énesisdel incr desrepresion es uno de los mecanismos biolégicos que puede cumplirse en una célula cancerosa, y esa célula vol- verse indiferenciada, independiente a todos los mecanis- mos regulators e inmortal. Estos hechos explican como, ‘cuando se produce el céncer, algunos antigenos que s6lo son expresados en células primitivas pueden volver a expre- sarse y sirven como marcadores tumorales®’ La duplicacién celular es llevada a cabo mediante el Ciclo celular, que consta de las siguientes fases: + Fase G0: la célula se encuentra en estado quiescente. + Fase G1 (GAP = intervalo):Ia célula acopla los elemen- tos necesarios para la duplicacién de material genéti- co (9h. + Fase S: en esta fase se cumple la duplicacién del ma~ terial genético (10 h). + Fase G2: la célula se prepara para la mitosis (ya existen dos cromatides) (4.5 h). + Fase M: mitosis (la célula madre da origen a dos célu- las hijas)ycitocinesis(separacién fsica del citoplasma en dos células hijas durante la division celular). La peérdida de los puntos de control del ciclo conlleva el desarrollo del céncer (punto G1 en la transicién GI-s punto G2 en la transicién G2-M)*(Fig. 3). Factores de riesgo en el desarrollo de cancer Factor de riesgo es la circunstancia o situacién asociada ‘a mayor probabilidad de que una persona desarrolle una ‘enfermedad u otro problema de salud. El estudio de cohor- tes es el que mejor identifica factores de riesgo al ser ob- servacional y prospectivo. Los individuos son evaluados en funcién de la presencia 0 ausencia de exposicién a un de- terminado factor de riesgo. En un principio, todos los par- ticipantes estan libres de la enfermedad de interés y son seguidos durante un periodo de tiempo; sal finalizar dicho periodo de observacién la incidencia de la enfermedad es mayor en el grupo de expuestos al factor de riesgo, se cconcluye que existe asociacién entre la exposici6n a la va~ riable y la incidencia de la enfermeda Carcinégenos ambientales Carcinégeno es aquel agente cuya administracién a ‘animales previamente no tratados conlleva un incremento €en la incidencia de neoplasias malignas, en comparacién ‘con la incidencia en animales de control no tratados. La etiologia del céncer permanece indefinida; sin em- baargo, considerable evidencia sugiere la influencia de fac- tores ambientales y del estilo de vida, lo cual ha sido ob servado desde el siglo XVI: A.B von Hohenheim (1700) ‘asocié la mineria al cincer de pulmén, probablemente por {el gas rad6n; J. Hill (1761) asocié el tabaco al cancer de la Figura 3 Ciclo celular aayads de DePamphily, oa cavidad nasal y PG. Unna (1894) asocié la exposicién de la luz solar al cincer de piel Los hidrocarbonos aromsticos polcilcos son absorbi- dos por el cuerpo a través de la pel, pulmén (concentra- cidn de benzopireno en el aire > 10 g/m) y tracto gas- trointestinal (concentraciones de benzopireno de 1-20 ug/ kg en alimentos asados, carnes ahumadas y pescado). En estudios experimentales, la administracin oral de benzo- pireno en roedores produjo dao en el ADN en células de higado, estémago, colon, intestino, pulmén y gléndula ma- maria Las aminas aromaticas utilzadas en la industria quimi- <2, text y de cables eléctricos ~nafilamina (C1OHSN), to- luidina, auramina 0, magenta~ demuestran un incremento de riesgo de cancer de veliga. Estas aminas son metabol- zadas y excretadas mediante acetilacion de N-acetiltransfe- rasa (NAT). Existen variaciones genéticas en la codificacion de NAT2 que producen dos fenotipos: acetiladores lentos 0 répidos. Se sugiere que los acetiladores lentos son més susceptibles al desarrollo de cancer de vejiga cuando son expuestos a estas aminas aromaticas. Las aflatoxinas han sido correlacionadas con ata inci- dencia de cancer hepatico en el Sahara, Africa y Asia Estas son producidas