Concepto de mutación: Es una alteración o cambio en la información genética de un ser

vivo y que por lo

tanto va a producir un cambio de características que se presentan ya sea súbita o
espontáneamente y que se puede transmitir o heredar a la descendencia

monogenicas autosómicas dominantes: acondroplasia, sx marfan, enfermedad huntintong,

poliposis intestinal, hipofosfatemia familiar, hipercolesterolemia familiar, osteogenesis imperfecta,
neurofibromatosis.
Monogenicas autosómicas recesivas: enfermedad tay Sachs, mucopolisacaridosis I, II, V, VI y VII,
Enfermedad de hartnup, fibrosis quística, galactosemia, hiperplasia suprarrenal congénita,
fenilcetonuria, alcaptonuria.

Ligadas al sexo: distrofia muscular de duchenne, Becker, hemofilia a, sx de hunter, artritis gotosa,
hipercolesterolemia familiar

Las mutaciones pueden darse en tres niveles diferentes:

1.-Molecular (génicas o puntuales)
2.- Cromosómico
3.- Genómico
2.- Mutaciones génicas o puntuales
Una mutación puntual es un cambio en un solo nucleótido o en un número reducido
de nucleótidos. Se podría comparar con el hecho de cambiar una única letra en una
frase completa.
La secuencia de DNA de un gen se puede alterar de diferentes formas. Estas
mutaciones tendrán diferentes efectos sobre la salud de las personas, dependiendo
de dónde ocurran y si alteran o no la función esencial de las proteínas o de
los procesos normales de lectura, transcripción y traducción de las proteínas. En
pocas palabras una mutación génica son aquellas que producen alteraciones en la
secuencia de nucleótidos de un gen.

Tipos de mutación génica:

Sustitución
Una sustitución es una mutación en la que se intercambia una base por otra (p. ej.,
 un cambio en una única «letra química», como el cambio de una A por una G)
Éstas pueden ser:
 Transiciones: Es el cambio en un nucleótido de una base púrica por otra
púrica o de una pirimidínica por otra pirimidínica.

 Transversiones: Es el cambio de una base púrica por una pirimidínica o

viceversa
Dicha sustitución podría cambiar un codón por otro que codifique un
aminoácido diferente y causar un cambio pequeño en la proteína que se forma. Por
ejemplo, la anemia drepanocítica o falciforme está causada por una sustitución en
el gen de la hemoglobina beta que altera un único aminoácido en la proteína que se
forma.
- Deleciones génicas: Es la pérdida de nucleótidos. En este tipo de
mutación se pierden una o más bases, es decir, se pierde un trozo de DNA
alterando la cadena proteica que debería formarse y su función.
inserción de nuevos nucleótidos: Dentro de la secuencia del ADN se
introducen nucleótidos adicionales, interpuestos entre los que ya había,
alargándose correspondientemente la cadena

RESUMEN TEMA N°3-GENTICA

ENFERMEDADES GENETICAS AUTOSOMICAS DOMINANTES

El término autosómico dominante describe a uno de los patrones de herencia clásicos
y se caracteriza por presentar el fenómeno de dominancia genética para un
determinado alelo de un gen cuyo locus se encuentra ubicado en alguno de los cromosomas no
determinantes del sexo.
Es decir, que por este mecanismo una determinada característica heredable se transmite
en una forma que puede ser predicha sin tener en consideración el sexo del descendiente.
Además para que esta característica heredable se exprese basta con que el descendiente reciba
el gen de uno solo de sus progenitores.
Si una enfermedad es autosómica dominante, significa que a un individuo le basta
recibir el alelo anormal de uno de los padres para heredar la enfermedad.
 Cuando un progenitor tiene un gen mutado, puede transmitir su gen mutado o el
normal a sus hijos. Cada uno de sus hijos va a tener un 50% de probabilidad de heredar el gen
mutado y estar afectado por la enfermedad genética y, otro 50% de heredar la copia normal del
gen; si esto es lo que ocurre el niño no estará afectado por la enfermedad y no la transmitirá a
su descendencia.

SINDROME DE MARFAN

El síndrome de Marfan es un trastorno del tejido conectivo, que es el que

proporciona fuerza y flexibilidad a la mayoría de estructuras del cuerpo. Como consecuencia,
este síndrome afecta a la mayoría de órganos y tejidos, sobre todo al esqueleto, pulmones,
ojos, corazón y la aorta, la arteria que distribuye la sangre desde corazón al resto del cuerpo.
¿Qué genes están relacionados con el síndrome de Marfan?
Esta enfermedad está causada por mutaciones en el gen FBN1 el cual reside en el
cromosoma 15 sobre el brazo largo (q) a nivel de 15q21, que a su vez determina la formación
de fibrilina-1, que es una proteína fundamental del tejido conectivo y suele encontrarse de
manera abundante en los huesos, pulmones, ligamentos del cristalino del ojo o en la aorta.

Esta proteína junto con otras proteínas y moléculas determinan la formación de redes
de microfibrillas que forman parte de la matriz extracelular de los tejidos y proporcionan
fuerza y flexibilidad al tejido conectivo. Estas microfibrillas también contienen unas
moléculas llamadas factores de crecimiento que han de ser liberados en el momento adecuado
para controlar el crecimiento y reparación de tejidos y órganos del cuerpo. Las mutaciones en
este gen provocan que se produzca una cantidad reducida de fibrilina-1 o que sea defectuosa,
lo que determina que las redes de microfibrillas no se formen correctamente y no se produzca
una liberación adecuada de los factores de crecimiento causando los síntomas característicos
de este trastorno.

