CBCC6

   
Actividad  1:  La  vacunación  como  acto  comunitario  
Material  de  apoyo  
Setiembre  2020  -­‐  Por  Mariana  Rivera,  Amy  Mónaco  &  María  Moreno  
Depto.  Desarrollo  Biotecnológico  –  Instituto  de  Higiene  
Facultad  de  Medicina  .  Universidad  de  la  República  

Qué  son  las  vacunas  –  Introducción  

Una  vacuna  es  una  preparación  biológica  que  confiere  inmunidad  adquirida  activa  frente  a  una  enfermedad  
particular.   Típicamente,   consiste   en   un   agente   que   se   asemeja   al   agente   causal   de   la   enfermedad,   que  
estimula  al  sistema  inmune  del  organismo  vacunado  a  reconocerlo  como  amenaza,  destruirlo  y  a  reconocer  
y  destruir  cualquier  microorganismo  asociado  con  ese  agente  que  pueda  encontrar  en  el  futuro.  Las  vacunas  
profilácticas   son   aquellas   que   tienen   como   objetivo   proteger   a   los   individuos   de   las   enfermedades.   Se  
administran  a  individuos  sanos  para  prevenir  o  reducir  los  efectos  de  una  futura  infección  por  un  patógeno,  
o  para  prevenir  que  se  establezca  una  infección  en  el  futuro.  Las  vacunas  terapéuticas  tienen  como  objetivo  
tratar   una   enfermedad   ya   existente   en   un   individuo   dado.   Se   administran   a   los   individuos   para   tratar   o  
reducir  los  efectos  de  una  enfermedad  ya  existente.  

La  vacunación  (administración  de  una  vacuna)  es  el  método  más  costo-­‐efectivo  para  prevenir  enfermedades  
infecciosas.   La   inmunidad   adquirida   y   extendida   a   la   población   debido   a   la   vacunación   es   ampliamente  
responsable  de  la  erradicación  de  la  viruela,  y  a  la   drástica  disminución  de  la  incidencia  de  enfermedades  
infecciosas,  tales  como  poliomielitis,  sarampión,  tétanos,  entre  otras,  en  gran  parte  del  mundo.  La  eficacia  
de   la   vacunación   ha   sido   científica   y   ampliamente   estudiada   y   verificada;   las   vacunas   disponibles   en   el  
mercado  han  demostrado  ser  seguras  y  eficaces.    

Los  términos  “vacuna”  y  “vacunación”  derivan  de  Variolae  vaccinae,  el  término  que  designó  Edward  Jenner  
en  1796  para  la  varicela  vacuna,  en  el  título  del  trabajo  en  el  que  describía  los  efectos  protectivos  de  la  
varicela   vacuna   (cowpox)   frente   a   la   viruela   (en   humanos).   En   1881,   Louis   Pasteur   en   honor   a   Jenner,  
propuso  que  se  extendiera  el  término  "vacuna"  a  todas  las  formulaciones  protectivas  que  se  desarrollaran.  

Las   vacunas   han   revolucionado   la   salud   durante   el   siglo   XX,   ya   que   ha   sido   una   de   las   estrategias   más  
efectivas  para  disminuir  la  tasa  de  mortalidad  y  morbilidad  debido  a  enfermedades  infecciosas  a  lo  largo  de  
la  historia.  Luego  de  la  implementación  del  agua  potable,  se  cree  que  son  el  invento  que  ha  salvado  más  
vidas  en  la  historia  de  la  humanidad.  Sin  embargo,  las  enfermedades  infecciosas  aún  afectan  muchas  vidas  
humanas  y  animales.  Esto  se  debe  principalmente  a  que  aún  no  se  ha  logrado  alcanzar  el  máximo  potencial  
de  las  vacunas,  por  varias  razones.  En  primer  lugar,  aún  no  se  ha  logrado  que  las  vacunas  efectivas  estén  
disponibles  para  la  población  de  todos  los  países,  principalmente  en  los  países  subdesarrollados.  La  Alianza  
Mundial  para  las  Vacunas  e  Inmunizaciones  (GAVI,  por  sus  siglas  en  inglés  de  Global  Alliance  for  Vaccines  
and  Immunizations)  estima  que  más  de  1,5  millones  de  personas,  incluyendo  600.000  niños  menores  de  5  
años,   mueren   por   año   de   enfermedades   prevenibles   por   vacunación.   Además,   aún   no   se   cuenta   con  
vacunas  efectivas  contra  todas  las  enfermedades,  incluyendo  HIV,  tuberculosis  y  malaria,  que  provocan  más  
de  5  millones  de  muertes  en  todo  el  mundo  anualmente.    

La   vacunación   utiliza   la   memoria   inmunológica   del   sistema   inmune   adaptativo,   de   forma   tal   que   la  
exposición  a  una  vacuna  genera  un  pool  de  linfocitos  B  y  T,  que,  frente  a  una  nueva  exposición  al  agente  
infeccioso,  son  activados  y  logran  la  eliminación  de  ese  agente  infeccioso.  La  vacunación  prepara  al  sistema  
inmune  para  defenderse  frente  a  los  agentes  infecciosos.  

Los   objetivos   de   la   vacunación   son:   lograr   la   protección   del   individuo   vacunado   y   lograr   la   protección  
colectiva   mediante   la   inmunidad   de   rebaño,   limitando   la   circulación   del   patógeno,   y   en   consecuencia,  
disminuyendo   el   riesgo   de   infección   de   los   individuos   no   vacunados.   La   inmunidad   de   rebaño   es   muy  

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importante   para   prevenir   infecciones   tales   como   el   sarampión.   Vacunarse   significa   decidir   tomar   un  
tratamiento  sin  estar  enfermo,  y  sin  tener  certeza  de  si  sería  necesario.  Dado  que  todo  tipo  de  tratamiento  
tiene   riesgos   asociados,   la   decisión   de   la   vacunación   debe   hacerse   basándose   en   un   análisis   de  
riesgo/beneficio,  que  demuestra  que  el  beneficio  que  se  obtiene  de  la  vacunación  es  mucho  mayor  que  el  
riesgo  que  trae  asociado.  Este  análisis  es  muy  fácil  de  hacer  cuando  se  tiene  la  amenaza  muy  cercana  de  
contraer  una  enfermedad  grave,  que  cuando  la  enfermedad  no  es  grave,  o  la  posibilidad  de  contraerla  es  
remota   o   rara.   Estos   casos,   dan   lugar   a   escepticismo   respecto   a   las   vacunas,   también   conocido   como  
"vacilación  frente  a  las  vacunas"  ("vaccine  hesitancy"  en  inglés).  Estas  dudas  respecto  al  funcionamiento  de  
las  vacunas  han  ocurrido  desde  los  principios  de  la  vacunación,  con  los  primeros  experimentos  de  Jenner  
en   el   siglo   XVIII.   Sin   embargo,   hoy   en   día   hay   mucho   más   conocimiento   sobre   el   funcionamiento   de   las  
vacunas  de  lo  que  había  en  la  época  de  Jenner,  y  aún  así  hay  fuertes  grupos  de  personas  organizadas  como  
anti-­‐vacunas,  con  conceptos  equivocados  o  desinformación,  que  ponen  en  riesgo  la  inmunidad  de  rebaño,  
ya   que   disminuyen   la   cobertura   vacunal,   y   dejan   expuestos   a   individuos   que   por   diferentes   razones   no  
pueden  vacunarse  o  no  responden  a  la  vacunación.  

Breve  historia  de  la  vacunación  

En  el  último  siglo  las  vacunas  demostraron  ser  una  de  las  intervenciones  médicas  más  exitosas  y  efectivas,  
siendo   una   de   las   aplicaciones   médicas   más   importantes   para   prevenir   enfermedades   infecciosas.   El  
experimento   realizado   en   Inglaterra   por   Edward   Jenner   en   1796   es   un   hito   de   la   inmunología,   ya   que  
demostró   que   la   inoculación   con   pus   de   lesiones   de   varicela   vacuna   (cowpox),   confería   protección   a   las  
personas   frente   a   una   infección   de   viruela,   contribuyendo   de   esta   manera   a   entender   el   concepto   de  
"inmunización",  y  a  la  posterior  erradicación  de  la  viruela,  muchos  años  después.  La  viruela  era  una  de  las  
enfermedades  humanas  más  severas,  y  provocaba,  solo  en  Europa,  la  muerte  de  más  de  400.000  personas  
por  año.  En  1979,  luego  de  un  arduo  trabajo  de  coordinación  mundial  para  la  inmunización  de  la  población,  
se  logró  la  erradicación  de  la  enfermedad.  El  trabajo  de  Jenner  fue  continuado  y  refinado  por  el  francés  
Louis  Pasteur,  que  logró  atenuar  microorganismos  en  su  laboratorio,  y  en  1885  desarrolló  la  primer  vacuna  
contra   la   rabia   para   humanos.   El   trabajo   de   Pasteur   significó   un   gran   avance   en   la   comprensión,   la  
prevención  y  el  tratamiento  de  las  enfermedades  infecciosas,  ya  que  estableció  las  bases  de  la  vacunación,  
es   decir,   el   principio   de:   aislamiento,   inactivación   y   administración   de   estos   patógenos   que   previo   a   la  
inactivación,   causaban   enfermedad.   Los   principios   de   Pasteur   permitieron   el   desarrollo   de   lo   que   hoy  
conocemos  como  "vacunas  de  primera  generación",  que  están  basadas  en  microorganismos  enteros,  ya  sea  
muertos,   o   vivos   y   atenuados   (por   ejemplo,   el   Bacilo   de   Calmette-­‐Guerin   contra   la   tuberculosis,   plaga,  
pertussis,  y  viruela).    

En  la  segunda  mitad  del  siglo  XX,  las  innovaciones  y  las  nuevas  tecnologías  que  permitieron  el  cultivo  de  
líneas  celulares  de  mamífero  dieron  lugar  a  las  vacunas  "de  segunda  generación",  tales  como  polio  (vacuna  
oral  de  Sabin),  sarampión,  rubeola,  paperas,  y  varicela.  Más  recientemente,  el  uso  de  la  vacuna  de  la  polio  
inactivada  (vacuna  de  Salk),  junto  con  la  vacuna  oral  de  Sabin,  implementadas  en  planes  de  vacunación  
mundial,   han   permitido   que   se   esté   muy   cerca   de   la   erradicación   de   esta   enfermedad.   En   los   países  
desarrollados,  los  programas  nacionales  de  inmunización  han  disminuido  drásticamente  la  incidencia  de  
enfermedades  infecciosas  bacterianas  y  virales,  que  previo  a  la  implementación  de  éstos  solían  afectar  a  
los   niños.   En   mayo   de   2012,   194   estados   miembros   de   la   Organización   Mundial   de   la   Salud   (OMS)  
promovieron   y   aprobaron   el   "plan   de   acción   de   vacunación   mundial"   (GVAP   por   sus   siglas   en   inglés   de  
Global  Vaccine  Action  Plan),  con  la  visión  de  brindar  acceso  universal  a  la  vacunación,  lo  que  debía  resultar  
en   2   a   3   millones   de   vidas   salvadas   por   año   a   nivel   mundial   (http://www.who.int/immunization/global_  
vaccine_action_plan/).  Aunque  las  vacunas  desarrolladas  en  el  último  siglo  han  sido  de  incuestionable  valor,  
ya  que  se  estima  que  han  evitado  más  de  700  millones  de  enfermedades  y  más  de  150  millones  de  muertes,  
los  métodos  convencionales  de  diseño  de  vacunas  tienen  varias  limitaciones.  Por  ejemplo,  no  se  pueden  
utilizar   para   desarrollar   vacunas   contra   microorganismos   que   no   crezcan   in   vitro   (por   ejemplo:  
Mycobacterium   leper,   virus   del   papilloma   humano   tipos   16   y   18).   No   confieren   protección   frente   a  
patógenos  con  hipervariabilidad  antigénica  (por  ejemplo  menigococcus  serogrupo  B,  HIV,  HCV),  o  contra  

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patógenos  con  fase  intracelular,  que  causan  infecciones  que  deben  ser  controladas  por  células  T,  tales  como  
tuberculosis  o  malaria.  Por  último,  el  enfoque  tradicional  del  desarrollo  de  vacunas  es  muy  lento  y  consume  
mucho   tiempo,   impidiendo   lograr   respuestas   rápidas   frente   a   la   necesidad   de   una   nueva   vacuna,   por  
ejemplo,   en   el   caso   de   una   pandemia   de   influenza.   Para   superar   todas   estas   limitaciones,   durante   los  
últimos   30   años,   se   han   aplicado   nuevas   biotecnologías   al   desarrollo   de   vacunas,   tales   como:   el   ADN  
recombinante,   la   química   de   polisacáridos,   y   más   recientemente   vacunología   reversa   (RV),   vacunología  
estructural,   y   vacunas   de   ARN   sintético,   han   permitido   diseñar   y   desarrollar   vacunas   "de   tercera  
generación",  que  previamente  se  creía  que  no  eran  posibles  de  lograr.  

