Pathophysiology, clinical manifestations, and diagnosis of migraine in adults - UpToDate 16/03/22, 5:35 p.m.

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Fisiopatología, manifestaciones clínicas y diagnóstico

de la migraña en adultos
Autor: F Michael Cutrer, MDEditor
de la sección: Jerry W Swanson, MD, MHPEDeditor
adjunto: Richard P Goddeau, Jr, DO, FAHA

Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nuevas pruebas y se completa nuestro proceso de
revisión por pares.

Revisión de la literatura actualizada hasta: febrero de 2022. |Esta última actualización de temas: 05 de
noviembre de 2020.

INTRODUCCIÓN

La migraña es un trastorno episódico, cuya pieza central es un dolor de cabeza intenso

generalmente asociado con náuseas y/o sensibilidad a la luz y el sonido. Es una de las quejas
más comunes que encuentran los neurólogos en la práctica diaria.

La fisiopatología, las manifestaciones clínicas, el diagnóstico y las complicaciones de la

migraña se revisarán aquí. Otros aspectos de la migraña se discuten por separado. (Véase
"Tratamiento agudo de la migraña en adultos" y "Tratamiento preventivo de la migraña
episódica en adultos" y "Migraña crónica" y "Migraña con aura del tronco encefálico (migra
de tipo básico)" y "Migraña hemipléjica" y "Migraña vascular" y "Dolor de cabeza, migraña y
accidente cerebrovascular").

FISIOPATOLOGÍA

El estado actual del conocimiento sugiere que una disfunción neuronal primaria conduce a

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una secuencia de cambios intracraneal y extracraneal que explican la migraña [1,2], incluidas
las cuatro fases de los síntomas premonitorios, el aura, el dolor de cabeza y el postódromo.

La una vez popular teoría vascular de la migraña, que sugería que la cefalea por migraña fue
causada por la dilatación de los vasos sanguíneos, mientras que el aura de la migraña
resultante de la vasoconstricción, ya no se considera viable [3-5]. La vasodilatación, si es que
se produce durante los ataques espontáneos de migraña [5], es probablemente un
epifenómeno resultante de la inestabilidad en el mecanismo de control neurovascular
central [6].

Depresión de propagación cortical: una asociación causal entre el aura de migraña y el

dolor de cabeza está respaldada por la evidencia de que ambos están relacionados con el
fenómeno conocido como depresión de propagación cortical de Leão [3,7,8]. La depresión de
propagación cortical es una onda autopropagante de despolarización neuronal y glial que se
propaga a través de la corteza cerebral. Se plantea la hipótesis de la depresión de
propagación cortical:

● Causa el aura de la migraña [9]

● Activar los aferentes del nervio trigémino [10,11]
● Alterar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica mediante la activación de la
metaloproteinasa de matriz y la regulación al alza [12]

La activación de los aferentes trigéminos por la depresión de propagación cortical a su vez

causa cambios inflamatorios en las meninges sensibles al dolor que generan el dolor de
cabeza de la migraña a través de los mecanismos reflejos centrales y periféricos [13]. La
probable cascada molecular de eventos por los que las neuronas aferentes trigémino
sensibles al dolor son activadas por la depresión de propagación cortical implica la apertura
de megacanales neuronales de pannexina-1 y la posterior activación de la caspasa-1, seguida
de la liberación de los mediadores proinflamatorios, la activación del factor nuclear kappa
Por lo tanto, esta vía vincula la depresión de propagación cortical, el fenómeno que se cree
que subyace al aura de la migraña, con la activación prolongada de la nocicepción trigémino,
que genera el dolor de la cefalea por migraña.

Se ha sugerido que la migraña sin aura puede ser causada por la aparición de depresión de

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propagación cortical en áreas del cerebro (por ejemplo, el cerebelo) donde la despolarización
no se percibe conscientemente [14].

