El ciclo de Krebs es una ruta cíclica

constituida por una secuencia de 8

Purinas y
reacciones,
Pirimidinas todas localizadas en la matriz
mitocondrial.

Es el centro del metabolismo. Es una vía

anfibólica

Oxida la mayor parte de carbohidratos,

ácidos grasos y aminoácidos, produciendo
coenzimas reducidas necesarias para la
síntesis de ATP.

Participa en la síntesis de biomoléculas

Purinas y
regenerando intermediarios.Pirimidinas

Adaptada de Voet&Voet, 2ºEd

 Piruvato 1. Citrato Sintasa
HS.CoA 2. Aconitasa
COMPLEJO DE LA +
NAD
3. Isocitrato deshidrogenasa
PIRUVATO DESHIDROGENASA NADH + H+
CO2 4. Complejo de la α-Cetoglutarato
Deshidrogenasa
Acetil-CoA
HS.CoA
5. Succinil.CoA Sintetasa
6. Succinato Deshidrogenada
H2O 1
7. Fumarasa
OXALOACETATO CITRATO
8. Malato Deshidrogenasa
NADH + H+
8 2
NAD+
MALATO CICLO ISOCITRATO
de NAD+
3 1. Condensación
7 KREBS NADH + H+
H2O
CO2 2. Isomerización
FUMARATO α-CETOGLUTARATO
HS.CoA 3,4. Descarboxilación
FP2-FADH2 6 Oxidativa
4 NAD+
FP2-FAD NADH + H+
5. Fosforilación a
SUCCINATO CO2
SUCCINIL.CoA nivel de sustrato
5
6, 8. Deshidrogenación
HS.CoA GTP GDP + Pi
7. Hidratación
ATP ADP
 Complejo de la piruvato deshidrogenasa E1 piruvato deshidrogenasa
E2 dihidrolipoil transacetilasa
O O E3 dihidrolipoil deshidrogenasa
Piruvato CH3 C C
O- S
OH
S CH3 C H S
1
S CO TPP FAD
2
TPP FAD E1 E2 E3
E1 E2 E3
HS 2
NADH + H+
CH3 C S
5 O
TPP FAD
S E1 E2 E3
NAD+
S
TPP FADH2 CoA-SH
HS 3
E1 E2 E3
HS O
4
CH3 C S-CoA
TPP FAD
Piruvato
acetil-CoA
∆G`º= -33.4 kJ/mol E1 E2 E3 Acetil-CoA
∆G`º= 31.5 kJ/mol
Descripción del Acetil-CoA
ciclo de Krebs H2O

CoA-SH
1

OXALOACETATO CITRATO
+
NADH + H
+ 8 2
NAD
MALATO CICLO ISOCITRATO
+
de NAD
7 3 +
KREBS NADH + H
H2O
CO2
FUMARATO α-CETOGLUTARATO
CoA-SH
FP2-FADH2 6 +
4 NAD
+
FP2-FAD NADH + H
SUCCINATO CO2
SUCCINIL.CoA
5
CoA-SH GTP GDP + Pi

ATP ADP
 Acetil-CoA
O
2C H2O
CH3 C S-CoA
CoA-SH
1

OXALOACETATO CITRATO
+ O
NADH O
+H C COO- 4C CH2 C
+ 8 2 O-
NAD CH COO- Citrato sintasa
2
∆G`º= -32.2 kJ/mol OH CH COO- 6C
MALATO CICLO ISOCITRATO
CH2 COO-+
de NAD
7 3 +
KREBS NADH + H
H1.2OFormación de Citrato.
CO2
FUMARATO α-CETOGLUTARATO
Le gran energía libre de ésta reacción compensa la
CoA-SH
6 concentración de Oxaloacetato celular. +
FP2-FADH2 baja 4 NAD
+
FP2-FAD NADH + H
El CoA se
SUCCINATO reestablece y participa en CO2
otra
SUCCINIL.CoA
descarboxilación
5 del Piruvato
CoA-SH GTP GDP + Pi