Cómo  funcionan  las  vacunas?    

El  objetivo  de  la  vacunación  es  simular  la  infección  por  el  patógeno,  desencadenar  una  respuesta  inmune,  
e  inducir  memoria  inmunológica,  para  poder  eliminar  dicho  patógeno  en  un  encuentro  futuro.  Para  que  una  
vacuna   desencadene   una   respuesta   inmune,   el   primer   requerimiento   es   que   los   antígenos   sean  
transportados  desde  el  sitio  de  inoculación  a  los  órganos  linfoides  secundarios,  donde  residen  las  APCs,  las  
células  T  y  las  B.  Los  antígenos  pueden  drenar  hacia  los  órganos  linfoides  (tales  como  el  bazo  y  los  ganglios  
linfáticos   (LN)),   a   través   del   fluido   intersticial   y   de   los   vasos   linfoides   aferentes.   Además,   las   vacunas  
particuladas  pueden  ser  internalizadas  por  APCs  en  el  sitio  de  inoculación  y  subsecuentemente  viajar  por  el  
sistema  linfático  para  interaccionar  con  las  células  B  y  T  en  los  LN.    
La  respuesta  de  células  B,  o  respuesta  humoral  es  uno  de  los  dos  brazos  del  sistema  inmune  adaptativo.  Es  
realizado   por   los   linfocitos   B,   que   defienden   el   individuo   de   patógenos   mediante   la   liberación   de  
anticuerpos  en  los  fluidos  corporales.  Los  anticuerpos  son  importantes  para  la  defensa  frente  a  patógenos  
en   el   medio   extracelular   o   en   las   mucosas.   Pueden   evitar   la   colonización   de   las   mucosas,   la   entrada   de  
patógenos  al  organismo,  y  que  los  patógenos  se  diseminen  en  la  sangre  y  otros  tejidos.  También  pueden  
interceptar  ciertos  patógenos  intracelulares,  al  migrar  entre  las  células.  Las  respuestas  de  células  B,  pueden  
ser  de  dos  tipos,  dependiendo  si  requieren  de  la  ayuda  de  las  células  T  o  no.  El  tipo  de  célula  B  que  responde  
está  fuertemente  influenciado  por  el  antígeno  con  que  se  realice  la  inmunización.    

Las  respuestas  de  células  B  timo-­‐independientes  (TI)  ocurren  sin  la  ayuda  de  células  T.  Son  inducidas  por  y  
dirigidas   contra   antígenos   polivalentes   con   epitopes   repetitivos   tales   como   estructuras   lipídicas   o  
polisacarídicas  de  los  patógenos.  Las  respuestas  TI  generalmente  tienen  lugar  en  etapas  tempranas  de  la  
infección  y  son  mediadas  por  células  B  especializadas,  incluyendo  las  de  la  zona  marginal  y  las  células  B1.  
Estas   células   B   dan   lugar   a   células   plasmáticas   que   secretan   anticuerpos   de   baja   afinidad,   y   no   generan  
células   B   de   memoria.   Sin   embargo,   las   respuestas   de   anticuerpos   TI   son   más   rápidas   que   las   T-­‐
dependientes,   y   por   lo   tanto   cumplen   un   rol   fundamental   en   disminuir   la   carga   microbiana   en   etapas  
tempranas  de  la  infección.  

Las   respuestas   de   células   B   timo-­‐dependientes   (TD)   dependen   estrictamente   de   la   ayuda   de   células   T.   Las  
respuestas  TD  tienen  lugar  a  tiempos  más  tardíos  de  la  infección/inmunización,  debido  a  que  se  necesita  
tiempo   para   que   ocurra   la   activación   de   células   T-­‐helper   antígeno-­‐específicas.  Las  respuestas  de  células  B  
TD   están   mediadas   por   el   mayor   subset   de   células   B   denominadas   células   B   foliculares   o   B2,   y   dan   lugar   a  
células  plasmáticas  que  secretan  anticuerpos  de  alta  afinidad  así  como  también  a  células  de  memoria.  

La   respuesta   de   células   T   es   el   otro   gran   brazo   de   la   respuesta   inmune   adaptativa.   Está   mediada   por  
linfocitos  T  que  son  importantes  en  la  protección  de  patógenos  tanto  intracelulares  como  extracelulares.  
Los  linfocitos  T  comprenden  los  linfocitos  T  citotóxicos,  y  las  células  T-­‐helper.  La  función  de  los  linfocitos  T  
citotóxicos  es  eliminar  células  infectadas  con  virus  u  otros  patógeno  intracelulares.  Se  caracterizan  por  la  
expresión  de  una  proteína  de  superficie  denominada  CD8.  Las  células  T-­‐helper  están  diseñadas  para  liberar  
citoquinas   que   estimulan   la   actividad   de   otras   células   inmunes   que   son   las   que   van   a   actuar   directamente  
sobre  la  causa  de  infección/o  antígeno  vacunal,  tales  como  células  B  y  macrófagos.  Se  caracterizan  por  la  
expresión   del   co-­‐receptor   de   superficie   CD4.   Antes   de   que   una   célula   citotóxica   pueda   eliminar   una   célula  
infectada,  o  una  célula  T-­‐helper  pueda  secretar  citoquinas,  debe  ser  activada  por  un  antígeno  específico.  

Una  típica  respuesta  de  células  T  comprende  las  siguiente  fases:  

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•   Fase   de   inducción:   las   células   T   reconocen   su   antígeno   y   son   activadas   para   proliferar   y  
diferenciarse  en  células  T  efectoras.  Esta  fase  no  ocurre  en  sitio  de  inoculación,  sino  en  los  órganos  
linfoides  secundarios,  a  donde  el  antígeno  es  transportado  por  las  APCs.    
•   Fase  efectora:  las  céluals  T  diferenciadas  son  estimuladas  para  ejercer  su  función,  luego  de  un  re-­‐
encuentro   con   el   antígeno.   Esta   fase   tiene   lugar   en   el   sitio   de   entrada   del   patógeno   o   de  
inoculación   del   antígeno.   Esto   implica   que   una   vez   diferenciadas,   las   células   T   abandonan   los  
órganos  linfoides  secundarios  donde  habían  sido  activadas,  y  migran  al  sitio  donde  se  encuentra  el  
antígeno.  
•   Fase  de  contracción:  luego  que  se  elimina  el  antígeno,  la  mayoría  de  los  linfocitos  efectores  muere  
por  apoptosis,  dejando  una  población  pequeña  y  estable  de  células  T  de  memoria  de  larga  vida,  
resultando  en  un  aumento  de  la  frecuencia  de  células  específicas  contra  ese  antígeno.  

En  caso  de  que  el  antígeno  persista,  las  células  T-­‐antígeno  específicas  no  pasan  por  esta  fase  de  contracción  
clásica,  sino  que  entran  en  un  estado  de  "agotamiento"  caracterizado  por  una  disminución  de  sus  funciones  
efectoras.  

Las   vacunas   más   exitosas   se   basan   en   la   generación   de   anticuerpos   neutralizantes.   La   generación   de  

respuestas   T   de   memoria   es,   sin   embargo,   una   meta   fundamental   de   las   vacunas   contra   HIV,   malaria   y  
tuberculosis,   para   las   que   la   inmunidad   humoral   no   es   suficiente,   y   para   las   que   se   cuenta   con   fuerte  
evidencia  preclínica  del  rol  de  las  células  T  en  controlar  ese  tipo  de  infecciones.  Se  ha  tenido  poco  éxito  al  
intentar   inducir   inmunidad   protectiva   de   células   T   por   medio   de   la   vacunación,   lo   que   podría   implicar   que  
se   requiere   que   el   antígeno   esté   disponible   por   más   tiempo   para   mantener   la   memoria   de   células   T,   y  
además,   ésta   decae   poco   tiempo   después   del   procesamiento   de   los   antígenos   relacionados   con   la  
vacunación.  Además,  las  vacunas  que  emplean  microorganismos  inactivados,  o  proteínas  recombinantes  
pueden   ser   poco   efectivas   en   la   inducción   de   respuestas   T   protectivas.   Se   requiere   avanzar   en   el  
conocimiento  para  poder  entender  los  factores  que  lideran  y  mantienen  la  inmunidad  de  células  T,  para  
poder  mejorar  las  estrategias  en  el  diseño  de  vacunas.  

Duración  de  la  inmunidad  inducida  por  la  vacunación  

Aunque   las   infecciones   naturales   generalmente   confieren   inmunidad   para   toda   la   vida,   casi   todas   las  
vacunas  disponibles  requieren  de  más  de  una  dosis  (booster)  para  lograr  respuestas  inmunes  humorales  
duraderas,   sin   importar   si   la   vacuna   es   viva-­‐atenuada,   vacunas   no-­‐replicantes,   o   de   subunidades.   Las  
respuestas   de   anticuerpos   anti-­‐virales   son   extremadamente   estables,   con   vidas   medias   que   van   desde   los  
50  años  para  el  virus  de  varicela-­‐zoster,  hasta  más  de  200  años  para  otros  virus  tales  como  el  sarampión  y  
las  paperas.  Las  respuestas  de  anticuerpos  contra  antígenos  de  difteria  y  tétanos  decaen  más  rápidamente,  
con  vidas  medias  estimadas  en  11  y  19  años  respectivamente.  La  memoria  de  células  B  es  de  larga  duración,  
pero   no   existen   correlaciones   significativas   entre   los   números   de   células   B   de   memoria   y   los   niveles   de  
anticuerpos.  Las  vidas  medias  de  los  anticuerpos  contra  los  siguientes  antígenos  y  virus  son:  tétanos:  11  
años  <  varicela-­‐zoster  virus:  50  años  <  rubeola:  114  años<  sarampión:  3014  años.  El  antígeno  vacunal  (ej:  
soluble  o  particulado/agregado)  juega  un  rol  importante  en  la  determinación  de  la  inmunogenicidad  y  en  
las   interacciones   con   las   DCs,   las   células   B   y   T   son   las   que   dictan   la   magnitud   y   la   duración   de   la   respuesta  
inmune  en  los  centros  germinales.  Si  aprendemos  cómo  optimizar  estas  interacciones,  vamos  a  ser  capaces  
de  desencadenar  respuestas  inmunes  más  efectivas  y  duraderas  con  menos  vacunaciones.  

Vías  de  inoculación  de  las  vacunas  

Las  vacunas  pueden  ser  inoculadas  mediante  inyección  o  mediante  una  vía  natural.  En  la  práctica,  la  mayoría  
de  las  vacunas  son  inyectadas  por  vía  intramuscular  (IM)  o  sub-­‐cutánea  (SC),  y  pocas  vacunas  se  aplican  por  
otras  rutas.  La  vía  oral  es  utilizada  para  dos  vacunas  vivas  virales  (polio  y  rotavirus),  y  para  la  vacuna  contra  
cólera  (basada  en  la  bacteria  inactivada).  Las  vacunas  de  influenza  estacional  son  administradas  por  vía  IM  

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o  SC,  pero  también  existe  una  diseñada  específicamente  para  administrar  por  vía  intradérmica  (ID).  También  
existe  una  vacuna  atenuada  que  se  administra  por  vía  intransal  (IN).  Al  momento  de  diseñar  una  vacuna,  se  
debe  considerar  también  la  vía  de  inoculación,  ya  que  ésta  puede  modificar  el  tipo  de  respuesta  que  se  
desencadene,  o  puede  presentar  desafíos  adicionales  para  el  antígeno  vacunal  (por  ejemplo:  vía  oral  vs  vía  
SC).    

Tipos  de  vacunas  

Hay  diversas  maneras  de  clasificar  los  diferentes  tipos  de  vacunas,  dependiendo  del  criterio  que  se  utilice.  
A   continuación   se   detalla   dos   maneras   de   clasificación.   La   primera,   según   si   son   vacunas   de   primera,  
segunda  o  tercera  generación,  en  función  de  cómo  han  sido  desarrolladas  (a  medida  que  se  fue  avanzando  
en  herramientas  biotecnológicas).  Y  luego  se  detalla  una  clasificación  según  cómo  se  administra  el  antígeno:  
es   decir,   si   se   administra   el   antígeno   directamente   para   que   el   sistema   inmune   lo   reconozca   y   se  
desencadene   una   respuesta,   o   si   se   administra   la   información   genética   para   que   la   maquinaria   celular   del  
individuo  inmunizado  produzca  ese  antígeno  y  luego  desencadene  una  respuesta  contra  éste.  
 
