Criterios diagnósticos

Enfermedad del alzheimer

CONTENIDO
1. Generalidades de los criterios diagnósticos

2. Criterios para investigación

3. Bibliografía
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Generalidades de los Por ello y con base a esas las limitaciones, el

criterios diagnósticos
En 1984, el grupo NINCDS-ADRDA (National Institute of
Neurological and Communicative Disorders and Stroke
and the Alzheimer’s Disease and Related Disorders
Association, ahora conocida como Alzheimer’s
Association) publicó los primeros los criterios
diagnósticos para la demencia de tipo Alzheimer
(DTA). Sin embargo, con el creciente conocimiento de
las bases biológicas de la enfermedad y el desarrollo
de biomarcadores, se fueron evidenciando muchas
limitaciones:
• La ausencia de información acerca de la genética
de la enfermedad.
• La presencia de DTA tanto por debajo de 40 años
como por encima de 90.
• La “DTA posible” se había mostrado como una
entidad muy heterogénea.
• La demostración de que muchas presentaciones
no amnésicas también eran DTA.
• La histopatología de la enfermedad puede
encontrarse en un amplio espectro clínico (normal-
DCL-demencia).
• La no inclusión de resultados de PET y LCR.
• Finalmente, la dificultad para diferenciar la
transición entre el DCL y la demencia
International Working Group for new research criteria for
the diagnosis of AD (IWG) publicó en 2007 unos nuevos
criterios que se centraban en el deterioro temprano
con afectación significativa de la memoria episódica,
que debía estar acompañada de al menos uno o varios
biomarcadores anormales de neuroimagen estructural
como la resonancia magnética (RM), de neuroimagen
molecular como PET, o del análisis de LCR (amiloide
β y proteínas tau). En dicha publicación, también se
actualizaron los términos de deterioro cognitivo leve
(DCL) global, amnésico, demencia por enfermedad
del Alzheimer (EA) y se utilizaron por primera vez los
conceptos de EA preclínica y prodrómica.
Tres años después (2010), los mismos autores revisaron
la definición de EA, así, propusieron un léxico común como
referencia para la comunidad científica (investigadora)
y clínica. El pilar fundamental de este nuevo léxico fue
el considerar la enfermedad del Alzheimer como una
entidad clínica y sintomática que incluía las fases de
predemencia y demencia.
El National Institute of Aging y la Alzheimer ́s
Association (NIA-AA) en 2011 publicó una nueva
revisión actualizada de los criterios diagnósticos de
DCL, de DCL debido a EA, de demencia Alzheimer (DA),
así como de los estadios preclínicos de la enfermedad.
Junto a lo anterior, también realizaron una clasificación
de los biomarcadores de EA, así como la elaboración de
unos criterios para su uso:

Criterios NIA-AA (2011)

Demencia del Alzheimer probable
1. Con criterios clínicos.

1.1. Únicamente criterios clínicos: criterios de demencia, a los que se añaden los siguientes:
»» Comienzo insidioso en meses o años.
»» Empeoramiento cognitivo por informe u observación.
»» Los déficits cognitivos iniciales más relevantes en la historia y en el examen afectan a una de las siguientes
categorías:
◦◦ Presentación amnésica.
◦◦ Presentación no amnésica: afectación del lenguaje, visuoespacial o ejecutiva.
1.2. Con otros criterios que aumentan el nivel de certeza.

1.2.1. Con deterioro cognitivo documentado, especialmente con estudio neuropsicológico previo.
1.2.2. Evidencia de una mutación genética (APP, PSEN1, PSEN2).

2. Con evidencia del proceso fisiopatológico.

En personas que cumplen los criterios clínicos de EA probable, el uso de biomarcadores cuando son positivos
uno de depósito de proteína β-amiloide (LCR o PET) y otro de degeneración neuronal (tau en LCR, PET-FDG o RM
estructural), pueden aumentar la certeza de que la base del síndrome demencial es el proceso fisiopatológico
de EA.
Tabla 1. Criterios NIA-AA (2011). (continúa)
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Deterioro cognitivo leve debido a demencia del Alzheimer

1. Criterios clínicos de DCL.
1.1. Preocupación por la presencia de un cambio cognitivo respecto a su nivel anterior, obtenido del paciente,
de un informador o de un clínico que conoce al paciente.
1.2. Alteración en una o más esferas cognitivas, mediante la evidencia de bajo rendimiento en una o más
esferas cognitivas, respecto a lo esperable para su edad y nivel educativo.
1.3. Preservación de la independencia en las capacidades funcionales.
1.4. Ausencia de demencia.