ATP ADP
 Acetil-CoA
H2O

CoA-SH
1 O
CH2 C
O-
OXALOACETATO CITRATO OH CH COO-
6C
+
NADH + H CH2 COO-
+ 8 Aconitasa 2
NAD ∆G`º= 13,3 kJ/mol
MALATO CICLO ISOCITRATO
+
de NAD
CH2 COO-
7 3 +
KREBS NADH + H-
2. HFormación
2O de Isocitrato, vía cis-aconilato. H CH COO 6C
CO2
FUMARATO HO C COO-
α-CETOGLUTARATO
H
CoA-SH
FP2-FADH2 6 +
El Isocitrato es consumido rápidamente
4 NAD
+
FP2-FAD NADH + H
SUCCINATO CO2
SUCCINIL.CoA
5
CoA-SH GTP GDP + Pi

ATP ADP
 Acetil-CoA
H2O

CoA-SH
1

OXALOACETATO CITRATO CH2 COO-

+
NADH + H H CH COO- 6C
+ 8 2
NAD+
NAD
matriz mitocondrial HO C COO-
+
NADP
matriz mitoondrial o citosol
MALATO CICLO ISOCITRATO H
+
NAD
7 Isocitratodedeshidrogenasa 3 +
KREBS NADH + H
H2O ∆G`º= -20.9 kJ/mol
CO2
FUMARATO α-CETOGLUTARATO
CoA-SH
CH2 COO-
FP2-FADH2 6 +
4 NAD
3. Oxidacióndel Isocitrato a α-cetoglutarato y CO2. CH 5C+
FP2-FAD NADH
2
+H
Descarboxilación oxidativa del Isocitrato para
SUCCINATO CO
C 2 COO-
SUCCINIL.CoA
dar lugar a α-cetoglutarato.
5
O

CoA-SH GTP GDP + Pi

ATP ADP
 Acetil-CoA
H2O

CoA-SH
1

OXALOACETATO CITRATO
+
NADH + H
+ 8 2
NAD
MALATO CICLO CH2 COO-
ISOCITRATO
+
de NAD
5C 3
4. Oxidación de 7 α-cetoglutarato CH2
KREBS NADH + H
+
Ha2OSuccinil-CoA y CO .
2 C COO- CO2
FUMARATO O α -CETOGLUTARATO
CoA-SH
FP2-FADH 6 +
Complejo de2 la α-Cetoglutarato Deshidrogenasa 4 NAD
+
FP2-FAD ∆G`º= -33,5 kJ/mol NADH + H
SUCCINATO CO2
CH2 COO-
SUCCINIL.CoA
CH52
CoA-SH GTP C S-CoA 4C
GDP + Pi
O
ATP ADP
 Acetil-CoA
H2O

CoA-SH
1

OXALOACETATO CITRATO
+
NADH + H
Nucleosido difosfatasa
+ 8
quinasa 2
NAD
GTP + ADP → GDP + ATP
MALATO
ΔG´°= 0 kJ/mol CICLO ISOCITRATO
+
de NAD
7 3 +
KREBS NADH + H
H2O 5. Coversión de Succinil-CoA
CO2
FUMARATO en Succinato. α-CETOGLUTARATO
COO- CoA-SH
FP2-FADH2 6 +
4 NAD
CH2 Succinil-CoA sintetasa +
FP4C
2-FAD NADH + H
CH2 SUCCINATO
∆G`º= -2,9 kJ/mol CO2
SUCCINIL.CoA CH2
COO- COO-
5
CH2 4C
CoA-SH GTP GDP + Pi
C S-CoA
O
ATP ADP
 Acetil-CoA
H2O

CoA-SH
1

OXALOACETATO CITRATO
+
NADH + H
+ 8 2
NAD
COO- MALATO ISOCITRATO
CICLO
CH
6. Oxidación del
de
Succinato NAD
+
3
4C 7 Fumarato
KREBS NADH + H
+
CH H2O
CO2
COO- FUMARATO α-CETOGLUTARATO
CoA-SH
FP2-FADH2 6 Succinato deshidrogenasa +
∆G`º= 0 kJ/mol
4 NAD
+
FP2-FAD NADH + H
CO2
COO- SUCCINATO
SUCCINIL.CoA
CH2 5
4C
CH2 CoA-SH GTP GDP + Pi
COO-
ATP ADP
 Acetil-CoA
H2O