De  primera,  segunda  y  tercera  generación:  
 
Vacunas  con  organismos  enteros  
Las  vacunas  de  primera  generación  son  vacunas  con  organismos  enteros,  ya  sea  inactivados  (muertos)  o  
vivos  y  atenuados.  Las  vacunas  con  microorganismos  vivos  y  atenuados,  tales  como  las  de  viruela,  polio  o  
tuberculosis  (BCG),  son  capaces  de  inducir  respuestas  celulares  citotóxicas  (CTL),  respuestas  de  células  T-­‐
helper  (TH),  y  altos  títulos  de  anticuerpos.  Sin  embargo,  los  patógenos  atenuados  pueden  potencialmente  
revertir   su   virulencia   hacia   una   forma   peligrosa,   y   pueden   causar   enfermedad   en   individuos   que   hayan  
recibido  la  vacuna  que  estén  inmunocomprometidos.    
Las   vacunas   con   microorganismos   inactivados   (o   muertos)   no   presentan   este   riesgo   de   reversión   de  
virulencia.   Sin   embargo,   no   todas   son     capaces   de   generar   respuestas   CTL,   y   pueden   no   funcionar   para  
algunas  enfermedades.  Además,  contienen  gran  cantidad  de  PAMPs,  lo  que  puede  derivar  en  una  respuesta  
inmune  exacerbada,  causando  efectos  adversos  no  deseados.  

Vacunas  de  subunidades  

También   conocidas   como   vacunas   de   segunda   generación,   se   desarrollaron   para   disminuir   el   riesgo   de   las  
vacunas   hechas   con   microorganismos   enteros   (ya   sea   inactivados   o   vivos   y   atenuados).   Éstas   son   vacunas  
de  subunidades,  y  consisten  en  antígenos  específicos,  que  pueden  ser  proteicos,  polisacarídicos,  o  de  otro  
tipo.   Las   subunidades   usadas   para   producir   vacunas   pueden   obtenerse   mediante   el   cultivo   del  
microorganismo  y  posterior  purificación  del  antígeno,  o  de  forma  recombinante.  Pueden  generar  repuestas  
TH  y  de  anticuerpos,  pero  no  respuestas  citotóxicas,  y  en  general  requieren  la  adición  de  adyuvantes  para  
lograr   una   respuesta   adecuada.   Dentro   de   las   vacunas   de   subunidades,   se   encuentran   las   vacunas   de  
subunidades  proteicas,  las  vacunas  de  toxoides,  las  vacunas  de  polisacáridos,  las  vacunas  conjugadas.  

®   Vacunas   de   toxoides:   Se   basan   en   una   o   más   toxinas   que   han   sido   detoxificadas   por  
métodos  químicos,  físicos  o  genéticos.  
®   Vacunas  de  polisacáridos:  están  constituidas  por  polisacáridos  bacterianos  purificados.  
®   Vacunas   conjugadas:   están   constituidas   por   los   mismos   polisacáridos   bacterianos  
purificados,   pero   conjugados   químicamente   a   una   proteína   carrier   (del   inglés:  
"transportadora").  Estas  vacunas  fueron  desarrolladas  luego  de  constatar  que  las  vacunas  
de  polisacáridos  generaban  respuestas  de  anticuerpos  de  pero  no  generaban  memoria.  
La  causa  de  esta  falla  en  las  vacunas  de  polisacáridos  se  debía  a  que  los  polisacáridos  son  
antígenos  T-­‐independientes,  por  lo  que  esta  falta  de  estimulación  de  células  T,  era  lo  que  
derivaba   en   que   la   respuesta   inmune   fuera   muy   débil   o   ni   siquiera   ocurriera.   Por   el  
contrario,  los  antígenos  T-­‐dependientes,  tales  como  los  toxoides  de  tétanos  o  difteria  sí  
lograban   generar   respuestas   inmunes   robustas.   Luego   se   demostró   que   la   co-­‐

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administración   de   antígenos   T-­‐dependientes   (tales   como   proteínas)   junto   con  
inmunógenos  más  "pobres",  resultaba  en  una  respuesta  T-­‐dependiente  también  contra  
el   componente   que   inicialmente   generaba   una   respuesta   T-­‐independiente   (ej:   el  
polisacárido).  Una  vacuna  conjugada  se  crea  mediante  la  unión  covalente  de  un  antígeno  
poco  inmunogénico  (ej:  polisacárido),  a  una  proteína  carrier  (preferentemente  del  mismo  
microorganismo),  logrando  así  conferir  los  atributos  inmunológico  del  carrier  al  antígeno  
que   tiene   unido.   Esta   técnica   se   aplica   generalmente   a   polisacáridos   bacterianos   para  
prevenir   enfermedades   bacterianas   invasivas   (por   ejemplo   contra   Streptococcus  
pneumoniae).  
®   VLPs:  del  inglés  "Virus  Like  Particles".  Están  compuestas  por  proteinas  de  la  cápside  viral  
que  tienen  la  capacidad  de  auto-­‐ensamblarse  y  conformar  una  estructura  tridimensional  
similar  a  una  partícula  viral,  pero  sin  su  material  genético,  por  lo  que  no  son  infecciosas.  
La   tecnología   de   las   VLPs   tiene   grandes   ventajas:   son   estructuras   muy   estables,  
estructural  y  antigénicamente  son  prácticamente  indistinguibles  de  los  virus  de  los  que  se  
derivan,   pero   al   no   contener   material   genético,   no   son   infectivas,   por   lo   que   son   más  
seguras  y  son  capaces  de  estimular  una  fuerte  respuesta  inmune,  tanto  humoral  como  
celular.  Como  se  muestra  en  la  Figura  1,  hay  varios  tipos  de  VLPs,  dependiendo  si  sólo  
contienen  componentes  proteicos,  o  si  también  tienen  componentes  lipídicos,  simulando  
la  estructura  de  virus  envueltos.  
 

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Figura  1.  Tipos  de  Virus  Like  PArticles  (VLPs).  Adaptado  de  J.  Bárcena  &  E.  Blanco,  Subcell  Biochem.  
2013;68:631-­‐65    
 

Vacunas  de  ácidos  nucleicos  (ADN  o  ARN)  

Las   vacunas   de   ADN/ARN   son   de   tercera   generación.   Contienen   material   genético   que   codifica   para  
proteínas   específicas   (antígenos)   de   un   patógeno.   El   material   genético   (ADN   o   ARN)   se   inocula   en   el  
organismo  y  es  internalizado  por  células,  cuyo  metabolismo  normal  sintetiza  proteínas  basadas  en  el  código  
genético   del   plásmido   que   han   internalizado.   Debido   a   que   estas   proteínas   contienen   regiones   de  
aminoácidos  que  son  características  de  bacterias  o  virus,  son  reconocidas  como  extrañas,  y  por  consiguiente  
son   procesadas   por   células   del   hospedero   y   expuestas   en   su   superficie.   El   sistema   inmune   se   activa,  
desencadenando   una   respuesta   inmune.   Alternativamente,   el   ADN   puede   encapsularse   en   proteínas   para  
facilitar   el   ingreso   a   las   células.   Si   se   incluye   esta   cápside   proteica   al   ADN,   la   vacuna   resultante   puede  
combinar   la   potencia   de   una   vacuna   viva   y   atenuada,   sin   riesgo   de   reversión   de   la   virulencia.   En   1983,  
investigadores  del  Depto  de  Salud  de  Nueva  York  desarrollaron  una  estrategia  para  producir  vacunas  de  
ADN  recombinante  utilizando  ingeniería  genética  para  transformar  la  vacuna  ordinaria  contra  la  varicela  en  
vacunas   que   fueran   capaces   de   prevenir   otras   enfermedades.   Alteraron   el   virus   de   la   varicela   vacuna  
(cowpox)  mediante  la  inserción  de  un  gen  de  otros  virus  (por  ejemplo  virus  de  Herpes  simplex,  hepatitis  B  
e  influenza).  

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Clasificación  según  el  origen  de  los  antígenos:  

Otra   forma   de   clasificar   las   vacunas,   es   dependiendo   del   origen   de   los   antígenos   protectivos.   En   este  
sentido,  se  pueden  distinguir  dos  grandes  categorías:  

Vacunas   basadas   en   el/los   antígeno/s:   estas   vacunas   ya   contienen   el   antígeno   propiamente   dicho,   y  
comprenden  las  vacunas  de  microorganismos  inactivados  y  a  las  vacunas  de  subunidades.  

Vacunas  basadas  en  información  codificante  del  antígeno:  Estas  vacunas  contienen  la  información  necesaria  
para  que  las  células  del  individuo  vacunado  produzca  el  antígeno.  De  hecho,  el  antígeno  con  que  se  inmuniza  
es  producido  in  vivo  luego  de  la  administración  de  la  vacuna.  Dentro  de  esta  categoría  encontramos  las  
siguientes  vacunas:  

•   Vacunas   vivas   y   atenuadas:   generalmente   son   virales,   pero   también   hay   ejemplos   bacterianos,  
como  en  el  caso  de  la  BCG.  Están  constituidas  por  versiones  atenuadas  del  patógeno  contra  el  que  
se  quiere  inducir  una  respuesta  inmune  protectiva.  Históricamente  fueron  las  primeras  vacunas  en  
ser  desarrolladas.  
•   Vacunas  de  vectores:  se  basan  en  un  microorganismo  inocuo  (que  es  capaz  de  infectar,  pero  no  
causar   enfermedad   o   causar   una   enfermedad   muy   leve)   que   ha   sido   modificado   para   expresar   el  
antígeno   de   interés.   Generalmente   son   virales.   Aún   no   existe   ninguna   vacuna   de   este   tipo  
licenciada  para  uso  en  humanos.  
•   Vacunas  quiméricas:  consisten  en  una  combinación  de  2  virus,  generalmente  basados  en  un  virus  
atenuado  al  que  se  le  ha  reemplazado  la  glicoproteina  de  la  envoltura  por  la  de  otro  virus.  Una  
quimera   exitosa   debe   replicarse   con   alto   título   en   cultivo   celular,   y   ser   segura   para   la  
administración  a  humanos.  Una  vacuna  de  este  tipo  ya  fue  aprobada  para  uso  humano  (2010),  y  
otras  están  siendo  evaluadas.  
•   Vacunas  de  ácidos  nucleicos:  pueden  estar  compuestas  de  ADN  o  ARN.  Cuando  se  usan  "desnudas"  
consisten  únicamente  en  información  genética.  Cuando  se  formulan  con  lípidos  catiónicos  o  en  
emulsiones,  se  asemejan  más  a  las  vacunas  vivas  atenuadas.  
 
