DNA MITOCONDRIAL Y ENFERMEDADES Y RASGOS HEREDITARIOS

Karl Skorecki; Doron Behar

INTRODUCCIÓN

Las mitocondrias son orgánulos citoplásmicos cuya principal función es generar trifosfato de
adenosina (ATP, adenosine triphosphate) por el proceso de fosforilación oxidativa en condiciones
aerobias. El proceso es mediado por los complejos enzimáticos multiproteínicos I a V de la cadena
de transporte de electrones (ETC, electron transport chain) respiratoria y por los dos portadores
de electrones, la coenzima Q (CoQ) y el citocromo c. Otros procesos celulares a los que las
mitocondrias hacen una contribución fundamental son la apoptosis (muerte celular programada),
así como otras funciones específicas de tipo celular (cuadro 85e-1). La eficacia de la ETC
mitocondrial en la producción de ATP es un determinante fundamental del equilibrio energético y
de la termogénesis corporales globales. Además, las mitocondrias sirven como la fuente
predominante para la generación de especies de oxígeno reactivo (ROS, reactive oxygen species),
cuya tasa de producción también se relaciona con el acoplamiento de la producción de ATP al
consumo de oxígeno. Dada la centralidad de la fosforilación oxidativa a las actividades normales
de casi todas las células, no es sorprendente que la disfunción mitocondrial pueda afectar a casi
cualquier sistema orgánico (fig. 85e-1). Por tanto, médicos de muchas especialidades pueden
tener bajo su cuidado pacientes con enfermedades mitocondriales y es indispensable que
conozcan su existencia y sus características.
Control genético doble y manifestaciones de múltiples órganos de las enfermedades
mitocondriales. (Con autorización de DR Johns: Mitochondrial DNA and disease. Mitochondrial
DNA and disease. N Engl J Med 333:638, 1995.)

Es necesaria la actividad integrada de un estimado de 1 500 productos génicos para la biogénesis,

la función y la integridad normales de las mitocondrias. La mayor parte de ellos está codificada por
genes nucleares, por lo cual siguen las reglas y los patrones de la herencia genómica nuclear. Tales
proteínas de codificación nuclear son sintetizadas en el citoplasma celular e importadas a su
localización de actividad en las mitocondrias mediante un proceso bioquímico complejo. Además,
las mismas mitocondrias tienen su propio genoma que consta de numerosas copias (poliploidía)
por mitocondria de una molécula de DNA mitocondrial (mtDNA) bicatenario, circular, que consta
de una secuencia de 16 569 nucleótidos. Esta secuencia de mtDNA (también conocida como
“mitogenoma” puede representar el residuo de procariotas endosimbióticos a partir de los cuales
se cree que se originaron las mitocondrias. La secuencia mtDNA contiene un total de 37 genes, 13
de los cuales codifican componentes de proteínas mitocondriales de la ETC (fig. 85e-2). Los genes
restantes, 22 que codifican tRNA y dos que codifican rRNA, están dedicados al proceso de
traducción de las 13 proteínas codificadas por el mtDNA. Este doble control genético nuclear y
mitocondrial de la función mitocondrial puede producir fascinantes patrones hereditarios, que
representan un reto diagnóstico. Este capítulo se centra en enfermedades y en rasgos hereditarios
relacionados con el componente mtDNA del doble control genético de la función mitocondrial.
Esto último incluye 1) trastornos por mutaciones en los genes nucleares que codifican
directamente componentes estructurales o bien, que ensamblan factores de complejos de
fosforilación oxidativa, 2) trastornos por mutación en los genes nucleares que codifican de manera
indirecta proteínas relacionadas con la fosforilación oxidativa y 3) síndromes de agotamiento de
mtDNA (MDS, mtDNA depletion syndromes) que se caracterizan por reducción en el número de
copias de mtDNA en los tejidos afectados sin mutaciones o reordenamientos en el mtDNA.

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL DNA MITOCONDRIAL

Como resultado de su estructura circular y de su localización extranuclear, los mecanismos de

replicación y transcripción del mtDNA difieren de los correspondientes mecanismos del genoma
nuclear, cuya estructura y embalaje nucleosómicos son más complejos. Como cada mitocondria
contiene muchas copias de mtDNA y dado que el número de mitocondrias por célula puede variar
durante la vida de ésta, el número de copias de mtDNA no está directamente coordinado con el
ciclo celular. Por tanto, se observan grandes diferencias del número de copias de mtDNA entre
diferentes tipos celulares y tejidos y durante la vida de una célula. Otra característica importante
del proceso de replicación del mtDNA es una gran disminución de la restricción de la corrección y
de la corrección de errores de la replicación, lo cual lleva a un grado mucho mayor de variación de
la secuencia en comparación con el genoma nuclear. Algunas de estas variaciones de la secuencia
son polimorfismos silentes que no tienen el potencial de un efecto fenotípico o patógeno,
mientras que otras pueden ser consideradas mutaciones patógenas.

Con respecto a la transcripción, la iniciación puede tener lugar en ambas cadenas y continúa con la
producción de un RNA precursor policistrónico sin intrones que es procesado luego para originar
los 13 mRNA individuales y 24 productos individuales de tRNA y rRNA. Los 37 genes mtDNA
comprenden completamente 93% de los 16 569 nucleótidos del mtDNA en lo que se conoce como
región codificante. La región de control consta de casi 1.1 kilobases (kb) de DNA no codificante,
que se cree tiene una participación fundamental en la iniciación de la replicación y de la
transcripción.

HERENCIA MATERNA Y FALTA DE RECOMBINACIÓN

A diferencia de la recombinación de pares homólogos que tiene lugar en el núcleo, las moléculas
de mtDNA no sufren recombinación, de manera que los episodios mutacionales representan la
única posibilidad de diversificación genética del mtDNA. Además, con raras excepciones, sólo el
DNA materno se transmite a la descendencia. El ovocito fertilizado degrada el mtDNA aportado
por el espermatozoide mediante un proceso complejo en el que participa el sistema proteasoma
ubicuitina. Por tanto, mientras las madres transmiten su mtDNA a hijos e hijas, sólo estas últimas
pueden transmitir el mtDNA heredado a generaciones futuras. Como consecuencia, la variación de
la secuencia del mtDNA y los rasgos fenotípicos y las enfermedades vinculadas son heredados de
manera exclusiva por línea materna.

Citación: DNA mitocondrial y enfermedades y rasgos hereditarios, Kasper D, Fauci A, Hauser S,

Longo D, Jameson J, Loscalzo J. Harrison. Principios de Medicina Interna, 19e; 2016. En:
https://harrisonmedicina.mhmedical.com/Content.aspx?bookId=1717&sectionId=114913378
Recuperado: September 03, 2018

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