La 

azatioprina es un profármaco de la 6-mercaptopurina. La molécula de azatioprina se rompe

reductivamente para formar la 6-mercaptopurina. Esta se incorpora en el metabolismo de las
purinas, inhibiendo algunos pasos y en último término imposibilitando la formación de ADN
nuevo, con lo que se inhibe la proliferación celular. Este efecto hizo que se aplicase como un
quimioterápico en el cáncer, pero pronto se vió que muchos tumores presentan resistencia a
la 6-mercaptopurina, que, en cambio, era un fuerte inmunosupresor. De hecho, es un tóxico
que en cantidad suficiente puede provocar una severa mielosupresión.

La 6-mercaptopurina es detoxificada y eliminada por dos vías: la conversión en ácido tioúrico

por la xantina oxidasa y su eliminación junto con el ácido úrico, y la metilación, es decir, la
transformación del tiol en un grupo tioéter, transformándose en la inactiva 6-
metilmercaptopurina. TPMT es la abreviatura de tiopurina metil-transferasa. Es una proteína,
un enzima, que pertenece a la familia de metiltransferasas de moléculas pequeñas, enzimas
que transfieren un grupo metilo (-CH3) a un substrato (una molécula pequeña) desde un
donador de grupos metilo: la S-adenosilmetionina. El enzima TPMT se descubrió al estudiar el
metabolismo de la 6-mercaptopurina y observarse que, en sus transformaciones en el
organismo, se inactiva por transferencia de metilo y formación de la 6-metilmercaptopurina.

Este es el metabolismo de la azatioprina. Como se ve, el fármaco es detoxificado por dos vias
(oxidación y metilación). Su efecto terapéutico es la inmunosupresión, pero en exceso produce
toxicidad por mielosupresión. Que ocurriría si, por ejemplo, inhibimos una de las vías;:

Si bloqueamos la transformación en ácido tioúrico por cotratamiento con alopurinol, un

fármaco para la gota, hay mayor disponibilidad de 6-mercaptopurina activa y por tanto
entramos en gran riesgo de toxicidad. Esto es una interacción farmacológica, y su estudio
fundamenta la información que contienen los prospectos de los fármacos acerca de
interacciones y que siempre hay que respetar para asegurar la eficacia y evitar toxicidad.

Pero, ¿que ocurre con la TPMT?. Si inhibimos esa vía, tenemos una situación mucho peor:
 

La inactividad del enzima TPMT conduce a que un paciente tratado con azatioprina desarrolle
un cuadro severo de toxicidad por mielosupresión. Dado que el enzima TPMT se descubrió al
estudiar el metabolismo de éstos fármacos, no conocemos ninguna sustancia que interfiera
con la TPMT. Pero resulta que hay personas que, al ser tratadas con azatioprina, desarrollan
alta toxicidad y otras que no. Al estudiar la causa de ésto, se descubrió que el enzima TPMT no
es igual para todos los humanos: hay un polimorfismo genético asociado a la TPMT. ¿que
significa ésto?

Pues significa que el gen que codifica el enzima TPMT contiene unas variaciones, heredables,
llamadas SNP (pronunciado “snip”), que son cambios en puntos muy concretos. Estos
pequeños cambios dan lugar a un cambio en la secuencia del enzima que modifican su
estructura y su actividad. Es decir, un pequeño cambio en el gen puede dar lugar a una
inactivación del producto del gen, es decir, de la proteína. O dicho de otro modo: el
genotipo da lugar a diferentes fenotipos.

El genotipo (que no lo vemos) da lugar al fenotipo (lo que vemos).