Adyuvantes  
A  pesar  del  éxito  de  las  vacunas  de  primera  generación,  surgieron  algunos  problemas  con  su  uso.  En  primer  
lugar,  presentan  riesgo  de  intercambios  genéticos  con  otros  virus,  lo  que  podría  resultar  en  la  reversión  de  
la   virulencia   de   las   vacunas   con   microorganismos   vivos   y   atenuados,   y   causar   enfermedad   al   individuo  
vacunado.   En   segundo   lugar,   debido   a   su   complejidad   en   cuanto   al   contenido   antigénico,   estas   vacunas  
pueden   inducir   efectos   adversos,   tales   como   fiebre,   o   toxicidad,   entre   otros.   Para   evitar   estos   efectos,   las  
vacunas  más  utilizadas  son  las  vacunas  de  subunidades,  ya  que  contienen  sólo  el  antígeno  purificado,  contra  
el  que  se  espera  que  reaccione  el  sistema  inmune,  confiriendo  protección  al  individuo.  Con  este  tipo  de  
vacunas   se   logró   alcanzar   perfiles   de   seguridad   superiores,   a   expensas   de   una   disminución   de   la  
inmunogenicidad,   debido   a   la   falta   de   PAMPs.   Por   esta   razón,   estas   vacunas   requerían   el   uso   de  
"adyuvantes".   El   término   "adyuvante"   deriva   de   la   palabra   latina   "adyuvare"   que   significa   "ayudar".   Los  
adyuvantes   pueden   ser   definidos   como   un  conjunto   de   aditivos   sumamente   heterogéneos,   que   aumentan  
la   inmunogenicidad   de   los   antígenos,   y   modulan   la   respuesta   inducida   por   la   inmunización.   Aunque   los  
adyuvantes  se  utilizan  desde  hace  décadas,  poco  se  sabe  acerca  de  su  mecanismo  de  acción.  No  obstante,  
gracias  a  los  avances  en  el  conocimiento  del  sistema  inmune  se  ha  propuesto  que  los  adyuvantes  actúan  
formando   depósito,   reclutando   células   del   sistema   inmune   al   sitio   de   inyección,   promoviendo   una   leve  
inflamación  local  (secreción  de  citoquinas  y  quemoquinas)  que  lleva  a  la  inducción  de  una  respuesta  inmune  
rápida  y  robusta  que  se  correlaciona  con  una  mayor  protección.  El  descubrimiento  de  los  adyuvantes,  como  
de  tantos  otros  hallazgos  médicos  relevantes,  fue  por  casualidad.  A  principios  del  siglo  XX,  el  veterinario  
francés  Gastón  Ramón  observó  que  el  rendimiento  del  anti-­‐suero  de  caballo  anti-­‐tétano  y  anti-­‐difteria,  era  
mayor  en  los  animales  que  tenían  un  absceso  en  el  sitio  de  inoculación.  Mediante  la  inyección  de  almidón,  
tapioca,  u  otras  sustancias,  indujo  abscesos  estériles  en  el  sitio  de  inoculación  junto  con  la  toxina  inactivada,  

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y   de   esa   manera,   aumentó   la   producción   de   anti-­‐suero,   confirmando   la   hipótesis   de   que   las   sustancias  
capaces   de   promover   una   mayor   inflamación   local   en   el   sitio   de   inoculación   también   eran   capaces   de  
promover  un  mayor  rendimiento  del  anti-­‐suero.  Por  la  misma  época,  el  inglés  Alexander  Glenny  descubrió  
los   efectos   de   las   sales   de   aluminio   de   promover   respuestas   inmunes.   Estas   sales   de   aluminio   fueron  
utilizadas  en  vacunas  para  humanos  por  primera  vez  en  1932,  y  fueron  los  únicos  adyuvantes  licenciados  
para   uso   en   humanos   durante   más   de   70   años.   A   pesar   de   su   uso   extensivo   y   continuo,   el   mecanismo   por  
el  cual  las  sales  de  aluminio  funcionan  como  adyuvantes,  aún  no  ha  sido  completamente  dilucidado.  Por  
esta   razón,   Janeway   describía   a   los   adyuvantes   como   "el   pequeño   secreto   sucio   de   los   inmunólogos".  
Aunque   existe   un   gran   número   de   sustancias   con   capacidad   adyuvante,   debido   a   que   no   se   conoce   su  
mecanismo  de  acción,  y  por  ende  los  efectos  secundarios  a  corto  y  largo  plazo,  en  la  actualidad  existen  muy  
pocos  adyuvantes  autorizados  para  uso  en  humanos.  Dado  que  las  regulaciones  tendían  a  ser  más  flexibles  
para  vacunas  veterinarias,  en  estas  vacunas  es  posible  encontrar  una  mayor  diversidad  de  adyuvantes.    
Las  sales  de  aluminio  actúan  principalmente  aumentando  la  producción  de  anticuerpos,  y  por  lo  tanto  son  
útiles   para   vacunas   cuyo   objetivo   son   patógenos   que   pueden   ser   eliminados   mediante   anticuerpos.   Las  
vacunas  adyuvantizadas  con  aluminio  no  son  eficaces  a  la  hora  de  combatir  patógenos  intracelulares,  para  
los   que   se   necesita   una   respuesta   citotóxica,   de   tipo   Th1.   Los   adyuvantes   se   han   utilizado   durante   más   de  
90  años,  y  actualmente  son  componentes  fundamentales  de  más  de  30  vacunas  licenciadas  para  uso  en  
humanos.  
En   la   actualidad,   muchos   compuestos   de   origen   orgánico,  inorgánico,   natural,   o   sintético   han   demostrado  
que   son   capaces   de   promover   respuestas   inmunes   y   tienen   propiedades   de   potentes   adyuvantes.   Estas  
sustancias  se  pueden  dividir  en  dos  grupos:  inmunoestimulantes  (entre  los  que  se  encuentran  las  saponinas,  
los  agonistas  de  TLRs,  y  las  citoquinas),  y  agentes  de  entrega  (delivery  agents,  tales  como  emulsiones,  micro  
y  nanopartículas,  sales  minerales).  Los  inmunoestimulantes  estimulan  las  células  presentadoras  de  antígeno  
(APCs)   y   promueven   la   secreción   de   varias   citoquinas.   Por   otro   lado,   los   agentes   de   entrega   ayudan   a  
preservar  la  conformación  de  los  antígenos  para  que  puedan  ser  presentados  de  forma  adecuada  a  las  APCs,  
y   promueven   una   liberación   lenta   de   los   antígenos,   promoviendo   una   estimulación   del   sistema   inmune  
continua.  Por  ejemplo,  los  agonistas  de  TLRs  y  otros  inmunoestimulantes  pueden  estimular  el  reclutamiento  
de  células  inmunes  y  la  secreción  de  citoquinas,  mientras  que  las  emulsiones  y  las  sales  minerales  pueden  
producir   un   efecto   depósito   en   el   sitio   de   inoculación   con   liberación   prolongada   del   antígeno   y   la  
estimulación  continua  de  células  inmunes.    
 

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Figura  2.  Respuesta  inmune  a  la  vacunación  con  y  sin  adyuvante.  Adaptado  de  Pasquale  et.  al.   Vaccines  
2015,  3,  320-­‐343;  doi:10.3390/vaccines3020320.  
 
Los   adyuvantes   han   sido   fundamentales   para   lograr   el   éxito   de   muchas   vacunas,   incluyendo   vacunas  
terapéuticas   y   vacunas   contra   cáncer.   El   uso   de   adyuvantes   puede   implicar   la   reducción   en   la   cantidad   de  
antígeno   necesario   en   la   vacuna   (efecto   dose-­‐sparing),   disminuyendo   costos   y   acelerando   los   procesos   de  
producción  de  vacunas.  Esto  último  es  muy  importante  cuando  surge  un  brote  de  una  nueva  infección,  o  
por  ejemplo,  en  el  caso  de  la  pandemia  de  influenza  en  el  2009/2010,  donde  contar  rápidamente  con  una  
vacuna  contra  el  virus  pandémico  era  fundamental  para  proteger  a  la  población.  A  pesar  de  la  importancia  
en  el  desarrollo  de  vacunas,  sólo  unos  pocos  adyuvantes  han  sido  licenciados  para  uso  clínico  y  el  desarrollo  
de  nuevos  adyuvantes  que  sean  seguros,  efectivos  es  fundamental  para  el  desarrollo  de  nuevas  vacunas.  La  
seguridad  de  los  adyuvantes  es  evaluada  en  el  contexto  de  la  vacuna  con  la  que  será  utilizado.  Es  decir,  
mientras   los   componentes   de   una   vacuna   son   evaluados   individualmente   en   etapas   pre-­‐clínicas,   la  
evaluación  de  seguridad  que  se  debe  realizar  para  cualquier  vacuna,  debe  considerar  el  producto  final,  con  
todos  sus  componentes,  y  no  se  aprueba  el  uso  de  un  adyuvante  determinado,  si  no  que  se  aprueba  el  
adyuvante  en  el  contexto  de  una  formulación  particular.  
Una   nueva   estrategia   para   mejorar   la   eficacia   de   las   vacunas,   es   lograr   formulaciones   de   adyuvantes  
mediante  la  combinación  de  dos  o  más  de  ellos,  que,  al  combinarse,  actúan  de  manera  sinérgica,  activando  
varios   mecanismos   inmunes.   Estos   "adyuvantes   combinados"   o   Sistemas   de   Adyuvantes   (AS,   del   inglés  
Adjuvant   systems™,   GlaxoSmithKline   (GSK))   son   combinaciones   de   adyuvantes   clásicos   e  
inmunoestimulantes   específicamente   diseñados   para   dirigir   la   respuesta   inmune   adaptativa   contra  
patógenos   específicos   en   una   población   determinada,   incluyendo   niños,   adultos   mayores,   e   individuos  
inmunocomprometidos.   Ya   han   sido   registrados   en   varias   vacunas   humanas   y   veterinarias,   y   nuevas  
combinaciones  de  adyuvantes  se  encuentran  en  vacunas  en  ensayos  clínicos.  A  medida  que  se  mejora  el  
entendimiento  sobre  el  tipo  de  respuesta  necesaria  para  inducir  protección  frente  a  distintas  enfermedades  
mediante   vacunación,   la   combinación   de   adyuvantes   surge   como   una   buena   estrategia,   ya   que   no   sólo  
logran  aumentar  la  intensidad  de  la  respuesta  inmune  generada,  sino  dirigir  la  respuesta  desencadenada  
hacia   el   perfil   deseado,   ya   sea   hacia   Th1,   Th2,   o   Th17.   Ya   se   están   utilizando   varios   AS   en   vacunas   ya  
aprobadas,  y  otros  aún  están  en  formulaciones  en  ensayos  clínicos.  AS01  (MPL  +  QS-­‐21)  forma  parte  de  la  
vacuna   contra   malaria   recientemente   licenciada,   AS03   fue   aprobado   para   vacunas   contra   influenza   pre-­‐
pandémica  y  pandémica,  y  AS04  para  la  vacuna  contra  el  HPV  (Cervarix™)  y  contra  el  virus  de  la  hepatitis  B  
(HBV)  (Fendrix®).    

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Los   aspectos   prácticos   del   aumento   de   la   respuesta   inmune   pueden   ser   varios:   los   adyuvantes   pueden  
promover  reducciones  en  la  cantidad  de  antígeno  necesaria  por  dosis  de  vacuna.  Una  mejora  en  la  calidad  
de   la   respuesta   inmune   puede   implicar   que   se   requieran   menos   dosis   para   lograr   la   protección.   La  
combinación  de  la  reducción  de  la  cantidad  de  antígeno  por  dosis  y  de  la  cantidad  de  dosis  puede  tener  
importantes   implicancias   en   el   suministro   y   el   acceso   de   las   vacunas   a   nivel   mundial.   Los   adyuvantes  
también   pueden   mejorar   las   respuestas   inmunes   en   poblaciones   que   generalmente   no   responden  
eficazmente   frente   a   la   vacunación,   tales   como   niños,   adultos   mayores,   e   individuos  
inmunocomprometidos.  Dependiendo  de  la  señal  inicial  que  se  active  del  sistema  inmune  innato,  la  elección  
del  adyuvante  puede  direccionar  el  tipo  de  respuesta  adaptativa  que  se  desencadenará  contra  el  antígeno  
administrado,   preferentemente   activando   respuestas   de   células   T   específicas.   El   aumento   del  
entendimiento   del   rol   potencial   de   los   adyuvantes   ha   significado   rápidos   avances   en   el   desarrollo   de  
vacunas.   Nuevas   vacunas   adyuvantizadas   que   están   en   desarrollo   tienen   como   blanco   patógenos   muy  
desafiantes   tales   como   el   virus   del   dengue,   cytomegalovirus,   HIV,   enfermedades   malignas   tales   como  
melanoma   y   cáncer   de   pulmón,   y   poblaciones   desafiantes,   tales   como   los   adultos   mayores.   A   pesar   del  
rápido  progreso  en  el  diseño  de  antígenos  y  adyuvantes,  aún  tenemos  brechas  de  conocimiento  que  no  nos  
permiten  terminar  de  entender  el  sistema  inmune,  tales  como  la  contribución  relativa  de  las  respuestas  
inmunes   innatas   y   adaptativas   en   la   protección   frente   a   patógenos   específicos,   y   el   modo   de   acción  
específico   de   adyuvantes   particulares.   Nueva   información,   derivada   de   distintas   disciplinas,   tales   como  
biología   de   sistemas,   vaccinómica,   transcriptómica,   y   epigenética,   sin   dudas   va   a   contribuir   al  
entendimiento  de  la  vacunación  y  del  sistema  inmune.  Un  mayor  entendimiento  del  modo  de  acción  de  los  
adyuvantes  también  va  a  facilitar  la  evaluación  del  perfil  de  seguridad  de  nuevas  vacunas  adyuvantizadas.  
 
