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Revista de diabetes8 (2016) 220–228

ARTÍCULO ORIGINAL

La resistencia a la insulina está asociada con todas las

complicaciones crónicas en la diabetes tipo 1
andrei pop,1Diana Clenciu,2Mónica Ángel,3Stefania RADÚ,3Bogdan SOCEA,4
Eugen MOTA,5* María MOTA5* y Nicolae M. PANDURU6* en nombre del Grupo de
Estudio RomDiane
1 Departamento de Cardiología, Profesor Dr. CC Iliescu Instituto de Enfermedades Cardiovasculares, Bucarest, Rumania,2Filantropia City Hospital,
Departamento de Nutrición para la Diabetes y Enfermedades Metabólicas, Craiova, Rumania,3Primera Clínica de Diabetes, NC Paulescu Instituto
Nacional de Diabetes, Nutrición y Enfermedades Metabólicas, Bucarest, Rumania,43er Departamento Clínico, Universidad de Medicina y Farmacia Carol
Davila, Bucarest, Rumania,53er Departamento – Especialidades Médicas I, Universidad de Medicina y Farmacia, Craiova, Rumania y6Segundo
Departamento Clínico, Universidad de Medicina y Farmacia Carol Davila, Bucarest, Rumania

Correspondencia
Nicolae Mircea Panduru, Carol Davila
University of Medicine and Pharmacy, 2nd
Clinical Department - Diabetes Nutrition
and Metabolic Diseases Chair, 37 Dionisie
Lupu Street, Bucharest, 1st Sector, 020022,
Romania.
Tel.: +40 74 47 62 782 Fax: +40 31 41
99 693 Correo electrónico:
nicolae.panduru@umf.ro
* Estos autores contribuyeron igualmente a este
trabajo.
Recibido el 12 de julio de 2014; revisado el 8 de
febrero de 2015; aceptado el 20 de febrero de 2015.
doi: 10.1111/1753-0407.12283
Resumen
Fondo:La resistencia a la insulina (RI) está presente en la diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y
se sugiere que está relacionada con complicaciones diabéticas crónicas. El objetivo
principal de nuestro estudio fue evaluar la RI en pacientes con DM1 con y sin
complicaciones crónicas. Un objetivo secundario fue evaluar la posible asociación entre
la RI y las complicaciones diabéticas crónicas.
Métodos:Este estudio transversal incluyó a 272 pacientes con DM1. La resistencia a la
insulina se cuantificó utilizando la tasa estimada de eliminación de glucosa (eGDR). Las
asociaciones entre eGDR y cada complicación de la diabetes se evaluaron primero
mediante regresión logística binaria, luego regresión logística multiparamétrica con
selección paso a paso de covariables. El valor discriminativo de eGDR se evaluó
mediante el análisis de la curva característica operativa del receptor (ROC). Resultados:
La GDR estimada fue menor en pacientes con complicaciones diabéticas crónicas (6,1
frente a 6,9 mg/kg por minuto [PAGS=0,02] para retinopatía; 6,3 frente a 7,3 mg/kg por
minuto [PAGS<0,01] para nefropatía; 6,5 frente a 7,6 mg/kg por minuto [PAGS< 0,01]
para neuropatía; y 5,2 frente a 7,5 mg/kg por min [PAGS<0,01] para complicaciones
cardiovasculares). En el análisis univariante eGDR se asoció a todas las complicaciones
diabéticas. Estas asociaciones se mantuvieron significativas después del ajuste por
diferentes variables en los modelos de regresión finales. Además, eGDR fue un buen
discriminador para cada complicación diabética, con un área bajo la curva entre 0,609 y
0,759.
Conclusiones:Los pacientes con complicaciones diabéticas crónicas son más resistentes
a la insulina que aquellos sin complicaciones. Además, la RI se asoció de forma
independiente con la presencia de cada complicación diabética crónica, y parece ser un
buen discriminador para todas ellas.

Palabras clave:enfermedad cardiovascular, complicaciones diabéticas, resistencia a la

insulina, diabetes mellitus tipo 1.

Hallazgos significativos del estudio:Los pacientes con DM1 y complicaciones crónicas son más resistentes a la insulina que aquellos sin
complicaciones. La resistencia a la insulina fue la única variable asociada de forma independiente con todas las complicaciones crónicas y
fue un buen discriminador de todas las complicaciones diabéticas crónicas.
Lo que añade este estudio:La resistencia a la insulina fue la única variable asociada de forma independiente con todas las complicaciones
crónicas y es un buen discriminador de todas las complicaciones diabéticas crónicas.

