ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES Jorge Correale Las enfermedades que afectan la mielina constituyen una significativa proporcién de las afecciones neurolégicas que comprometen a adultos jévenes. Estas pueden producirse por destruccién de la vaina de mielina normalmente formada (enfermedades mielinoclésticas 0 des- mielinizantes), por defectos metabélicos que producen destruccién de una vaina de mielina formada en forma anémala, o bien por una falla en la formacién de mielina El cuadro 5-1 presenta una clasificacién tenta- tiva de las afecciones de la mielina. En el pre- sente capitulo se hard referencia tinicamente a las afecciones de probable causa autoinmunita- ria, El resto serd tratado con mayor detalle en los capftulos correspondientes. ESCLEROSIS MULTIPLE La esclerosis mtiltiple (EM) es la enfermedad desmielinizante de probable etiologfa autoinmu- nitaria més frecuente y mejor caracterizada en cuanto a sus aspectos clinicos y fisiopatolégicos. De forma tal, resulta un modelo ideal para el estudio de este grupo de afecciones. Epidemiologia Exisien claras diferencias en la distribucién geogrifica de Ia EM. La enfermedad es de rara incidencia en regiones tropicales y aumenta su incidencia en latitudes altas al norte y, probable- mente, al sur del Ecuador. En los Estados Unidos la prevalencia por debajo del paralelo 37 es informada como de 35,5 por cien mil y, por encima de él, es de 68,8 por cien mil habitantes. Un gradiente similar norte-sur se ha informado en paises europeos occidentales. Una serie de estudios ha demostrado que en los Estados Unidos las personas de raza negra desarrollan con menor frecuencia EM comparado con indi- viduos de raza blanca, Sin embargo, ambas razas muestran un gradiente similar norie-sur, lo cual indica la importancia de factores ambientale: ‘Ademis de las diferencias en latitudes, otras evi- dencias sustentan la posibilidad de que factores ambientales sean los que generan EM, Segtin esto se ha postulado la existencia de epidemias de EM en las islas Feroe. Kurtzke y Hyllested hallaron una incidencia mucho mayor que la esperada en la regién, que se manifests como tres brotes de exiensién decreciente entre 1943 y 1973. Aunque la exacta causa de estas epidemias no ha sido determinada, una explicacién postu- lada fue la ocupacién de estas islas por tropas briténicas durante la Segunda Guerra Mundial. Los estudios migratorios han permitido esta- blecer que probablemente el riesgo de adquirir EM se determina alrededor de la pubertad. Los individuos que migran de areas de alto riesgo a reas de bajo riesgo reducen las probabilidades de desarrollar EM cuando se las compara con el riesgo de contraer la enfermedad en su lugar de nacimiento. Por el contrario, la migracién desde reas de bajo riesgo hacia dreas de alto riesgo aumenta las probabilidades de adquirir EM. La edad critica de migracién parece oscilar alrede- dor de los 15 afios. La EM es habitualmente una enfermedad esporddica. Sin embargo, distintas investigacio- nes han demostrado la presencia de casos fami- liares. BI diagndstico de EM puede ser verifica- doen el 21% al 31% de gemelos monocigéticos. en oposicién a sélo 3,3-4,7% en gemelos dicigs- licos del mismo sexo. La tasa de riesgo familiar y los estudios de concordancia en mellizos des- cartan un modelo de herencia mendeliana. El riesgo de desarrollar la enfermedad en una per- sona que posee un hermano o padre con EM es de 3-49, sustancialmente mayor que el riesgo observado en la poblacién general, el cual es de alrededor de 0,1%. Estudios posteriores en her- manos adoptados y medios hermanos demostra- ron que el incremento del riesgo familiar es totalmente atribuible a factores genéticos més que a factores ambientales. Los estudios pobla- cionales han identificado los genes del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) o genes vecinos como estructuras genéticas asociadas al desarrollo de EM. Actualmente existe acuerdo en gue los genes que codifican el antigeno HLA- DR se encuentran asociados con EM. Sin embargo, no todos Ios pacientes con EM com- parten el mismo HLA-DR y, por lo tanto, la pre-Cuadro 5-1. Clasificacion de las afecciones de Ja mielina Por probable causa autoinmunitaria Esclerosis maltiple Neuromielitis 6ptica o enfermedad de Devic Esclerosis cerebral difusa o enfermedad de Schilder Esclerosis concéntrica o enfermedad de Balé Encefalitis aguda diseminada — después de infecciones virales como sarampién, paperas, rubéola, varicela 0 gripe — después de ta administracién de vacunas antirrabica o antivariélica Leucoencefalitis aguda 0 subaguda hemorrigica necrosanie Infecciosas Leucoencefalitis multifocal progresiva Téxicas y metabslicas Into: n por monéxida de earbono Déficit de vitamina B,, Intoxicacién por mercuriales Ambliopfa alcohol/tabaco Mielindlisis pontina central indrome de Marchiafava-Bignami Hipoxia Rad Vasculares Enfermedad de Binswanger Trastornos hereditarios del metabolismo de ta mielina Adrenoleucodistrofia Leucodistrofia metacromatica Enfermedad de Krabbe Enfermedad de Alexander Enfermedad de Canavan Enfermedad de Pelizaus-Merzbacher Enfermedad de Tay-Sachs Enfermedad de Niemann-Pick Gangliosidosis GM3 sencia de un HLA-DR particular no es suficien- te ni esencial para el desarrollo de la enferme- dad. Diferentes estudios han demostrado la aso- ciacién de HLA-DR2 en pacientes caucisicos, HLA-DR4 en pacientes de Cerdefia y Jordanii y de HLA-DR6 en pacientes japoneses. El epi- topo teconocido como DR2 serolégicamente esté representado por diferentes haplotipos. El haplotipo mas precisamente relacionado con EM es definido de manera més especifica como DRIS5, DQ6 en la nomenclatura serolégica, Dw2 por métodos celulares. y DRBI*1501, DQAI*0102, DQBI*0602 por téenicas de DNA. Con la excepcién de CMH, la investiga- cién de otros genes que contribuyan a explicar la susceptibilidad para desarrollar EM ha arrojado resultados mayoritariamente negativos. Entre todos los estudios genéticos realizados en EM, se destacan tres levados a cabo casi simultdnea- mente por grupos en Canadd, Estados Unidos y el Reino Unido. Si bien cada estudio identifies un grupo de regiones genémicas diferentes, todos ellos coincidieron en sefialar el locus 6p21.3. que contiene los genes del sistema CMH. Este hallazgo resulta significative debido a la naturaleza autoinmunitaria de la EM. Entre todos los estudios, se identificaron mas de 60 regiones potencialmente involucradas en la sus- ceptibilidad ala EM, lo que concuerda con la visin de que EM es una enfermedad de origen poligénico. Alrededor de dos tercios de los casos de EM tienen su inicio entre los 20 y los 40 afios, y la incidencia es de dos a tres veces mayor en muje- res que en hombres. Etiopatogenia Los datos epidemioldgicos previos sustentan Ia posibilidad de asociar EM con algdn factor ambiental que ejercio su influencia durante la infancia y que, tras afios de latencia, desencade- na la enfermedad o contribuye a ella. Tres hipétesis han sido postuladas con el fin de explicar la etiopatogenia de EM: a) existencia de una infecci6n viral persistente: b) presencia de un proceso autoinmunitario con pérdida de la tolerancia hacia antigenos de la mielina, y c) presencia de un fenémeno de mimetismo mole- cular entre antigenos virales y proteinas de la mielina, A pesar de que numerosas evidencias indirectas favorecen la hipstesis de la existencia de una causa viral como responsable del inicio de la enfermedad, hasta el presente no se ha ais- lado ningiin virus de tejidos de la totalidad de pacientes con EM. Por otra parte, algunos agen- tes virales postulados en el inicio como causan- tes de la enfermedad han sido aislados en indivi- duos que no padecfan EM. De la misma forma se ha fracasado en la posibilidad de desarrollarun modelo experimental viral de la enfermedad. Si en realidad ocurre una infeccién viral del sis- tema nervioso central (SNC) durante la infancia, luego, durante la pubertad o la edad adulta algvin otro factor secundario deberia desencadenar 1a enfermedad 0 bien exacerbarla. Existe un con- senso generalizado acerca de que este mecani mo secundario probablemente se halle represen- tado por una reaccién autoinmunitaria que ataca algunos de los componentes proteicos de la mie- lina. Diferentes observaciones apoyan esta posi- bilidad: 1) Las caracterfsticas anatomopatol6gi- cas de las lesiones desmielinizantes. En ellas es posible observar: la presencia de infiltrados inflamatorios perivasculares, linfocitos y macré- fagos activados, complemento unido a los macréfagos, fagocitosis de fragmentos de micli- na, expresién del complejo mayor de histocom- patibilidad clase IT en astrocitos y células endo- teliales, existencia de células plasmiticas y, finalmente, presencia de linfocitos T 6 asocia- dos con protefnas de esirés en las lesiones créni- . 