CoA-SH
1

OXALOACETATO CITRATO
COO-
+
NADH + H
HO CH 4C + 8 2
NAD
HC ―H
MALATO CICLO ISOCITRATO
COO- +
7. Hidratación de
del Fumarato 3
NAD
7 +
COO- a Malato
KREBS NADH + H
H2O
Fumarasa CO2
CH
4C
FUMARATO α-CETOGLUTARATO
∆G`º= -3,8 kJ/mol
CH CoA-SH
FP2-FADH2 6 +
-
4 NAD
COO +
FP2-FAD NADH + H
SUCCINATO CO2
SUCCINIL.CoA
5
CoA-SH GTP GDP + Pi

ATP ADP
 Acetil-CoA
H2O
O C COO-
4C CoA-SH
1
CH2 COO-

OXALOACETATO CITRATO
+
NADH + H 8. Oxidación del Malato
COO- + 8
a Oxaloacetato 2
NAD
HO CH 4C MALATO ISOCITRATO
Malato deshidrogenasa
CICLO
+
HC ―H ∆G`º= 29,7
de kJ/mol NAD
7 3 +
COO- KREBS NADH + H
H2O
CO2
FUMARATO α-CETOGLUTARATO
CoA-SH
FP2-FADH2 6 +
4 NAD
+
FP2-FAD NADH + H
SUCCINATO CO2
SUCCINIL.CoA
5
CoA-SH GTP GDP + Pi

ATP ADP
 Acetil-CoA
H2O

CoA-SH
1

OXALOACETATO CITRATO
+
NADH + H
+ 8 2
NAD
MALATO CICLO ISOCITRATO
+
de NAD
7 3 +
KREBS NADH + H
H2O
CO2
FUMARATO α-CETOGLUTARATO
CoA-SH
FP2-FADH2 6 +
4 NAD
+
FP2-FAD NADH + H
SUCCINATO CO2
SUCCINIL.CoA
5
CoA-SH GTP GDP + Pi

ATP ADP
¿Cuántos ATP rinde la oxidación completa de 1 mol de Glucosa?
Glucólisis

1 Glc
2 piruvato = 2ATP, 2NADH+ + H+ (5ATP)

Descarboxilación oxidativa del piruvato

2 Piruvato
2 Acetil-CoA = 2NADH+ + H+ (5ATP)

Ciclo de Krebs
(2 vueltas) 18 ATP
30 o 32 ATP
 Mecanismos de regulación del ciclo de Krebs.
1. Disponibilidad de sustratos.
2. Inhibición por productos acumulados.
3. Retroinhibición alostérica

El ciclo de Krebs es regulado en sus tres pasos exergónicos.

Citrato Sintasa

[NADH],
(-)
[citrato], [succinil-CoA] y [ATP]

[ADP]
(+)

Isocitrato deshidrogenasa
(-)


[NADH] y [ATP]
(+)


[ADP] y [Ca2+]

α-Cetoglutarato deshidrogenasa

[NADH] y [succinil-CoA]
(-)


[ADP] y [Ca2+]
(+)

 Tomado de Voet&Voet, 2ºEd

Citrato Sintasa

[NADH], [ATP], [citrato] y [succinil-CoA]
(-)


[acetil-CoA] y [ oxalacetato]
(+)

Isocitrato deshidrogenasa

[NADH] y [ATP]
(-)


[ADP] y [Ca2+]
(+)

α-Cetoglutarato deshidrogenasa

[NADH] y [succinil-CoA]
(-)


[ADP] y [Ca2+]
(+)

 Integración del ciclo de Krebs al metabolismo celular.
Acetil-CoA
Funciones anabólicas
H 2O
Aspartato CoA-SH Ácidos Grasos
1
Asparagina Colesterol
OXALOACETATO CITRATO
+
NADH + H
+ 8 2
NAD
MALATO CICLO ISOCITRATO
Glucosa de NAD
+

