NUTRICIN INFANTIL

PEDITRICA
(Acta Pediatr Esp. 2005; 63: 243-247)

Sntomas gua de las enfermedades lisosomales. Una orientacin para el pediatra general
P Sanjurjo Crespo1, L. Aldmiz-Echevarra1, A. Baldellou Vzquez2 .
1 Unidad de Metabolismo. Hospital de Cruces. Cruces-Baracaldo (Vizcaya). 2Unidad de Metabolismo. Hospital Miguel Servet. Zaragoza

Resumen
Las enfermedades lisosomales son un amplio grupo de entidades infrecuentes de manera aislada, que, a diferencia de otros grupos de enfermedades metablicas, suelen alterar el fenotipo a lo largo de su evolucin. Este hecho motiva que algunas de ellas puedan ser diagnosticadas por el pediatra de visu. Adems, la posibilidad reciente de terapia enzimtica de sustitucin hace que algunas tengan ya posibilidad de tratamiento, y otras, prximamente. Estas dos caractersticas conllevan la necesidad de que el pediatra conozca su sintomatologa y las caractersticas de los fenotipos para incrementar la sospecha diagnstica.

Abstract
Title: Symptoms indicative of lysosomal storage diseases: a guide for the general pediatrician. Lysosomal storage diseases comprise a broad group of rare diseases which, unlike other groups of metabolic disorders, tend to produce phenotypic changes over the course of time (facial dysmorphism and other skeletal abnormalities). This circumstance enables pediatricians to diagnose some of them on the basis of visual inspection. Moreover, the recent introduction of emzyme replacement therapy has made it possible to treat some of these diseases, and others will follow in the near future. Thus, since a high degree of clinical suspicion is the key to their diagnosis, the pediatrician must be familiar with the symptomatology and the most common phenotypic features associated with these metabolic disorders.

Palabras clave

Keywords
Lysosomal storage diseases, clinical diagnosis, enzyme replacement therapy

34

Enfermedades lisosomales, diagnstico clnico, terapia enzimtica sustitutoria

Introduccin
Las enfermedades lisosomales son un amplio grupo de entidades geneticohereditarias en las que existe una deficiencia de alguna enzima lisosomal o de ciertas protenas transportadoras de la membrana del lisosoma o del llamado trfico del aparato de Golgi. La consecuencia es que se genera un depsito intralisosomal de molculas complejas que desencadena graves y progresivas alteraciones orgnicas y funcionales de todos los rganos afectados (por ello, estn incluidas dentro del subgrupo metablico de las denominadas enfermedades de depsito o tesaurismosis). Tomadas de forma aislada, las diferentes enfermedades lisosomales son infrecuentes y rara vez el pediatra debe enfrentarse a su posible diagnstico. Sin embargo, en conjunto, constituyen, hoy en da, un problema sanitario a considerar, toda vez que son enfermedades infradiagnosticadas cuyos sntomas se inician en diferentes momentos de las etapas peditricas (desde la perinatal a la adolescencia) y que no estn incluidas en los programas de deteccin neonatal de las enfermedades metablicas; con mu-

cha frecuencia, la primera consulta es con el pediatra de atencin primaria. Bastantes de estas enfermedades se tratan actualmente con terapia enzimtica sustitutoria (TES) o trasplante de medula sea, como las enfermedades de Gaucher, Fabry o Hurler; otras de ellas se encuentran en fase avanzada de ensayos clnicos para TES: enfermedad de Hunter, mucopolisacaridosis VI, enfermedad de Pompe (glucogenosis tipo II). Por fin, podran tambin beneficiarse de terapia de reduccin del sustrato (TRS). A continuacin, se describen los sntomas gua (tabla 1) orientados al pediatra general para incrementar la sospecha diagnstica de las entidades tributarias, en la actualidad o en un futuro inmediato, de un tratamiento eficaz, que exige la necesidad de un diagnstico lo ms precoz posible.

Enfermedades lisosomales con tratamiento enzimtico sustitutivo

Enfermedad de Gaucher La enfermedad de Gaucher por dficit de betaglucocerebrosidasa es la ms frecuente de las enfermedades lisosomales;

Fecha de recepcin: 03/01/05. Fecha de aceptacin: 11/01/05.

243

Correspondencia: P. Sanjurjo Crespo. Unidad de Metabolismo. Hospital de Cruces. Cruces-Baracaldo. 48903 Vizcaya

Sntomas gua de las enfermedades lisosomales. Una orientacin para el pediatra general. P. Sanjurjo Crespo, et al.