2) La similitud de las lesiones observadas en EM y las que se evidencian en encefalomielitis posvaccinales y encefalitis alérgica experimen- tal, un modelo animal de EM. 3) La presencia en estos pacientes de anomalfas tanto en poblaciones linfocitarias T como en las inmunoglobulinas. 4) EI incremento en la actividad de la enfermedad en pacientes que han recibido interfern-y (IFN- y. 5) La existencia de una base (background) inmunogenética en los pacientes que presentan EM. 6) Algunas observaciones de la evoluci6n natural de [a enfermedad verificadas en otras afecciones autoinmunitarias: a) predominancia femenina; b) existencia de un curso con exacer- baciones y remisiones, y c) modificaciones de la gravedad de la enfermedad durante el curso del embarazo y el puerperio. Las evidencias presentadas con anterioridad permiten postular el siguiente modelo fisiopato- génico: se acepta que linfocitos T potencialmen- ic autoagresivos espectficos contra antigenos de 1a mielina existen normalmente en el sistema inmunitario. Estas células han escapado de mecanismos de control timicos como, por ejem- plo, la delecién clonal. El primer evento en la patogenia de EM es la activacién de estas célu- las autorreactivas fuera del SNC, ya sea especi- ficamente, a través de mecanismos de mimetis mo molecular como consecuencia de infeccio- nes, 0 bien en forma no especifica a través de mecanismos mediados por citocinas o bien otros linfocitos T. Como consecuencia de la activa- cidn, los linfocitos T adquieren la capacidad de expandirse clonalmente, de producir diferentes citocinas ¢ incrementar la expresién de molécu- las de adhesién en su superficie. Esta ultima alternativa permite a los linfocitos T adherirse a Jas células endoteliales que expresan los contra- rreceptores adecuados, atravesar el espacio peri- vascular y alcanzar asi el SNC. Los linfocitos T que alcanzan el SNC reconocen el antigeno especifico unido al complejo mayor de histo- compatibilidad presente en astrocitos 0 células de la microglia, y son de esta manera reactiva- das. Este fendmeno de reactivacién lleva impli- cita la produccién de diferentes citocinas y mediadores inflamatorios como prostaglandi- nas, radicales libres u dxido nitrico. La secrecién de ciertas citocinas durante el curso de EM se halla implicada tanto en la induccion como en la regulaci6n de la enferme- dad. Diversas evideneias sugieren que IL-2, IFN-y y TNF-o/B pueden mediar respnestas inflamatorias y el dafto tisular observado en EM. Contrariamente, las citocinas IL-4, IL-10 y TGF-B se asocian con una inhibicién de la res- puesta inmune en el SNC. La secreci6n de estas sustancias puede provenir de linfocitos CD4+ que hayan ingresado en cl SNC desde la perife- ria después de la activaci6n especifica, asf como de células reclutadas en forma secundaria, 0 bien de células residentes gliales. De manera adicional, los linfocitos CD4+ pueden contribuir a la activacidn de linfocitos B y consiguiente- mente a la produccién de anticuerpos contra diferentes componentes de la mielina. Diferentes estudios han demostrado que los macréfagos no s6lo producen desmielinizacién a través de mecanismos de fagocitosis de la mie- lina, sino también a través de la liberacién de complemento y mediadores inflamatorios como citocinas, metabolitos t6xicos del oxigeno y cicosanoides. Estos factores pueden a su vez estimular otras células y contribuir al dafio tisu- lar local, por lo que afectan tanto Ia mielina como los oligodendrocitos ¢ incrementan la per- meabilidad de la barrera hematoencefélica, lo que permite el influjo de mayor ntimero de célu- Jas y ampliar asf la reacci6n inflamatoria. {Cuadles son los mecanismos por los cuales los fendmenos inmunolégicos y, consiguientemente Jas manifestaciones clinicas, pueden limitarse en EM? Existen sustanciales evidencias que sugie- ren que durante la fase de recuperacién en EM existe un incremento en la secrecién de citocinas antiinflamatorias: IL-10 y TGF-B. Adems se ha sugerido que la apoptosis local de los linfocitos T es un importante factor en ¢l confinamiento de la respuesta inmunolégica. Recientes estudios han provisto clara eviden- cia de la existencia de degeneracién y wansec- cin axonal en lesiones de EM. Esta destrucciénaxonal puede resultar como consecuencia de: a) un ataque autoinmunitario similar al que experi- menta la mielina;.b) pérdida de factores neuro- tréficos producidos por células productoras de mielina, 0 c) un incremento t6xico de las con- centraciones de calcio dentro del axén. El dafio axonal puede asociarse con degeneracién retré- grada del soma neuronal y explicar la disabili- dad neurologica irreversible observada en algu- nos pacientes con EM, en particular durante la fase secundaria progresiva de la enfermedad (véase Tuego). El compromiso axonal comienza a presentarse de manera temprana y puede alcanzar un umbral por encima del cual la reser- va funcional del sistema nervioso se encuentra agotada. Asi, la enfermedad presenta dos fases evolutivas: una primera fase inflamatoria en la cual, a pesar de existir pérdida axonal en las lesiones, ésta no necesariamente determina défi. cits neurolégicos debido a la remarcable capaci dad de compensacién con la que cuenta el siste- ma nervioso en esta etapa, y una segunda fase neurodegenerativa en la cual el dafio axonal y la pérdida neuronal son extensos y responsables de discapacidades irreversibles (fig. 5-1). E! principal efecto fisiolégico del fendmeno de desmielinizacién es ta limitacién de la conduc- cién saltatoria del impulso eléctrico desde un nodo de Ranvier (donde los canales de Na* se hallan concentrados) al nodo siguiente. Dicha limitaci6n en la transmisién del impulso nervioso puede manifestarse ya sea como un decremen- to en la velocidad dé conduccién, una falla para transmitir potenciales de accién a altas frecuen- Cias 0 bien por un bloqueo total de la conducci6n. También pueden observarse otras alteraciones de la conduccién del impulso nervioso en las fibras desmielinizadas. Por ejemplo, la genera- ci6n de potenciales de accién ectépicos, o bien la existencia de excitaciones fibra-fibra andmalas (transmisién efética). Las fibras desmielinizadas también son capaces de reflejar ciertos impulsos que colisionan con estimulos ortodrémicos y, en consecuencia, abolir el desplazamiento normal del impulso nervioso. Esta serie de defectos en la tansmisién del impulso nervioso median la mayoria de las anomalias clinicas observadas en enfermedades desmielinizantes, Cuadro clinico Los sintomas y signos en EM son extremad: mente