Sistema trigeminovascular: la fisiopatología de la migraña implica la activación del sistema

trigeminovascular, que consiste en neuronas sensoriales pseudounipolares de pequeño
calibre que se originan en el ganglio trigémino y las raíces dorsales cervicales superiores
[15]. Estas neuronas sensoriales proyectan inervar grandes vasos cerebrales, vasos piales,
duramadre y senos venosos grandes. La mayor parte de la inervación de las estructuras
anteriores se realiza a través de la división oftálmica del nervio trigémino, con una mayor
contribución de las raíces cervicales superiores a las estructuras posteriores.

Hay convergencia de las proyecciones desde las raíces del nervio cervical superior y el nervio
trigémino en el núcleo del trigémino caudalis [16,17]. Esta convergencia puede explicar la
distribución del dolor por migraña, que a menudo incluye las regiones anteriores y
posteriores de la cabeza y la parte superior del cuello. Una vez transmitidas al núcleo
trigémino caudalis por axones trigémino, las señales centrales pueden ser moduladas por
proyecciones desde los núcleos trigémino rostral [18], el gris periaqueductal y el núcleo
raphe magnus [19], así como por los sistemas inhibidores corticales descendentes [19,20].

Desde el núcleo trigémino caudalis, las fibras que participan en la localización del dolor
ascienden al tálamo (principalmente al núcleo medial ventroposterior del tálamo) y a la
corteza sensorial [21]. Otras neuronas de segundo orden del núcleo trigémino caudalis se
proyectan a numerosos sitios subcorticales, incluidos los segmentos más rostrales del
complejo trigémino [22], la formación reticular del tronco encefálico [23], el cerebelo [24,25],
el mesencéfalo y los núcleos parabraquiales pontinos [26,27], el tálamo ventrobasal
[22,25,28,29], el tálamo posterior [30,31] y el tálamo medial [32]. A partir de núcleos de
tronco encefálico más rostrales, la información nociceptiva se transmite a otras áreas
cerebrales (por ejemplo, regiones límbicas) involucradas en las respuestas emocionales y
vegetativas al dolor [26].

La estimulación del ganglio trigémino da lugar a la liberación de neuropéptidos vasoactivos,

incluida la sustancia P, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina y la neuroquinina A
[33]. La liberación de estos neuropéptidos está asociada con el proceso de inflamación
neurogénica. Los dos componentes principales de esta respuesta inflamatoria estéril son la

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vasodilatación (el péptido relacionado con el gen de la calcitonina es un potente

vasodilatador) y la extravasación de proteínas plasmáticas.

Se cree que la inflamación neurogénica es importante para prolongar e intensificar el dolor

de la migraña. Se han encontrado niveles elevados de neuropéptidos vasoactivos en el
líquido cefalorraquídeo de pacientes con migraña crónica, lo que sugiere una activación
crónica del sistema trigeminovascular en estos pacientes [34]. La inflamación neurogénica
puede conducir al proceso de sensibilización.

Sensibilización: la sensibilización se refiere al proceso en el que las neuronas responden

cada vez más a la estimulación nociceptiva y no nociceptiva: los umbrales de respuesta
disminuyen, la magnitud de la respuesta aumenta, los campos receptivos se expanden y se
desarrolla la actividad neuronal espontánea [35-37]. Se cree que la sensibilización periférica
en las neuronas aferentes primarias y la sensibilización central dentro de las neuronas de
segundo orden en el núcleo trigémino caudalis y las neuronas de orden superior en el
sistema nervioso central desempeñan un papel dentro de los ataques de migraña
individuales y, tal vez, incluso en la transformación de la migraña episódica en migraña
crónica.

Es probable que la sensibilización sea responsable de muchos de los síntomas clínicos de la

migraña, incluida la calidad pulsátil del dolor, el empeoramiento del dolor con tos, flexión o
movimientos repentinos de la cabeza (como se observa a menudo durante el postódromo),
la hiperalgesia (aumento de la sensibilidad a los estímulos dolorosos) y la alodinia (dolor
producido por una estimulación normalmente no nociva).

Las imágenes cerebrales funcionales han identificado anomalías en las vías de dolor
ascendente y descendente de los pacientes con migraña durante y entre los ataques. Se han
observado alteraciones en el flujo sanguíneo a las protuberancias dorsales, la corteza
cingulada anterior, la corteza visual y la corteza de asociación auditiva [38,39]. Se ha
descubierto que los pacientes con migraña crónica tienen un flujo sanguíneo alterado al
pons dorsal, la corteza cingulada anterior y el cuneus [40].