TABLA 1

Sinopsis sintomatolgica
Enfermedad Gaucher tipo I Fabry infantil Hurler clsico Hunter clsico Maroteaux-Lamy clsico Pompe clsico Niemann-Pick Sntomas ms comunes Debut: 1 ao, visceromegalia intensa, afectacin sea (fmur en frasco Erlenmeyer). Sin alcance neurolgico Debut: 5 aos, acroparestesia, fiebre sin causa, angioqueratomas, opacidad corneal, ausencia de sudacin, intolerancia al calor Debut: 6 meses-2 aos: hernia, facies tosca (grgola), deformidades esquelticas, visceromegalia, opacidad corneal, retraso psicomotor Debut: 2-4 aos, afectacin en varones, fenotipo Hurler sin opacidades corneales Debut posible desde el nacimiento (macrocefalia, hernias y deformidad torcica). Fenotipo Hurler sin retraso psicomotor, valvulopata cardiaca Debut al nacimiento: miocardiopata hipertrfica refractaria al tratamiento. Ecocardiograma con QRS gigantes, PR corto y ST deprimido. Hipotona generalizada Organomegalia, destacando la esplenomegalia progresiva

TABLA 2

Clasificacin clnica de la enfermedad de Gaucher

Manifestaciones Edad de inicio Dao neurolgico Megalia visceral Alteracin cutnea Afectacin sea Valvulopata Supervivencia Tipo 1 >1 ao Ausente Grave Ausente Grave Ausente 60 aos Tipo 2 <1 ao Grave Grave Constante Leve Ausente 2 aos Tipo 3a 3-12 aos Grave Leve Ausente Leve Ausente 30-40 aos Tipo 3b <5 aos Leve Grave Ausente Grave Ausente 15-20 aos Tipo 3c 2-20 aos Leve Leve Ausente Leve Grave 15-20 aos

sus manifestaciones clnicas suponen una importante problemtica sanitaria para todos los estamentos implicados en su cuidado; asimismo, es la primera enfermedad de este tipo para la cual han resultado efectivos los intentos teraputicos realizados a distintos niveles. Caracterstica peculiar del Gaucher es la existencia de formas clnicas con afectacin neurolgica o neuronopticas, y con otras sin afectacin neurolgica; de tal modo que determinados pacientes nunca presentan afectacin del sistema nervioso central y viceversa1, 2. Manifestaciones clnicas Atendiendo a criterios exclusivamente clnicos basados en la presencia o no de afectacin del sistema nervioso central, la enfermedad de Gaucher se divide en tres subtipos. El tipo 1 o no neuronoptico, el tipo 2 o forma aguda neuronoptica de presentacin precoz, y el tipo 3 o forma neuronoptica subaguda, que suele ser dividida en otros subgrupos en funcin de la clnica de los pacientes (tabla 2). El tipo 1 tiene una gran variedad clnica, con existencia de pacientes asintomticos que son detectados por estudio familiar y pacientes en los que la enfermedad debuta en los primeros meses de vida con hepatosplenomegalia, anemia y retraso del desarrollo ponderostatural. En general, las caractersticas clnicas de la enfermedad traducen la acumulacin del material no degradado en las clulas del sistema mononuclear fagoc-

tico, y por ello, pueden afectar a cualquier rgano que contenga elementos de este sistema. El hgado y especialmente el bazo son las vsceras ms afectadas, y los sntomas clnicos vienen definidos por el aumento de volumen y la progresiva disfuncin que se instaura como consecuencia de la fibrosis visceral: hiperesplenismo con trombocitopenia y alteraciones de algunos factores de la coagulacin, hipertensin portal, fibrosis heptica y disfuncin metablica heptica generalizada. Las manifestaciones seas son las ms frecuentes despus de las viscerales; en algunos pacientes son los primeros sntomas de la enfermedad. La acumulacin celular provoca infiltracin medular de clulas de Gaucher y fibrosis pericelular que contribuye al desarrollo de anemia, leucopenia y trombopenia, osteopenia con fracturas patolgicas, osteosclerosis por calcificacin distrfica de medula sea necrtica, crisis seas con dolor agudo por infarto seo, dolor crnico, y fallos en la remodelacin sea con desarrollo de la tpica deformidad femoral en Erlenmeyer. La infiltracin celular pulmonar se traduce en hipertensin pulmonar, fibrosis intersticial e hipertrofia del ventrculo derecho cardiaco. Las formas neuronopticas de la enfermedad de Gaucher (tipos 2 y 3), adems de compartir con el tipo 1 la sintomatologa derivada de la infiltracin sea y visceral por las clulas