¿Cómo se hereda el síndrome de Marfan?

Este síndrome sigue un patrón de herencia autosómico dominante, lo que significa que
con una sola copia del gen alterado es suficiente para causar la enfermedad, por tanto, los hijos
de una persona con este síndrome tienen un 50% de probabilidades de heredar la mutación y
por tanto padecer la enfermedad.

Alrededor de un 20-25% de los casos de síndrome de Marfan están causados por

una mutación espontánea, es decir, los padres no padecen el síndrome ni existen antecedentes
familiares sino que la mutación se ha formado de manera espontánea.

Manifestaciones clínicas síndrome Marfán.

El corazón y los vasos sanguíneos

La mayoría de las personas con síndrome de Marfan tienen anormalidades en el

corazón y la aorta, que provocan los síntomas más graves. Este síndrome produce un
 debilitamiento de la aorta y un progresivo estiramiento de la misma que con el tiempo puede
producir una ruptura en el revestimiento de la aorta y esto puede llevar, si no se trata, a una
muerte súbita. Las fugas en las válvulas cardíacas que controlan el flujo sanguíneo a través del
corazón pueden causar dificultad para respirar, fatiga y palpitaciones.

Esqueleto Ojos Piel Corazón

Aracnodactilia Miopía Estrías Dilatación de aorta, con
posibilidad de
Cara larga y estrecha Glaucoma
rompimiento.
Dentadura aglutinadaCataratas
Dilatación de arteria
por paladar oval
pulmonar.
Pectum excavatum
Pies planos.
Escoliosis.

ACONDROPLASIA
Es un desorden hereditario que pertenece al grupo de enfermedades denominado
condrodistrofias o anomalías en la osificación de los cartílagos. Es una común de enanismo, se
relaciona en el 75% de los casos con mutaciones genéticas (asociadas a la edad prenatal
avanzada) y en el 25% restante con desordenes autosómicos dominantes. Se presenta en 1 de
cada 25.000 niños nacidos vivos y se caracteriza por un acortamiento de los huesos largos con
mantenimiento de la longitud de la columna vertebral, lo que da un aspecto disarmónico.
Etiología genética: La causa de este trastorno es una mutación en el gen que codifica para el
receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF3), localizado en el cromosoma 4.
Normalmente el factor tiene efecto regulador en el crecimiento de los huesos, en la
acondroplasia el receptor se encuentra mutado, entonces las personas tienen una copia normal
del gen y también una mutada.
Existen dos mutaciones posibles que afectan a este gen.
 Mutación G1138A: en el nucleótido número 1138, la guanina es sustituida por adenina. En el
98% de los casos acondroplasia, se sufre esta mutación.
 Mutación G1138C: tiene lugar el cambio de guanina por citosina, también en el nucleótido
1138. La frecuencia de esta alteración es mucho menor, apenas en el 2% de los casos.
En ambas situaciones, la repercusión en la cadena aminoacídica de la proteína FGFR3 es la
misma: el cambio del aminoácido glicina por una arginina. Dicha mutación puede darse de dos
formas distintas: por herencia autosómica dominante, cuando hay antecedentes familiares de
enfermedad (alrededor del 10% de los casos) y se hereda el gen mutado de al menos uno de
los padres; pero la causa más frecuente es por una mutación espontánea o novo (hasta en el
90% de los casos). La frecuencia de aparición de acondroplasia se distribuye de igual manera
entre individuos de ambos sexos y de cualquier raza.
Signos y síntomas clínicos: La apariencia típica del enanismo acondroplásico se puede
observar en el momento del nacimiento:
 Apariencia anormal de las manos con un espacio persistente entre los dedos.
 Pies en arco (Genum varum).
 Disminución del tono muscular.
 Diferencia muy marcada en el tamaño de la cabeza con relación al cuerpo.
 Frente prominente.
 Brazos y piernas cortos (especialmente en la parte superior del brazo y del muslo).
 Estatura baja (significativamente por debajo de la estatura promedio para una persona de la
misma edad y sexo) menor de 1,2 metros.
 Estenosis raquídea.
 Curvaturas de la columna vertebral llamadas cifosis y lordosis.
OSTEOGENESIS IMPERFECTA
La osteogénesis u osteogenia imperfecta (también llamada huesos de cristal) es un
trastorno congénito, es decir, presente al nacer, que se caracteriza por una fragilidad de hueso
excesiva como consecuencia de una deficiencia en la elaboración de una proteína, el colágeno
tipo I, fundamental del tejido conectivo que sirve de sostén al cuerpo. Quienes padecen esta
patología suelen sufrir roturas óseas incluso sin causa aparente. La incidencia de la OI varía
entre 1 de cada 10.000 o 15.000 personas y se presenta con igual frecuencia entre hombres y
mujeres de cualquier raza.
En la mayoría de los casos la OI es una enfermedad autosómica dominante debido a
errores en el gen COL1A1 o COL1A2, lo que quiere decir que la persona la padecerá si tiene
una copia del gen mutada; hay 50% de posibilidades de transmitir el gen. Sin embargo,
también puede deberse a errores en otros genes como en la producción de cartílagos (CRTAP)
o el LEPRE1, los cuales siguen una herencia autosómica recesiva, es decir, que sólo se
manifiesta si el individuo lleva dos copias del gen alteradas de ambos padres. La OI, como
otras enfermedades genéticas dominantes, generalmente aparece de forma espontánea o novo
(no heredada).
Existen muchos defectos diferentes que pueden afectar este gen y la gravedad de esta
enfermedad depende del defecto específico de dicho gen. Por ejemplo, puede ocurrir por una
mutación puntual de transversión: timina por guanina en el procolágeno que impide la
remoción de los péptidos de la enzima procolágenos peptidasa. Ocurre también el cambio de
una glicina por cisteína en la posición 988 de la cadena Alfa I, que impide su ensamble
durante la maduración del tropocolágeno, lo que se traduce en la aparición de fracturas a nivel
óseo.
Según la clasificación de Sillence hay ocho tipos de OI. Las personas con tipos 2, 3, 7 y 8
suelen tener síntomas severos, las personas con 4, 5 y 6 moderados y las personas con tipo 1
síntomas leves. Los primeros cuatro son los más frecuentes.
Algunos de los síntomas que podría manifestarse son:
 Malformaciones de los huesos.
 Baja estatura y cuerpo pequeño.
 Articulaciones laxas y músculos débiles.
 Escleróticas coloreadas (azules, moradas o grises).
 Cara triangular, caja torácica en forma de barril y columna vertebral curva.
 Dientes quebradizos.
 Hipoacusia (generalmente comienza a los 20 ó 30 años de edad).
 Problemas respiratorios.
HUNTINGTON
Es un trastorno neurodegenerativo trasmitido con rasgo autosómico dominante. La
pérdida neuronal selectiva en el estriado produce corea y deterioro cognitivo. Se trata
de una enfermedad progresiva que comienza en la mitad de la vida adulta, evoluciona
de manera crónica durante muchos años y para la que no existe en la actualidad un
tratamiento curativo.