 
Esquema  de  Vacunación    
El   actual   Plan   Nacional   de   Vacunación   (PNV)   se   crea   en   el   año   1982.   Mediante   la   Ley   15.272,   se   establece  
la   obligatoriedad   de   la   vacunación   contra   ocho   enfermedades   prioritarias   (tuberculosis,   poliomielitis,  
difteria,   tétanos,   tos   ferina,   sarampión,   rubeola   y   paperas).   La   vacunación   es   universal,   gratuita   y  
obligatoria,  y  es  un  programa  prioritario  para  el  Ministerio  de  Salud  Pública  (MSP).  
El   esquema   inicial   pautado   incluía   las   vacunas   BCG   (contra   la   tuberculosis),   triple   bacteriana   (difteria,  
tétanos  y  tos  ferina),  OPV  (vacuna  poliomielítica  oral),  y  triple  viral  (sarampión,  rubeola  y  paperas)  (ver  tabla  
1).  
Desde  entonces  el  Esquema  de  Vacunación  ha  tenido  múltiples  incorporaciones:      
Ø   En  el  año  1992  se  introduce  una  segunda  dosis  de  vacuna  anti-­‐sarampión  a  los  5  años  de  edad.  
Ø   En  el  año  1994  se  introduce  la  vacuna  anti-­‐Haemophilus  influenzae  tipo  b  (Hib).  
Ø   En  el  año  1999  se  introduce  la  vacuna  anti-­‐varicela  y  la  pentavalente  (que  incluye  combina  la  vacuna  
triple  viral  con  Hib  y  Hepatitis  B),  agregando  además  una  dosis  de  vacuna  anti-­‐hepatitis  B  en  adolescentes  
(12  años).  
Ø   En  el  año  2008  se  introducen  las  vacunas  anti-­‐hepatitis  A  y  la  vacuna  anti-­‐neumocóccica  7  valente,  que  
en  el  año  2010  es  sustituida  por  la  vacuna  anti-­‐neumocóccica  conjugada  13  valente.  
Ø   En  el  año  2012  se  incorpora  el  componente  anti-­‐pertussis  (como  componente  acelular)  a  la  vacuna  doble  
bacteriana  de  los  12  años  (vacuna  dpaT)  y  se  sustituye  la  vacuna  anti-­‐poliomelítica  vía  oral  (OPV,  Vacuna  
Sabin)  por  la  inactivada  vía  i.m.  (IPV,  Vacuna  Salk).  
Ø   En  el  año  2013  se  incorpora  la  vacuna  tetravalente  contra  el  HPV  (tipos  6,11,  16  y  18)  para  todas  aquellas  
adolescentes  al  cumplir  los  12  años  en  esquema  de  tres  dosis.  
Ø   En  el  año  2014  se  incorpora  la  segunda  dosis  de  vacuna  anti-­‐varicela  a  los  5  años  de  edad.    
Ø   En  el  año  2015  se  introduce  la  vacuna  dpaT,  por  su  componente  de  B.  pertussis,  a  todas  las  embarazadas  
(en  cada  gestación).  
Ø   En  el  año  2017  se  modifica  el  esquema  de  vacunación  anti-­‐VPH,  pasando  de  tres  dosis  a  dos  dosis  en  
menores  de  15  años.  Se  suprime  la  dosis  de  IPV  de  los  15  meses  de  edad  (que  pasará  a  darse  a  partir  de  
2021  a  los  5  años  de  edad).  
Ø   En  el  año  2019  se  incorpora  la  vacuna  anti-­‐VPH  en  varones  de  11  y  12  años  de  edad  o  que  estén  cursando  
6to  año  escolar.    
   

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Tabla  1:  Vacunas  incluidas  en  el  actual  esquema  nacional  de  vacunación.    
Vacuna   Agente  etiológico   Descripción  del  componente  –  Vacuna  basada  en:  
BCG   Micobacterium  tuberculosis   Bacterias  atenuadas:  bacilo  de  Calmette-­‐Guerin  (M.  bovis)  
  Clostridium  tetani   Subunidades:  toxoide  
  Corynebacterium  diphtheriae   Subunidades:  toxoide  
Pentavalente   Bordetella  pertussis   Bacteria  muerta  (vacuna  celular)  
Haemofilus  Influenza  del  tipo  B   Subunidades:  oligosacaridos  conjugados  
Virus  de  la  Hepatitis  B   Subunidades:  proteina  recombinante  
IPV   Polio  virus   Virus  inactivado  (vacuna  Salk)  
  Virus  del  Sarampión   Virus  atenuado  
S.R.P   Virus  de  la  Rubéola   Virus  atenuado  
(triple  viral)   Mixovirus  parotiditis   Virus  atenuado  
Varicela   Virus  varicela  zóster   Virus  atenuado  
Neumococco  13V   Streptococcus  pneumoniae   Subunidades:  polisacaridos  conjugados  (13  valente)  
Hepatitis  A   Virus  de  la  Hepatitis  A   Virus  inactivado  
HPV   Papiloma  virus  humano   VLP  (virus  like  particle):  tetravalente  
  Clostridium  tetani   Subunidades:  toxoide  
Triple  bacteriana   Corynebacterium  diphtheriae   Subunidades:  toxoide  
(DPT)   Bordetella  pertussis   Bacteria  muerta  (vacuna  celular)  
  Clostridium  tetani   Subunidades:  toxoide  
Triple  bacteriana   Corynebacterium  diphtheriae   Subunidades:  toxoide  
acelular  (dpaT)   Bordetella  pertussis   Subunidades:  proteínas  (vacuna  acelular)  
Doble  bacteriana   Clostridium  tetani   Subunidades:  toxoide  
(dT)   Corynebacterium  diphtheriae   Subunidades:  toxoide  
 
 
Queda   así   establecido   el   actual   Esquema   Nacional   de   Vacunaciones   (Figura   3)   que   asegura   el   acceso  
universal  y  gratuito  a  diversas  vacunas  para  prevenir  enfermedades  infectocontagiosas.    
 
Figura  3:  Esquema  de  Vacunación  vigente  en  Uruguay.    

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Además,   en   forma   de   campaña   se   administran   las   vacunas   antigripal   y   anti-­‐neumocócica   23   valente.  
También,  desde  el  año  2005,  la  vacunación  anti-­‐hepatitis,  se  administra  en  forma  obligatoria  a  personal  de  
salud.  
 

La  vacunación  como  acto  comunitario  

El  principal  objetivo  de  la  vacunación  es  prevenir  la  infección  o  enfermedad  en  un  individuo  mediante  la  
vacunación  del  mismo.  Sin  embargo,  la  vacunación  también  permite  alcanzar  otros  objetivos:  
-   Control  o  eliminación,  y  hasta  erradicación  de  enfermedades.  
-   Protección  de  individuos  no  vacunados.  
-   Protección  frente  a  patógenos  no  relacionados  con  la  vacuna  
 
1)   Control,  eliminación  y  erradicación  de  enfermedades  prevenibles  con  vacunas.  
El   control   o   eliminación   de   una   enfermedad   causada   por   un   agente   especifico   implica   la   reducción  
permanente  de  la  incidencia  de  ésta  en  un  área  geográfica  dada  como  resultados  de  esfuerzos  deliberados  
(principalmente,   vacunación   y   vigilancia   epidemiológica).   Requiere   mantenimiento   de   medidas   de  
intervención  continuas.  Se  logra  por  la  interrupción  de  la  transmisión  interpersonal  (circulación  del  agente,  
como   polio   o   sarampión)   o   por   una   alta   protección   ante   enfermedades   de   riesgo   continuo   (tétanos  
neonatal).    
En   estos   casos,   existe   riesgo   permanente   de   reingreso,   por   lo   que   deben   mantenerse   altas   coberturas,  
entendiéndose  por  COBERTURA  VACUNAL  al  porcentaje  de  individuos  vacunados  de  la  cohorte  a  vacunar  y  
evitar  BOLSILLOS  DE  BAJA  COBERTURA,  e  intensificar  la  vigilancia  epidemiológica  para  permitir  la  detección  
temprana  de  un  reingreso.    
En  caso  de  reingreso  o  brote,  existen  distintas  estrategias  como  pueden  ser  las  campañas  de  vacunación  de  
la  población  susceptible  o  mediante  vacunación  en  anillo,  que  implica  la  vacunación  de  personas/población  
alrededor  del  individuo  o  lugar  donde  surge  el  brote  para  contener  la  transmisión  interpersonal  (Ej.  Ébola,  
meningitis).    
 
La  erradicación  implica  la  reducción  permanente  a  0  de  la  incidencia  mundial  de  la  infección  causada  por  
un  agente  especifico  como  resultado  de  esfuerzos  deliberados.  Hasta  la  fecha,  la  viruela  ha  sido  la  única  
enfermedad  erradicada  gracias  a  la  vacunación,  mientras  que  la  poliomielitis  está  en  camino  de  ello.    
Una  vez  que  se  logra  erradicar  una  enfermedad,  las  medidas  de  intervención  ya  no  son  necesarias,  porque  
hay  eliminación  mundial  de  la  circulación  del  agente.  
 Los  criterios  de  enfermedad  erradicable  son:  
•   No  existe  reservorio  animal.  
•   El  hombre  es  crítico  en  la  transmisión.    
•   Existe  una  vacuna  y  una  estrategia  de  vacunación  efectiva  y  segura.    
•   Existe  estrategias  de  vigilancia.  
Existen  varias  enfermedades  que  se  encuentran  transitando  de  la  fase  de  control  a  erradicación,  como  la  
poliomielitis,  Sarampión,  Rubeola  y  Hepatitis  A.  
 
2)   Protección  de  individuos  no  vacunados  
Existen  algunas  estrategias  que  permiten  proteger  a  individuos  no  vacunados,  ya  sea  porque  no  quieren  
vacunarse  o  porque  no  pueden.  

ESTRATEGIA  CAPULLO  O  NIDO:  implica  la  vacunación  de  todo  el  entorno  cercano  al  individuo  a  proteger.  
Como   ejemplo,   esta   estrategia   se   aplica   para   proteger   a   los   recién   nacidos   de   la   tos   ferina   mediante   la  
vacunación  de  la  madre  en  el  último  semestre  de  gestación  y  a  todos  los  individuos  adultos  en  estrecho  
contacto  con  el  niño  al  nacer.  

EFECTO   REBAÑO:   se   obtiene   cuando   se   genera   una   alta   INMUNIDAD   DE   REBAÑO,   es   decir   que   una  
proporción   de   individuos   desarrolla   inmunidad,   ya   sea   natural   o   adquirida,   en   una   población   dada,  
permitiendo  la  reducción  de  la  circulación  del  agente  causante  de  la  enfermedad.  Efecto  rebaño  solo  es  
aplicable   cuando   la   persona   participa   en   la   transmisión   del   agente   y   cuando   la   inmunización   confiere   algo  
de  protección  a  la  infección  (no  solo  a  la  enfermedad).  La  inmunidad  de  rebaño  conlleva  a  una  perturbación  

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de   la   incidencia   de   la   infección   o   la   enfermedad   en   el   segmento   no   inmunizado   (no   vacunado)   de   la  
población,  lo  que  es  conocido  como  EFECTO  REBAÑO.  En  general,  está  perturbación  conlleva  a  la  reducción  
de   la   incidencia.   Ocasionalmente   puede   generar   un   aumento   de   la   incidencia   o   de   la   severidad   de   la  
enfermedad,   por   ejemplo,  por   corrimiento   de   la   edad   de   infección   en   los   no   inmunizados   (ej.   Hepatitis   A,  
varicela).  

El   efecto   rebaño   es   un   elemento   clave   en   los   programas   de   inmunización,   ya   que   permite   el   control   o  
eliminación,  y  hasta  la  erradicación  de  enfermedades.  Para  ello  es  necesario  considerar  el  número  básico  
de  reproducción  (R0)  que  es  el  promedio  del  número  de  casos  secundarios  que  surgen  del  promedio  del  
número  de  casos  primarios  en  una  población  susceptible.  Si  R0≥1  existe  transmisión  y  propagación  de  la  
enfermedad,  mientras  que  si  Si  R0<1  puede  permitir  la  erradicación  de  la  enfermedad.    

La   fracción   susceptible   de   la   población   es   1/R0,   entonces   1-­‐   1/R0   es   la   fracción   de   la   población   a   ser  
vacunados  para  obtener  un  efecto  de  rebaño.  Por  ejemplo,  para  un  R0=2,  la  población  susceptible  es  1/R0=  
0,5.    Y  por  tanto,  para  controlar  la  enfermedad,  la  fracción  de  la  población  a  vacunar  o  inmunizar  tiene  que  
ser  ≥  0.5,  o  sea  que  el  50  %  de  la  población  tiene  que  tener  inmunidad.    

Figura  4:  Graficas  de  correlación  entre  el  umbral  de  inmunidad  de  rebaño  en  función  del  R0,  asumiendo  una  
vacuna  100%  efectiva.  

 
 
3)   Protección  frente  a  patógenos  no  relacionados  con  la  vacuna  (protección  no-­‐específica).  