variables pero en general reflejan el com- promiso de aquellas partes del SNC que se encuentran altamente mielinizadas. En su estadio inicial suelen observarse adorme- cimiento o pérdida de fuerza en uno o mas miem- bros en alrededor de la mitad de los pacientes. La presencia de parestesias en los miembros 0 alre- dedor del tronco puede asociarse con torpeza motora de una o ambas piernas o bien con para- paresia y ataxia. La flexi6n del cuello en este estadio puede desencadenar una sensacién de electricidad que se propaga a lo largo de la columna vertebral de los hombros. Este fend- meno es conocido como signo de Lhermitte. Sin embargo, las formas de presentacién mas fre- cuentes se encuentran representadas por: neuri- tis 6ptica, mielitis transversa, ataxia cerebelosa y oftalmoplejfa internuclear. Neuritis dptica En alrededor del 25% de los casos la forma inicial de manifestaci6n de la enfermedad es la neuritis Optica. Representa la forma mis comtin de compromiso de la via visual. En el inicio se presenta como un sindrome agudo 0 subagudo unilateral caracterizado por dolor en el ojo que se acentiia con los movimientos, el cual es segui- do por una pérdida de la agudeza visual (escoto- ma), que afecta sobre todo la visién central. De forma caracterfstica el sindrome evoluciona en término de horas 0 dfas, con pérdida parcial 0 total de la visidn. En alrededor del 50% de los pacientes es posible observar cuadros de papili- tis y, en un ntimero significativo, la presencia de discromatopsias, En ocasiones el examen del fondo de ojo puede ser normal al inicio del cua- dro. Con posterioridad el disco éptico se torna palido como consecuencia de la pérdida axonal y gliosis. El examen campimétrico revela la pre- sencia de un escotoma central 0 cecocentral. Pacientes con neuritis éptica suelen presentar un defecto aferente pupilar (pupila de Marcus Gunn). Aproximadamente un tercio de los pacientes alcanzan una recuperacién total de la visidn; por lo general, la mejoria comienza a manifestarse alrededor de dos semanas tras el inicio de los sintomas y puede continuar duran- te varios meses. Mas de la mitad de los pacien- tes que desarrollan neuritis éptica en algunos casos desarrollardn otros signos de EM. Mielitis transversa aguda Desde el punto de vista clinico, la afeccién se caracteriza por una répida aparicién (horas o dfas) de paraparesia, nivel sensitivo en el tronco, com- sfinteriano y signos piramidales bilate-Inflamacion Umbral (EDSS 4-4,5) Pérdida axonal / Mt {1 15 Brotes y remisiones | [Atos Progresiva Secundaria Fig. 5-1. La etiopatogenia de la esclerosis multiple (EM) presenta dos fases evolutivas. La primera de ellas es predominantemente inflamatoria y la segunda es degenerativa. En la fase de brotes y remi- siones predomina el proceso inflamatorio, representado en la resonancia magnética (RM) por mul- tiples lesiones en las secuencias T2 y FLAIR. Si bien la pérdida axonal se inicia en una etapa tem- prana de la enfermedad, su manifestacién clinica con irreversibilidad de los sintomas y signos sdlo es evidente cuando se pasa un determinado umbral, més alld del cual los mecanismos de compen- sacién son ineficientes. En esta fase es posible observar una marcada atrofia en los estudios por ima- genes. Las flechas del grafico representan exacerbaciones de la enfermedad, algunas de ellas son subelinicas y tienen sélo expresién radiolégica. Las exacerbaciones son frecuentes en la fase de brotes y remisiones, y disminuyen en numero en la forma progresiva secundaria, rales. La enfermedad puede presentarse como un trastorno monoffsico 0 bien como un proceso cr6nico durante la evolucién de la EM. Un pro- blema especial esta representado por a apari- cin de cuadros de mielitis recurrentes con una localizacién unifocal, sin otras manifestaciones de desmielinizacién. Estos casos, segtin algunos autores, representan formas recurrentes de EM medular sin diseminacién, que podrian homolo- garse a cuadros de neuritis éptica recurrentes que permanecen limitados al nervio 6ptico. Con menor frecuencia, la enfermedad se suele iniciar con cuadros de inestabilidad en la marcha asociados con nistagmo. Estos cuadros de nis- tagmo, ataxia y espasticidad con frecuencia reflejan un compromiso simultaneo cerebeloso y del tracto corticoespinal. En muchas ocasiones, la ataxia cerebelosa expresa la presencia de Jesiones del tegmento mesencefilico y de las vias dentorribricas. A veces, la ataxia cerebelo- sa se combina con ataxia sensitiva dada por compromiso del cord6n posterior medular. La presencia de diplopia a menudo representa otra forma de inicio de la enfermedad. El com- promiso del fasciculo longitudinal medial se expresa fundamentalmente como una paresia del recto interno en la mirada lateral asociada con nistagmo del ojo abductor. En EM con frecuen- ia este compromiso es bilateral, de forma tal que la presencia de oftalmoplejia internuclear bilateral en un adulto joven es altamente suges- tiva de EM. En ocasiones, la combinacién del cuadro de oftalmoplejia internuclear con paresia en la mirada horizontal del otro lado constituye el conocido sindrome del “uno y medio”. Con menor frecuencia se puede observar otros sinto- mas y signos que sugieren compromiso del tron- co encefélico, como anestesia facial, neuralgia del trigémino, vértigo o trastornos auditivos. Sintomas que expresan compromiso vesical, como incontinencia o urgencia miccional. sue- len presentarse en pacientes que presentan afec- tacién medular. La presencia de retencién urina- ria es menos frecuente. Algunos pacientes pueden presentar sinto- mas paroxisticos, atribuibles principalmente a lesiones del tronco encefilico o de la médula espinal. Generalmente son intensos, duransegundos a minutos y son estereotipados; entre los més frecuentes se encuentran espasmos t6nicos, neuralgia del trigémino, ataxia episd- dica y diplopia. A menudo es posible reconocer también trastornos de conducta representados fundamentalmente por depresién, labilidad emocional y alteraciones cognitivas. Con suma frecuencia los pacientes con EM refieren fatiga que limita sustancialmente sus actividades de la vida cotidiana, El curso clinico de la EM puede adoptar dife- rentes patrones. Si bien la enfermedad se carac- teriza por una gran variedad de signos y sinto- mas, en ocasiones el inicio del cuadro es mono- sintomético, con un patrén de desmielinizacién anatémicamente restringido; esta forma inicial de presentacién se conoce como sindrome des- mielinizante aislado (SDA; véase fig. 5-2A). Estas lesiones pueden afectar el nervio dptico, el tronco encefalico, la médula espinal 0 las vias largas ascendentes y descendentes, y preceder en afios el desarrollo de un proceso desmielini- zante mas extenso. En pacientes menores de 40 afios, la forma mas comin de presentacién se halla representada por un cuadro de exacerba- ciones y remisiones. Al principio, los pacientes comienzan con un cuadro agudo 0 subagudo focal. De modo tipico el cuadro evoluciona en el término de 24 a 72 horas; se estabiliza y final- mente mejora de manera esponténea. Estos sin- tomas y signos son seguidos meses 0 afios mas tarde por nuevos sintomas y signos focales, los cuales pueden remitir nuevamente en forma parcial o total. Los pacientes pueden presentar recurrencia de los viejos sintomas y signos 0 bien nuevas manifestaciones de la enfermedad. Esta forma clinica es conocida como forma de brotes y remisiones (fig. 5-2B). En otros casos, la enfermedad se presenta como un cuadro cré- nico progresivo desde el inicio de los sintomas (forma clinica progresiva primaria; fig. 5-2C). Aproximadamente el 50% de los pacientes que comienzan su enfermedad como una forma de exacerbaciones y