2. DCL debido a EA de alta probabilidad.

El paciente cumple los criterios clínicos de DCL, pero además tiene biomarcadores positivos para Aβ y
neurodegeneración.
3. DCL debido a EA de probabilidad intermedia.
El paciente cumple criterios clínicos de DCL y además tiene un biomarcador de depósito de Aβ positivo,
pero los de neurodegeneración no examinados o un biomarcador de neurodegeneración positivo y los de
depósito de Aβ no examinados.
4. DCL debido a EA improbable.
Pacientes que cumplen criterios clínicos de DCL, pero con ambos tipos de biomarcadores negativos.
Demencia del Alzheimer preclínica
Estadio 1. Amiloidosis cerebral asintomática. Pacientes con evidencia de acúmulo de proteína Aβ
cerebral, pero sin evidencia de datos de neurodegeneración ni sintomatología cognitiva o conductual.
Estadio 2. Amiloidosis positiva y evidencia de disfunción sináptica y/o neurodegeneración incipiente.
Son individuos con evidencia de positividad para amiloide y presencia de uno o más marcadores de
neurodegeneración.
Estadio 3. Amiloidosis positiva con evidencia de neurodegeneración y deterioro cognitivo sutil.
Demencia del Alzheimer probada
Cuando los pacientes cumplen los criterios clínicos y cognitivos de EA, y el estudio neuropatológico
demuestra la presencia de patología EA.
Demencia del Alzheimer posible
1. Con criterios clínicos.
1.1. Por evolución atípica. Por la presencia de comienzo rápido de las alteraciones cognitivas, insuficientes
detalles históricos o insuficiente documentación objetiva de deterioro progresivo.

1.2. Por presentación mixta etiológica. En personas que cumplen criterios de EA clínica, pero presentan
evidencia de:

a) Enfermedad cerebrovascular concomitante.

b) Hallazgos compatibles con demencia con cuerpos de Lewy.
c) Evidencia de otras enfermedades neurológicas o no neurológicas así como medicaciones que puedan
afectar la cognición.

2. Con evidencia del proceso fisiopatológico.

En personas que cumplen los criterios clínicos de una demencia no-DA, pero tienen evidencia de proceso
fisiopatológico de EA mediante biomarcadores (con alteración en las dos categorías) o cumplen los
criterios neuropatológicos de EA.
Demencia del Alzheimer improbable
1. No cumple con los criterios clínicos de EA.
2. Cumple unos de los siguientes criterios:
a) A pesar de cumplir criterios clínicos de posible o probable EA, existe suficiente evidencia para un diagnóstico
alternativo como demencia por VIH, demencia por enfermedad de Huntington, u otras que raramente se pueden
mezclar con EA.

b) A pesar de cumplir con los criterios clínicos de EA posible, los biomarcadores de Aβ y neurodegeneración
son negativos.
Tabla 1. Criterios NIA-AA (2011).
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La mayor diferencia respecto a los criterios IWG-2007 fue
el utilizar el término “demencia de Alzheimer” en todos
los estadios de la enfermedad, pero también diferían en
el abordaje y en el uso de los marcadores cognitivos y
biomarcadores. De este modo, en 2014 el IWG realizó
una nueva publicación y aparece:
2. Un biomarcador fisiopatológico consistente con
la presencia anatomopatología de la enfermedad,
proponiendo la resonancia magnética con
volumetría y el PET con fluorodesoxiglucosa como
mejores marcadores de monitorización del curso
de la enfermedad.

1. El concepto de presencia de un fenotipo clínico Junto a lo anterior también elaboraron unos criterios
apropiado (que puede ser típico o atípico). diagnósticos específicos para las formas atípicas de
EA, para la EA mixta y para las etapas preclínicas de la
enfermedad:

Criterios IWG-2 (2014)

Enfermedad de Alzheimer típica (A + B en cualquier estadio)
A. Presencia de fenotipo clínico específico (temprana y significativa afectación de la memoria episódica:
-- Que es progresiva durante más de 6 meses.
-- Objetivada mediante un test específico para EA).