También se han detectado cambios estructurales en el cerebro. Los estudios sugieren que
los pacientes con migraña tienen un mayor grosor cortical en las áreas visuales de

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procesamiento de movimiento, una mayor densidad de las protuberancias grises y

dorsolaterales periaqueductales, y una disminución de la materia gris en la corteza cingulada
anterior y la ínsula [41,42]. Se ha identificado un aumento de los niveles de hierro en el gris
periaqueductal de los migrañadores episódicos y crónicos [43].

Papel de la serotonina — Aunque la activación en los receptores de serotonina es de

importancia conocida en el tratamiento agudo de la migraña, su papel en la generación de
migraña no está claro [44]. Algunos autores han sugerido que la serotonina (liberada de los
núcleos serotoninérgicos del tronco encefálico) juega un papel en la patogénesis de la
migraña, tal vez mediada por su acción directa sobre la vasculatura craneal, por su papel en
las vías centrales de control del dolor o por las proyecciones corticales cerebrales de los
núcleos serotoninérgicos del tronco encefálico [45,46]. Tal papel de la serotonina está
respaldado por el hecho de que los antidepresivos tricíclicos, que bloquean la recaptación de
serotonina, son agentes profilácticos eficaces contra la migraña. Por el contrario, sin
embargo, los inhibidores más selectivos de la recaptación de serotonina no son muy eficaces
en la prevención de la migraña. Hay otras pruebas de que un estado bajo de serotonina
puede resultar en un déficit en el sistema inhibidor del dolor descendente de serotonina,
facilitando la activación de las vías nociceptivas trigeminovasculares junto con la depresión
de propagación cortical [45,46].

Papel del péptido relacionado con el gen de la calcitonina: el péptido relacionado con el
gen de la calcitonina (CGRP) tiene un papel clave en la fisiopatología de la migraña [47]. El
CGRP es un neuropéptido de 37 aminoácidos que se expresa en los nervios de los ganglios
trigéminos y es un potente vasodilatador de los vasos cerebrales y durales [48]. El CGRP
parece mediar en la transmisión del dolor trigeminovascular desde los vasos intracraneales
al sistema nervioso central, así como el componente vasodilatador de la inflamación
neurogénica [47]. La estimulación del ganglio trigémino induce la liberación de CGRP [33], y
la infusión de CGRP puede desencadenar un ataque de migraña en migrañadores [49]. Un
estudio encontró elevación de los niveles de CGRP en la sangre venosa yugular externa
durante los ataques de migraña [50]. Otro encontró que los niveles elevados de CGRP se
normalizaron en pacientes con migraña después de la administración del receptor de
serotonina 1b/1d agonistsumatriptán [51], lo que sugiere que los triptanos pueden actuar
para controlar la migraña al menos en parte bloqueando la liberación de CGRP. Estos y otros

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datos han establecido que la liberación de CGRP desempeña un importante papel modulador
en la migraña [47].

El uso de antagonistas del CGRP para el tratamiento de la migraña se discute por separado.
(Véase "Tratamiento agudo de la migraña en adultos", sección sobre "antagonistas del PRCE"
y "Tratamiento preventivo de la migraña episódica en adultos", sección sobre "antagonistas
del PRC").

derivación cardíaca de derecha a izquierda: la migraña con aura se ha relacionado con

derivaciones cardíacas de derecha a izquierda, generalmente en el contexto de un foramen
ovalado persistente (PFO) o, con mucha menos frecuencia, una comunicación interauricular
(TEA) [52-54] o malformaciones arteriovenosas pulmonares en telangiectasia hemorrágica
hereditaria (síndrome de Osler-Weber-Rendu) [55]. (Véase "Manifestaciones clínicas y
diagnóstico de defectos del tabique auricular en adultos" y "Manifestimientos clínicos y
diagnóstico de telangiectasia hemorrágica hereditaria (síndrome de Osler-Weber-Rendu)").