Epidemiología La enfermedad está distribuida en todo el mundo en igual proporción

entre hombres y mujeres. La prevalencia se considera entre 5 y 10 casos por 100.000
habitantes, algo menor en países del este asiático y en la población de raza negra. La
incidencia anual varía entre 1 y 4 casos por millón de habitantes. Los estudios
genealógicos permiten situar el origen de la enfermedad en el oeste de Europa
(Francia, Alemania y Holanda), con posterior dispersión hacia América, Inglaterra,
Sudáfrica y Australia. Las mayores tasas de prevalencia se dan en la región del lago
de Maracaibo de Venezuel VBa, en la isla de Tasmania (Sur de Australia) y en Moray
Firth de Escocia . Etiología La EH se trata de una de las 10 enfermedades hereditarias
autosómicas dominantes, con excepción de la atrofia bulboespinal de Kennedy
(herencia recesiva ligada al cromosoma X), producidas por expansión excesiva de
tripletes CAG (citosina-adenina-guanina) en sus respectivas proteínas (enfermedades
poliglutamínicas o poliQ)

Una amplia colaboración científica pudo identificar (1993) una mutación expansiva
(CAG) en el primer exón del gen IT15 , situado en el cromosoma 4p16.3. Este gen
se expande 210 kb y codifica para la huntingtina, una proteína de 348 kDa, de
expresión ubicua en el núcleo o citoplasma de las células de diversos tejidos, incluidas
las neuronas. La proteína mutante forma agregados nucleares, pero los mecanismos del
proceso de neurodegeneración todavía hoy se desconocen. El número de copias de este
triplete en un individuo normal es menor de 35. Cuando hay 40 o más repeticiones, se
produce la EH. Si las repeticiones están entre 36 y 39 la penetrancia de la enfermedad
es incompleta . Las expansiones entre 40 y 50 repeticiones de CAG son vistas con
frecuencia en personas que presentan síntomas entre los 30 y 50 años. La EH juvenil
(EHJ) se asocia con casos que sobrepasan las 70 repeticiones.

La EH se produce como consecuencia de una inactivación funcional o de una lesión

en el NST (núcleo subtalámico), que conduce a una disminución de la actividad del
complejo GPi/SNpr (globo pálido interno/sustancia nigra pars reticulata)
Manifestaciones clínicas La EH se puede identificar clínicamente en presencia de:
alteraciones del comportamiento, alteraciones afectivas y cognitivas asociadas a una
disfunción motora progresiva y antecedentes familiares compatibles con una transmisión
autosómica dominante