220 © 2015 Ruijin Hospital, Escuela de Medicina de la Universidad Jiaotong de Shanghai y Wiley Publishing Asia Pty5154555L154t1d
A.POP et al.
Introducción
En la actualidad, las estrategias terapéuticas de la diabetes
mellitus tipo 1 (DM1) se dirigen contra los principales factores de
riesgo de complicaciones. Entre estos factores, los más
comúnmente tratados son la hiperglucemia, la presión arterial
elevada, la dislipidemia y la obesidad.
Este conjunto de factores de riesgo interrelacionados define
una entidad conocida como síndrome metabólico, que se
consideró un sustituto clínico de la resistencia a la insulina (RI).
Clásicamente, la RI y el síndrome metabólico se consideraban
características de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), en la que se
demostró que se asociaban con complicaciones
macrovasculares, enfermedad renal diabética, retinopatía
diabética y neuropatía diabética.1–4Además, IR está presente en
T1DM5–7y se ha sugerido que está asociado con las
complicaciones crónicas de esta condición.8–11Sin embargo, la
relación entre la RI y las complicaciones crónicas no está muy
bien establecida en la DM1.
El objetivo principal del presente estudio fue investigar las
diferencias con respecto a la RI (evaluada utilizando la tasa
estimada de eliminación de glucosa [eGDR]) en pacientes con
DM1 con y sin complicaciones. Un objetivo secundario del
estudio fue evaluar la posible asociación entre la RI y las
complicaciones diabéticas micro o macrovasculares, mediante
análisis univariante y multivariante, así como probar la
capacidad de eGDR o los modelos que lo contienen para
discriminar entre pacientes con y sin complicaciones. . Además,
comparamos modelos que contenían eGDR con otros modelos
para probar su beneficio clínico adicional.
Métodos
Muestra de estudio
Todos los pacientes participaron en el estudio rumano de
nefropatía diabética (RomDiane–1), que se realizó en dos
centros de diabetes en Rumania. El objetivo de ese estudio
fue identificar factores de riesgo genéticos y clínicos para la
nefropatía diabética en T1DM. El protocolo de RomDiane–1
era muy similar al de FinnDiane,12
de donde se originó el nombre. El protocolo de estudio
fue aprobado por el Consejo Nacional de Investigaciones
Científicas y por el comité de ética local de ambos
centros. Se obtuvo el consentimiento informado por
escrito de cada paciente y la investigación se realizó de
acuerdo con la Declaración de Helsinki.
El presente estudio fue un estudio transversal. En total, se
inscribieron 272 pacientes con DM1 de dos centros (147
pacientes de Bucarest y 125 pacientes de Craiova) durante 2010
y 2011. La diabetes mellitus tipo 1 se definió como la aparición
de diabetes antes de los 40 años de edad con tratamiento
permanente con insulina iniciado en el primer año después del
diagnóstico.
© 2015 Hospital Ruijin, Escuela de Medicina de la Universidad Jiaotong de Shanghai y Wiley Publishing Asia Pty Ltd
Resistencia a la insulina y complicaciones de la DT1
Características de la población
Se recopiló información sobre medidas antropométricas
(talla, peso, circunferencia de la cintura, índice de masa
corporal [IMC] y relación cintura:cadera [ICC]), presión
arterial e historial médico (tabaquismo, medicamentos,
complicaciones diabéticas y estado cardiovascular).
utilizando un cuestionario estandarizado. La presión arterial
se midió dos veces a intervalos de 2 min, con el paciente
sentado después de 10 min de descanso. La hipertensión se
definió como presión arterial > 140/90 mmHg y/o
tratamiento antihipertensivo. Se recogieron muestras de
sangre en ayunas para la determinación de HbA1c,
lipoproteínas (colesterol sérico total, colesterol de
lipoproteínas de baja densidad [LDL-C], colesterol de
lipoproteínas de alta densidad [HDL-C] y triglicéridos) y
creatinina sérica utilizando ensayos estandarizados.
El eGDR se utilizó para estimar IR. Este es un índice
basado en parámetros clínicos y se calculó mediante la
fórmula:
eGDR = 24,31− (12,22×RCC) − (3,29×HT)
− (0.57×HbA1c)
donde HT es el estado de hipertensión (0, ausente; 1, presente).
Esta fórmula ha sido adaptada para el uso de HbA1c y validada
para cuantificar el grado de sensibilidad a la insulina en
pacientes con DM1.12,13
Complicaciones crónicas de la diabetes.
El estado renal se determinó sobre la base de la tasa de
excreción de albúmina (AER) de 24 horas en al menos dos de
tres recolecciones de orina consecutivas. Los pacientes se
dividieron sobre la base de AER en aquellos con AER normal
(<30 mg/24 h), microalbuminuria (AER 30-300 mg/24 h) y
macroalbuminuria (AER> 300 mg/24 h). Los pacientes se
incluyeron en el grupo de enfermedad renal en etapa
terminal (ESRD) si estaban en diálisis o habían recibido un
trasplante de riñón. La tasa de filtración glomerular se
estimó utilizando la fórmula de la Colaboración
Epidemiológica de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI).14
La nefropatía diabética se definió como microalbuminuria,
macroalbuminuria. o ESRD.15
Los pacientes se incluyeron en el grupo de enfermedad
cardiovascular (ECV) si habían sido diagnosticados
previamente con al menos uno de los siguientes:
enfermedad coronaria (signos electrocardiográficos de
isquemia miocárdica, tratamiento con nitratos de acción
corta o prolongada, infarto de miocardio diagnosticado,
revascularización), ictus (infarto cerebral o hemorragia
cerebral diagnosticados) o arteriopatía periférica
(antecedentes de revascularización o amputación).
221
Resistencia a la insulina y complicaciones de la DT1
El estado de la retinopatía diabética se clasificó sobre la base
de fotografías en color estereoscópicas estándar de siete