Las pruebas sobre la asociación de la migraña con el FOP son contradictorias.

● En un estudio basado en la población de 1101 sujetos libres de accidentes

cerebrovasculares (edad media 69) de la cohorte NOMAS que fueron evaluados para
detectar FOP mediante ecocardiografía transtorácica con contraste salino y maniobras
provocativas, no hubo una diferencia significativa en la prevalencia de FOP entre los
sujetos que tenían migraña en comparación con los que no tenían migraña (14,6 frente
a 15,0 por ciento) [56]. La presencia de FOP no se asoció con un aumento de la
prevalencia de migraña (odds ratio [OR] 1,01, IC del 95% 0,63-1,61) o un aumento de la
prevalencia de migraña con aura (OR 1,01, IC del 95% 0,71-1,69) en comparación con la
ausencia de migraña.

● Una revisión sistemática de los estudios de casos y controles publicados en 2008

concluyó que la migraña con aura (pero no sin aura) es más común en pacientes con
FOP que en la población general, y que el FOP es más prevalente en pacientes que
tienen migraña con aura que en la población general [57].

Si bien las conclusiones definitivas aún no son posibles, el estudio NOMAS basado en la
población proporciona evidencia observacional de alta calidad de que el FOP no está

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asociado con la migraña [58]. Por el contrario, la asociación del FOP con la migraña en la
revisión sistemática está respaldada por pruebas de calidad baja o baja a moderada [57].

Se desconoce el mecanismo de cualquier posible asociación entre la derivación cardíaca de

derecha a izquierda y la migraña. Una teoría es que una influencia genética podría
predisponer a algunos pacientes a un mayor riesgo de desarrollar tanto anomalías septales
auriculares como migraña [59]. Otras teorías se centran en la vía de derivación. Como
ejemplos, una hipótesis es que la circulación venosa contiene sustancias vasoactivas capaces
de desencadenar la migraña; estas normalmente se inactivan en los pulmones, pero
obtienen acceso a la circulación craneal en presencia de una derivación de derecha a
izquierda [60]. Otra hipótesis es que la existencia de la derivación proporciona una vía para la
embolia paradójica y la posterior isquemia cerebral, lo que a su vez desencadena la migraña.
(Véase "Anomalías septales auriculares (PFO, TEA y AAS) y riesgo de émbolos cerebrales en
adultos").

BASE GENÉTICA

La migraña es un trastorno sindrómico del cerebro que en la mayoría de los casos se hereda.
Al igual que con las enfermedades más comunes, es probable que la base genética de la
migraña sea compleja y en algunos individuos puede basarse en el efecto aditivo de más de
una fuente genética. Los individuos propensos a la migraña tienen un umbral genético que
los hace susceptibles a un ataque agudo de migraña dependiendo del equilibrio entre
excitación e inhibición en varios niveles del sistema nervioso. Las anomalías sutiles, que
involucran los canales de membrana, las familias de receptores y los sistemas enzimáticos,
se han relacionado con la migraña en ciertos grupos e individuos.

La importancia de la herencia en la migraña se ha reconocido desde hace mucho tiempo

[61]. Un estudio temprano basado en la población general encontró que el riesgo de
migraña en los familiares de los migrañadores era tres veces mayor que el de los familiares
de sujetos no controlados de la migraña [62]. Sin embargo, el análisis de segregación no
identifica ningún patrón mendeliano de herencia en las formas comunes de migraña [63].
Los grandes estudios de gemelos basados en el registro nacional han confirmado una
concordancia consistentemente mayor de la migraña en gemelos monocigóticos frente a los

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gemelos dicigóticos. En uno de esos estudios, utilizando un modelo multifactorial poligénico,

los investigadores estimaron que la herencia representa entre el 40 y el 50 por ciento de la
susceptibilidad de un individuo a la migraña [64].