Algunas  vacunas  han  demostrado  proteger  frente  a  cepas  o  tipos  no  vacunales  a  través  de  la  generación  de  
PROTECCIÓN  CRUZADA.  Por  ejemplo,  HPV.    
Otras   vacunas   han   demostrado   proteger   frente   a   microorganismos   no   relacionados.   Esto   se   debe   a   la  
capacidad   de   estimular   la   INMUNIDAD   ENTRENADA   (Trained   Immunity),   que   implican   una   activación  
transitoria  de  las  células  del  sistema  inmune  innata,  la  cual  permiten  que  éstas  respondan  de  forma  más  
rápida  y  potente  frente  al  ingreso  de  cualquier  microorganismo.  Un  ejemplo  muy  estudiado  de  este  tipo  de  
vacunas  es  la  BCG  (figura  5).    
 
   

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Figura  5:  Esquema  representativo  de  la  Inmunidad  Entrenada  inducida  por  la  BCG.  

 
 

Vacunas  contra  cáncer  

Hay  dos  grandes  formas  de  aplicar  la  vacunación  para  el  control  del  cáncer:  para  prevenir  la  ocurrencia  de  
cáncer  (vacunas  profilácticas),  o  para  tratar  el  cáncer  una  vez  que  se  ha  desarrollado  (vacunas  terapéuticas).  
El  virus  de  la  hepatitis  B  (HBV)  y  el  del  papilloma  humano  (HPV)  son  causantes  de  cáncer  de  hígado  y  cuello  
de  útero  respectivamente,  y  ambos  son  muy  prevalentes  en  países  en  vías  de  desarrollo.  El  HPV  también  
está  involucrado  en  la  etiología  de  otros  tipos  de  cáncer,  incluyendo  el  cáncer  de  faringe.  El  desarrollo  y  
disponibilidad   de   vacunas   efectivas   contra   estos   patógenos   pueden   jugar   un   rol   fundamental   en   la  
reducción  de  la  incidencia  de  cáncer.  Aunque  hay  muchos  tipos  de  HPV,  sólo  dos  de  ellos  (el  16  y  el  18)  
serían  oncogénicos,  por  lo  que  las  vacunas  contra  HPV  disponibles  actualmente,  que  contienen  estos  dos  
tipos,  van  a  ser  muy  efectivas  en  prevenir  este  tipo  de  cáncer.  El  objetivo  de  las  vacunas  terapéuticas  anti-­‐
cáncer   es   aumentar   las   respuestas   inmunológicas   naturales   del   paciente,   que   son   capaces   de   controlar  
muchos  tipos  de  cáncer.  La  importancia  de  estas  respuestas  queda  en  evidencia  por  el  aumento  de  riesgo  
de  contraer  cáncer  de  los  individuos  inmunocomprometidos,  como  resultado  de  una  infección  por  HIV,  o  
por  el  suministro  de  drogas  inmunosupresoras.  Las  vacunas  para  cáncer  deben  estar  dirigidas  contra  un  
antígeno   específico   expresado   por   un   cáncer   específico,   y   por   lo   tanto   deben   ser   paciente-­‐específicas.  
Además,  deben  ser  capaces  de  sobreponerse  a  los  mecanismos  de  tolerancia,  y  a  la  inmunomodulación  
inducida   por   el   cáncer,   en   un   intento   por   "asegurar   su   supervivencia".   Para   lograr   esto   último,   ha   sido  
necesario  el  uso  de  potentes  adyuvantes.  Aunque  hay  ejemplos  de  éxito  transitorio  de  vacunación  anti-­‐
cáncer  en  pacientes,  hasta  ahora  solo  han  sido  licenciadas  2  vacunas  anticáncer  en  EEUU  (Provenge®,  contra  
el  cáncer  de  próstata  en  EEUU,  y  CIMAVax,  contra  el  cáncer  de  pulmón  en  Cuba).  Las  vacunas  terapéuticas  
anti-­‐cáncer,  especialmente  si  deben  ser  individualizadas  para  cada  paciente,  tienden  a  ser  muy  caras,  y  por  
lo  tanto  a  tener  poco  impacto  en  la  lucha  contra  el  cáncer.  Por  el  contrario,  las  vacunas  dirigidas  contra  las  
causas   de   cáncer,   profilácticas,   tienen   el   potencial   de   disminuir   en   gran   medida   la   incidencia   de   esta  
enfermedad.  

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Vacunas  para  enfermedades  crónicas  no-­‐infecciosas  
Hasta  ahora  las  vacunas  están  dirigidas  principalmente  a  niños,  para  proteger  a  los  individuos  desde  el  inicio  
de   la   vida,   pero   existe   un   creciente   interés   en   la   posibilidad   de   usar   las   vacunas   para   el   control   de  
enfermedades  crónicas  no-­‐infecciosas  en  adultos.  La  lógica  de  este  enfoque  es  apuntar  contra  uno  o  más  
mediadores   biológicos   claves   de   estas   enfermedades.   En   el   caso   de   la   hipertensión,   hay   resultados  
preliminares  exitosos  que  se  lograron  bajando  la  presión  sanguínea  mediante  la  vacunación  con  el  péptido  
de  angiotensina  II  presentado  en  un  constructo  de  partícula-­‐tipo-­‐virus  (VLP),  y  enfoques  similares  se  están  
investigando   para   tratar   la   diabetes.   Fumar   es   un   factor   de   riesgo   para   contraer   enfermedades  
cardiovasculares   y   cáncer,   y   la   vacunación   podría   jugar   un   rol   importante   en   el   control   de   estas  
enfermedades,  ayudando  a  los  fumadores  a  superar  su  adicción  a  la  nicotina.  Mediante  la  vacunación  es  
posible  inducir  altos  títulos  de  anticuerpos  anti-­‐nicotina  mediante  un  péptido  de  nicotina  expresado  en  una  
VLP.  Estos  anticuerpos  impiden  que  la  nicotina  active  los  centros  de  placer  en  el  cerebro,  y  puede  ayudar  a  
los  fumadores  a  superar  su  adicción.  El  mismo  enfoque  se  está  utilizando  para  ayudar  a  personas  adictas  a  
otras  drogas.  Aunque  encontrar  los  blancos  adecuados  es  muy  desafiante,  al  igual  que  lograr  desencadenar  
una  respuesta  inmune  contra  ellos  que  no  genere  efectos  colaterales  no  deseados,  el  uso  de  las  vacunas  
para   controlar   distintos   tipos   de   enfermedades   crónicas   no-­‐infecciosas   está   ganando   interés,   y   en   los  
próximos  años  puede  volverse  una  herramienta  muy  valiosa  para  controlar  estas  enfermedades  crónicas.  
 
Desarrollo  de  vacunas  
El  desarrollo  de  una  nueva  vacuna,  desde  su  diseño  hasta  su  implementación  en  la  población  es  un  proceso  
complejo,  interdisciplinario,  involucrando  desde  científicos  trabajando  en  ciencia  básica,  hasta  economistas  
y  especialistas  en  comunicación.  Es  un  proceso  largo,  que  dura  por  lo  general,  al  menos  10  años,  pero  puede  
demorar   décadas   dependiendo   de   las   dificultades   que   se   vayan   encontrando.   Los   costos   de   desarrollo  
varían,   dependiendo   de   la   vacuna,   pero   están   en   rango   de   los   cientos   de   millones   de   euros.   Para   lograr   el  
éxito,   el   desarrollo   de   una   nueva   vacuna   necesita   un   equipo   interdisciplinario   implacable,   y   un   buen  
liderazgo   con   competencias   para   adaptarse   a   cambios,   y   solucionar   problemas.   El   desarrollo   se   lleva  
adelante   con   un   documento   que   se   conoce   como   Perfil   del   Producto   Deseado   (TTP   del   inglés   "Target  
Product   Profile),   que   resume   las   características   y   el   desempeño   que   se   espera   de   la   futura   vacuna.   Sin  
embargo,   este   documento   no   es   estático,   se   inicia   en   las   etapas   de   investigación   científica,   y   puede   ir  
evolucionando  a  medida  que  se  avanza  en  el  desarrollo.  Presenta  la  necesidad  médica  de  la  nueva  vacuna  
(basándose   en   la   epidemiología),   las   demandas   del   mercado   (viabilidad   económica),   así   como   también   las  
dificultades  técnicas  y  científicas.  Siempre  y  cuando  los  cambios  no  amenacen  la  viabilidad  económica  de  la  
vacuna,  el  TTP  se  va  a  ir  adaptando  a  la  luz  de  los  resultados  obtenidos  durante  las  etapas  de  investigación.  
Los   cambios   propuestos   son   revisados   por   un   comité   de   expertos   de   todas   las   áreas.   Muchas   veces,   la  
solicitud  de  cambios  mayores  puede  dar  lugar  a  la  finalización  del  proyecto.  El  proceso  se  realiza  mediante  
una  serie  de  etapas  en  un  orden  definido.  El  orden  de  las  etapas  no  puede  alterarse,  aunque  en  caso  de  
falla  de  alguna  de  ellas,  debe  repetirse  hasta  lograr  ser  exitosa.  De  lo  contrario  no  es  posible  pasar  a  la  
siguiente   etapa.   En   este   sentido,   es   bastante   común,   que   una   vacuna   vuelva   a   la   primer   etapa   (de  
investigación   en   el   laboratorio),   luego   de   fallar   en   alguna   de   las   fases   clínicas.   Las   fases   principales   para   el  
desarrollo  de  una  vacuna  son:  
0.  Necesidad  de  una  nueva  vacuna:  justificación:  epidemiología  y  estudio  de  mercado.  Se  crea  el  TTP.  

1.  Etapa  de  descubrimiento:  es  llevada  adelante  por  un  "equipo  de  descubrimiento",  que  explora  diferentes  
estrategias  de  vacunas,  con  el  fin  de  identificar  posibles  antígenos  protectivos,  producir  y  caracterizar  una  
vacuna  "prototipo"  y  finalmente  demostrar  que  funciona  en  modelo  animal.  En  esta  etapa  es  cuando  se  
generan  patentes  de  propiedad  intelectual.    

2.   Estudios   pre-­‐clínicos:  a  la  "vacuna  prototipo"  se  le  realizan  pruebas  de  toxicidad  y  potencia  en  animales  
de   laboratorio   y   hasta   en   primates   no   humanos   (en   el   caso   de   vacunas   para   humanos)   mediante  
procedimientos  que  cumplan  con  los  comités  de  ética  y  las  regulaciones  de  los  distintos  países.  El  objetivo  
de  esta  etapa  es  demostrar  que  la  vacuna  es  segura  y  efectiva  en  animales.  

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3.   Desarrollo   del   proceso   y   scale-­‐up   a   nivel   de   producción:   se   lleva   la   "vacuna   prototipo",   producida   en  
pequeña   escala,   a   escala   industrial.   Se   debe   poner   especial   énfasis   en   la   homogeneidad   y   calidad   del  
producto   logrado,   así   como   también   el   rendimiento   del   proceso   para   que   el   proyecto   continúe   siendo  
económicamente  viable.  

4.  Ensayos  clínicos:  La  vacuna  es  evaluada  en  personas,  en  las  distintas  etapas  de  ensayos  clínicos,  mediante  
procedimientos  que  cumplan  con  los  comités  de  ética  y  las  regulaciones  de  los  distintos  países,  así  como  
también  con  el  consentimiento  informado  de  todos  los  participantes  de  los  ensayos.  El  objetivo  de  esta  
etapa  es  demostrar  que  la  vacuna  es  segura  y  efectiva  en  humanos.  En  el  caso  de  vacunas  veterinarias,  se  
realizan  pruebas  en  la  especie  de  destino  de  la  vacuna.  

5.   Etapa   de   registro   frente   a   organismos   regulatorios:   se   realizan   los   trámites   legales   y   administrativos  
frente   a   los   organismos   regulatorios   donde   será   comercializada   la   vacuna.   Se   debe   presentar   toda   la  
evidencia  científica  generada.  

6.   Producción   comercial:   se   realiza   la   producción   a   gran   escala   de   la   vacuna,   en   condiciones   GMP,  

cumpliendo   con   las   regulaciones   y   estándares   de   los   organismos   regulatorios   donde   fue   registrada   la  
vacuna.  

7.  Lanzamiento  del  producto  al  mercado:  se  hace  un  lanzamiento  para  presentar  el  producto  al  mercado,  y  
asegurar  su  comercialización.  