remisiones, después de 10-15 aifos de evolucién ingresan en una fase de lenta y creciente progresién atribuible a la pérdida axonal. Esta forma clinica se conoce como pro- gresiva secundaria (fig. 5-2D). Un tltimo patron evolutivo de la enfermedad se halla representado por la progresién de la enferme- dad desde el inicio, sobre el cual se sobreimpo- nen exacerbaciones agudas, con total recupera- cidn o sin ella. Los periodos entre recaidas se hallan representados por episodios de progre- sién continua. Esta tiltima forma clinica es conocida como forma progresiva recurrente (fig. 5-2E), Estudios complementarios ancia magnética EI uso de la resonancia magnética (RM) ha cambiado sustancialmente el enfoque diag- néstico del paciente con EM en los tltimos afios y se ha transformado en el estudio com- plementario de eleccién como ayuda para el diagnéstico de esta enfermedad. Las lesiones desmielinizantes (llamadas cominmente pla- cas) suelen ubicarse en la regidn periventricu- lar, cuerpo calloso, centro semioval y region yuxtacortical, La apariencia tipica de las placas es ovoide, dirigidas en angulo recto al cuerpo calloso como si se irradiaran desde él. Las pla- cas aparecen hiperintensas en las secuencias T2, FLAIR y de densidad proténica, e hipoin- tensas en T1 (fig. 5-3A-C). El mayor impacto de la RM ha sido en el diag- néstico. Pacientes con EM clinicamente definida presentan lesiones de sustancia blanca en el 90% de los casos. No obstante, debe considerarse que otras enticaces que afectan el SNC también pue- den producir imagenes similares (isquemias. lupus, vasculitis, sarcoidosis, infeccién por HTL-D. Esto es de particular importancia en la patologia isquémica, por lo tanto los criterios diagnésticos para RM en EM deben ser conside- rados con menor fiabilidad después de los 50 afos. En pacientes con tres 0 mas lesiones, la existencia de lesiones periventriculares y en la fosa posterior, y mayores de 5 mm, son elementos altamente sugestivos de EM. De manera similar puede comprometerse 1a médula espinal, un 60% de las lesiones se localizan en la médula cervical y se visualizan mds fiicilmente utilizan- do la secuencia STIR (fig. 5-3D). La administra- cidn intravenosa de gadolinio se ha utilizado para evaluar la actividad de las placas. La acu- mulacién de. gadolinio en placas de desmiclini- zacién se asocia con inflamacién aguda durante el curso de EM. El refuerzo puede persistir hasta ocho semanas (fig. 5-3E). La cuantificacién de la atrofia cerebral o espinal da una valoracién adicional capaz de ponderar el grado de destruc- cin tisular resultante durante el curso de EM (fig. 5-3F). Diferentes estudios han mostrado gue en la EM hay una disminucién del volumen de la médula espinal, del cerebelo, del cuerpo calloso y de las areas periventriculares. La extensién de las anormalidades evaluadas por RM no necesariamente se relaciona con el grado de discapacidad clinica. Pacientes con gran discapacidad pueden presentar un escaso8 6 b e = 3 3 3 AMM Dols HL A Se ee Tarp Trenpo Tempo a a A os i i 3 : : : 4 : i i lf] i SaaS Spee = Sindrome sete Brotes y remisiones Primaria progresiva Secundaria progresiva Progresiva reourrente Fig. 5-2. Diferentes formas evolutivas de EM. numero de lesiones y, por el contrario, pacientes con gran nimero de Iesiones pueden presentar sintomas poco importantes. La actividad de la enfermedad en RM es 5 a 10 veces mayor que Ja reconocida clinicamente. El uso de espectroscopia en los estudios de RM permite obtener informacién adicional sobre diferentes componentes metabélicos como N-acetil_aspartato (NAA), creatinina fosfato (Cr), colina (C) y acido lactico (LA: fig. $-4A). Lesiones crénicas presentan una disminucin del cociente NAA/Cr. Esta disminucidn en el cociente implica una pérdida neuronal o axonal. En lesiones agudas es comiin observar un incre- mento en los niveles de C como elemento mar- cador del incremento de recambio de membranaFig. 5-3. RM en pacientes con EM. A. Imagen sagital en T2 en la que se muestran lesiones desmie- linizantes que comprometen la regién paraventricular, el cuerpo calloso y el area calloso-septal. B. Lesiones desmielinizantes periventriculares y yuxtacorticales con edema perilesional mostradas en un corte axial en T2. C. Imagen axial en T1, las flechas sefalan la presencia de lesiones hipointen- 888 (agujeros negros), las cuales representan pérdida axonal. D. Corte sagital en el que se observa una lesion desmielinizante que compromete la médula cervical. E. Imagen axial en T1 que muestra lesiones desmielinizantes multiples que refuerzan después de la administracién de gadolinio. F. Imagen coronal en secuencia FLAIR que muestra la presencia de lesiones desmielinizantes supra tentoriales ¢ infratentoriales, asi como una marcada atrofia de! parénquima encefélico. (Cortesia del doctor Francisco Meli)(fig. 5-4B). El uso de estos pardmetros bioqui- micos favorece una mejor interpretacién de la evolucién de las lesiones en EM y permite obje- tivar alteraciones metabélicas en aquellos pocos casos en los cuales los estudios evaluados en T2 6 densidad proténica son normales. Potenciales evacados La utilizaci6n de estudios neurofisiolégicos en EM tiene por objetivos: a) confirmar la existen- cia de sfntomas que no se manifiestan por hallazgos objetivos durante el examen fisico y b) evidenciar lesiones clinicamente silentes, las cuales pueden proveer evidencias de disemina- cin espacial de la enfermedad. Los potenciales evocados auditivos, visuales y somatosensitivos se utilizan para demostrar la presencia de lesio- nes subclinicas o bien proveer evidencias objeti- vas sobre sintomas subjetivos. El potencial evo- cado visual es el més titil, las alteraciones que con mayor frecuencia se observan son retardo en la onda P100 y diferencias interoculares en las latencias. Los potenciales evocados auditivos de tronco pueden poner de manifiesto lesiones asin- tomaticas del tronco encefiélico. Las alteraciones més caracteristicas se hallan representadas por una disminucién en la amplitud de la onda V y un aumento de la latencia entre las ondas III y V. Los potenciales evocados somatosensitivos se utilizan para demostrar compromiso subclinico de las vias sensitivas o para ratificar sintomas sensitivos referidos por los pacientes. Las com- paraciones entre las amplitudes y latencias de las diferentes ondas ayudan a determinar los niveles anatémicos de disrupcién de la via somatosensi- tiva. Examen de LCR El exémen de LCR ha tenido un importante papel en el diagndstico de EM durante muchos afios. Nuevas técnicas de electroforesis han incrementado la sensibilidad pero no la especifi- cidad para valorar anomalias en las diferentes fracciones proteicas del LCR. Las proteinas y las células pueden estar ligeramente elevadas, valores mayores de 50 células/mm? 0 protein: mayores a 100 mg/dL alejan la sospecha diag- néstica de EM. Sin lugar a dudas, los cambios mis representativos se hallan expresados por las alteraciones inmunolégicas. La proporcién de IgG se halla incrementada en un porcentaje mayor del 12% del total de proteinas en alrede- dor del 66% de los pacientes. Otro elemento de diagnéstico importante es el fndice de IgG, el cual expresa la sintesis intratecal de IgG: valores mayores de 0,7 indican la probabilidad de EM La separacién de las inmunoglobulinas utilizan- do métodos electroforéticos permite objetivar en B Fig. 5-4. A. Espectroscopia observada en la sustancia blanca normal. B. Espectroscopia observada en una lesién desmielizante. Obsérvense el descenso de NAA (dafio axonal) y el incramento del pico de CO que sugieren un componente inflamatorio actual y un increment del recambio de membra- na. (Cortesia de los doctores