B. Una evidencia “in vivo” de la patología de EA (descenso de los niveles de proteína Aβ1-42), junto con
un aumento de T-tau o P-tau en LCR; aumento del depósito del trazador en PET amiloide o presencia de
una mutación autosómica dominante de EA (en PSEN1, PSEN2 o APP).

C. Se añaden una serie de criterios de exclusión cuando aparecen datos inusuales en historia clínica,
exploración o la presencia de otras enfermedades suficientemente graves como para justificar las
alteraciones de la memoria y síntomas relacionados.
Enfermedad de Alzheimer atípica (A+B en cualquier estadio)
A. Fenotipo clínico específico (uno de los siguientes):
-- Variantes posteriores (occipitotemporal o biparietal).
-- Variante logopénica.
-- Variante frontal.
-- Variante del síndrome de Down.

B. En todas ellas debe existir al menos una de las evidencias siguientes de patología de Alzheimer:
descenso de los niveles de proteína Aβ1-42, junto con un aumento de T-tau o P-tau en LCR; aumento del
depósito del trazador en PET amiloide o presencia de una mutación autosómica dominante de EA (en
PSEN1, PSEN2 o APP).

C. Se añade una serie de criterios de exclusión cuando aparecen datos inusuales en historia clínica,
exploración o la presencia de otras enfermedades suficientemente graves como para justificar las
alteraciones de la memoria y síntomas relacionados.
Enfermedad de Alzheimer mixta (A + B)
A. Evidencia clínica y biomarcadores de EA (se requieren ambos):
-- Síndrome amnésico de tipo hipocámpico o uno de los fenotipos clínicos de EA atípica.
-- Descenso de Aβ1-42 junto con aumento de T-tau o P-tau en LCR, o un aumento de la retención del trazador
de PET amiloide.

B. Evidencia clínica y de biomarcador de patología mixta.

I. Para enfermedad cerebrovascular (se requieren los dos siguientes):
»» Historia documentada de ictus, o rasgos neurológicos focales, o ambos.
»» Evidencia en RM de una o más de las siguientes: lesiones vasculares que se corresponden con la clínica,
enfermedad de pequeño vaso, infartos lacunares estratégicos o hemorragias cerebrales.
II. Para enfermedad con cuerpos de Lewy (se requieren los dos siguientes):

»» Signos extrapiramidales, alucinaciones precoces o fluctuaciones cognitivas, más PET scan de transportador
de dopamina anormal.
Tabla 2. Criterios IWG-2 (2014). (continúa)
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Enfermedad de Alzheimer preclínica

1. Pacientes asintomáticos con riesgo de EA (deben darse A+B).
A. Ausencia de fenotipo clínico específico (deben darse los dos siguientes):
»» Ausencia de síndrome amnésico de tipo hipocámpico.
»» Ausencia de cualquier fenotipo clínico de EA atípica.
B. Evidencia in vivo de patología de Alzheimer (uno de los siguientes):
»» Descenso de Aβ1-42 junto con aumento de T-tau o P-tau en LCR.
»» Aumento de la retención del amiloide fibrilar en PET.
2. EA pre sintomática (deben darse A+B).
A. Ausencia de fenotipo clínico específico (deben darse los dos siguientes):
»» Ausencia de síndrome amnésico de tipo hipocámpico.
»» Ausencia de cualquier fenotipo clínico de EA atípica.
B. Mutación autosómica dominante de EA probada en PSEN1, PSEN2 o APP, u otros genes probados (incluyendo
la trisomía 21 del síndrome de Down).
Criterios de exclusión para EA típica
A. Historia clínica.
• Comienzo brusco.
• Aparición temprana de los siguientes síntomas: alteraciones de la marcha, crisis comiciales, cambios mayores
y dominantes del comportamiento.
B. Rasgos clínicos.
Focalidad neurológica, signos extrapiramidales precoces, alucinaciones precoces, fluctuaciones
cognitivas.
C. Otras enfermedades suficientemente graves para justificar los síntomas.
• Demencia no-EA, depresión mayor, enfermedad cerebrovascular, enfermedades metabólicas, inflamatorias o
tóxicas que requieren investigaciones específicas, cambios en RM secuencias FLAIR o T2 en el lóbulo temporal
medial que puedan ser compatibles con lesiones vasculares o infecciosas.
Criterios de exclusión para EA atípica
A. Historia clínica.
• Comienzo brusco.
• Alteración de la memoria episódica precoz y dominante.
B. Otras enfermedades suficientemente graves para justificar los síntomas.
• Depresión mayor.
• Enfermedad cerebrovascular.
• Enfermedades metabólicas, inflamatorias o tóxicas.
Tabla 2. Criterios IWG-2 (2014).