35

244

(Acta Pediatr Esp. 2005; 63: 243-247)

de Gaucher, se caracterizan por una variada, pero sistemtica, afectacin neurolgica de los pacientes. La forma tipo 2, conocida como neurolgica aguda infantil, tiene un debut precoz en los primeros meses de vida, una evolucin rpidamente progresiva y una secuencia de acontecimientos caracterstica. Hacia los tres meses de edad, se instaura de un modo simultneo una importante esplenohepatomegalia y un cuadro de regresin psicomotriz, parlisis oculomotora, retroflexin cervical, espasticidad con afectacin piramidal y afectacin bulbar. Adems, como consecuencia de la masiva infiltracin de alveolos y capilares pulmonares, se produce una fibrosis e hipertensin pulmonar que se traduce en forma de infiltrado reticular visible en casi todos los casos al examen radiolgico en edades muy precoces de la vida. Junto a estos sntomas neurolgicos y viscerales, la enfermedad de Gaucher tipo 2 presenta unas manifestaciones dermatolgicas que, en los casos ms llamativos, adopta la forma de recin nacido colodin o de ictiosis congnita, pero que, incluso en los nios aparentemente asintomticos, el examen bioqumico y estructural de la piel pone en evidencia un desequilibrio lipoideo y una alteracin de la capa crnea, que, junto con el examen del ADN y la actividad enzimtica residual, permiten la exacta catalogacin de la forma de enfermedad. El deterioro de los pacientes es muy rpido, y la supervivencia media de los nios afectados es de alrededor de 2 aos. La forma tipo 3 presenta, por el contrario, una gran variabilidad en relacin con el momento de inicio de la enfermedad, la expresin clnica y la gravedad de las manifestaciones. El subtipo A tiene un inicio tardo, una moderada afectacin visceral, pero una grave afectacin neurolgica que le conduce al fallecimiento en la tercera dcada de la vida. El subtipo B tiene un debut ms precoz, escasas manifestaciones neurolgicas (oftalmopleja supranuclear horizontal) y una grave afectacin visceral y sea que conduce al paciente a la muerte al final de la infancia o la adolescencia. El subtipo C se caracteriza por la presencia de una apraxia oculomotora no progresiva y una calcificacin valvular mitroartica que precisa correccin quirrgica y que puede conducir a la muerte sbita por fallo cardiaco. Enfermedad de Anderson-Fabry Se hereda ligada al cromosoma X. Por tanto, y en general, el varn presenta formas clnicas ms graves de la enfermedad; sin embargo, la anulacin funcional aleatoria de un cromosoma X en la mujer (fenmeno de lionizacin) hace que las mujeres puedan no slo ser portadoras, sino tambin padecedoras de formas incluso graves. El estudio del rbol familiar ante un caso ndice es una importante fuente de nuevos diagnsticos3. El defecto molecular consiste en un trastorno del catabolismo de los glicosfingolpidos por un dficit de la enzima alfagalactosidasa A, que origina una acumulacin principalmente subendotelial de esfingolpidos metabolizados de manera parcial, cuyo representante mayoritario es la trihexosil-ceramida