Francisco Meli y Carlos Romero).el LCR bandas que no son observables en el suero. Estas bandas reciben el nombre de bandas oligoclonales y representan una expresin cual tativa de un incremento de inmunoglobulinas intratecales (fig. 5-5). Se estima que alrededor del 90% de los pacientes con EM presentan ban- das oligoclonales y alteraciones en el indice de IgG. Sin embargo, las bandas oligoclonales pue- den observarse también en otras patologias, como lupus, sindrome de Guillain-Barré, vaseu- litis, infeecién por HIV 0 neuroborreliosis. La determinacién de cadenas « livianas libres en LCR y el incremento en el cociente de cadenas libres «/A han sido considerados elementos diag- nésticos relativamente espectficos para EM por algunos autores. La alteracién en la determina- cidn de la proteia basica de miefina en el LCR se puede observar en otras patologias diferentes de la EM, por lo cual en la actualidad se la con- sidera una prueba diagnéstica de poca utilidad. Diagndstico El diagnéstico de EM se basa fundamental- mente en la anamnesis de la enfermedad y el examen fisico, apoyados por métodos de labora- torio y radiolégicos apropiados. La historia y el examen fisico pueden proveer datos sobre la diseminacién de la enfermedad tanto temporal- mente como espacialmente dentro del SNC. El diagnéstico clfnico de EM requiere: * Signos neurolégicos objetivos en el examen neurolégico. * Diseminacion en el tiempo: dos o mas episo- dios de al menos 24 horas de duracién y sepa- rados por 30 dfas, © bien progresién de sinto- mas y signos durante al menos 30 dias. © Diseminacion en espacio: compromiso de dos 0 mas regiones anatémicas no contiguas, ‘ Fig. 5-5. Estudio de bandas oligocionales en suero y LGR. La flecha indica una serie de ban- das que se localizan en el LCR y estan ausentes en suero, lo cual implica produccién intratecal de inmunoglobulinas. ¢ Exclusién de otras causas que puedan justificar el cuadro clinico del paciente. Se establecieron diferentes criterios con el fin de asegurar un diagnéstico mas fidedigno de la enfermedad. Hasta 1983 se basaron sdlo en aspectos clinicos; sin embargo, en 1983 Poser y cols. establecieron criterios diagnésticos en los cuales incluyeron estudios radioldgicos, neurofi- siolégicos y de LCR, en aquellos casos en los cuales los hallazgos clinicos no podfan demos- trar una clara diseminacién en tiempo y espacio. Con el advenimiento de los estudios de RM, los ctitetios de Poser fueron cambiados por los actua- les criterios de McDonald (cuadro 5-2). La incorporacién de estudios de RM en estos crite- rios ha permitido mejorar Ia identificacién de diseminacin en tiempo y espacio, particular- mente en pacientes que han presentado un solo episodio clinico, De manera adicional, estos cri- terios han permitido una definicién més clara de las formas primarias progresivas. Es importante identificar en pacientes con un tnico episodio desmielinizante (sindrome desmielinizante ais- lado, SDA) su riesgo de conversién a EM defi- nida (desarrollo de un segundo episodio desmic- linizante). Se dice que este riesgo es alto cuando se comprueban: © Miiltiples lesiones en la RM (> 4). © Bandas oligoclonales en el LCR. * Sintomatologia multifocal de inicio, Algunas evidencias detectadas en pacientes con EM deben indicar precaucién en el diagnds tico, entre ellas deben mencionarse: a) ausent de signos objetivos en el examen fisico; b) curso progresivo en menores de 35 ajios; c) ausencia de trastornos oculares; d) enfermedad localize da; e) ausencia de compromiso sensitive o esfin- teriano en algtin momento de Ia evolucién del cuadro, y f) examen de LCR normal. Con frecuencia se presentan dificultades diag- nésticas cuando la enfermedad se manifiesta de forma aguda como primer ataque, 0 bien en aquellos casos de inicio insidioso y lentamente progresivos, sobre todo con manifestaciones medulares. El cuadro 5-3 resume los principales diagnésticos diferenciales de EM. Tratamiento EI tratamiento de la EM comprende cuatro aspectos diferentes: a) tratamiento de los sinto- mas, b) tratamiento de las exacerbaciones, ¢) tra- iamiento especifico y d) tratamiento kinésico.Cuadro 5- . Criterios diagndsticos de McDonald y cols. ENE Niimero de episodios Presentacién clinica Datos adicionales necesarios para el diagnéstico de EM Dos o mas ataques con evidencia clinica objetiva de dos o més lesiones No se requieren datos adicionales FF Dos o mas ataques con evidenci: ca objetiva de una lesin * Diseminacién en espacio demostrada por RM ° ® Dos lesiones en RM + LCR positivo* ° © Esperar un nuevo ataque en otro sitio Uno r Uno rc Un ataque con evidencia eliniea objetiva de dos o mds lesiones © Diseminacién en tiempo demostrada por RM ° © Segundo ataque clinico Un ataque, evidencia clinica objetiva de una lesién (sindrome desmielinizante aislado) * Diseminacién en espacio demostrada por RM ° © Dos lesiones demostradas por RM + LCR positive y © Diseminacién en tiempo demostrada por RM ° # Segundo ataque clinico ProgresiGn desde el inicio X Progresién insidiosa de un déficit neurol6gico sugestivo de EM © LCR positive y © Diseminacién en espacio demostrada por RM o # Alteraciones del PEV® asociado con al cuatro lesiones en la RM x © Diseminacién en tiempo demostrada por RM menos ° # Progresién clinica continua durante un afio 2) LOR positive: demostracién de bandas oligeclonales incremento del indice de !9G. ) Potencial evocado anormal representado por un aumento de las latoncias de la onda P1009,Cuadro 5-3. Principales diagndsticos diferen- ciales de la EM Afeceiones clinicamente similares a la EM pero con hallazgos diferentes en la RM Granulomatosis de Wegener Enfermedad de Whipple Malformacién de Arnold Chiari Lesién compresiva medular ‘Tumor intracraneal Deficit de vitamina B,, Afecciones similares a la EM en sus manifesta- ciones clinicas y en los estudios por imagenes Infeceién por HIV Enfermedad vascular cerebral Ataxia espinocerebelosa Encefalopatia mitocondrial CADASIL Afecciones similares a la EM en sus manifesta- ciones clinicas, los estudios por imégenes y el LCR Vasculitis Enfermedad de Behcet Enfermedad de Lyme Sarcoidosis, Infeccisn por HTLV-1 Amaurosis congénita de Leber Encefalitis aguda diseminada Tratamiento de los sintomas La mayorfa de las personas con EM tienen mail- Liples sintomas que interactian en forma comple- |. que pueden cambiar a Io largo del tiempo y que producen un gran impacto en la calidad de vida. Hasta ahora ningdn tratamiento especifico ha logrado curar la enfermedad. Es por eso que uno de los pilares fundamentals en el tratamien- to de la EM es el manejo sintomatico. Los sintomas en la EM pueden dividirse en primarios, que son los causados directamente por desmielinizacin dentro del cerebro y de la médula espinal. Cuando no son tratados de manera adecuada, éstos pueden producir com- plicaciones Hamadas sintomas secundarios, por ejemplo contracturas, escaras u osteoporosis Los sfntomas terciarios son las consecuencias sociales y psicolégicas de los primarios y secun- darios, como depresién, problemas laborales y de relacién, y problemas maritale: Debido a esto, el manejo de los sintomas debe ser multidisciplinario e individnalizado para per- mitir una mejor funcionalidad y mejorar la cali- dad de vida. En el tratamiento sintomatico far macolégico debe considerarse: a) iniciar el trata- miento con un solo farmaco, titulando la dosis; b) mejorar la funcionalidad mas que un sfntoma © signo aislado, y c) cambiar de férmaco sélo tras haber utilizado la dosis maxima tolerada. Espasticidad: la espasticidad afecta aproxi- madamente hasta un 75% de pacientes con EM. Puede ser s6lo una molestia o causar discapac: dad severa con complicaciones secundarias