campos utilizando una versión abreviada de la Escala de
tratamiento temprano de la retinopatía diabética (ETDRS).dieciséis
Se consideró que los pacientes no tenían retinopatía si la
puntuación ETDRS era <20. La retinopatía diabética no
proliferativa se documentó sobre la base de una fotografía de
fondo de ojo y el diagnóstico fue realizado por un oftalmólogo si
la puntuación ETDRS era <61. La presencia de retinopatía
diabética proliferativa se confirmó sobre la base de una
fotografía del fondo de ojo si la puntuación ETDRS era > 61 o
sobre la base de un historial de terapia de fotocoagulación.
La neuropatía diabética se diagnosticó utilizando la
puntuación de síntomas de neuropatía (NSS) y la puntuación de
déficit de neuropatía (NDS).17Se diagnosticó neuropatía diabética
si la suma de estas dos puntuaciones era > 6, y solo si se
encontraban tanto síntomas neuropáticos (NSS > 3 puntos)
como déficits neuropáticos leves (NDS > 3 puntos).
análisis estadístico
Las variables normalmente distribuidas se presentan como la media±
DAKOTA DEL SUR. Las variables que no se distribuyen normalmente
se presentan como valores medianos con el rango intercuartílico
entre paréntesis. Las variables categóricas se presentan como
frecuencias (%). Las comparaciones entre grupos se realizaron
utilizando muestras independientes Student'st-prueba para variables
normalmente distribuidas, mientras que para variables no
paramétricas la prueba de Mann-Whitneytu-Se utilizó la prueba. Las
variables categóricas se compararon utilizando el x2prueba.
Para la asociación entre eGDR y diferentes complicaciones
de la diabetes, se realizó un análisis univariado mediante
regresión logística binaria simple, y luego la regresión se
ajustó por género. Finalmente se realizó un análisis
multivariante para cada complicación crónica mediante una
regresión logística multiparamétrica por pasos. Inicialmente,
las siguientes variables se incluyeron en los modelos de
regresión por pasos: edad, sexo, duración de la diabetes,
todas las demás complicaciones diabéticas excepto la que se
analiza, índice de masa corporal (IMC), glucosa en sangre en
ayunas, eGDR, colesterol total, LDL-C , HDL-C, triglicéridos y
creatinina sérica. Después de la selección paso a paso de las
covariables, solo las más significativas se mantuvieron en los
modelos.
Para evaluar si los componentes de eGDR también estaban
asociados con complicaciones crónicas, realizamos un nuevo
conjunto de regresiones logísticas reemplazando eGDR con sus
componentes (WHR, hipertensión, HbA1c). Luego, un modelo
propuesto por el Estudio de Complicaciones Prospectivas
EURODIAB y validado en otras tres cohortes prospectivas18se
probó la asociación con cada complicación diabética crónica en
nuestra cohorte. Los resultados de estos análisis son
222 © 2015 Hospital Ruijin, Escuela de Medicina de la Universidad Jiaotong de Shanghai y Wiley Publishing Asia Pty Ltd
A.POP et al.
presentados como odds ratios (OR) e intervalos de confianza (IC)
del 95%.
Para el segundo objetivo del presente estudio, utilizamos
curvas de características operativas del receptor (ROC) con
cálculo del área bajo la curva (AUC) para evaluar la capacidad de
eGDR para identificar la presencia de cada complicación crónica
de la diabetes. Finalmente, se compararon las curvas ROC de los
modelos antes mencionados.
En todos los casos, a dos caras.PAGS<0,05 se consideró
significativo. Los análisis se realizaron utilizando MedCalc
13.1.0.0 (MedCalc Software BVBA, Ostende, Bélgica).
Resultados
Características clínicas de la población de estudio
Los 272 pacientes con DM1 fueron evaluados en cuanto a la
presencia de RI y complicaciones crónicas de la diabetes. Más de
la mitad de los pacientes eran hombres y la edad media era de
44 años con una duración media de la diabetes de 22 años. La
hipertensión se identificó en el 55,6% de los pacientes y la
nefropatía diabética estuvo presente en el 59% de los pacientes.
La retinopatía diabética proliferativa, la neuropatía diabética
sensitivomotora periférica y la ECV estuvieron presentes en el
40,2 %, 79,5 % y 40,3 % de los pacientes, respectivamente. En
esta población, la eGDR media fue de 6,77 mg/kg por min. Las
características demográficas y clínicas completas de la población
del estudio se resumen en la Tabla 1, así como en las Tablas S1–
S4, disponibles como Material complementario de este
documento.
RDA estimada y retinopatía diabética proliferativa en
pacientes con DM1
En el presente estudio, a ocho pacientes les faltaban datos sobre
el estado de la retinopatía diabética proliferativa. Para los 264
pacientes restantes, la hipertensión fue más frecuente en
aquellos con retinopatía proliferativa. No hubo diferencias
significativas para las características restantes del síndrome
metabólico entre los grupos con y sin retinopatía diabética
proliferativa (ver Tabla S1). Los valores estimados de GDR fueron
más bajos en pacientes con retinopatía diabética proliferativa
que sin ellos (6,1 frente a 6,9 mg/kg por minuto;PAGS=0,02). El
análisis univariante reveló una asociación entre la eGDR y la
retinopatía diabética proliferativa (OR = 0,9;PAGS=0,03) y esta
asociación persistió después del ajuste por género (OR = 0,9;
PAGS=0,04). En un modelo de regresión logística por pasos, solo
eGDR (OR = 0,90;PAGS=0,04) y los niveles de colesterol total (OR
= 0,98;PAGS<0,01) permaneció significativamente asociado con
la retinopatía diabética proliferativa (Tabla 2). El análisis de la
curva ROC mostró que eGDR tiene un buen poder
discriminatorio para la presencia de retinopatía diabética.
A.POP et al. Resistencia a la insulina y complicaciones de la DT1