Esta imagen la he “tomado prestada” de

http://biologia.uab.es/base/myimages/cursogenetica/genotipo-fenotipo.jpg

Se han identificado 23 mutantes diferentes, con SNP en diferentes puntos, dando un rango de
actividad muy variable o incluso cero. Según estudiamos en mi tesis, en España el 18% de la
población tiene deficiencia de actividad TPMT y mas o menos el 1% tiene TPMT inactiva. Estas
personas con TPMT inactiva ponen su vida en riesgo si son tratados con azatioprina, por lo que
deben ser identificados en caso de tratamiento. Esto es lo que se conoce
como individualización del tratamiento farmacológico: dos personas no tienen por qué
reaccionar igual al mismo tratamiento. Y todo este éstudio se conoce
como FARMACOGENÉTICA: el estudio de cómo la variabilidad genética de una persona afecta a
su tratamiento con medicamentos.

Asi que dediqué mi tesis doctoral a estudiar como se distribuye la actividad TPMT en la
población española, identificar a los pacientes de riesgo y en generar unas recomendaciones a
los médicos para dosificar la azatioprina en pacientes con enfermedades autoinmunes. Los
polimorfismos genéticos son muy importantes, no sólo desde el punto de vista de la
farmacogenética. Nuestro aspecto está condicionado por ellos, ya que cosas como el color de
los ojos y otros caracteres fenotípicos varían segun los polimorfismos genéticos que transporta
ese individuo.

EL MISTERIO DE LA TPMT

El enzima TPMT se encuentra fuertemente expresada en humanos en las células de la sangre y

la médula ósea, en el hígado y riñón. Sabemos que es fundamental en el tratamiento por
azatioprina, pero, aparte de eso…¿que hace ahí?.

Cambios en la estructura tridimensional de la TPMT según los diferentes polimorfos genéticos

que se expresen. Los cambios en la estructura pueden inactivar el enzima.

La verdad es que no sabemos el papel fisiológico del enzima TPMT. Tampoco hemos podido
ver una pauta común en ese 1% de personas que transportan las mutaciones, pero eso es
extraordinariamente dificil: habría que revisar todo el historial médico de todas esas personas
(unas 500.000) para tratar de descubrir si aparece algo que nos de una pista, algo poco
probable, pues dado que el enzima TPMT está implicado en el metabolismo de moléculas
pequeñas, su función puede ser asumida por otras o puede no afectar a ninguna vía
fundamental. En lo que yo pude observar, no parecía que hubiera nada extraño en todas las
personas identificadas sin TPMT. Hay otra cosa mas: en enzima TPMT esta muy conservado a
lo largo de la evolución. Se encuentra en todos los órdenes biológicos, desde bacterias a
plantas y animales. En bacterias se encuentra un ortólogo (esto significa que nuestro gen de la
TPMT y el de las bacterias derivan de la evolución de un gen de un ancestro común…) del
enzima TPMT con actividad parecida (es decir, puede metilar la 6-mercaptopurina de modo
similar a la humana). En bacterias, la TPMT parece que está implicada en la resistencia a la
toxicidad del teluro, eliminandose en forma de compuestos organico-teluro volátiles. También,
en bacterias, parece implicarse en la bioquímica del selenio, un oligoelemento esencial. De
hecho, la metilación de selenio en caso de intoxicación en humanos, que produce un olor
característico en el aliento por emisión de dimetilseleniuro, esta catalizada por la TPMT. En
suelo y agua, la TPMT bacteriana provoca la emisión de dimetilseleniuro cuando se
suplementa el ambiente con compuestos inorgánicos de selenio. Pero, aparte de su papel en la
metilación de selenio y teluro, en bacterias tampoco entendemos el papel fisiológico del
enzima.

En resumen, tenemos un enzima presente en todos los órdenes biológicos, altamente

preservado en la evolución y probablemente presente desde los primeros organismos vivos…
pero cuya función biológica es desconocida. ¿cómo descubrir su función? ¿como saber qué
hace ahí, en nuestras células? No tengo ni idea. Diseñar una estrategia para estudiar la
posición de la TPMT en el mapa bioquímico habría sido una buena continuación de mi trabajo.
Me da pena haberme quedado con ésta incógnita, pero me alegro de que la primera parte de
mi carrera científica sirviera para ayudar a personas a encontrarse mejor con sus tratamientos
para las dolencias provocadas por las enfermedades autoinmunes.