que generan morbilidad y mortalidad. Por ejemplo, la espasticidad puede producir fibrosis muscu- lar, contractura, escaras, sepsis y muerte También puede producir dolor, menor movili- dad, empeoramiento de la calidad de vida, ais- lamiento y depresién. En el paciente postrado, puede interferir con Ia higiene y el autocuidado, A la inversa, cuando el aumento del tono per- mite el soporte de peso corporal puede facilitar la bipedestacion y la marcha. El tratamiento no farmacol6gico incluye la resolucién de estfmu- Jos nociceptivos, como las infecciones urinarias, tileeras por dectibito, bolo fecal 0 trombosis venosa profunda. Desde el punto de vista farma- colégico, el baclofeno ha demostrado ser titil en el control de la espasticidad y de los espasmos dolorosos. La dosis inicial es de 10-20 mg/dia y se deberd titular hasta que se determine el punto de maximo beneficio. La dosis efectiva usual es de 30-80 mg/dfa. El uso de tizanidina con dosis iniciales de 2-4 mg/dfa, con posterior titulacién hasta alcanzar dosis 6ptimas, también puede ser itil. Pacientes con espasmos nocturnos pueden beneficiarse con el uso de diazepam nocturne en dosis de 2-10 mg, Para pacientes en quienes falla el uso de farmacos orales y Ia espasticidad es severa, se justifica considerar el uso de una bomba de infusiGn de baclofeno inteatecal. Temblor: el clonazepam es el Farmaco de mayor utilidad, se comienza con una dosis de I- 1,5 mg/difa y se va incrementando gradualmente la dosis hasta que los efectos sedativos lo permi- tan. La isoniazida en dosis de 900- 1.200 mg/dia ha demostrado ser eficaz en algunos estudios. El propranolol o la primidona producen s6lo un efecto modesto Alteraciones vesicales: cuando la falla para contener orina se debe a hiperreflexia del miiscu- lo detrusor, el uso de bloqueantes de los recep- tores muscarinicos como propantelina, oxibuti- nina o tolterodina pueden abolir la incontinen- cia, En aquellos pacientes que refieren alia fre~ cuencia miccional nocturna, el uso de desmo- presina, por su accién antidiurética, ha mejoradoel tiempo de suefto y disminuido los episodios de enuresis. En casos de arreflexia o hipocon- tractilidad del detrusor, el trastorno en el vaciado vesical conduce al aumento del residuo posmic- cional, infecciones urinarias, litiasis, incontinen- cia de orina por rebosamiento y eventual urone- frosis. La miccién horaria o en dos tiempos, la administraci6n de alfabloqueantes (tamsulosina, terazosina 0 doxazosina) 0 miorrelajantes (baclofeno, diazepam, dantrolene), no suelen ser eficaces para asegurar el correcto vaciado vesi- cal, por lo que el cateterismo intermitente resul- ta el procedimiento de eleccién. En casos de disinergia del misculo detrusor, la asociacién de anticolinérgicos y cateterismo intermitente permite un manejo adecuado, Fatiga: la fatiga es el sfntoma més comiin en la EM. Entre el 75% y el 95% de las personas con esta enfermedad refieren padecerla y es con- siderada por mas del 50% de ellos como el peor sintoma de Ia enfermedad. La fatiga se describe con frecuencia como una sensacién de cansan- cio extremo, falta de energfa o sentirse exhausto. Ademés del interferén-B, otras medicaciones pueden producir fatiga, como los agentes anties- pisticos, los antidepresivos triciclicos, las ben- zodiazepinas y los anticonvulsivos. La fatiga debe ser distinguida de la depresién, a pesar de que en forma no infrecuente estos dos sintomas coexisten y se agravan mutuamente. El abordaje de la fatiga y su manejo efectivo debe- ran considerar: a) identificar las causas que pue- den producirla o empeorarla (enfermedades con- comitantes, drogas, depresién, alteraciones del suefio) y su tratamiento una vez identificadas; b) educacién acerca de estrategias para un adecua- do manejo de la energia; c) favorecer y estimu- lar la realizacién de ejercicio acrdbico adecuado a cada paciente, y d) manejo farmacolégico: pueden utilizarse diferentes farmacos como amantadina (100-300 mg/dia), modafinilo (200- 400 mg/dfa) 0 aspirina (1.300 mg/dfa). La utili- zacién de 4-aminopiridina en dosis de 10-40 me/dia puede resultar otra alternativa, en espe- cial en pacientes que presentan este sintoma aso- ciado con altas temperaturas. Dolor: los pacientes con EM experimentan una amplia gama de sindromes dolorosos, que pueden durar desde unos segundos hasta mas de tun mes o incrementar su duracién con la edad 0 con la progresi6n de la enfermedad. El dolor es més prevalente de lo que en el pasado se pensa- ba y se presenta en mas del 64 % de los pacien- tes con EM en algiin estadio de la enfermedad. El dolor facial es a veces indistinguible de la neuralgia de trigémino y suele presentarse en el 3% de los pacientes con EM. En ocasiones el dolor puede manifestarse en la cintura pélvica 0 en los hombros, y reviste carécter lancinante. El dolor sucle responder al uso de carbamazepina, y en casos de refractariedad a carbamazepina se utiliza gabapentina, pregabalina 0 misoprostol. La presencia de disestesias dolorosas puede res- ponder al tratamiento con antidepresivos tricfcli- cos, como amitriptilina, nortriptilina y la clomi- pramina. Tratamiento de las exacerbaciones El uso de metilprednisolona intravenosa ha reemplazado a la utilizacién de ACTH o predni- sona oral en el tratamiento de las exacerbacio- nes. Mas del 85% de los pacientes con formas clinicas de exacerbaciones y remisiones mani- fiestan buena respuesta al uso de metilpredniso- lona intravenosa (1 g/dia durante 3 a 5 dfas) durante el curso de nuevos ataques. La adminis- tracién de metilprednisolona intravenosa es seguida por la administracién de prednisona oral 60-80 mg/dfa, con disminucién paulatina de Ia dosis durante un perfodo de 20 a 30 dias. Las exacerbaciones leves, sobre todo sensitivas, no deben recibir tratamiento, salvo que interfieran con la calidad de vida de los pacientes. Por otra parte debe tenerse en cuenta que los esteroides s6lo acortan la duracidn del episodio, pero no tienen impacto sobre el prondstico de la enfer- medad en el largo plazo. Tratamiento especifico Recientemente una serie de nuevos farmacos han sido desarrollados para el tratamiento espe- cffico de la EM. Este grupo de agentes terapéu- ticos ineluyen: interferén-B 1a de aplicacién intramuscular, interferén-B 1a de aplicacién sub- cutdnea, interferén-B 1b, acetato de glatiramer, mitoxantrona y natalizumab. Tratamiento de pacientes con SDA; el uso de interferén-B a y f Ib en este grupo de enfer- mos ha permitido disminuir en aproximadamen- te un 50% el desarrollo de un segundo episodio desmielinizante. ‘Tratamiento de las formas de brotes y remi- siones: el uso de los diferentes interferones y de acetato de glatiramer permite disminuir en un 30% a un 35% la presentacion de nuevas exa- cerbaciones. Los datos actuales no permiten concluir claramente si existe disminucién en la progresién del déficit neurolégico: sin embargo, en el caso de los interferones existen claras evi- dencias de que el fenémeno de desmielinizaciéndemostrable por RM se halla reducido. La mito- xantrona es un agente antineoplisico que ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de las formas agresivas de EM con brotes y remisiones y en formas secundarias progresivas. Sin embar- go, su uso se halla limitado por su cardiotoxici- dad y su potencial induccién de leucemias. Natalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea el pasaje de linfocitos T activados desde la periferia hacia el SNC. Su eficacia ha duplicado la observada con otros agentes terapéuticos, pero su uso se ha asociado al desarrollo de leucoencefalopatia multifocal progresiva, motivo por el cual actualmente se esta revaluando su seguridad. s formas secundarias pro- se ha