tabla 1Características de la población de estudio Tabla 2Asociación entre la tasa estimada de eliminación de glucosa y las
complicaciones crónicas de la diabetes
Nº pacientes 272
Años de edad) 44.3±11.9 Variable O 95% IC PAGS-valor

Género Masculino Femenino) 167/105

Retinopatía diabética proliferativa
Duración de la diabetes (años) 22.7±8.0
sin ajustar
Edad de inicio (años) 21.8±10.9
eRDA 0.90 0,82–0,99 0.03
IMC (kg/m2) 24.2±3.7
Ajustado por género
inodoro (cm) 89.3±11.5 eRDA 0.90 0,82–0,99 0.04
WHR 0.9±0.1 Género 0,96 0,57–1,62 0.88
Tabaquismo (%) 29.7 Modelo de regresión final*
PAS (mmHg) 134.9±22.6 eRDA 0.90 0,81–0,99 0.04
PAD (mmHg) 78.6±11.8 Colesterol sérico total 0.98 0,98–0,99 <0.01
Tratamiento antihipertensivo 55,6 Nefropatía diabética
(%) Glicemia en ayunas (mg/dL) 182 (128–250) sin ajustar
HbA1c (%) 8.7±1.7 eRDA 0.90 0,82–0,97 0.01
eGDR (mg/kg por min) 6.7±3.0 Ajustado por género
Colesterol total (mmol/L) 4.5±1.1 eRDA 0,92 0,84–0,99 0.01
Género 0.49 0,29–0,83 <0.01
LDL-C (mmol/L) 2.6±1.1
Modelo de regresión final†
C-HDL (mmol/L) 1.4±0.5
eRDA 0.87
0,78–0,97 0.01
Triglicéridos (mmol/L) 1,09 (0,8–1,4)
Género 0,45
0,25–0,82 <0.01
Creatinina sérica (mg/dL) Nefropatía 0,9 (0,7–1,1) Retinopatía diabética proliferativa 6,92 3,65–13,13 <0,01
diabética (%) Retinopatía diabética 59 Duración de la diabetes 0.97 0,93–0,99 <0.05
proliferativa (%) Neuropatía diabética 40.2 Neuropatía diabética sensitivomotora periférica
(%) 79.5 sin ajustar
Enfermedad cardiovascular (%) 40.3 eRDA 0.90 0,82–0,99 0.04
Ajustado por género
Los datos se presentan como la media±SD para variables distribuidas eRDA 0.85 0,77–0,95 <0.01
normalmente, como valores medianos con el rango intercuartílico entre Género 2,36 1,15–4,81 0.01
paréntesis para variables no paramétricas y como frecuencias para variables Modelo de regresión final‡
categóricas. eRDA 0.82 0,72–0,93 <0.01
IMC, índice de masa corporal; eGDR, tasa estimada de eliminación de glucosa; HDL-C, Género 2.08 1.01–4.31 0.04
colesterol de lipoproteínas de alta densidad; LDL-C, colesterol de lipoproteínas de baja Retinopatía diabética proliferativa 2.51 1.18–5.33 0.01
densidad; CC: circunferencia de la cintura; WHR, relación cintura: cadera. Duración de la diabetes 1.05 1.01–1.1 0.02
Complicaciones cardiovasculares
sin ajustar
eRDA 0,64 0,56–0,73 <0.01
thy (AUC = 0,61; IC del 95 %: 0,54–0,68; Tabla 3). Al reemplazar Ajustado por género
eGDR con sus componentes (WHR, presión arterial sistólica y eRDA 0,63 0,55–0,72 <0.01
HbA1c) en este análisis, el modelo obtenido (ver Tabla S5) tiene Género 1,44 0,80–2,53 0.21
Modelo de regresión final§
un poder discriminatorio comparable para la retinopatía
eRDA 0,68 0,57–0,82 <0.01
diabética (AUC = 0.67 para el modelo con eGDR vs AUC = 0.65 Retinopatía diabética proliferativa 5,03 2,08–12,15 <0,01 Edad
para el modelo con sus componentes;PAGS>0,05; Tabla S6). El 1,08 1,04–1,13 <0.01
modelo predictivo propuesto por Soedamah-Muthu et al.18que
* Análisis de regresión logística por pasos para la asociación entre la tasa
comprende edad, HbA1c, WHR, tasa de excreción de albúmina y
estimada de eliminación de glucosa (eGDR) y la retinopatía diabética
HDL-C (Tabla S5) se comportó de manera similar en nuestra proliferativa, después del ajuste por posibles factores de confusión
población con respecto a la retinopatía diabética (AUC = 0,71) en (variables rechazadas del modelo: sexo, triglicéridos, índice de masa
comparación con los dos modelos anteriores (PAGS>0,05) (Tabla corporal [IMC], duración de la diabetes).
†Análisis de regresión logística por pasos para la asociación entre
S6).
eGDR y nefropatía diabética, después de ajustar por posibles factores
de confusión (variables rechazadas del modelo: colesterol total,
RDA estimada y nefropatía diabética en triglicéridos, IMC).
‡Análisis de regresión logística por pasos para la asociación entre
pacientes con DM1
eGDR y neuropatía diabética, después de ajustar por posibles
Faltaban datos sobre el estado de la nefropatía diabética para factores de confusión (variables rechazadas del modelo: colesterol
total, triglicéridos, IMC).
un paciente. Con respecto a las características del síndrome
§Análisis de regresión logística por pasos para la asociación entre eGDR y
metabólico, solo la frecuencia de hipertensión arterial fue enfermedad cardiovascular, después de ajustar por posibles factores de
significativamente mayor en el grupo con nefropatía diabética confusión (variables rechazadas del modelo: género, colesterol total,
que sin ella (69,1% vs 36,0%;PAGS<0,01; Tabla S2). La GDR triglicéridos, IMC, duración de la diabetes).
estimada también fue significativamente menor en aquellos con IC: intervalos de confianza; O, razón de probabilidades.

