Spanish Group for the Scudy of ‘Acute Liver Failure. Acute Liver Failure in Spain: analysis of 267 cases. Liver Tenspl 2007;13:1389-95. Gareia-Cortés M, Bortaz Y, Lucena MI, etal. Liver injury induced by “natural remedies: an analysis of cases submitted to the Spanish Liver ‘Toxicity Registry. Rev Esp Enferm Dig 2008;100:688-95, Herrera S, Bruguera M. Hepatorovicidad indcida por el uso de hierbas yy medicamentos para perder peso. Gastroenterol Hepatol 200833: 4753. Lisi DM. DrugeInduced Liver Injury: An overview. US Pharm 2016; 4130-4 Lucena Ml, Andrade RJ, KaplowiteN, etl, Phenotipic Characterization of Idiosinertic Drug-Induced Liver Injury: the Influence of age and sex. Hepatology 200949:2001-9, Lucena Ml, Gareis-Corés M, Cueto R, Lépez-Duran JL, Andrade RI. ‘Assessment of drug-induced liver injury in clinical practice. Funda- nental 8 Clinical Pharmacology 2008;22:141-58. [Navarro VJ, Barnhart H, Bonkovsky HL, eal Live injury fom herbals and dietary supplements in the U.S, DrugeInduced Liver lojury Net~ ‘work, Hepurology Sabaté M, Ibinet L, Pétee E, Vidal X, Buti M, Xi X, ec al. Risk of acute liver injury associated with the use of drugs: a multicentre population