demostrado que el uso de inter- ferén-B 1b es eficaz en pacientes con esta forma clinica que presentan exacerbaciones agregad: sobre el curso de la enfermedad. La utilizacién de mitoxantrona en ciclos trimestrales asociado a metilprednisolona representa otra alternativa de tratamiento. Drogas como ciclofosfamida, metrotexato 0 azatioprima han sido utilizadas en diferentes esquemas de tratamiento, con benefi- cios modestos en algunos pacientes. Sin embar- 20, los significativos efectos adversos de es drogas pueden limitar su uso. ‘Tratamiento de las formas primarias pro- gresivas: no existen en la actualidad tratamien- tos especificos para esta forma clinica de la enfermedad Tratamiento ki El tratamiento kingsico se debe asociar a otras alternativas de tratamiento con dos objetivos fundamentales: a) lograr la independencia fun- cional del paciente y b) evitar complicaciones secundarias como anquilosis, aumento de la espasticidad 0 formacién de. calcificaciones heterot6picas. Una especial consideracién es que el calor y la fatiga pueden limitar el trata- miento kinésico de estos pacientes, por lo cual Jos planes de rehabilitaci6n deberén ser adecua- dos a cada individuo en funcién de sus aptitudes fisicas, Pronéstico E] prondstico concierne fundamentalmente a la calidad de vida y futura discapacidad. Después de 15 afios de evolucién se considera que el 20% de los pacientes estard limitado a permanecer en cama; el 20% tendré la necesidad de utilizar asistencia para deambular y el 60% tendré un déficit minimo a moderado. Es muy probable que un tercio de los pacientes desarro- len su vida sin discapacidad, s6lo con episodios de sintomas transitorios. NEUROMIELITIS OPTICA El término neuromielitis éptica (NMO) o enfermedad de Devic describe un cuadro clit camente definido por la coexistencia de neuritis Optica y mielitis (fig. 5-6). Si bien frecuente- mente fue clasificada como una forma severa de EM, nuestro conocimiento actual permite defi- nirla como una entidad separada con diferentes hallazgos histopatolégicos, distinta respuesta al tratamiento y pronéstico més grave. Estudios recientes han demostrado que NMO se asocia con un anticuerpo conocido como NMO-IgG, el cual reconoce acuioporina-4, un canal de agua localizado en astrocitos. Este anticuerpo posee un 76% de sensibilidad y 94% de especificidad en el diagnéstico de NMO. Estudios histopato~ lgicos en tejidos de autopsia han permitido determinar que en individuos con NMO existe un importante infiltrado de polimorfonucleares y eosin6filos, asociados a depdsitos de IgG y com- plemento en areas de desmielinizaci6n y alrede- dor de vasos que demuestran manifiesta hialini- zacion. Estos hallazgos condicionan la existen- cia de extensas dreas hemorrégicas con destruc- cidn necrética de sustancias blanca y gris. La enfermedad afecta predominantemente a mujeres (80-90% de los casos) con una edad de inicio alrededor de los 40 afios. Frecuentemente suele asociarse con otras enfermedades autoin- munitarias como lupus eritematoso sistémico, sindrome de Sjégren o enfermedad mixta del tejido conectivo, asi como con enfermedades infecciosas como tuberculosis. Es mas frecuente en asiaticos 0 caucdsicos con ancestros asidticos 0 africanos. En el 25% de los casos ocurre con un curso monofasico, definido por la aparicién simulténea de neuritis éptica unilateral o bilate- ral y un episodio de mielitis, los cuales se extien- den en el tiempo durante varios afios. Sin embar- go, la mayoria de los pacientes experimentan un curso en el cual episodios de neuritis éptica o mielitis se presentan en forma recurrente en el término de meses 0 ajios. El cuadro 5-4 resume los criterios diagnésticos actuales de NMO. Si bien tradicionalmente se exclufan del diagndésti- co de NMO aquellos pacientes que experimenta- ban lesiones del SNC fuera del nervio éptico y Ja médula espinal, este concepio actualmente no es valido, y lesiones encefilicas en las éreas de. A. Extensa lesién desmielinizante de mas de tres segmentos ubicada en la médula cervical de una paciente con NMO. B. Imagen coronal que muestra una marcada inflamacién en el nervio Sptico de una paciente con NMO. C. La misma imagen observada en B se muestra en un corte axial focalizado en la érbita. (Cortesia de los doctores Marcela Fiol y Carlos Romero). distribucién de los canales de acuoporina-4 han sido recientemente descriptas. El cuadro 5-5 resume las diferencias entre NMO y EM, El tratamiento de las exacerbaciones incluye el uso de esteroides endovenosos, 1.000 mg/dia de metilprednisolona durante tes a cinco dias, seguidos por descenso gradual de prednisona oral. En los casos en los cuales los pacientes son refractarios al uso de esteroides se sugiere el uso de plasmaféresis. El uso de azatioprina (2-3 ma/kg/dia) sola o en combinacién con predniso- na oral (1 mg/kg/dia) se sugiere en el tratamien- to cr6nico de pacientes con NMO. Recien- temente el uso de rituximab, un anticuerpo espe- cifico contra linfocitos B, ha demostrado ser de utilidad en dosis de 375 mg/m? porque disminu- yen sustancialmente la frecuencia de exacerba- ciones en estos pacientes La enfermedad presenta un curso similar a EM con un cuadro de progresién continua, 0 bien enmareada por una serie de episodios suce- sivos con empeoramiento progresivo de la sinto- matologfa. Las formas clinicas de presentacién inchuyen demencia, hemianopsia homénima, ceguera y sordera cortical, diferentes gracias de hemiplejia o cuadriplejia y pardlisis seudobulbar. Los hallazgos en el LCR suelen ser similares a Jos observados en formas cronicas progresivas de EM, aunque con frecuencia no se observan ban- das oligoclonales pero sf grandes cantidades de protefna bésica de miclina. Las lesiones se pre- sentan de forma caracteristica como grandes reas de desmielinizacion que comprometen un lébulo entero o un hemisferio. A menudo, las Jesiones suelen extenderse a través del cuerpo calloso e invadir el hemisferio contralateral. En ‘ocasiones, el examen anatomopatolégico de los nervios épticos, el tronco encefalico o la médula espinal muestra pequeiias lesiones inflamatorias similares a las observadas en EM. Probablemente representa una variable de la enfermedad de Schilder, que remeda tanto sus aspectos clinicos como Ia distribucién de las lesiones. El patrén caracterfstico se halla repre-Cuadro 5-4. Criterios diagndsticos de la neu- romielitis dptica El diagnéstico requicre todos los criterios absolutos y un criterio de soporte mayor o das criterios de soporte menores Criterios absolutos Neuritis 6ptica Mielitis aguda Ausencia de enfermedad elfnica fuera del nervio Optico y de la médula espinal Criterios de soporte mayores RM de cerebro que no cumpla criterios de EM RM medular con lesién hiperintensa en T2 de t ‘© mis segmentos Pleocitosis en LCR > de 50 oélulasimm®, o mas de 5 neutréfilos/mm? Criterios de soporte menores Neuritis 6ptica bilateral Neuritis dptica severa con agudeza visual menor de 20/200 persistente en un ojo Déficit motor persistente severo en uno o més miembros Criterios potenciales bajo revisién Posibilidad de compromiso del SNC extraéptic espinal manifestado por sintomas clinicos 0 evi- denciado por lesiones en RM bajo ciertas cireuns- tancias Requerimiento de > tres segmentos comprometi- dos en estudios de RM espinal Incorporacién de estudio serolégico de NMO-IgG sentado por la presencia de bandas alternantes de destrucci6n y preservacién de la mielina dis- tribuidas en una serie de anillos concéntricos, lo que le confiere un aspecto histopatolégico parti- cular, En esencia se trata de un diagndstico estrictamente histolégico, sin concomitancia cli- nica reconocible. ENCEFALITIS AGUDA DISEMINADA La encefalitis aguda