Comparando los criterios IWG-1, NIA-AA y IWG-2,
exceptuando los criterios para la forma preclínica, se
presenta: (Tabla 3)
Un año después, en 2015, la IWG estableció unos
nuevos criterios de EA preclínica (con positividad en los
biomarcadores la patología Alzheimer) y también el de
pacientes asintomáticos con riesgo de desarrollar EA,
pero con positividad solamente en uno de los grupos de
biomarcadores fisiopatológicos (amiloidosis positivos o
tau positivos). En la tabla 4 se presenta la comparación
entre los 3 criterios.
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Comparación entre los diferentes criterios diagnósticos de la enfermedad de Alzheimer

Criterios IWG-1 Criterios Criterios
(2007 + 2010). NIA-AA (2011) IWG-2 (2014)
Definida: Probada: Definida:
Clínica + patológica. Fisiopatológicamente. Clínica + biológica + patológica.
Probable: Típica:
Probable: • Con criterios clínicos.
Deterioro de memoria episódica + Fenotipo clínico específico +
• Con nivel de certeza aumentado. evidencia in vivo de patología
manifestaciones de apoyo:
• RM. Posible: EA.
• LCR. Con criterios clínicos. Atípica:
Probable o posible: Fenotipo clínico específico +
• PET.
Con evidencia del proceso evidencia in vivo de patología
• Genética. EA.
fisiopatológico de EA.
Criterios de exclusión:
Criterios de exclusión de EA. Improbable. • EA típica.
• EA atípica.
EA prodrómica. DCL debido a EA. EA prodrómica.
EA mixta.
Criterios clínicos de EA EA mixta.
acompañados de: Evidencia clínica y de
EA mixta. • Enfermedad cerebrovascular. biomarcadores de EA +
• Signos de demencia de Lewy. evidencia clínica, y de
• Otra enfermedad o situación que biomarcadores.
pueda afectar la cognición.
Tabla 3. Comparación entre los diferentes criterios diagnósticos de la enfermedad de Alzheimer.

Comparación de los criterios para EA preclínica

Definición NIA-AA, 2011 IWG-2, 2014 IWG-3, 2016
Comienzo de EA.
• Con la primera lesión cerebral. +.
• Con el primer síntoma de EA. +.
• Cuando hay evidencia de patología A y tau. +.
EA preclínica puede detectarse en individuos asintomáticos.
• Cuando hay evidencia de patología A. + (estadio 1). + (PET).
• Cuando hay evidencia de patología A y tau. + (estadio 2). + (LCR). +.
Asintomáticos con riesgo de EA se puede detectar en individuos cognitivamente normales.
Cuando hay evidencia de patología AB (“asintomático
+.
A+”) o evidencia de patología tau (“asintomático T+”).
Tabla 4. Comparación de los criterios para EA preclínica.

Criterios para
investigación
En 2018, se publicó unos nuevos criterios para la
investigación en la enfermedad del Alzheimer (EA), siendo
la innovación de estos nuevos criterios, con respecto
a los de 2011, que la EA pasa a definirse sin tener en
cuenta la condición clínica, ni el fenotipo, ni el estadio
clínico; es decir, se define de manera estrictamente
biológica (mediante el perfil de los biomarcadores).
Este nuevo marco conceptual está concebido para la
investigación y su pilar es el sistema de clasificación
basado en biomarcadores propuesto por Jack et al.
en 2016. En este sistema (conocido como sistema
A/T/N) se propuso la dicotomización de los sujetos
(independientemente del fenotipo y del estadio clínico)
en función de la positividad o negatividad de los
biomarcadores en tres categorías fisiopatológicas
diferentes: amiloidosis cerebral (A), patología tau (T)
y neurodegeneración (N). De este modo, todos los
pacientes con un biomarcador de amiloidosis cerebral
positivo (es decir, A+/T-/N-; A+/T+/N+; A+/T+/N- o A+/T-/
N+) estarían dentro de lo que se denomina “el continuo
de la enfermedad de Alzheimer”. Pero antes de aplicarse
a la práctica clínica, este sistema deberá validarse.
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