por los hongos Aspergilus flavus y A. para sitcus, que podrian contaminar maiz, cacahuetes y arroz durante su crecimiento y desarrollo, Una exposicion indivi dual > 10-100 cia a la presencia de aflatoxinas puede ser cuantificada en la orina. En estudios prospectivos se ha evidenciado la relacién entre la exposicién al benceno y leucemia’. El tabaco se asociaa cincer de pulmén en més del 85% de los casos (odds ratio [OR]: 4.39 en los hombres; OR: 279 een las mujeres), aunque también se ha asociado con un riesgo elevado de otros canceres, como céncer de cavidad cra, faringe, laringe, es6fago, vejiga, pelvis renal y pan- creas. EI tabaquismo pasivo aumenta moderadamente el riesgo de incidencia y mortaidad del céncer de pulmén (hazard ratio (HRI: 1.79.(Oncologia general para pofesonaes de a salud de primer contacto En México, el 16% de las personas mayores de 15 aiios son fumadoras (11 millones segtin la ENA de 2008), y entre 18 y 164 millones de habitantes estén expuestos a humo de lefia (segtin el censo de 2010). Sin embargo, un 15% de hombres y un 50% de mujeres desarrollan céncer de pul- mén sin haber estado expuestos al humo del tabaco”. La exposicién al humo de lena por mas de 50 arios se ha relacionado con céncer de pulmén en mujeres mexica- nas no fumadoras (OR: 1.9; ntervalo de confianza {IC] 95%: 1.1-3.5)20 afectadas en particular por cancer de pulmén de tipo adenocarcinoma. En el Instituto Nacional de Can- cerologia, el 57.8% de 914 pacientes con cancer de pulmén tiene antecedentes de tabaquismo y el 34.4%, de exposi- cién al humo de lena", La radiacién ultravioleta (UVB 280-320 nm) es un carci- inégeno primario en nuestro medio ambiente, y causa cén- cer de piel melanoma y no melanoma (céncer de células, lescamosa y células basales con una relacién de 3:1) en los, seres humanos, con un incremento de riesgo de! 3-5% anualmente en los EE.UU, siendo més susceptibles los de piel clara (blancos, albinos). La radiacién ionizante, la causa de la muerte de Marie Curie (Premio Nobel de Fisica), se asocié a exposicién a al~ tas dosis de radiacién, por lo que ha sido estudiada en ferentes poblaciones expuestas, como los supervivientes, de la bomba de Japén, Belarus, Rusia y Ucrania (accidente. de Cherndbil),reportando un riesgo relativo/Gy para enfer- medades hematolégicas de: 1.7/Gy para tumores sélidos, (033/Gy para gliomas, 1.37/Gy para cancer de tiroides, 0.5/, Gy para mieloma miltiple, 2.6/Gy para cancer de pelvis, renal y uréter, 1.1/Gy para cancer de vega y 1.6/Gy para cancer de mama’. Los pacientes que reciben tratamiento con radioterapia > 40 Gy tienen 5-10 veces mas riesgo de desarrollar un segundo cancer primario: sarcoma pleomorfo indiferencia- do, osteosarcoma, angiosarcoma,tiroides o mama, con un periodo de latencia de 12 aiios"*. El riesgo asociado a los estudios de imagen, como la tomografia computarizada esténdar como método de es- crutinio en el cancer de pulmén, es de 215 pacientes por 100,000 habitantes, cifra que disminuye a 8.7 por 100,000 habitantes con la tomografia computarizada de baja dos Respecto a los metales pesados, el estudio de la rela- ién entre los factores geol6gicos naturales y la salud hu- ‘mana se denomina geologia médica. La presencia de me- tales téxicos en el suelo y en actividades humanas relacionadas con éste es una preocupacién para la salud y la ecotoxicologia, debido a que particulas pequetias de és- tos pueden entrar en el cuerpo humano por ingestién, in- halacién o contacto dérmico. El Instituto Internacional de Investigaciones sobre el Cancer (1ARC) ha clasificado como, elementos no carcinégenos el aluminio (Al), cobalto (Co), cobre (Cu), hierro (Fe), niquel (Ni y zinc (Zn), mientras que arsénico (As), cadmio (Cd), cromo (C1) y plomo (Pb) se cla~ sifican como elementos carcinégenos y no