8.   Etapa   de   pos-­‐comercialización:   Farmacovigilancia,   ensayos   clínicos   fase   4.   Se   registran   los   efectos  

adversos  asociados  a  las  vacunas  durante  todo  el  tiempo  en  que  se  comercialicen.  Con  estos  datos  se  hacen  
estudios   y   estadísticas   para   corroborar   que   no   existan   efectos   adversos   a   largo   plazo   inducidos   por   las  
vacunas.  

El  pasaje  de  una  etapa  a  la  siguiente  implica  la  revisión  formal  de  comités  constituidos  por  miembros  de  
alta  jerarquía  del  laboratorio  donde  se  esté  desarrollando  la  vacuna,  y  es  luego  de  su  aprobación  que  se  
puede  realizar  el  pasaje  a  la  siguiente  etapa.  

Vacunología  Reversa  
Una  de  las  grandes  revoluciones  en  el  desarrollo  de  vacunas,  está  ligado  al  advenimiento  de  las  tecnologías  
de  secuenciación  de  genomas,  que  han  permitido  un  cambio  radical  en  el  desarrollo  de  la    vacunología,  que  
avanzaba  muy  lentamente.  El  punto  de  quiebre  fue  la  publicación,  en  1995,  del  primer  genoma  secuenciado  
de   un   organismo.   Mediante   la   secuenciación   del   genoma,   y   mediante   la   determinación   del   repertorio  
antigénico   completo   de   un   agente   infeccioso,   es   posible   identificar   candidatos   que   resulten   protectivos   al  
ser  utilizados  como  antígenos  vacunales.  El  método,  denominado  "vacunología  reversa",  y  desarrollado  por  
Rino  Rappuoli,  ha  proporcionado  un  cambio  en  la  perspectiva  del  diseño  de  vacunas.  La  idea  de  RV  se  originó  
para  superar  los  problemas  encontrados  al  intentar  desarrollar  una  vacuna  eficaz  contra  Meningococo  B  
(MenB).  La  secuenciación  del  genoma  de  la  cepa  virulenta  MC58  de  MenB  permitió  seleccionar  de  los  datos  
genómicos,  posibles  blancos  de  la  vacuna.  El  principio  de  las  bases  de  RV  fue  que  los  blancos  vacunales  
exitosos  eran  proteínas  o  expuestas  en  la  superficie  del  patógeno,  o  secretadas  al  medio  extracelular.  El  
análisis  bioinformático  predijo  que  MenB  codificaba  para  2158  proteínas,  de  las  cuales  más  de  600  estaban  
expuestas   en   la   superficie   o   eran   excretadas.   De   éstas,   350   fueron   clonadas   en   E.   coli,   expresadas,   y  
utilizadas   para   inmunizar   ratones.   El   suero   de   los   animales   inmunizados   fue   evaluado   en   un   ensayo  
bactericida,   que   se   correlaciona   con   la   protección.   En   cada   paso,   los   candidatos   que   no   cumplieran   los  
criterios   de   calidad,   eran   descartados.   Este   proceso   derivó   en   la   identificación   de   candidatos   vacunales  
previamente  desconocidos.  En  este  proceso  se  identificaron  3  Ags  protectivos  para  varias  cepas  de  MenB  
(fHbp,  NadA,  and  NHBA),  y  se  combinaron  con  una  vesícula  de  membrana  externa  (OMV,  outer  membrane  
vesicle)  de  MenB,  resultando  en  la  primera  vacuna  anti-­‐MenB.  Esta  fue  la  primera  vacuna  basada  en  RV  que  
ha  tenido  una  opinión  positiva  de  la  EMEA  (European  Medicines  Agency),  y  fue  aprobada  con  el  nombre  
comercial   de   Bexsero®.   Luego   del   éxito   del   proyecto   de   la   vacuna   de   MenB,   la   RV   ha   sido   aplicada   en  

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vacunas   contra   numerosos   patógenos,   tales   como   S.   pneumoniae,   Streptococcus   pyogenes,   Chlamydia  
pneumonia,   Chlamydia   trachomatis,   Streptococcus   agalactiae,   E.   coli,   y   Leishmania   major.   La   estrategia  
basada   en   genómica   de   RV   puede   proveer   soluciones   innovadoras   para   el   diseño   de   vacunas   difíciles   o  
incluso  imposibles  de  desarrollar  utilizando  métodos  convencionales.  
 
Correlatos  de  protección  
Los   correlatos   de   protección   frente   a   infecciones   de   distintos   patógenos   incluyendo   virus,   bacterias   y  
parásitos,  son  parámetros  medibles  del  sistema  inmune  adaptativo  que  estadísticamente  se  correlacionan  
con  protección  frente  a  una  infección  específica.  El  parámetro  puede  tener  un  mecanismo  de  protección  
vinculado,  o  simplemente  puede  correlacionarse  con  la  protección  sin  vínculo  aparente  o  sin  ser  el  efector  
inmunológico   que   confiere   protección.   Stanley   Plotkin   definió   terminología   para   describir   diferentes   tipos  
de  marcadores  que  se  correlacionan  con  protección,  y  además  hizo  las  siguientes  consideraciones:  

•   No  tiene  por  qué  existir  una  correlación  lineal  entre  el  marcador  y  la  protección.  El  sistema  inmune  
innato  puede  eliminar  pequeñas  dosis  de  desafío,  mientras  que  grandes  dosis  pueden  sobrecargar  
al  sistema  inmune  adaptativo.  
•   Los   correlatos   de   protección   no   se   limitan   a   la   vacunación.   También   aplican   a   la   protección  
resultante  de  una  infección  natural.    
•   El  mecanismo  de  protección  no  tiene  por  qué  ser  el  mismo  que  el  mecanismo  para  recuperarse  de  
una  infección.  La  inmunidad  mediada  por  células  tiene  un  rol  más  relevante  en  la  resolución  de  
una   infección   viral   que   en   su   prevención.   Por   ejemplo,   la   prevención   contra   viruela,   se   logra  
mediante  anticuerpos  neutralizantes,  mientras  que  la  eliminación  de  la  infección  está  mediada  por  
respuestas  celulares.  
•   La  identificación  de  un  correlato  de  protección  no  significa  que  no  pueda  estar  actuando  también  
otro  brazo  del  sistema  inmune  y  contribuyendo  en  la  protección  (redundancia  de  los  mecanismos  
biológicos).  

Stanley   Plotkin   y   Peter   Gilbert   han   propuesto   una   definición   revisada   para   los   correlatos   de   protección.   El  
concepto   central   es   que   "un   correlato   refleja   correlación   estadística   entre   un   marcador   inmunológico   y   la  
protección,  pero  no  implica  necesariamente  que  el  marcador  sea  la  causa  de  la  protección".  

Producción  y  mercado  de  vacunas  

Productores  de  vacunas  
En  los  países  desarrollados  hay  5  grandes  compañías  farmacéuticas  que  cuentan  con  el  80%  del  mercado  
de   las   vacunas.   La   mayoría   de   los   productores   de   vacunas   eran   históricamente   independientes   de   las  
grandes   compañías   farmacéuticas,   pero   las   necesidades   crecientes   de   capital   y   las   perspectivas   de  
desarrollo,   llevaron   a   una   fase   de   fusión   y   concentración   del   capital,   que   todavía   está   en   marcha.   Los  
mayores   productores   de   vacunas   son:   GlaxoSmithKline   (GSK)   y   su   división   GSK   Vaccines,   Sanofi   con   su  
división   de   vacunas   Sanofi   Pasteur,   Merck   &   Co   también   conocida   como   Merck   Sharp   &   Dohme   (MSD),  
Pfizer,  y  Seqirus.  Novartis  salió  del  negocio  de  las  vacunas  en  2013,  luego  de  vender  su  línea  de  producción  
de  vacunas  (salvo  influenza)  a  GSK,  y  su  línea  de  producción  de  vacunas  de  influenza  a  CSL  (Australia).  La  
división  de  influenza  de  CSL  se  conoce  como  Seqirus,  y  es  el  segundo  productor  más  grande  de  vacunas  
contra  influenza  luego  de  Sanofi  Pasteur.  
En  los  países  desarrollados,  el  negocio  de  las  vacunas  está  muy  consolidado  y  hay  poco  espacio  para  nuevos  
productores  de  vacunas,  debido  al  alto  costo  de  inversión  necesario.  En  países  emergentes,  esto  es  más  
fácil,  como  en  el  caso  de  Cuba  y  el  Instituto  Finlay,  Senegal  con  la  Fundación  del  Instituto  Pasteur  de  Dakar,  
India  y  China,  y  han  aparecido  nuevos  productores  de  vacunas  que  compiten  con  las  grandes  farmacéuticas  
por   una   parte   muy   pequeña   del   mercado.   También   hay   numerosos   productores   locales   que   están  
mejorando  sus  niveles  de  calidad,  y  están  comenzando  a  exportar  su  producción.  Los  productores  locales  
son  ayudados  por  algunos  de  sus  países,  en  un  intento  por  mantener  soberanía  en  el  abastecimiento  de  
vacunas   para   las   enfermedades   principales.   El   Instituto   de   Sueros   de   India   se   ha   convertido   en   el   5to  

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productor   de   dosis   de   vacunas   del   mundo.   Algunos   otros   laboratorios   locales   han   sido   adquiridos   por  
grandes  farmacéuticas  del  mundo  desarrollado.  
El   panorama   de   la   industria   de   vacunas   está   cambiando   a   gran   velocidad,   debido   a   los   productores   de  
vacunas  de  los  países  emergentes.  En  2001,  la  Global  Alliance  for  Vaccines  and  Immunization  (GAVI)  que  
suministra   vacunas   para   países   del   tercer   mundo,   adquiría   vacunas   de   un   solo   proveedor   de   países   del  
tercer   mundo   y   de   cuatro   del   primer   mundo.   En   2010   el   número   total   de   proveedores   pasó   a   ser   más   del  
doble,  y  más  de  la  mitad  son  de  países  emergentes.  
 
El  mercado  de  las  vacunas  y  los  anti-­‐vacunas  
La   vacunación   es   un   tratamiento   profiláctico   que   se   administra   a   individuos   sanos   para   protegerlos   de  
posibles  enfermedades.  Las  vacunas  son,  entonces,  muy  diferentes  de  los  medicamentos  que  se  utilizan  
para   tratar   individuos   enfermos,   y   esta   diferencia   afecta   drásticamente   la   forma   en   que   las   personas  
perciben  las  vacunas.  Las  personas  a  vacunarse  son  individuos  sanos,  y  reticentes  a  los  riesgos  relacionados  
a   la   vacunación,   especialmente   si   el   riesgo   de   contraer   la   enfermedad   es   bajo.   La   responsabilidad   de  
mantener   vacunada   a   la   población   recae   entonces   en   los   sistemas   de   salud   de   los   países   mediante  
esquemas   de   vacunación   obligatorios.   La   mayoría   de   las   vacunas   son   financiadas   por   gobiernos   o  
fundaciones  sin  fines  de  lucro,  por  lo  que  cada  vez  se  presiona  más  a  los  productores  de  vacunas  para  que  
bajen  el  costo  de  las  vacunas.  Esto  explica  por  qué  el  mercado  de  las  vacunas  es  pequeño  en  comparación  
al   de   los   productos   farmacológicos.   Para   las   grandes   corporaciones,   en   2009,   el   mercado   de   vacunas  
rondaba   los   29   mil   millones   de   euros,   mientras   que   el   de   los   productos   farmacológicos   era   de   790   mil  
millones   de   euros,   es   decir,   el   mercado   de   las   vacunas   es   entre   el   3   y   el   4   %   del   mercado   de   los  
farmacológicos.  En  2013,  el  mercado  de  las  vacunas  creció  un  10  a  15  %  frente  al  crecimiento  del  mercado  
de   los   farmacológicos   del   5   al   7   %.   Se   han   realizado   inversiones   significativas   para   el   mercado   de  
inmunoterapias   contra   cáncer   y   enfermedades   autoinmunes,   que   es   mucho   más   lucrativo   que   el   de   las  
vacunas.  Sin  embargo,  los  desafíos  biológicos  a  superar  para  ese  tipo  de  productos,  son  mucho  mayores  
que   para   los   de   las   vacunas   contra   agentes   infecciosos.   En   consecuencia,   no   se   puede   especular   con   la  
evolución  del  mercado  de  las  inmunoterapias.  
Hay  dos  grandes  mercados  para  las  vacunas:  El  mercado  público  es  para  las  vacunas  que  son  consideradas  
como   prioridad   por   los   sistemas   de   salud   de   los   distintos   países.   Los   estados   compran   directamente   las  
vacunas   a   las   compañías,   y   son   suministradas   gratis   a   la   población.   Incluye   las   vacunas   pediátricas  
obligatorias.   Para   los   productores   de   vacunas,   estos   mercados   implican   que   deben   competir   con   otras  
empresas,  lo  que  resulta  en  una  disminución  del  precio,  pero  si  logran  hacer  la  venta,  es  una  venta  de  gran  
volumen.  El  mercado  público  es  por  lejos  el  mayor  mercado  de  las  vacunas.  
El  mercado  privado  es  para  vacunas  que  no  son  consideradas  como  prioridad  por  los  sistemas  de  salud  de  
los  países,  y  no  son  administradas  gratis  a  la  población  ni  reembolsadas  por  los  seguros  de  salud.  Las  vacunas  
para  turistas  (o  por  viajes)  son  parte  de  este  mercado  privado.  Las  vacunas  de  este  mercado  pueden  ser  
vendidas  a  buen  precio,  pero  los  volúmenes  de  venta  son  bajos,  especialmente  si  en  el  sistema  de  salud  del  
país  se  ofrece  una  vacuna  similar.  
 