NEUROFIBROMATOSIS
Las neurofibromatosis son un grupo de enfermedades genéticas multisistémicas, heredadas de
forma autosómica dominante con implicación patogénica de la piel, el sistema nervioso, los
ojos, los huesos y el sistema endocrino, y con un amplio espectro de hamartomas, tumores
malignos y alteraciones congénitas. Las clasificaciones han sido variadas, la clasificación que
aquí vamos a emplear según la cual sólo se consideran 2 tipos: neurofibromatosis tipo 1 (NF-
1) y neurofibromatosis tipo 2 (NF-2) con una variante de NF-1 que sería la neurofibromatosis
segmentaria.
Neurofibromatosis Tipo 1 NF-1
PREVALENCIA La enfermedad afecta a uno de cada 3000 individuos y se presenta en uno
de cada 200 pacientes con retraso mental Casi el 50 % de los casos representan
neomutaciones.
GENETICA La NF-1 tiene una herencia autosómico dominante con penetrancia completa
Por ello un individuo afecto tiene un riesgo del 50% de transmitir la enfermedad a cada uno de
sus hijos El riesgo de desarrollar la NF-1 mediante una neomutación en un individuo está en
relación con la edad paterna avanzada. Por este motivo mas del 90 % de las mutaciones
esporádicas proceden de alelos heredados del padre El gen de la NF-1 se localizada en el
cromosoma 17, en la banda q11 2. El gen es muy grande, contiene mas de 300 Kb de ADN.
Este gen codifica una proteína, la neurofibromina, que se cree que actúa como un supresor
tumoral en condiciones normales regulando otra proteína celular que estimula el crecimiento y
proliferación celular. Debido al tamaño del gen, hay muchas mutaciones diferentes que pueden
dar lugar a fenotipos clínicos muy variables CLINICA El instituto Nacional de la Salud de EE
UU, definió en 1987, los criterios de la NF-1. Para el diagnóstico de neurofibromatosis, un
paciente debe tener al menos 2 de los siguientes 7 criterios: 1. 6 ó más manchas “café con
leche”, iguales o mayores de 5 mm en pacientes prepúberes y de 15 mm de diámetro en
pacientes postpúberes 2. 2 o más neurofibromas de cualquier tipo, o uno plexiforme 3.
Presencia de pecas en axilas o ingles 4. Glioma del nervio óptico 5. 2 o más nódulos de Lisch
(hamartomas del iris) 6. Lesión ósea definida como displasia del esfenoides o adelgazamiento
de la cortical de los huesos largos con o sin pseudoartrosis 7. Un familiar de primer grado
afecto (padre, hermano o hijo) de acuerdo con los criterios previos.

El diagnostico de esta enfermedad es clínico. En ocasiones es difícil, sobre todo enlos casos
de niños sin antecedentes fami-liares Generalmente los niños suelen pre-sentar manchas café
con leche como mani-festación principal. Los neurofibromas sue-len aparecer después de la
pubertad. Algunos pacientes presentan arqueamien-to tibial debido a una pseudoartrosis
tibial.Los nódulos de Lisch, solo los presentan el30 % de los niños menores de 6 años y
lamayoría de los pacientes mayores de 20años De todas formas lo que sí debemos recordares
que existe una expresividad muy varia-ble, que da lugar a una gran variabilidadclínica entre
los pacientes incluso dentrode la misma familia.
Las complicaciones de la NF-1 se deben aafectación directa de los diversos sistemaspor los
neurofibromas, a un riesgo incre-mentado de malignización (la mayoría sonfibrosarcomas,
pero también otros tumoresmalignos, inclusive leucemias) y a unaserie de asociaciones mal
comprendidastales como retraso mental, estatura corta,cambios neurológicos y vasculares no
rela-cionados con los neurofibromas
Neurofibromatosis segmentaria Considerada por algunos autores como una variante de la
anterior, se han descrito unos 100 casos en la bibliografía. Se trata de la aparición de manchas
«café con leche» asociadas a neurofibromas (o incluso estos últimos solos) en un único
territorio corporal (rama mandibular, [fig. 4], extremidad, etc.).
Neurofibromatosis tipo 2 NF-2
Es una enfermedad bastante distinta de la NF-1 y mucho más infrecuente, estimada en una de
cada 50.000 personas. Es de carácter autosómico dominante, y el gen alterado se halla en el
cromosoma 22 (22q12, clonado en 1993), que es también un gen supresor y que codifica para
formar una proteína llamada merlina. A nivel cutáneo, aunque con bastante poca frecuencia,
 podemos encontrar alguna mancha café con leche y algún schwannoma (que clínicamente son
como los neurofibromas), pero la sintomatología más importante y frecuente es la auditiva y la
tumoral neural, , antes llamada neurofibromatosis central o acústica. La importancia radica
con frecuencia en los schwannomas vestibulares (antiguamente denominados neuromas o
neurinomas del acústico) que pueden estar quiescentes durante años y que con estricto control
de su posible crecimiento (con RMN con galodinio que es más sensible), puede no ser
necesaria su extirpación, pero ésta debe realizarse si comienza a crecer ya que la cirugía del
schwannoma, si queda limitada a la porción vestibular del VIII par, puede conservar la
funcionalidad. Los schwannomas pueden afectar tanto los pares craneales como los nervios
periféricos, tanto en el plexo neural como en el intracraneal o el intramedular, hecho
importante, ya que es la compresión en su crecimiento lo que suele motivar la cirugía, y que
detectamos por técnicas de imagen, sobre todo la RMN. La clínica suele aparecer en la
pubertad con disminución de agudeza auditiva, vértigos, zumbidos, o en ocasiones dolor en la
masa muscular inervada por el nervio afectado, o bien con disminución de agudeza visual por
desarrollo de cataratas subcapsulares, y todo ello también puede aparecer en el adulto, por lo
que la vigilancia será crónica o hasta una edad de 45-50 años. La inteligencia de los pacientes
es normal y los tests genéticos también pueden realizarse como en la NF-1, aunque con las
mismas premisas y con algo menos de éxito (un 65% de los casos).

ENFERMEDAD GENETICAS AUTOSÓMICA RECESIVA

El término autosómico recesivo describe a uno de los patrones de herencia clásicos o

mendelianos y se caracteriza por no presentar el fenómeno de dominancia genética. En este
patrón de herencia el fenotipo que caracteriza al alelo recesivo se encuentra codificado un gen
cuyo locus se encuentra ubicado en alguno de los autosomas o cromosomas no determinantes
del sexo. Este alelo recesivo no se manifiesta si se encuentra acompañado por un alelo
dominante.