Genética de las formas comunes de migraña: la base genética de las formas comunes de
migraña (migraña con aura y migraña sin aura) no se ha aclarado a pesar del aumento de la
investigación. Varios genes candidatos se han relacionado con la migraña, una lista que
incluye el gen KCNK18 que codifica para TRESK, un canal de potasio de dominio de dos poros
[65], y el gen CSNK1D, que codifica la isoforma de la caseína quinasa I delta [66]. Sin
embargo, los hallazgos de los estudios genéticos en la migraña generalmente no se han
replicado en informes posteriores. Por ejemplo, una reevaluación sistemática de 27 genes de
migraña candidatos prometedores en un gran conjunto de datos compilados a partir de
estudios de asociación de todo el genoma (GWAS), con más de 5175 pacientes con migraña y
13.972 sujetos de control, encontró que ninguno de los genes candidatos alcanzó el umbral
de significación estadística [67]. Por lo tanto, todavía no está claro qué loci y genes
candidatos están realmente implicados en la patogénesis de la migraña.

Es probable que las formas comunes de migraña sean trastornos genéticos complejos, lo
que significa que múltiples genes en diferentes sitios genómicos actúan en conjunto con
factores ambientales para conferir tanto la susceptibilidad como las características de la
enfermedad en los individuos afectados. Una posible explicación de la falta de replicación en
los estudios genéticos de la migraña es que algunos polimorfismos genéticos se prueban
con frecuencia para su asociación en poblaciones relativamente pequeñas en las que solo
una parte de los sujetos tienen migraña que surge de la variante estudiada, mientras que la
migraña en otros casos los sujetos tiene una base diferente. Esto tendería a reducir el poder
de muchos de estos estudios para detectar una diferencia significativa en los sujetos del caso
en comparación con los sujetos de control no migraña. La identificación final de los genes
que subyacen a la migraña en un paciente individual es extremadamente importante, ya que
puede ser predictiva del tipo de tratamiento profiláctico al que responderá el paciente.

Migraña hemipléjica familiar: la migraña hemipléjica puede ocurrir en familias o solo en un

individuo (esporádico). Los tres primeros tipos de migraña hemipléjica familiar (FHM) son las
canalopatías. FHM1 es causado por mutaciones en el gen CACNA1A, FHM2 por mutaciones en
el gen ATP1A2 y FHM3 por mutaciones en el gen SCN1A. Las mutaciones en el gen PRRT2

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también causan algunos casos de migraña hemipléjica familiar. Los tipos conocidos de
migraña hemipléjica familiar representan solo una pequeña proporción de los casos. (Véase
"Miglagraña hemipléjica", sección sobre "migra hemipléjica familiar").

EPIDEMIOLOGÍA

La migraña es un trastorno común que afecta al 12 al 15 por ciento de la población general

[68,69]. Es más frecuente en las mujeres que en los hombres, con ataques que ocurren en
hasta el 17 por ciento de las mujeres y el 6 por ciento de los hombres cada año [70,71]. La
migraña sin aura es el tipo más común, ya que representa aproximadamente el 75 por ciento
de los casos.

La migraña es más común en las personas de 30 a 39 años, un período de edad en el que la

prevalencia en hombres y mujeres alcanza el 7 y el 24 por ciento, respectivamente (
figura 1) [71]. La migraña también tiende a ser hereditaria. (Véase "Base genética" más
arriba).

La migraña, aunque no es mortal, es una de las principales causas de discapacidad y ocupa

el segundo lugar después del dolor lumbar en todo el mundo entre todas las enfermedades
con respecto a los años de vida vividos con discapacidad [69,72].

Los datos de varios estudios retrospectivos de cohortes a nivel nacional en Taiwán, todos del
mismo grupo de investigadores, sugieren que la migraña es un factor de riesgo potencial
para la parálisis de Bell, la pérdida auditiva neurosensorial y la parálisis del nervio craneal
oculomotor [73-75]; se necesitan informes independientes para confirmar estas
asociaciones.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

La migraña es un trastorno de ataques recurrentes. Los ataques se desarrollan a través de

una cascada de eventos que ocurren en el transcurso de varias horas o días. Un ataque de
migraña típico progresa a través de cuatro fases: el pródrome, el aura, el dolor de cabeza y el
pódrome [76].

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