© 2015 Hospital Ruijin, Escuela de Medicina de la Universidad Jiaotong de Shanghai y Wiley Publishing Asia Pty Ltd 223
Resistencia a la insulina y complicaciones de la DT1
Tabla 3Curvas características operativas del receptor para la capacidad de la
tasa estimada de eliminación de glucosa para discriminar la presencia de
complicaciones diabéticas crónicas
Complicaciones crónicas de la diabetes. ABC
Enfermedad renal diabética 0.643
Retinopatía diabética 0.609
Neuropatía diabética 0.648
Complicaciones cardiovasculares diabéticas 0.759
AUC, área bajo la curva; IC, intervalo de confianza.
que sin nefropatía diabética (6,3 frente a 7,3 mg/kg por min;
PAGS<0,01; Tabla S2). Además, eGDR se asoció con
nefropatía diabética tanto en el análisis univariado (OR =
0,90;PAGS=0,01) y tras ajustar por género (OR = 0,92;PAGS=
0,01). En el modelo de regresión logística por pasos, eGDR
(OR = 0,87;PAGS=0,01), sexo (OR = 0,45;PAGS<0,01), duración
de la diabetes (OR = 0,97; PAGS<0,05), y la presencia de
retinopatía diabética proliferativa (OR = 6,92;PAGS<0,01)
permaneció asociado significativamente con la nefropatía
diabética después de ajustar todas las variables de
confusión en nuestra base de datos (Tabla 2). El análisis de la
curva ROC mostró que eGDR solo tiene una buena
capacidad para identificar pacientes con enfermedad renal
diabética (AUC = 0,64; IC 95% 0,58-0,71; Tabla 3). La
regresión logística con los componentes de eGDR en lugar
de eGDR en sí (Tabla S5) se comportó de manera similar en
nuestra población con respecto a la enfermedad renal
diabética, como lo muestra la comparación de las curvas
ROC de los modelos (AUC = 0,81 vs 0,78;PAGS=0,45 para la
diferencia entre ellos; Tabla S6). Sin embargo, al correr el
modelo propuesto por Soedamah-Muthu et al.18en nuestra
población con enfermedad renal diabética establecida como
variable dependiente (Tabla S5), su capacidad discriminativa
(AUC = 0,98) fue significativamente mayor (PAGS<0,001) en
comparación con los dos modelos anteriores (Tabla S6).
GDR estimado y neuropatía diabética
sensitivomotora periférica en DM1
A nueve pacientes les faltaban datos para el estado de
neuropatía diabética. Para los 263 sujetos restantes, la edad
media y la duración media de la diabetes fueron
significativamente mayores en los que tenían neuropatía
diabética que en los que no la tenían (Tabla S3). Solo la
frecuencia de hipertensión y eGDR fue mayor en pacientes sin
neuropatía diabética que en pacientes con esta condición (7,6 vs
6,5 mg/kg por min;PAGS<0,01). Además, la IR, cuantificada por
eGDR, se asoció con neuropatía diabética sensitivomotora
periférica en ambos análisis univariados (OR = 0,90; PAGS=0,04)
y tras ajustar por género (OR = 0,85; PAGS<0,01; Tabla 2). En un
modelo de regresión logística por pasos, la eGDR permaneció
asociada con la neuropatía diabética.
224 © 2015 Hospital Ruijin, Escuela de Medicina de la Universidad Jiaotong de Shanghai y Wiley Publishing Asia Pty Ltd
A.POP et al.
ropatía (OR = 0,82;PAGS<0,01) junto con el sexo (OR =
2,08;PAGS=0,04), la presencia de retinopatía diabética
(OR = 2,51;PAGS=0,01) y duración de la diabetes (OR =
IC del 95 % 1,05;PAGS=0,02; Tabla 2). El análisis de la curva ROC
mostró que eGDR es un buen discriminador entre
0,576–0,710
pacientes con y sin neuropatía diabética (AUC = 0,65; IC
0,539–0,679
0,572–0,724 95 % 0,57–0,72; Tabla 3). Encontramos una capacidad
0,700–0,817 discriminatoria similar para el modelo obtenido al
reemplazar eGDR con sus componentes en el modelo
anterior (Tabla S5). El modelo predictivo internacional
aplicado a nuestra población tuvo un valor discriminativo
similar (PAGS>0,05) en comparación con el modelo con
eGDR o con los componentes de eGDR (AUC = 0,72 vs
0,68 vs 0,73).
RDA estimada y complicaciones cardiovasculares
en DM1
Los datos completos sobre la presencia de ECV estaban
disponibles para 268 pacientes. La edad media fue
significativamente mayor en los que tenían ECV que en los
que no (Tabla S4). Además, los parámetros antropométricos
(IMC, circunferencia de la cintura y WHR) fueron
significativamente más altos en el grupo con ECV. La
frecuencia de hipertensión también fue significativamente
mayor en pacientes con ECV (Tabla S4). Como en el caso de
todas las complicaciones microvasculares presentadas
anteriormente, la eGDR fue menor en el grupo con ECV que
en los pacientes sin esta complicación macrovascular (Tabla
S4; 5,2 vs 7,5 mg/kg por min; PAGS<0,01). En el análisis
univariado, eGDR demostró estar asociado con la presencia
de ECV (OR = 0,64; PAGS<0,01); esta asociación fue
independiente del género (OR = 0,63;PAGS<0,01). Además,
en el análisis de regresión logística por pasos, la eGDR
permaneció asociada con complicaciones cardiovasculares
de la diabetes (OR = 0,58; PAGS<0,01) junto con la presencia
de retinopatía diabética (OR = 5,03;PAGS<0,01) y edad (OR =
1,08;PAGS<0,01) (Cuadro 2). El análisis de la curva ROC
mostró que eGDR tiene un buen valor discriminatorio para
identificar pacientes con ECV (AUC = 0,76; IC del 95 %: 0,70–
0,82; Tabla 3). Al reemplazar eGDR con sus componentes en
este modelo o al ejecutar el modelo predictivo que
comprende edad, WHR, HbA1c, AER y HDL-C (Tabla S5), el
valor discriminatorio (AUC = 0,83 frente a 0,80 frente a 0,79)
no cambió significativamente (PAGS>0,05; Tabla S6).
Discusión
El presente estudio mostró que la RI, cuantificada mediante
eGDR, es más prominente en pacientes con complicaciones
crónicas de DM1 que en pacientes sin complicaciones (fig. 1).
Además, demostramos que una eGDR baja (RI alta) se asocia
de forma independiente con la presencia de todas las
complicaciones crónicas de la diabetes.
 A.POP et al. Resistencia a la insulina y complicaciones de la DT1

(a) (b)
25 25

20 20

PAGS<0.01
15 PAGS=0.02 15

10 10

6.9 7.3
6.1 6.3
5 5
eGDR (mg/kg por min)