7 3 +
KREBS NADH + H
H 2O
CO2
FUMARATO α-CETOGLUTARATO
CoA-SH
FP2-FADH2 6 +
4 NAD
+
FP2-FAD NADH + H
SUCCINATO CO2
SUCCINIL.CoA
5
Glutamato
CoA-SH GTP GDP + Pi ↓
Arginina
ATP ADP
Glutamina
Prolina
 Integración del metabolismo celular al ciclo de Krebs.
Reacciones Anapleróticas: son aquellas reacciones que reponen los
ana
“arriba” intermediarios del ciclo de Krebs.
plerotikos
“llenar”
Los intermediarios del ciclo de Krebs permanecen constantes
Pir + HCO3- + ATP 
Oxa + ADP + Pi
Piruvato carboxilasa

PEP + CO2 + GDP
Oxa + GTP

PEP Carboxikinasa

Pir + HCO3- + NAD(P)H 
Malato +NAD(P)+

Enzima málico

Enzima Tejido
Piruvato carboxilasa Hígado, Riñon
PEP Carboxikinasa Corazón, Músc. esquelético
Enzima Málico Todos, hepatocitos, adipocitos
Entrada Propionato Hígado (rumiantes)
 Piruvato
HS.CoA
Reacciones
HCO3- COMPLEJO DE LA NAD
+ Anapleróticas
ATP DESHIDROGENASA
PIRUVATO Piruvato NADH + H
+

Carboxilasa CO2
ADP + Pi ↑Acetil-CoA
+
Piruvato Acetil-CoA
HS.CoA ↓Acetil-CoA
-
GDP GTP 1
H2O
CO2
OXALOACETATO CITRATO
PEP + Transaminación
NADH + H
Carboxikinasa + 8 2
NAD y desaminación
MALATO CICLO ISOCITRATO
+
de NAD
3 +
NAD(P)+ 7
KREBS NADH + H
H2O
FUMARATO Oxidación de AG α-CETOGLUTARATO
Enzima HS.CoA
málico FP2-FADH2 6 Descomposición de AA 4 NAD
+

+
FP2-FAD NADH + H
HCO3- SUCCINATO CO2
SUCCINIL.CoA
NAD(P)H + H+ 5 RUMIANTES
HS.CoA GTP GDP + Pi
Propionil-CoA (3C)
Piruvato
ATP ADP Propionato
Vías que contribuyen a la compensación metabólica con
expresión de PC disminuida

Jensen MV, et al; 2006

 Bibliografía
 Lehninger, Nelson & Cox; El ciclo del ácido cítrico; Principios de
Bioquímica; Omega 4a Edición, 2006; Cap. 16, Pag. 601-630.

 Voet & Voet; Ciclo del Ácido Cítrico ; Panamérica. 3a Edición, 2006; Cap
21, Pag. 796-827.

 Mathews & van Holde; Procesos oxidativos: ciclo del ácido cítrico y
ruta de las pentosas fosfato; Bioquímica; McGraw-Hill, Interamericana
2da Edición, 1998; Cap.14, Pag 531-572.

Jensen M.V., et al, (2006). J. Biol. Chem., 281(31): 22342-22351.

DIRECCIONES WEB:
http://bcs.whfreeman.com/lehninger5e
Regulación Piruvato
HS.CoA
- Regulación alostérica

+
COMPLEJO DE LA +
NAD
PIRUVATO DESHIDROGENASA +
NADH + H NADH
CO2
ATP
ADP NAD+
Acetil-CoA
HS.CoA
1
AG E1 E2 E3 Ca2+
H2O

OXALOACETATO CITRATO
AMP
+
NADH + H
+ 8 2 Regulación covalente
NAD
MALATO CICLO ISOCITRATO
+ ↑ATP
↓ATP
de NAD
7 Ca2+ 3
NADH + H
+ Fosfoproteína
H2O
KREBS Proteína Kinasa
fosfatasa
FUMARATO α-CETOGLUTARATO P
HS.CoA
FP2-FADH2 6
Ca2+ 4 NAD
+ E1 E2 E3
+
E1 E2 E3
FP2-FAD NADH + H
SUCCINATO CO2 E1 Inactiva
SUCCINIL.CoA E1 Activa
5
HS.CoA GTP GDP + Pi

ATP ADP