(globsido Gb3); esto da lugar a una enfermedad cronicoprogresiva de carcter multisistmico. Aunque el comienzo clnico de la enfermedad de Fabry suele situarse en la segunda dcada de la vida, e incluso ms tarde, los primeros sntomas de la entidad, especialmente en varones, pueden adelantarse hacia los cinco aos de edad. Por tanto, el diagnstico muy precoz de la enfermedad va a depender del conocimiento por parte de los pediatras, dermatlogos, oftalmlogos e internistas del tipo de sntomas que presentan inicialmente los pacientes ms jvenes; entre ellos, cabe destacar: acroparestesias, sensaciones quemantes; episodios de fiebre muy elevada de corta duracin; angiectasias vasculares/angioqueratoma; sntomas oculares, como opacidades en crnea y cristalino, y tambin crnea verticilata (como la observada en pacientes en tratamiento con amiodarona); ausencia de sudor; y ms raramente: diarrea, calambres abdominales posprandiales, vrtigo y prdida auditiva. Con posterioridad y a partir de la adolescencia, comienzan los sntomas clsicos de afectacin multiorgnica de la enfermedad4: proteinuria/tendencia a la insuficiencia renal crnica, hipertrofia ventricular izquierda, afectacin neurolgica (crisis de isquemia transitoria, ataxia e ictus). Hacia los 12 aos de vida, puede observarse una facies particular acromegaloide con engrosamiento de labios y pliegues nasolabiales. Hasta finales de la pasada dcada, las medidas teraputicas existentes para estos enfermos se limitaban a un tratamiento puramente sintomtico. A partir del ao 2001, se cont con la posibilidad del tratamiento enzimtico sustitutivo y se comprob que la mejora se relaciona tanto con la disminucin de la sintomatologa clnica y de los depsitos tisulares de Gb3, como con la calidad de vida de los pacientes. Enfermedad de Hurler Esta enfermedad se expresa en tres fenotipos diferentes que, de mayor a menor afectacin (figura 1) son: Hurler, Hurler-Scheie y Scheie. En el fenotipo Hurler (el ms grave), los sntomas se inician en el periodo neonatal con la presencia de hernia umbilical o inguinal5. Entre el segundo semestre y el segundo ao, pueden ya detectarse facies peculiar (rasgos toscos, cejas muy pobladas, macroglosia y frente prominente, que recuerda a las grgolas de las catedrales gticas: gargolismo), hepatosplenomegalia y afectacin osteoarticular (disostosis mltiple y rigidez articular). Los pacientes desarrollan tambin problemas otorrinolaringolgicos graves (gran hipertrofia adenoidea que puede generar episodios de apnea obstructiva, rinitis hipersecretora y otitis). El retraso psicomotor es, en general, importante y progresivo, agravado por la hipoacusia, que origina graves problemas en el lenguaje. Las opacidades corneales comienzan hacia el ao de vida (figura 2). Si no se instaura tratamiento, el fallecimiento suele suceder en torno a los 10 aos de vida. En el fenotipo Hurler-Scheie (de gravedad intermedia), los sntomas son parecidos al de Hurler, pero ms mitigados y de comienzo ms tardo (primera dcada de vida). No existe retraso psicomotor y los enfermos sobreviven hasta la poca adulta6.

36

245

Sntomas gua de las enfermedades lisosomales. Una orientacin para el pediatra general. P. Sanjurjo Crespo, et al.

Figura 2. Mucopolisacaridosis. Opacidad corneal

Cedida por Genzyme

Existe una variante grave y otra ms leve de la enfermedad. En la grave, el fenotipo es parecido al del Hurler, pero sin la presencia de opacidades corneales. Los sntomas se hacen evidentes entre el segundo y cuarto ao de vida: fenotipo hurleroide (rasgos faciales toscos, talla baja, abdomen prominente, rigidez articular, deformidades esquelticas). Existe tambin retraso psicomotor. Como sntomas ms inhabituales destacan la degeneracin retiniana y las alteraciones gastrointestinales (episodios diarreicos y seudobstruccin intestinal). En ausencia de tratamiento, los pacientes fallecen hacia la segunda dcada de vida por complicaciones cardiorrespiratorias. La forma ms leve debuta de forma ms tarda y con sntomas similares, pero ms atenuados; no existe retraso mental8. Son frecuentes la sordera y el sndrome del tnel carpiano; tambin desarrollan sndrome cervical de compresin medular. Mucopolisacaridosis tipo VI En la tambin denominada enfermedad de Maroteaux-Lamy, como en el Hunter, se han descrito formas graves (clsica) y leves de la enfermedad9. La forma clsica es tambin hurleroide, pero sin retraso psicomotor. Puede debutar desde el nacimiento con presencia de macrocefalia, deformidad torcica o hernias (figura 3). Los rasgos faciales no suelen ser tan toscos como en el Hurler pero la opacidad corneal es frecuente. El crecimiento no se altera hasta los 6 aos de vida. Existe afectacin valvular cardiaca y las alteraciones esquelticas son similares al Hurler pero especialmente intensas en la pelvis, con hipoplasia acetabular y alas iliacas pequeas. Sin tratamiento, los enfermos desarrollan sndrome de compresin medular cervical y fallecen hacia la segunda dcada de vida10. Glucogenosis tipo II: enfermedad de Pompe La forma clsica o infantil se inicia en el periodo neonatal (incluso en el nacimiento)11. Los primeros sntomas pueden ser dificultades en la alimentacin, pero, pronto, se aprecia disnea y cianosis como sntomas iniciales de una miocardiopata hipertrfica que origina una insuficiencia cardiaca de carcter

Cedida por el Dr. Pitz

37

Figura 1. Fenotipo de enfermedad de Hurler grave

El fenotipo Sheie es la forma leve y sus sntomas se centran en la rigidez articular, la opacidad corneal y la valvulopata artica. El desarrollo psicomotor es normal y los pacientes alcanzan una talla normal. No suelen diagnosticarse hasta la segunda dcada de vida, aunque los sntomas pueden detectarse a partir de los 5 aos.

