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RECHAZO CORNEAL
Alejandro Tello
2020

INMUNOLOGÍA DEL TRASPLANTE DE CORNEA

El trasplante de córnea se mantiene como la forma más común y exitosa de trasplante de

órganos sólidos. Niederkorn JY. The Eye Sees Eye to Eye With the Immune System: The
2019 Proctor Lecture. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019 Oct 1;60(13):4489-4495. doi:
10.1167/iovs.19-28632. A pesar de que no se usan de manera rutinaria medicamentos
inmunosupresores sistémicos y ni los estudios de compatibilidad HLA, el 90% de los
primeros aloinjertos corneales tendrán éxito. Por el contrario, todas las demás categorías
principales de trasplante de órganos requieren la compatibilidad con HLA y el uso de
fármacos inmunosupresores administrados sistémicamente. Este notable éxito de los
trasplantes de córnea bajo estas condiciones son un ejemplo de "privilegio inmunológico" y
son la razón principal del extraordinario éxito del trasplante de córnea. Niederkorn JY.
Immunology of Corneal Allografts: Insights from Animal Models. J Clin Exp Ophthalmol.
2015 Jun;6(3). pii: 429. /// Treacy O, Fahy G, Ritter T, O'Flynn L. Corneal
Immunosuppressive Mechanisms, Anterior Chamber-Associated Immune Deviation
(ACAID) and Their Role in Allograft Rejection. Methods Mol Biol. 2016;1371:205–214.
doi:10.1007/978-1-4939-3139-2_13 /// Niederkorn JY. The Eye Sees Eye to Eye With the
Immune System: The 2019 Proctor Lecture. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019 Oct
1;60(13):4489-4495. doi: 10.1167/iovs.19-28632 La córnea y la cámara anterior son dos de
los pocos tejidos seleccionados en el cuerpo que disfrutan de un estado inmune privilegiado
al mantener la ignorancia inmunológica (otros incluyen el cerebro, los testículos y el útero
grávido). Sin embargo, este privilegio inmune es relativo y puede anularse fácilmente, por
ej. por inflamación posoperatoria inespecífica u otras causas de inflamación corneal u
ocular. Por otro lado, las córneas clasificadas en el grupo de “alto riesgo” de rechazo (de
acuerdo a unas características que detallaremos mas adelante) tienen una tasa de rechazo
inmune aún más alta que la de otros órganos sólidos trasplantados (riñón, corazón),
alcanzando porcengtajes de falla del 50 al 70%, aún usando inmunosupresores sistémicos.
(Williams KA, Esterman AJ, Bartlett C, et al. How effective is penetrating corneal
transplantation? Factors influencing long-term outcome in multivariate analysis.
Transplantation 2006;81:896–901.//Williams KA, Lowe M, Bartlett C, Kelly TL, Coster
DJ. Risk factors for human corneal graft failure within the Australian corneal graft registry.
Transplantation 2008;86:1720-1724. // Qazi Y, Hamrah P. Corneal Allograft Rejection:
Immunopathogenesis to Therapeutics. J Clin Cell Immunol 2013;2013(Suppl 9)).

Ya desde 1873, van Dooremaal en los Paises Bajos encontró que los trasplantes de piel
colocados en la cámara anterior de perros sobrevivían por largo tiempo, contrario a los
colocados en la piel, lo que sugería un privilegio inmune. (van Dooremaal JC. Die
Entwicklung der in fremden Grund versetzten lebenden Geweba [in German]. Albrecht von
Graefes Arch Ophthalmol. 1873;19:358–373). 75 años después vinieron los estudios
históricos de referencia realizados independientemente por Medawar (1948) y por
Billingham y Boswell (1953) que demostraron que el ojo y la cámara anterior del ojo en
particular poseían propiedades notables que permitían la supervivencia prolongada y, a
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veces, permanente de los aloinjertos corneales colocados en la superficie ocular o los