El  mercado  de  las  vacunas  también  se  puede  dividir  de  acuerdo  a  la  edad  de  los  individuos  a  ser  vacunados.  
Históricamente,  el  mercado  de  vacunas  era  dominado  por  las  vacunas  pediátricas,  con  pocas  vacunas  para  
adultos.   Una   vez   saturado   este   mercado,   se   empezaron   a   desarrollar   los   mercados   de   vacunas   para  
adolescentes,  adultos  y  adultos  mayores.  
 
Geográficamente,   los   mayores   mercados   en   términos   económicos   siguen   estando   en   EEUU   y   Europa,  
aunque   el   mercado   ya   está   saturado,   y   hay   una   tendencia   al   decrecimiento   debido   a   recortes   en   el  
presupuesto  de  salud.  El  hecho  de  que  las  enfermedades  prevenibles  por  vacunas  estén  casi  desaparecidas  
en  el  primer  mundo,  sumado  a  altos  niveles  de  educación,  y  el  aumento  del  individualismo,  han  alimentado  
el  escepticismo  hacia  las  vacunas,  e  incluso  generado  movimientos  "anti-­‐vacunas".  Por  esta  razón  ha  habido  
una  disminución  de  la  cobertura  de  niños  vacunados,  principalmente  contra  sarampión,  rubeola  y  paperas,  
resultando  en  brotes  de  nuevos  casos,  y  hasta  en  la  muerte  de  niños  en  esta  región  del  mundo  por  esas  

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enfermedades.  Las  vacunas  contra  HPV  que  fueron  aprobadas  hace  algunos  años,  también  han  presentado  
resistencia  en  la  población,  y  su  implementación  ha  sido  fuente  de  escándalos  y  numerosos  artículos  de  
prensa  con  testimonios  de  personas  del  movimiento  "anti-­‐vacunas"  con  conceptos  equivocados.  
Sin   embargo,   el   mercado   de   las   vacunas   aún   tiene   margen   de   crecimiento   en   los   países   subdesarrollados,  
donde  aún  mueren  niños  de  enfermedades  prevenibles  por  vacunas,  debido  a  malas  condiciones  sanitarias,  
y  a  falencias  en  políticas  de  salud,  política  en  general,  y  en  recursos  económicos  mal  distribuidos.  
Las   vacunas   son   productos   biológicos   más   complejos   de   producir   y   de   controlar   que   los   productos  
farmacéuticos   convencionales.   Como   consecuencia,   no   hay   "vacunas   genéricas"   como   sí   hay   fármacos  
genéricos.   Para   demostrar   que   las   vacunas   son   seguras   y   eficaces,   previo   a   su   aprobación,   y   también  
durante   todo   el   tiempo   que   la   vacuna   esté   en   uso,   deben   someterse   a   rigurosos   ensayos   clínicos   y   a  
farmacovigilancia.  
 
 
Desafíos  
 
Desafíos  en  la  investigación  en  vacunas  
La  investigación  es  necesaria,  no  solo  para  el  desarrollo  de  nuevas  vacunas,  sino  también  para  optimizar  las  
formas   de   administración.   El   desarrollo   de   jeringas   descartables   disminuyó   drásticamente   el   riesgo   de  
transmisión   de   infecciones   debido   a   la   vacunación,   lo   que   fue   un   gran   problema   antes   de   las   jeringas  
descartables,  principalmente  en  los  países  en  vías  de  desarrollo.  Sin  embargo,  sería  también  conveniente  
que  las  vacunas  que  hoy  deben  administrarse  por  vía  inyectable  (lo  que  requiere  personal  capacitado  para  
ello,  que  en  muchas  zonas  del  mundo  no  se  encuentra  disponible),  se  pudieran  administrar  por  una  vía  
alternativa.   En   este   sentido,   se   están   explorando   diferentes   métodos,   tales   como   parches   para   la   piel,  
micro-­‐agujas,  y  administración  por  vía  intranasal.  Otro  gran  aspecto  a  mejorar  en  las  vacunas,  es  intentar  
lograr  que  sean  más  termoestables,  lo  que  reduciría  o  eliminaría  la  necesidad  de  mantener  la  cadena  de  
frío   desde   su   producción,   transporte,   y   almacenamiento,   hasta   que   es   administrada   al   individuo.   Este  
aspecto  reduciría  en  gran  medida  el  costo  (económico)  de  las  vacunas,  logrando  que  sean  más  accesibles  a  
países  en  vías  de  desarrollo.  
 
Implementación  de  nuevas  vacunas  
Antes  de  la  introducción  de  una  nueva  vacuna  en  un  programa  nacional  de  inmunización,  se  deben  llevar  
adelante   una   serie   de   discusiones   respecto   al   costo-­‐beneficio   de   la   introducción   de   esa   nueva   vacuna,  
respecto  a  otras  necesidades  del  sistema  nacional  de  salud.  Una  vez  que  se  resuelve  la  implementación  de  
una  nueva  vacuna,  es  necesario  superar  los  siguientes  desafíos:  

 -­‐  Conseguir  suficiente  evidencia  para  que  quienes  toman  la  decisión,  puedan  hacerlo  de  forma  racional.  

-­‐    Lograr  buenas  formas  de  comunicación  a  la  sociedad,  para  lograr  que  ésta  entienda  la  importancia  de  la  
aplicación  de  la  nueva  vacuna,  y  la  acepte.  

-­‐  Lograr  los  medios  económicos  para  brindar  a  la  población  la  nueva  vacuna  de  forma  gratuita  y  universal.  

-­‐   Solucionar   aspectos   prácticos   relacionados   a   la   introducción   de   la   nueva   vacuna   en   el   programa   de  

vacunación  (tener  stock  suficiente,  buenas  condiciones  de  almacenamiento,  mantenimiento  de  la  cadena  
de  frío,  contar  con  personal  disponible  para  su  administración)  

Vaccine  hesitancy  &  anti-­‐vaxxers  

Como   se   mencionó   previamente,   el   surgimiento   de   corrientes   de   personas   anti-­‐vacunas   pone   en   riesgo   la  
aceptación  de  las  vacunas  por  parte  de  la  población,  haciendo  que  disminuya  la  cobertura  vacunal,  y  dando  
lugar  al  surgimiento  de  nuevos  brotes  de  enfermedades  que  estaban,  aunque  no  erradicadas,  controladas.  
Es  un  desafío  de  la  comunidad  científica  y  de  todo  el  personal  médico  y  de  salud  brindar  información  de  

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forma  responsable  y  respetuosa  para  que  todas  las  personas  entiendan  cómo  funcionan  las  vacunas  y  qué  
es  lo  que  ponen  en  riesgo  al  no  vacunarse,  que  no  solo  es  su  propia  vida,  sino  también  la  de  personas  que  
por  razones  inmunológicas  no  pueden  recibir  las  vacunas.  

Vacunas  Veterinarias  y  Salud  Pública  

Las  vacunas  veterinarias  son  importantes  para  la  salud  y  bienestar  animal,  para  la  producción  de  alimentos,  
y  para  la  salud  pública.  Son  un  método  costo-­‐efectivo  para  prevenir  enfermedades  en  los  animales,  así  como  
también   para   aumentar   la   eficiencia   en   la   producción   de   alimento,   y   reducir   las   zoonosis   y   enfermedades  
transmitidas   por   alimentos   a   las   personas.   Contar   con   vacunas   veterinarias   seguras   y   eficaces   es  
fundamental  para  la  sociedad  moderna.  Sin  prevenir  epizootias  en  animales  de  producción,  sería  imposible  
producir  proteína  animal  para  los  7mil  millones  de  habitantes  del  planeta.  Sin  vacunas  para  animales  de  
compañía,  (principalmente  la  vacuna  contra  la  rabia),  mucha  gente  no  tendría  mascotas,  y  no  tendría  la  
experiencia   del   vínculo   humano-­‐animal.   Sin   vacunas   efectivas,   zoonosis   tales   como   brucellosis   y  
leptospirosis  serían  mucho  más  prevalentes  hoy  en  día.    
El  hecho  de  que  tanta  gente  dependa  del  ganado  y  el  rubro  avícola  para  subsistir  y  como  fuente  de  alimento  
limita  las  opciones  de  políticas,  complica  decisiones  comerciales  a  nivel  local  y  global,  y  genera  sensibilidad  
política.  Es  inevitable  que  el  mundo  continúe  experimentando  la  emergencia  de  nuevas  enfermedades  para  
humanos   y   animales   en   las   próximas   décadas.   Este   desafío   da   cuenta   de   la   necesidad   de   que   las  
comunidades  médicas  veterinarias,  y  de  salud  pública,  trabajen  en  conjunto  a  nivel  local  e  internacional.  
Las   enfermedades   infecciosas   aún   siguen   siendo   un   gran   desafío   para   medicina   humana   y   veterinaria,   y   la  
interacción  e  interdependencia  entre  ambas  se  está  reconociendo  cada  vez  más  mediante  del  concepto  de  
"una   sola   salud"   ("one   health"   en   inglés).   Las   vacunas   veterinarias   basadas   en   patógenos   inactivados   o  
atenuados   convencionalmente   han   hecho   contribuciones   esenciales   manteniendo   humanos   y   animales  
sanos.    
 

Referencias:  

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Jishu  Shi1  VIRAL  IMMUNOLOGY  Volume  00,  Number  00,  2017  

Orchestrating  immune  responses:  How  size,  shape  and  rigidity  affect  the  immunogenicity  of  particulate  
vaccines.  Naomi  Benne,  Janine  van  Duijn,  Johan  Kuiper,  Wim  Jiskoot,  Bram  Sl¨utter.  To  appear  in:  Journal  
of  Controlled  Release.  2016.  Doi:  10.1016/j.jconrel.2016.05.033.  

Duration  of  Humoral  Immunity  to  Common  Viral  and  Vaccine  Antigens.  Ian  J.  Amanna,  Ph.D.,  Nichole  E.  
Carlson,  Ph.D.,  and  Mark  K.  Slifka,  Ph.D.  November  8,  2007.  N  Engl  J  Med  2007;  357:1903-­‐1915.  DOI:  
10.1056/NEJMoa066092.  

Vaccine  Adjuvants:  from  1920  to  2015  and  Beyond.  Vaccines  2015,  3,  320-­‐343;  
doi:10.3390/vaccines3020320.  

Vaccine  Potentiation  by  Combination  Adjuvants  Benoît  Levast  1,  Sunita  Awate  1,  Lorne  Babiuk  2,  George  
Mutwiri  1,3,  Volker  Gerdts  1,4  and  Sylvia  van  Drunen  Littel-­‐van  den  Hurk  1,5,*  Vaccines  2014,  2,  297-­‐322;  
doi:10.3390/vaccines2020297  

Pre-­‐training  module  9  "Basic  concepts  in  vaccinology"  for  the  Vaccinology  course  -­‐  Institute  Pasteur  2019.  

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 CBCC6  -­‐  Actividad  1:  La  vacunación  como  acto  comunitario  
Material  de  apoyo  
M.  Rivera,  A.  Mónaco  &  M.Moreno  -­‐  Setiembre  2020  
 
Veterinary  vaccines  and  their  importance  to  animal  health  and  public  health.  James  A.  Roth.  Procedia  in  
Vaccinology  5  (2011)  127  –  136.  Doi:  10.1016/j.provac.2011.10.009  

https://www.gub.uy/ministerio-­‐salud-­‐publica/comunicacion/publicaciones/vacunas  

John   TJ   &   Samuel   R   (2000).   Herd   immunity   and   herd   effect:   new   insights   and   definitions.   Eur   J   Epidem  
16(7):601-­‐6.    doi:  10.1023/a:1007626510002.  

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