carcinége- Los trabajadores expuestos a berilio tienen incrementa~ do el riesgo de desarrollar céncer de pulmén cuando la ‘exposicin excede los 0.2 g/m de aire (0.2 {mulg/m\3\)" La exposicién a asbesto (amianto) se encuentra en el 80% de los casos de mesotelioma maligno, El amianto esta integrado por una familia de seis fibras minerales que se clasifican en dos subgrupos: a) anfiboles, un grupo de fi- bras similares a agujas, que incluye amosita (asbesto ma- 116n), crocidolita (amianto azul), antofilita, actinolita y tre- molita; yb) el grupo serpentino, que consiste en crisotilo (amianto blanco). En particular, se considera que la croc dolita es el tipo de amianto mas carcinégeno". La actividad fisica regular y frecuente durante un largo periodo de tiempo se ha asociado con menor riesgo de ‘cancer de colon en un estudio en China (OR: 052) y de cancer de colon y rectal distal en uno de Japén (OR: 05- 0.7)®, Se reportaron pruebas més débiles en canceres de préstata, pulmén y endometrio, y no hubo evidencia sufi- Ciente para otros tipos de cancer®. El alcohol y la nuez de betel se han asociado a riesgo de cancer de la cavidad oral y es6fago. El consumo de carne roja y grasa animal aumenta el riesgo de cancer de mama, €en una serie de estudios epidemiolégicos en Malasia (OR: 3.84), Taiwan (OR: 5.1), Indonesia (OR: 8.47) y China (OR: 29), y cancer colorrectal (OR: 1.5-22). La cantidad de inges- ta de grasa puede diferir por varios métodos de coccién. La ingesta de alimentos salados se asocia a cancer de estéma- go; la aflatoxina BI, con cdncer de higado, y un bajo con- sumo de frutas y verduras, con céncer de mama y pul Un metaanilisis en Japén informé que bebedores mo- derados (< 46 g/dia) tienen un mayor riesgo de padecer cancer colorrectal, hallazgo diferente de analisisrealizados, €en paises occidentales. Helicobacter pylori, virus de la hepatitis B (VHB) y C (VHC) y vitus del papiloma humano (VPH) se asocian con riesgo de cancer de estémago, higado y cervical, respecti- vamente. El IARC clasific al H. pylori como carcinégeno humano del grupo 1 para linfoma MALT y cancer géstrico ‘en 1994. Abundante evidencia epidemiolégica sugiere que la erradicacion de H. pylori es capaz de reducir este riesgo, especialmente en sujetos sin gastritis atrofica o metaplasia intestinal. Los portadores de VHB y VHC tienen un riesgo de. ‘cancer de higado 20 y 25 veces mayor que los no portado- res, respectivamente; sin embargo, la exposici6n a aflatoxt- nas y el consumo de alcohol y tabaco también tienen un papel importante? Las infeeciones por Clonorchis sinensis y Opisthorchis vi- verrini son consideradas factores de riesgo para el cancer de higado, colangiocarcinoma y carcinoma hepatocelulat.énesisdel incr La infeccién por VPH, enfermedad de transmisién se- xual, es un factor etiolégico para desarrollar cancer de cue- llo uterine, Un programa eficaz de vacunacién contra el \VPH para las niias preadolescentes puede reducir la mor- talidad por céncer cervical en un 80%", ‘Antecedentes reproductivos tales como edad tardia en cl primer parto, menarquia precoz, menopausia tardia, in- _gesta de anticonceptivos orales y corta duracién de la lac- tancia se asocian con cancer de mama y/o colorrectal. E1 uso de anticonceptivos orales y un indice de masa corporal > 27 se asocia a leiomiosarcoma (OR: 2.5; IC 95%: 1.1-5.7), ‘tumor mixto miilleiano (OR: 2.9; IC 95%: 13-6.7) y sarcoma (OR: 3.5; 1C 95%: 1.1-109, Los pacientes que reciben tratamiento farmacolégico para fertiizacién tienen un factor de riesgo de 28 para cancer de ovario epitelial y 4.0 para tumores borderline28, Dajio a ADN y cancer El dafio a ADN por miltiples factores conileva mecanis- mos de reparacion. En 1980, P. C. Hanawalt fue uno de los primeros en dar a conocer mecanismos de reparacién del dafto al ADN