aloinjertos de piel colocados en la cámara anterior del ojo
[Medawar PB (1948) Immunity to homologous grafted skin; the fate of skin homografts
transplanted to the brain, to subcutaneous tissue, and to the anterior chamber of the eye. Br
J Exp Pathol 29: 58-69.
Billingham RE, Boswell T (1953) Studies on the problem of corneal homografts. Proc R
Soc Lond B Biol Sci 141: 392-406.. Medawar reconoció las profundas implicaciones de
estas observaciones y acuñó el término "privilegio inmunológico" para enfatizar las
propiedades únicas de la superficie ocular y la cámara anterior del ojo. En principio la
explicación asumida para este privilegio inmune era la aparente ausencia de vasos linfáticos
que drenaran desde la cámara anterior, lo que impediría que esos antígenos fueran
transportados a un ganglio linfático. Posteriormente se encontró que si existen estos
linfáticos, aunque en muy poco número. Egan RM, Yorkey C, Black R, Loh WK, Stevens
JL, Woodward JG. Peptide-specific T cell clonal expansion in vivo following immunization
in the eye, an immune-privileged site. J Immunol. 1996;157:2262–2271./// Reyes NJ,
O’Koren EG, Saban DR. New insights into mononuclear phagocyte biology from the visual
system. Nat Rev Immunol. 2017;17:322–332.
La tasa de supervivencia en un estudio del año 2000 de los trasplantes penetrantes de
córnea a largo plazo (5 y 10 años) era del 74 y 62%, valores similares a los de otros
trasplantes como los de corazón, riñon o higado (Waldock A, Cook SD (2000) Corneal
transplantation: how successful are we? Br J Ophthalmol 84: 813-815). Sin embargo, hay
dos diferencias fundamentales y profundas entre el trasplante de córnea y los trasplantes
renal, hepático y cardíaco. Primero, los corticosteroides tópicos son los únicos agentes
inmunosupresores que se administran normalmente a los receptores de trasplantes de
córnea. Sin embargo, se podría argumentar que la aplicación tópica de esteroides a la
superficie del trasplante de córnea, a diferencia de los fármacos administrados
sistémicamente utilizados para aloinjertos de órganos vascularizados, tiene la ventaja de
administrar los fármacos inmunosupresores (es decir, los corticosteroides) directamente al
sitio de la reactividad inmunológica potencial . En segundo lugar, la tipificación de los
denominadas antígenos leucocitarios humanos (HLA por el inglés Human leukocyte
antigen) o antígenos de histocompatibilidad, no se realiza de forma rutinaria en el trasplante
de córnea, mientras que es un pilar para otras formas de trasplante de órganos sólidos.

Niederkorn JY. Immunology of Corneal Allografts: Insights from Animal Models.

J Clin Exp Ophthalmol. 2015 Jun;6(3). pii: 429.

Los estudios experimentales modernos de la inmunología del rechazo corneal se basan en el

modelo en ratas descrito en 1985 por Williams y Coster.
Williams KA, Coster DJ (1985) Penetrating corneal transplantation in the inbred rat: a new
model. Invest Ophthalmol Vis Sci 26: 23-30. Los estudios demostraron que el rechazo
inmune, sin añadir ningun tipo de inmunosupresor, se produjo en solo el 50% de los
aloinjertos corneales que eran totalmente no coincidentes con el receptor en el complej
mayor de histocompatibilidad CMH (major histocompatibility complex - MHC, en inglés)
y en todos los loci conocidos del gen del antígeno de histocompatibilidad menor. Por el
contrario, los aloinjertos de piel trasplantados en condiciones similares sufrieron rechazo en
el 100% de las ratas. La disparidad entre los aloinjertos de córnea y los aloinjertos de piel
fue incluso más pronunciada cuando los donantes y los receptores eran discordantes solo en
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los loci de los genes de clase I del CMH (MHC). Mientras que solo el 35% de los
aloinjertos de córnea no coincidentes con la clase I del MHC sufrieron un rechazo inmune,
el 100% de los injertos de piel fueron rechazados. Pero el ejemplo más notorio del
privilegio inmunitario de la córnea en estos modelos animales se identificó cuando los
aloinjertos y receptores de córnea se aparearon en todos los loci de genes de
histocompatibilidad conocidos, excepto los alelos MHC de clase II. En estas condiciones,
ninguno de los aloinjertos corneales sufrió rechazo inmunológico, mientras que el 100% de
los injertos cutáneos no coincidentes de clase II del MHC fueron rechazados. Niederkorn
JY. Immunology of Corneal Allografts: Insights from Animal Models. J Clin Exp
Ophthalmol. 2015 Jun;6(3). pii: 429.

COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD Y ANTIGENOS

LEUCOCITARIOS HUMANOS

El complejo mayor de histocompatibilidad o CMH (major histocompatibility complex -

MHC, en inglés), es una familia de genes hallados en todos los vertebrados y ubicados en el
brazo corto del cromosoma 6 en humanos, cuya función es la codificación de moléculas
(glucoproteínas) denominadas antígenos leucocitarios humanos (HLA por el inglés Human
leukocyte antigen) o antígenos de histocompatibilidad, que participan en la presentación de
antígenos a los linfocitos T permitiendo la activación de procesos críticos en la generación
de la respuesta inmunitaria. En general, el CMH permite distinguir lo propio de lo extraño.
En humanos, como se mencionó, el CMH se denominó primeramente “complejo HLA”,
porque las moléculas del CMH se descubrieron como antígenos en la superficie de los
leucocitos.

Hay dos tipos principales de moléculas de proteína CMH (MHC): clase I y clase II. Las
moléculas CMH (MHC) de clase I están en la membrana de casi todas las células de un
organismo, mientras que las moléculas de clase II están restringidas a células del sistema
inmunitario (especialmente macrófagos y linfocitos). El CMH (MHC) también contiene
una variedad de genes que codifican otras proteínas, como proteínas del complemento,
citoquinas y enzimas, que se denominan moléculas CMH (MHC) de clase III.

Las moléculas CMH (MHC) son componentes importantes del sistema inmunológico
porque permiten que los linfocitos T detecten células, como los macrófagos, que han
ingerido microorganismos infecciosos. Cuando un macrófago envuelve un microorganismo,
lo digiere parcialmente y muestra fragmentos de péptidos del microbio en su superficie,
unidos a moléculas CMH (MHC). El linfocito T reconoce el fragmento extraño unido a la
molécula CMH (MHC) y se une a él, estimulando una respuesta inmune. En las células
sanas no infectadas, la molécula del CMH (MHC) presenta péptidos de su propia célula
(autopéptidos), a los que las células T no reaccionan normalmente.

Las moléculas de CMH (MHC) se definieron inicialmente como antígenos que estimulan la
respuesta inmunológica de un organismo a los órganos y tejidos trasplantados. En la década
de 1950, los experimentos de injerto de piel realizados en ratones mostraron que el rechazo
del injerto era una reacción inmune generada por el organismo del huésped contra el tejido
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extraño. El huésped reconocía las moléculas CMH (MHC) en las células del tejido del
injerto como antígenos extraños y los atacaba. Por lo tanto, el desafío principal en un
trasplante exitoso es encontrar un huésped y un donante con tipos de tejido lo más similares
posible. Curiosamente este no es exactamente el caso en los trasplantes de córnea, como lo
veremos en detalle mas adelante.