0 0
Sin República Democrática Popular RDP Sin DN DN

(C) (d)
25 25

20 20

PAGS<0.01
15 PAGS<0.01 15

10 10
7.6 7.6
6.5 5.2
5 5

0 0
Sin PSMDN PSMDN SIN ECV ECV
o cardiovascular o cardiovascular
complicaciones complicaciones

Figura 1Distribución de la tasa estimada de eliminación de glucosa (eGDR) según la presencia o ausencia de complicaciones diabéticas crónicas, a saber (a)
retinopatía diabética proliferativa (PDR), (b) nefropatía diabética (ND), (c) neuropatía diabética sensoriomotora periférica (PSMDN) ), y (d) enfermedad
cardiovascular (ECV). Hubo diferencias significativas en los valores medios de eGDR entre pacientes con y sin PDR, DN, PSMDN y CVD (consulte también las
Tablas S1–S4). Las cajas y los bigotes muestran los valores medianos y el rango intercuartílico, con los valores medios indicados por líneas horizontales.

Estos resultados son muy interesantes porque la presencia de RI
en pacientes con DM1, aunque no es un concepto generalmente
aceptado, podría ser un fuerte indicador de todas las complicaciones
crónicas de la diabetes independientemente de otros factores de
riesgo. Estos hallazgos están en línea con los resultados de otro gran
estudio transversal que utilizó el síndrome metabólico como un sello
distintivo de la RI, que mostró que el síndrome metabólico es un
indicador independiente de la presencia de neuropatía y nefropatía
en la DM1.19
Además, un gran estudio observacional de cohortes (el Estudio de
Epidemiología de las Complicaciones de la Diabetes de Pittsburgh)
mostró que los niveles bajos de eGDR al inicio del estudio predijeron
el desarrollo de enfermedad arterial periférica, nefropatía,
y enfermedad arterial coronaria en pacientes con DM1.9–11Se
hizo una observación similar en el Diabetes Control and
Complications Trial, donde la presencia de RI en el momento de
la inscripción (es decir, eGDR baja) fue un fuerte predictor del
desarrollo de retinopatía diabética, nefropatía diabética y
complicaciones cardiovasculares después de 9 años de
seguimiento.8
Una observación indirecta pero muy interesante en el
presente estudio fue que, en pacientes con DM1, la RI
(estimada por eGDR) se asoció más fuertemente con
complicaciones crónicas que los factores de riesgo más
establecidos. Aunque la asociación entre RI y ECV en
pacientes con DM1 se ha demostrado anteriormente,11es