Es decir, que por este mecanismo una determinada característica heredable se transmite en una
forma que puede ser predicha sin tener en consideración el sexo del descendiente. Además,
para que esta característica heredable se exprese es necesario que el descendiente reciba el gen
de ambos progenitores.

Si un rasgo, trastorno o enfermedad es autosómico recesivo, significa que un individuo debe

recibir el alelo mutado de ambos padres para heredar el rasgo, trastorno o enfermedad.

ANEMIA FALCIFORME

GENETICAMENTE:

- Es el resultado de Una alteración del gen HBB, que codifica para la cadena beta de la
hemoglobina, ubicada en el cromosoma 11.
- Que consiste en la sustitución de TIMINA por ADENINA, es decir el codón que determina la
posición del aminoácido cambia de GAG, a GTG.
- Lo que conduce a una mutación del ACIDO GLUTAMICO por VALINA en la posición 6 de
la cadena polipeptídica de globina beta y a la producción de una hemoglobina funcionalmente
defectuosa la hemoglobina S.

FISIOPATOLOGIA:

- El ácido glutámico tiene carga negativa y la valina es neutra y es hidrófoba, es decir tienen
propiedades distintas.
- Como consecuencia de esta mutación, cuando la hemoglobina se desoxigena (deoxi-Hb) sufre
un proceso espontáneo despolimerización y forma una estructura conocida como cuerpo
tactoide.
- Cada cuerpo tactoide está formado por catorce tetrámeros de deoxi-Hb que se disponen
formando haces longitudinales unidos entre sí.
- Esta alteración configura una estructura cilíndrica insoluble y rígida que modifica
drásticamente la forma del eritrocito, el cuál adopta una morfología que recuerda a una hoz,
que vuelven rígidos a los eritrocitos.
- La transformación del eritrocito se produce cuando no transporta oxígeno, pues con
oxihemoglobina, el glóbulo tiene la forma clásica bicóncava.
- Estos cambios en la forma le impiden al eritrocito circular por los vasos de pequeño calibre y
se produce un estancamiento y taponamiento, trayendo fenómenos vaso oclusivo.
- A nivel esplénico sucede la hemolisis y la retención esplénica de los eritrocitos.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

- Se muestra un hiperesplenismo
- Anemia, palidez cutáneomucosa
- Ictericia pre hepatica
- En niños retraso en el crecimiento.
- Además los pacientes experimentan crisis drepanocíticas muy dolorosas que obedecen a
pequeños infartos de la microvasculatura en los miembros superiores e inferiores. Son de
destacar:
- Los infartos mesentéricos, que cursan con dolores abdominales agudos
- La afectación del sistema vascular pulmonar que pueden producir hipertensión pulmonar e
insuficiencia respiratoria graves
- Trombosis de la arteria central de la retina que puede ser la causa de amaurosis.
- Sobrecarga funcional cardíaca
- Complicaciones renales.

FIBROSIS QUISTICA
Se trata de una enfermedad autosómica recesiva. Causada por la mutación en un gen que
codifica una proteína reguladora de la conductancia transmembrana que conduce a un fallo
del transporte celular y localización en la membrana celular de la proteína CFTR..
El gen CFTR está localizado en el brazo largo del cromosoma 7, en la posición 7q31.2,
ocupando 180 000 pares de bases: más precisamente, desde el par 116 907 252 al 117 095 950
del cromosoma.
 Este gen codifica la síntesis de un canal iónico de 1480 aminoácidos, una proteína que
transporta iones cloruro a través de las células epiteliales, y que controla la regulación de otros
transportadores. En las personas con fibrosis quística, esta proteína está ausente o bien se
encuentra en proporciones sensiblemente menores a las habituales.
En este gen se han descrito más de 1.000 mutaciones asociadas a la enfermedad.
- La mutación más frecuente, la AF508, se produce por la pérdida del aminoá- cido fenilalanina
en la posición 508 que genera una proteína que no se pliega de manera normal y acaba siendo
degradada por la célula.
- Varias mutaciones dan lugar a la síntesis de proteínas demasiado cortas, a causa de una
conclusión anticipada de su producción.
- Otras mutaciones menos frecuentes originan proteínas que no utilizan la energía como es
debido, no permiten que el cloruro cruce la membrana apropiadamente.
PROTEÍNA CFTR. FISIOPATOLOGÍA GENERAL
La proteína CFTR es una glucoproteína transportadora de membrana dependiente del AMPc,
responsable de una de las vías de transporte de iones cloro en las células epiteliales, que
también puede controlar la función de otras proteínas de membrana como los canales
auxiliares de cloro y los canales de sodio. Esta proteína se localiza en las células epiteliales de
las vías aéreas, glándulas submucosas del tracto gastrointestinal, hígado, vesí- cula biliar y
páncreas.
La alteración de la proteína CFTR impide que pueda realizar su acción de transporte y el
resultado final de todas las mutaciones detectadas que alteran la función de CFTR es el
mismo: la imposibilidad de transportar cloruro.
MANIFESTACIONES CLINICAS

 Sudor salado: por la afectación de las glándulas sudoríparas. “Esto puede originar cuadro de
deshidratción hiponatrémica e hipoclorémica en las épocas calurosas”, afirma.
  Síntomas pulmonares: Consistentes en tos con expectoración, con infecciones
respiratorias frecuentes que deterioran la capacidad respiratoria.
  Síntomas nasales: Con rinitis, sinusitis y poliposis nasal.
 Síntomas digestivos en un alto porcentaje de pacientes: “Esto se produce con la presencia de
insuficiencia pancreática y mala absorción de las grasas, que llevan a un deterioro del
estado nutricional”, especifica Girón. “Con la progresión de la afectación pancreática se
origina la diabetes, que complica la evolución de la enfermedad”.
 Infertilidad en los hombres por azoospemia obstructiva y disminución de la fertilidad en las
mujeres.