diseminada (EAD) es un. trastorno inmunomediado del SNC, el cual es frecuentemente precedido por un cuadro infec- cioso o por la administracién de alguna vacuna, y que afecta predominantemente la sustancia iblanca del encéfalo y 1a médula espinal. Es una enfermedad que afecta con mayor frecuencia a pacientes pediatricos pero puede presentarse a cualquier edad. Su prevalencia ha sido estimada en 0,4 a 0,8 cada 100.000 por aio. Histopatolégicamente la entidad se halla caracterizada por la presencia de _numerosos focos de desmielinizacién de variable tamaiio que en ocasiones se toran confluentes. Las Zonas de desmielinizacién presentan un infiltra- do inflamatorio perivenular caracterizado por la presencia de células microgliales, linfocitos y células mononucleares. Diferentes agentes infecciosos han sido asociados con la enferme- dad. En la mayoria de las vacunas la incidencia de EAD es de 0,1 a 0,2 cada 100.000 individuos vacunados. Sin embargo, con ciertas vacunas como la vacuna contra la encefalitis japonesa B y ciertas vacunas contra la rabia, estos valores se tornan tan altos como | cada 600 individuos vacunados. Estas cepas virales fueron identifica das como contaminadas con tejido encefalico de las especies (ratén, conejo o cabra) en las cuales Jos virus fueron propagados. La EAD es clasicamente descrita como una enfermedad monofasica, la cual tipicamente se inicia dos dias a cuatro semanas después de una infeccién © vacuna. Clinicamente se puede observar como una forma encefalitica caracteri- zada por la presencia de confusién, somnolen- cia, convulsiones, fiebre y rigidez de nuca. En ocasiones se pueden observar ataxia, mioclonias y movimiento coreoatetoicos. La forma mieliti- ca se puede manifestar como una paraplejfa 0 cuadriplejfa, con variable grado de compromiso sensitivo y esfinteriano. Con independencia de Ja etiologia, el curso de la enfermedad suele ser monofasico. Algunos pacientes experimentan sintomas minimos mientras que otros presentan un cuadro de comienzo abrupto y rapidamente progresivo que puede culminar en coma y muer- te en 48 a 72 horas. De modo tipico, el cuadro progresa durante dias o semanas, luego se esta- biliza y gradualmente el paciente se recupera en forma parcial o total. Los estudios de RM per- miten identificar en T2 y FLAIR lesiones de gran tamaiio, multiples y asimétricas. Tipicamente comprometen la sustancia blanca subcortical y central, y la unién de sustancia gris-blanca en ambos hemisferios cerebrales, cerebelo, tronco encefalico y médula espinal. Con frecuencia la sustancia gris del télamo y de los ganglios basa- les se compromete en forma bilateral y simétri- ca. Sélo en un 12% de los casos se observa la presencia de bandas oligoclonales, las cuales suelen ser transitorias. La mortalidad alcanza el 10% hasta el 30% conforme a diferentes series, y la recuperacién total es de alrededor del 50%. La incidencia de(EY Cuadro 5-5. Diferencias entre NMO y esclerosis miltiple Eselerosis miiltiple NMO Curso Monofiasico 0 recidivante Distribucién Nervios 6pticos y médula espinal predominante Severidad Severo RM de cerebro Lesiones inespecificas RM medular Lesiones extensas y necrsticas Células LCR > 50, a veces polimorfonucleares Bandas oligoclonales Ausentes Discapacidad Asociada al ataque persistente Anatomia patolégica Linfocitos B, T, macréfagos, pol Recidivante o progresivo Cualquier area de sustancia blanca Moderado a severo Lesiones miiltiples periventriculares, yuxtacorticales, infratentoriales Miiltiples pequeitas lesiones, < 50 todas mononucleares Presentes en 90%% de Ios casos Asoviada a progresién de la enfermedad Linfocitos B, T y macréfagos morfonucleares, cosindfilos, depdsi- tos de inmunoglobulinas con activa- cién de complemento; hia de los vasos, necrosis nizacion la enfermedad ha declinado en las tiltimas dos décadas debido a la intensificacién de la vacuna~ cin contra el sarampién, la suspension de la vacunaciGn contra la viruela y las modificacio- nes en la preparacién de la vacuna antirrabica. Si bien el curso es tipicamente monofiisico, se han descrito cuadros recurrentes y multifasicos, los cuales plantean el diagndstico diferencial con EM. EAD recurrente Presenta nuevos episodios desmielinizantes cumpliendo los criterios de EAD, que ocurren al menos tres meses tras el primer episodio de EAD, o después de cuatro semanas de comple- tado él tratamiento esteroideo, con la misma pre- sentaci6n clinica y afectando las mismas éreas en estudios de RM que el evento inicial. EAD multifasica Uno 0 més episodios de EAD, incluidos cua- dro encefalopatico y déficit multifocal, que com- prometen nuevas dteas del SNC. Las exacerba- ciones ocurren al menos tres meses después del primer episodio de EAD, o tras cuatro semanas de completado el tratamiento esteroideo. El tratamiento consiste en abreviar la duracién del proceso inflamatorio en el SNC a fin de ace- Ierar la recuperacién. Bl uso de corticosteroides endovenosos seguidos de descenso gradual con esteroides orales es aceptado como la primera linea de tratamiento. De manera alternativa, plasmateresis o inmunoglobulinas se han utiliza do en casos de no respuesta a esteroides 0 si existen contraindicaciones para su uso. LEUCOENCEFALITIS AGUDA O SUBAGUDA HEMORRAGICA NECROSANTE Representa la forma més fulminante de enfer- medad desmielinizame. Afecta a pacientes j6ve- nes, pero también se la ha descrito en la infancia. Se encuentra precedida invariablemente por unainfeccién respiratoria que en ocasiones se debe a Mycoplasma pneumoniae pero, con mayor fre- cuencia, es de causa desconocida. Los hallazgos patolégicos son distintivos. La sustaneia blanca se halla destruida al punto casi de licuefaccién. Las zonas afectadas toman un color amarillo-rosado y se hallan rodeadas de focos hemorragicos. Existe una marcada necro- sis de pequefios vasos y tejido encefilico con intensa infiltracién celular y areas hemorragica: La etiologfa atin se desconoce pero la mare: da similitud con la encefalitis aguda diseminada sugiere una patogénesis similar para ambas enti- dades. El cuadro clfnico suele ser de inicio abrupto: comienza con fiebre, cefalea, rigidez. de nuca y confusién, Después de algunos dias se pueden presentar sindromes facales del tronco encefali- co 0 de los hemisféricos. E] examen de laborato- rio con frecuencia muestra leucocitosis, y en el LCR puede evidenciarse una importante hiper- proteinorraquia, un aumento del nfimero de ele- mentos celulares y la presencia de hematies en némero variable. Los estudios de RM suelen revelar la presencia de grandes dreas de desmie~ linizacién asociadas con dreas de hemorragia. Muchos de los casos son mortales, con una superviyencia de dos a cuatro dias. Las similitudes con encefalitis aguda disernina- da y EM sustentan la posibilidad de tratamiento con corticosteroide como el més adecuado. Bibliografia Beck RW, Cleary PA, Anderson MM Ir, et al. A randomized controlled trial of corticosteroids in the treatment of acute optic neuritis. N Engl J Med 1992;326:581 4. Bjartmar C, Trapp BD. Axonal and neuronal degeneration in multiple sclerosis: mechanisms and functional conse- quences. Curr Opin Neurol 2001;14:271-8. Cohen J, Rudick RA. Multiple Sclerosis Therapeutics, 3° ed, London: Informa; 2007, Correale J, Enfermedades desmielinizantes. En: Micheli F (ed.). Neurologfa. I ed. Buenos Aires: Editorial Médica Panamericana; 2000. p. 117-30. Correale J, Meli F, Ysrraelit C. Compromiso. neuronal en sclerosis multiple, Medicina 2006: 66:472-85. Ebers GC, Bulman DE, Sadovnick AD, et al. A population based twin study in multiple sclerosis. N Eng J Med 1986; 315:1638.-42. Ebers GC, Sadovnick AD. 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