© 2015 Hospital Ruijin, Escuela de Medicina de la Universidad Jiaotong de Shanghai y Wiley Publishing Asia Pty Ltd 225
Resistencia a la insulina y complicaciones de la DT1
intrigante por qué en el presente estudio los factores de riesgo
tradicionales para eventos cardiovasculares (anomalías en el
perfil de lípidos, duración de la diabetes, tabaquismo) no se
mantuvieron en los modelos de regresión finales después de la
selección gradual de los factores de riesgo putativos más
importantes. Una posible explicación podría ser que la ecuación
de eGDR captura muy bien algunos factores de riesgo
importantes, como WHR, hipertensión y HbA1c.12,13Otra posible
explicación puede ser que el IR (medido por eGDR) sea
realmente el factor de riesgo más importante, completamente
independiente de los otros factores de riesgo tradicionales. Esta
última hipótesis está respaldada por el hecho de que eGDR fue
la única variable retenida en todos los modelos de regresión
para las complicaciones de la diabetes en el presente estudio.
Además, el análisis ROC mostró que eGDR tiene una buena
capacidad discriminatoria para la presencia de cada
complicación crónica de la diabetes, que oscila entre 0,61 (para
retinopatía proliferativa) y 0,76 (para complicaciones
cardiovasculares). En consecuencia, se podría afirmar que la RI
es un buen marcador sustituto de la presencia de
complicaciones crónicas de la diabetes y, debido a su simple
ecuación, la eGDR podría ser una herramienta de detección útil
para estas afecciones. Aunque no encontramos una capacidad
adicional para la identificación de complicaciones realizada por
eGDR en comparación con sus componentes, nuestros modelos
que contienen eGDR son, para casi todas las complicaciones, tan
buenos como un modelo publicado recientemente para la
predicción de complicaciones diabéticas crónicas desarrollado
por EURODIAB Prospective Complications Estudio y validación
en otras tres cohortes prospectivas.18
Si bien la eGDR comparada con sus componentes no es
superior para identificar la presencia de complicaciones,
puede usarse en lugar de sus componentes porque
sintetiza bien el concepto de RI en la DM1, su uso y sus
efectos con respecto a las complicaciones diabéticas
crónicas.
Una sorpresa fue la ausencia en nuestros modelos de algunos
factores de riesgo establecidos para las complicaciones
diabéticas crónicas, como AER, tabaquismo o LDL-C. Una posible
explicación puede ser el hecho de que estos factores fueron
capturados por eGDR, lo que podría conducir a una falta de
efecto adicional que estos factores de riesgo tienen al incluir IR
(estimado por eGDR o sus componentes) en el modelo. Otra
explicación para su exclusión puede ser que, debido al uso de
estatinas como terapia para reducir los lípidos, mejores
tratamientos para la presión arterial y antiproteinúricos que
abordan el sistema renina-angiotensina, y mejores programas
para dejar de fumar en pacientes con DM1, la fuerza de estos
factores de riesgo disminuyó. .
El presente estudio demostró que la RI se asocia con un
mayor riesgo de complicaciones diabéticas pero, debido al
diseño transversal del estudio, no se pudo evaluar la
causalidad de esta relación. Sin embargo, la vigencia
226 © 2015 Hospital Ruijin, Escuela de Medicina de la Universidad Jiaotong de Shanghai y Wiley Publishing Asia Pty Ltd
A.POP et al.
de esta relación causal y los supuestos beneficios del
tratamiento de la RI en la DM1 son preguntas planteadas por el
presente estudio. Buscando en la literatura diferentes
modalidades destinadas a aumentar la sensibilidad a la insulina