in ducido por radiacién ultravioleta en fibroblastos huma- nos”, Ahora sabemos que existen mecanismos que repa- ran el dafio al ADN, como las vias NER (reparacién de escision de nucleétidos), BER (reparacién de escisién de bases) y MMR (reparacién por mal apareamiento de bases), los cuales actuan de forma equilibrada, de modo que en usencia de uno, lo sustituye otro”. La respuesta de la célula al ADN dafiado mediante es- tos sistemas de reparacién es un proceso complejo de multiples pasos que incluye mas de 20 proteinas, Un de- fecto en cualquiera de ellas confiere defectos en su repa~ racién. Un ejemplo de ello se observa en la enfermedad conocida como xeroderma pigmentoso y en el sindrome de Cockayne”. Cancer hereditario A pesar de que el cancer es considerado una enferme- dad adquitida, existe evidencia de que los factores heredi- tarios también tienen cierto papel. Estas neoplasias son ‘causadas por mutaciones de genes supresores de tumores que afectan a uno de los alelos de un gen mutado, lo que significa que una mutacin puntual en el otro alelo provo- ca la aparicion de la célula tumoral y, posteriormente, el ‘carcinoma. El sindrome de Lynch es un padecimiento autosémico dominante caracterizado por la mutacién de uno de los alelos que codifica proteinas reparadoras de ADN (MSH2, MLH1, MLH6, PMS1 y PMS2) que predispone a cancer colo- rrectal hereditario no polipésico en 2-3%, endometrio y ovario, Su diagnéstico es molecular o clinico mediante las, uias de Bethesda, originalmente publicadas en 1996 y re- visadas en el afio 2004. La poliposis adenomatosa familiar resulta de la muta- cin germinal del gen APC y se caracteriza por miltiples, pélipos potencialmente malignos en el colon. El sindrome de Carney-Stratakis es un sindrome autos6- mico dominante caracterizado por predisposicién a tumor del estroma gastrointestinal y paragangliomas. El retinoblastoma es causado por mutacién de la linea ‘germinal del gen supresor de retinoblastoma (ABT). Se ha reportado que los pacientes con mutacin de BRCAT, ‘BRCA2, historia familiar de cancer de mama e historia per- sonal de cdncer de mama tienen un riesgo del 80% de padecer céncer de mama contralateral y del 60% para cin- cer de ovario. El sindrome de Li Fraumeni resulta de la mutacién de P53 y se caracteriza por riesgo de presentar osteosarcoma, eucemia, céncer de mama, tumores del SNC y adrenocor- tical antes de los 40 afios, La segunda neoplasia relaciona~ da con la herencia en sobrevivientes del cdncer se observa, ‘en mutaciones de BRCAT y BRCA2, confiriendo riesgos de cancer de mama o cancer de ovario. Mutaciones en los, genes de reparacién (MLH1, MSH2, PMS1, MSH) Sistema inmune, inflamacién y cancer Las células T reguladoras son importantes en la ho- meostasis celular, ya que ejercen efectos supresores ante infecciones, mediante contacto célula a célulao liberacién de interleucina (IL) 2, 1L-10, factor de crecimiento transfor- mante Bi, L-35 y activacion de la via PDI Los neutréfilos son considerados la primer linea de de- fensa durante infecciones e inflamacién, ejerciendo su ac- cién mediante fagocitosis y enzimas antimicrobianas; sin, ‘embargo, también se encuentran en el microambiente de diferentes neoplasias como resultado de quimiocinas que los atraen, Segiin la evidencia disponible hasta estos mo- mentos, su presencia se asocia a un pobre pronéstico. Las enfermedades inflamatorias intestinales idiopaticas (enfermedad de Crohn, riesgo del 2.5%; colitis ulcerativa Cronica, riesgo del 3.7%) predisponen a riesgo de desarro- llar cancer colorrectal durante 8-10 afios después del diag néstico, Un metaanélisis demostré un aumento de 4.5 ve- ces en el riesgo de céncer colorrectar en comparacién con la poblacién general BIBLIOGRAFIA 1. Wim 4 Sue, dams. nd fein of coma oye Borel Sct 199627285-97