Enfermedades lisosomales con posibilidad de tratamiento enzimtico en un futuro prximo

Enfermedad de Hunter Al igual que la enfermedad de Fabry, esta entidad se transmite ligada al cromosoma X, por tanto, pueden existir antecedentes familiares por va materna7. Esto, adems de ser una pista diagnstica, hace necesaria la realizacin de un rbol familiar completo, que, como en el caso del Fabry, es la fuente de nuevos diagnsticos. Como resultado de este tipo de transmisin hereditaria, los varones son los fundamentalmente afectados.

246

(Acta Pediatr Esp. 2005; 63: 243-247)

El pediatra general debe participar en el diagnstico de estas enfermedades conociendo sus sntomas de debut clnico y la historia natural clnica de la enfermedad a lo largo de las diferentes etapas peditricas. Ante la ms leve sospecha diagnstica (p. ej., presencia de unos sntomas y ausencia de otros, y dudas sobre el fenotipo), consultar con el experto en enfermedades metablicas correspondiente del centro terciario.

Bibliografa
1. Mistry PK. Genotype/phenotype correlations in Gauchers disease. Lancet. 1995; 346: 982-983. 2. Beutler E. Gaucher disease. Curr Opin Hematol. 1997; 4: 19-23. 3. Aquino L, Prez M, Garca C, Gonzlez A, Daz A, Coll MJ. Analysis of family trees in Fabrys disease. 14-2.nd International Symposium on Lysosomal Storage Diseases. Cannes Abril 2002, A3. 4. MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 60 obligate carrier females. J Med Genet. 2001; 38: 769-775. 5. Roubicek M, Gehler J, Spranger J. The clinical spectrum of a-Liduronidasa deficiency. Am J Med Genet. 1985; 20: 471-478. 6. Kaibara N, Eguchi M, Takaghisi K. Hurler-scheie phenotype: a report of two pairs of inbred shibs. Hum Genet. 1979; 53: 37-41. 7. Wraith JE. The mucopolysaccaridosis: a clinical review and guide to management. Arch Dis Child. 1995; 72: 263-267. 8. Tsukazi S, Matsuo N, Nagai T, Osano M, Orii T. An unussualy mild variant of Hunters syndrome in a 14 year boy: normal growth and development. Acta Paediat Scand. 1987; 76: 844-846. 9. Jin WD, Jackson CE, Desnik RJ, Schuman EH. Mucopolysaccharidosis type VI: identification of three mutation in the arylsulfatase B gene of patients of the severe and mild phenotypes provides molecular evidence for genetic heterogeneity. Am J Hum Genet. 1992; 50: 795-800. 10. Young R, Kleinman J, Ojemann RG, Kolodny E, Davis K, Halperin J, et al. Compressive myelopathy in Maroteaux-Lamy syndrome: clinical and pathology findings. Ann Naurol. 1980; 8: 336-340. 11. Moses SW. Muscle glycogenosis. J Inher Met Dis. 1990; 13: 452465. 12. Hirchhorn R and Reuser AJJ. Glycogen storage disease type II: Acid a-glucosidase (acid maltase) deficiency. En: Scriver, ed. 2001. McGraw Hill; 3: 389-3.420.

Cedida por el Dr. E. Arnold

Figura 3. Disostosis mltiple

38

intratable12. Existe cardiomegalia con ecocardiograma especficamente alterado (complejos QRS gigantes, PR corto y depresin ST), y hepatomegalia como expresin de la insuficiencia cardiaca. El fracaso funcional del msculo esqueltico origina hipotona generalizada, debilidad muscular y macroglosia (aspecto de mueca de trapo). Fallecen en torno al segundo ao de vida. La forma juvenil se caracteriza por retraso motor, hipotona y debilidad muscular que afecta, preferentemente, al tronco y a la cintura. La alteracin de los msculos respiratorios es precoz y la muerte se produce por fallo respiratorio en ausencia de miocardiopata. La forma adulta muy poco frecuente en Europa se inicia entre la segunda y cuarta dcada de vida y cursa como una miopata lentamente progresiva. La muerte se desencadena por fallo respiratorio.

Conclusiones
Las enfermedades lisosomales, en su conjunto, constituyen un problema de inters sanitario, ya que estn bastante infradiagnosticadas, teniendo muchas de ellas tratamiento.

247