en estos pacientes (p. ej., ejercicio físico, adición de metformina
o tiazolidinedionas a la terapia con insulina), solo encontramos
escasa evidencia de que el ejercicio físico mejora el control
glucémico y pospone la aparición de complicaciones diabéticas
crónicas y que la metformina reduce la HbA1c y las necesidades
diarias de insulina.20–26Hasta donde sabemos, hasta ahora
ningún ensayo ha abordado el papel de la metformina añadida a
la terapia con insulina en la prevención de las complicaciones
crónicas de la DM1. Sin embargo, existe evidencia suficiente
para respaldar los efectos beneficiosos de la reducción de la RI
en el control glucémico.20–26
Una posible limitación del presente estudio es su diseño
transversal; por eso solo podemos concluir que la eGDR es un
fuerte marcador de la presencia de complicaciones diabéticas
crónicas, pero no un predictor de complicaciones. Aunque eGDR
se ha validado previamente como una aproximación robusta de
IR,13su ecuación solo contiene variables clínicas, lo que podría
ser otra limitación. Sin embargo, también podemos considerar
esto como una ventaja, porque la ecuación eGDR es simple, fácil
de calcular y proporciona información confiable para la toma de
decisiones clínicas. También debemos reconocer la posible
variabilidad entre observadores en la recopilación de datos
debido a la gran cantidad de investigadores involucrados en el
proceso de inscripción, pero esta limitación se minimizó gracias
al protocolo de estudio claro y los procedimientos operativos
estándar implementados. Al final, no podemos estar seguros de
haber excluido todos los posibles factores de confusión de la
relación entre la RI y las complicaciones diabéticas. Sin embargo,
a pesar de todas estas posibles limitaciones, consideramos que
nuestro estudio tiene un equilibrio aceptable entre validez
interna y externa.
En conclusión, el presente estudio mostró que la RI es el
único factor que se asocia constantemente con todas las
complicaciones crónicas de la DM1 y puede ser útil para la
detección de complicaciones crónicas de la diabetes.
Agradecimientos
Este estudio fue apoyado, en parte, por subvenciones del
Consejo Nacional de Investigación de Rumania y la Agencia
Nacional de Investigación de Rumania (CNCSIS-PNCDI-II-RU-
ID-1194/2009, CNCSIS-PNCDI-II-RU-PD-1194/2009, PN -II-PT-
PCCA-2011-3.2-0649; contrato n° 12/2012). Los autores
agradecen a todos los médicos y enfermeras de cada centro
participante por su ayuda en la inscripción de pacientes. En
la Tabla S7 se proporciona una lista completa de médicos y
enfermeras.
A.POP et al. Resistencia a la insulina y complicaciones de la DT1

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© 2015 Hospital Ruijin, Escuela de Medicina de la Universidad Jiaotong de Shanghai y Wiley Publishing Asia Pty Ltd 227
Resistencia a la insulina y complicaciones de la DT1 A.POP et al.

Tabla S2Características de la cohorte con respecto a la Tabla S6Comparación de modelos que comprenden la tasa de
nefropatía diabética. eliminación de glucosa estimada con otros modelos.
Tabla S3Características de la cohorte con respecto a la Tabla S7Médicos, estudiantes y enfermeras de los dos
neuropatía diabética sensitivomotora periférica. centros que participan en la inscripción de pacientes y la
Tabla S4Características de la cohorte con respecto a la enfermedad recopilación de datos para el estudio RomDiane–1.
cardiovascular.
Tabla S5Modelos que comprenden componentes de tasa de
eliminación de glucosa estimada y otro modelo predictivo
internacional.

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