FENILCETONURIA O PKU

La causa de la enfermedad es la carencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa (FAOH) o de la

dihidropterina reductasa (DHPR).

La fenilalanina hidroxilasa cataliza la hidroxilación de fenilalanina en tirosina, pero esta

reacción solo es posible acoplada a la acción de la dihidropterina reductasa.

Lo que se traduce en la incapacidad de metabolizar el aminoácido tirosina a partir de

fenilalanina en el hígado.
 Por ello, el defecto o falta de alguna de ellas determina un incremento de la concentración
sanguínea de fenilalanina al impedirse su transformación en tirosina.

Como consecuencia, la fenilalanina se acumula y resulta tóxica para el sistema nervioso

central, ocasionando daño cerebral.

El defecto en la síntesis de FAOH se debe a una anomalía génica localizada en el cromosoma

12, y el de la DHPR en el cromosoma 4.

FUNCIONES DE LA TIROSINA
o La tirosina, se trata de un precursor de las hormonas del tiroides, de las catecolaminas (la
adrenalina, la dopamina, la noradrenalina) y
o La tirosina es precursora de la melanina pigmento que da color al pelo y a la piel.
o Las hormonas básicas de la glándula tiroides son la tiroxina (T4) y su forma celular activa: la
triyodotironina (T3). El aminoácido tirosina está involucrado en el proceso de formación de
estas hormonas necesarias para el organismo.

Los síntomas de la fenilcetonuria se hacen patentes por primera vez algunas semanas
después del nacimiento. La enfermedad comienza con una elevación en el plasma de la
fenilalanina, que alcanza un nivel 30 veces superior al normal, y con la excreción de ácido
fenilpirúvico por la orina. El fenilpiruvato perjudica gravemente al cerebro durante el
crecimiento y el desarrollo.

Entre los tres y los seis meses los bebés pierden el interés por el entorno, y a partir de los seis
meses es evidente el retraso del desarrollo mental. Al año se comprueba que existe un retraso
importante en su desarrollo. La mayoría de los pacientes son deficientes graves o profundos,
y en ocasiones se alcanza la deficiencia media.

Los síntomas que presentan los bebés con fenilcetonuria suelen ser:

 Retraso psicomotor.
 Cuadros psicóticos de tipo autista.
 Convulsiones.
 Tamaño de la cabeza notablemente inferior a lo normal.
 Movimientos espasmódicos de brazos y piernas.
 Retraso mental.
 Temblores.
 Postura inusual de las manos.

ENFERMEDADES GENETICAS LIGADAS AL CROMOSOMA X

EL CROMOSOMA X

Es uno de los cromosomas sexuales propios del ser humano y otros maniferos, que
está presente tanto en individuos hembra como machos. En los seres humanos está situado en
el llamado par 23. Cuando en el par 23 se da XX el sexo del individuo es cromosómicamente
 llamado femenino. En caso de que sea XY el sexo del individuo será cromosómicamente
masculino.
El cromosoma X tiene una baja proporción de genes comparado con otros
cromosomas, está compuesto por muchos segmentos de ADN repetitivo que no codifica
proteínas, o su función no es conocida.

LAS ENFERMEDADES LIGADAS AL CROMOSOMA X pueden ser debidas a la

presencia de un número anormal de copias del cromosoma X en las células o mutaciones de
genes presentes en el mismo. Entre las enfermedades producidas por presentar un número
anormal de cromosomas X se destacan:

 El síndrome de Klinefelter (XXY)

 Trisomía del X (XXX)
 Sindrome de Turner (XO)
Las mutaciones de genes, podríamos decir que ocurren de forma más frecuente en los hombres
que en las mujeres, puesto que en muchos casos éstas mutaciones son recesivas en las mujeres.
Enfermedades dominantes ligados al cromosoma X

Aunque no son muy comunes, se conocen algunas enfermedades dominantes ligadas al

cromosoma X. Se caracterizan porque un hombre (XY) afectado transmite la enfermedad a
todas sus hijas mujeres, ya que les hereda su único cromosoma X mutado, mientras que todos
sus hijos varones serán sanos debido a que les hereda su cromosoma Y.
Un solo alelo mutado es suficiente, tanto en las mujeres como en los hombres, para manifestar
la enfermedad. El ejemplo más conocido es la Hipofosfatemia, caracterizado por niveles bajos
de fósforo en ma sangre. Si los niveles son muy bajos, se pueden presentar problemas
respiratorios, irritabilidad o coma.
Las enfermedades dominantes ligados al cromosoma X son más frecuentes en mujeres porque
pueden heredar el alelo mutado tanto de un padre como de una madre afectada. Una mujer
afectada tiene una probabilidad del 30% con cada hijo independientemente de su sexo, de que
este herede el alelo mutado y desarrolle la enfermedad.
Mientras que un hombre afectado transmitirá el alelo mutado y por tanto la enfermedad a
todas sus hijas pero a ninguno de sus hijos.
Ejemplos:

 Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.
 Sindrome de X Frágil.
 Hipofosfatemia.
Enfermedades Recesivas ligadas al cromosoma X.

Las enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X se manifiestan principalmente en los

hombres, debido a que solo tienen un cromosoma X. Las mujeres son portadoras si presentan
la mutación en uno de los cromosomas X y manifestarán la enfermedad si presentan la
mutación en los dos cromosomas.
Una mujer portadora puede entonces heredar la enfermedad a sus hijos sin siquiera
 sospecharlo.
Las hijas mujeres de un padre afectado serán portadoras obligadas, mientras que ninguno de
sus hijos varones manifestara la enfermedad son ejemplos de estas enfermedades:
 Distrofia muscular de Duchenne y Becker.
 Hemofilia.
 Algunos tipos de Retinosis pigmentaria.

SÍNDROME DE DUCHENNE

Es un transtorno hereditario que implica debilidad muscular la cual empeora rápidamente, a

diferencia de otras distrofias musculares como la de Becker, las cuales empeoran mucho más
lentamente.
Es una enfermedad hereditaria con un patrón tipo recesivo ligado al cromosoma X, por lo que
se manifiesta en hombres y sólo muy rara vez en las mujeres.
Es la distrofia muscular más común. Es una miopatía que produce destrucción de las células
del músculo estriado, se produce por mutaciones en el Gen que codifica la proteína distrofina
ubicado en el locus Xp21.2. Esta proteína es la encargada de conectar los filamentos de actina
con la matriz extracelular. al producirse la mutación, las células musculares degeneran porque
al carecer de distrofina ya no hay contacto entre la matriz y la lámina basal de la célula.
En consecuencia van desapareciendo las células de las fibras musculares y apareciendo tejido
adiposo en su lugar.
La mutación que ocurre a nivel genético es una pequeña o gran delección en la Pauta de
lectura del Gen lo que hace que se produzca un gran cambio en la traducción para la
fabricación de la proteína.
La distrofia muscular de duchenne se presenta en aproximadamente 1 de cada 3600 varones.
Debido a que se trata de una enfermedad hereditaria los riesgos incluyen antecedentes
familiares de la afección, sin embargo a menudo se presenta en personas con familias sin
antecedentes.
Los síntomas aparecen frecuentemente antes de los 6 años, incluso puede darse desde el
periodo de lactancia.
Los síntomas pueden incluir:
 Fatiga
 Problemas de aprendizaje
 Coeficiente intelectual por debajo de 75
 Discapacidad intelectual
 Debilidad muscular que comience en piernas y pelvis pero también se presenta con menos
gravedad en los brazos el cuello y otras zonas del cuerpo
 Problemas con habilidades motoras
 Caídas frecuentes
 Debilidad que empeora rápidamente
 La capacidad de caminar se puede perder hacia los 12 años de edad y el niño tendrá que usar
una silla de ruedas
 La dificultad para respirar y cardiopatía generalmente comienzan hacia los 20 años
 DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER.
Es otra enfermedad distrófica recesiva ligada al cromosoma X, al igual que duchenne. Durante
un tiempo no se sabía con exactitud si la DMD y la BMD estaban causadas por alteraciones
localizadas en diferentes loci del cromosoma X o si se trataba de mutaciones en el mismo
locus, posteriormente se demostró que se trataba de la segunda opción.
En la BMD se presenta un defecto en el gen (Xp21) que codifica para la distrofina. Como se
ha comentado, La distrofina es una proteína del citoesqueleto que se expresa en el sarcolema
en el músculo estriado esquelético, músculo liso y estriado cardíaco; también, se encuentra en
algunos tipos específicos de neuronas, incluyendo las células de Purkinje y las neuronas de la
corteza del cerebro. Aunque la función precisa aún no ha sido establecida, al parecer, el papel
de la distrofina es estabilizar las membranas plasmáticas durante la contracción muscular.

Esta enfermedad tiene su origen de un 85% de delecciones y un 7% de duplicaciones del

gen, sin embargo, mientras que en Duchenne existen cambios de todo el marco de lectura, en
Becker lo que hay es una alteración dentro del marco de lectura (se suprime o duplica un
múltiplo de 3 bases). Las consecuencias de estas mutaciones diferentes pueden observarse en
el producto génico. Aunque la distrofina está ausente en casi todos los pacientes con
Duchenne, normalmente está presente en cantidades reducidas o de manera defectuosa en los
pacientes con Becker.

Esta enfermedad tiene una incidencia de 1 de cada 18000 nacimientos del sexo masculino y la
manifestación clínica es la debilidad muscular: cintura pélvica, cintura escapular, miembro
superior y miembro inferior

Muchas veces no se hace el diagnóstico de distrofia muscular de Becker hasta la adolescencia

o aun la edad adulta, posiblemente cuando un joven se da cuenta que no puede realizar los
mismos ejercicios que los demás, etc. Para compensar sus músculos debilitados, el joven
empieza a caminar contoneándose, camina sobre los dedos del pie o saca el abdomen.

La distrofia muscular de Becker ha sido pasada por alto con frecuencia o ha sido diagnosticada
erróneamente como distrofia muscular del anillo óseo o atrofia muscular espinal. Por tal
motivo, es importante que se haga tanto un análisis genético como una biopsia muscular donde
se realicen pruebas de detección de distrofina

Y esto ocurre por ser una enfermedad más leve y lenta que Duchenne. Algunos hombres
requieren sillas de rueda en su tercera década de vida o después, mientras que otros
pueden hacer las cosas durante muchos años con pequeñas ayudas, como bastones, etc.

Los síntomas iniciales aparecen luego de los 11 años de edad e incluyen:

 Debilidad progresiva de los músculos de las piernas y de la pelvis. Caídas frecuentes.

 Pérdida de la masa muscular.
 Dificultad progresiva para caminar, pero pueden seguir haciéndolo pasados los 40 años.
 Debilidad menos severa de los músculos de los brazos, cuello y otras áreas.
 Inicialmente se agrandan los músculos de la pantorrilla en un intento de compensar la pérdida
de resistencia muscular, pero el músculo es reemplazado por grasa y tejido conectivo.
 Contracturas musculares en las piernas.
 Los huesos se desarrollan mal y hay deformidades del esqueleto.
 Cardiomiopatía dilatada en casi todos los casos.

Algunas de las Complicaciones son:

 Deformidades
 Discapacidad progresiva permanente
 Disminución de la movilidad
 Disminución de la capacidad para cuidar de sí mismo.
 Deterioro mental (variable).
 Cardiomiopatía
 Neumonía u otras infecciones respiratorias
 Insuficiencia respiratoria.

Cuadro comparativo entre Distrofia Muscular de Duchenne y Distrofia Muscular de

Becker

Característica DMD BMB

Lugar de alteración. Xp21 Xp21
Frecuencia 1/ 3500 nacimientos varones 1/ 18000 nacimientos varones
Expresión Ausencia de distrofina Disminución o mal
funcionamiento de la distrofina
Comienzo de los síntomas Entre 2-6 años Luego de los 11 años
Confinamiento a silla de ruedas Antes de los 12 años. Entre 12-40 años, algunos no
pierden la capacidad de caminar
Fallecimiento Cerca de los 20 años Entre 23-60 años
Reproducción Generalmente no se reproducen Pueden llegar a reproducirse

Actualmente  no existe ninguna cura o tratamiento definitivo para las distrofias musculares
de Duchenne y Becker. Se suelen utilizar tratamientos paliativos como terapia física,
ocupacional y respiratoria, para mejorar algunos de los síntomas. La terapia física es
especialmente efectiva para ayudar a mantener los músculos que aún están sanos y retrasar la
aparición de las contracturas. Se estudia la administración de prednisona, un fármaco
corticosteroide, como un fármaco que puede mejorar temporalmente la debilidad muscular.
También se está investigando la terapia genética, la cual facilitaría la producción de distrofina
por parte de los músculos.

HEMOFILIA
La hemofilia es una enfermedad hemorrágica hereditaria caracterizada por la
deficiencia funcional o cuantitativa del factor VIII (hemofilia A)o del factor IX (hemofilia
B)de la coagulación,esto debido a un defecto en los genes que se encuentran localizados en el
brazo largo del cromosoma X. En la hemofilia A o B los hombres son los principales
afectados y las mujeres son quienes portan y transmiten la enfermedad, sin embargo, en casos
raros se pueden presentar mujeres hemofílicas. Clínicamente se manifiesta por la presencia de
hemorragias principalmente en músculos y articulaciones de intensidad variable, de acuerdo al
nivel circulante del factor deficiente.
Fenotipo: El fenotipo de esta enfermedad es hemorrágico, se observan sangramientos
en diversos sitios de la economía condicionados fundamentalmente por los niveles del factor
deficiente. Este trastorno afecta casi exclusivamente a varones y las portadoras son las
mujeres, salvo algunas excepciones en que pueden aparecer mujeres hemofílicas debido a
fenómenos como la inactivación desfavorable del cromosoma X, isodisomía o la
concomitancia con un síndrome Turner, entre otras situaciones clínico-genéticas.
Las hemorragias músculo-articulares constituyen el sello distintivo de esta entidad,
donde las grandes articulaciones suelen ser diana de sangramientos frecuentes; las más
afectadas son: rodilla, codo, tobillo, hombro, cadera, e importantes grupos musculares como:
muslo (cuadríceps femoral), pantorrilla (gastrocnemios y sóleos), antebrazo, brazo (bíceps y
tríceps), glúteos mayores y de singular importancia, la hemorragia del músculo psoas ilíaco
por la forma de presentación y la gravedad que conlleva un sangramiento en esta estructura
retroperitoneal.2
Aspectos genéticos: Esta enfermedad está caracterizada por una heterogeneidad
fenotípica y alélica. Más de 1 000 mutaciones han sido descritas para cada hemofilia y siempre
causan un fenotipo hemorrágico.

Mutaciones puntuales: En el registro más reciente de mutaciones en la HB se

encuentran 1 918 pacientes. Se incluyen deleciones de tamaño variable y cerca de 1 500
mutaciones puntuales. En el caso de la HA, las mutaciones más frecuentemente observadas
son las inversiones, las grandes deleciones y las mutaciones puntuales.

La gravedad de las manifestaciones clínicas va a estar dada fundamentalmente por los

niveles plasmáticos del factor VIII (FVIII) y IX (FIX), que han resultado de la mutación que
se presenta. Está demostrado que para definir un estado de gravedad no solo es el nivel de
factor el que lo condiciona, sino otros factores que determinarán la capacidad de cada paciente
para generar trombina.

Correlación genotipo-fenotipo: Esta relación se expresa entre el tipo y posición de la

mutación que ocurre y la severidad de la enfermedad. Las variaciones de los genes de los
FVIII y FIX son pocas entre una persona y otra. El gen del FVIII es uno de los más grandes
descritos hasta el momento, si se considera su tamaño, las probabilidades de mutaciones son
muy altas y de ahí la heterogeneidad fenotípica tan grande.