Figura: Vías de presentación del CMH (MHC) clase I y CMH (MHC) clase II. A la izquierda, se
representa la ruta de la clase I del CMH (MHC), donde las proteínas citosólicas o endógenas
(antigenos endógenos) se descomponen en péptidos mediante proteasomas y se transportan
mediante TAP al interior del retículo endoplásmico rugoso. Las proteínas son cargadas en el CMH
(MHC) y se transportan al aparato de Golgi y luego a la membrana plasmática para su presentación.
A la derecha, se muestra la ruta del CMH (MHC) de clase II, donde los péptidos derivados del
medio ambiente extracelular o exógeno se mantienen en una vesícula hasta que puede ocurrir la
fusión con las moléculas del CMH (MHC) de clase II que contienen endosomas. De nuevo, la
molécula CMH (MHC) se forma en el retículo endoplásmico rugoso, pero el sitio de unión está
protegido por la cadena invariante. Los CMH (MHC) de clase II siempre pasan por el camino con
HLA-DM, que elimina el CLIP, el remanente final de la cadena invariante, y permite que el péptido
exógeno se una. El complejo final se transporta a la membrana celular. (Figura de Varsha
Manjunath tomado de Mandiga R, y coautores. The Major Histocompatability Complex. Duane´s
Ophthalmology)

TIPOS DE CÉLULAS

CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS (CPA):

Aunque la mayoría de células nucleadas del organismo pueden actuar hasta cierto punto
como células presentadoras de antígenos (CPA en español y APC en inglés) por su
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capacidad de presentar antígenos a linfocitos T CD8+ por medio de las moléculas CMH
tipo I, este término de células presentadoras de antígenos es preferiblemente aplicado
únicamente a las células capaces de presentar antígenos a los linfocitos T CD4, es decir, las
que pueden expresar moléculas CMH tipo II. Existen células que en determinadas
ocasiones pueden activarse y expresar CMH tipo II, como es el caso de algunas células
epiteliales (endotelio vascular, endotelio corneal, epiteliales del timo), siendo por tanto
consideradas como “CPA no profesionales”. Por otro lado, las CPA que expresan CMH-II
mejor definidas son las células dendríticas, los fagocitos mononucleares y los linfocitos B,
también denominadas “CPA profesionales”, siendo su capacidad fagocítica y procesadora
de antígenos muy superior a la de cualquier otro tipo celular. Los macrófagos y linfocitos B
presentan antígenos a linfocitos T colaboradores activos, es decir, linfocitos que han tenido
un contacto previo con el antígeno. Romero-Palomo F, Sánchez-Cordón PJ, Risalde MA,
et al .Funciones y clasificación de las células dendríticasAnales de la Real Academia de
Ciencias Veterinarias de Andalucía Oriental 24, 167-192 (2011)

Las células presentadoras de antígenos (CPA en español y APC en inglés) sirven entonces
como centinelas inmunes al mundo exterior. Las células presentadoras de antígeno (APC en
inglés) son entonces un grupo diverso de células del sistema inmunitario cuya función es la
de captar, procesar y, como su nombre los indica, presentar moléculas antigénicas sobre sus
membranas para que sean reconocidos, en especial por linfocitos T. El resultado de la
interacción entre una CPA y un linfocito T correspondiente inicia las respuestas
inmunitarias antigénicas. Las CPA son células capaces de realizar endocitosis con el fin de
internalizar y subsecuentemente procesar los antígenos extraños, no propios del organismo
huesped. Una vez procesado el material foráneo, debe ser presentado en la superficie, sobre
la membrana celular de la CPA unido a una molécula del complejo mayor de
histocompatibilidad CMH (MHC).

Existen diversos tipos de células presentadoras de antígenos:

A-Células dendríticas: poseen prolongaciones citoplasmáticas características repletas de

receptores antigénicos. Se encuentran en los órganos linfáticos, en el epitelio de la piel (y
también el epitelio corneal) y la mucosa del aparato digestivo y respiratorio. Las células
dendríticas además de presentar antígenos a los linfocitos T colaboradores activos, tienen la
habilidad única de inducir respuestas inmunes primarias mediante la activación de
linfocitos T vírgenes.
Las celulas dendríticas expresan además una cantidad de complejos CMH-II-péptido muy
superior a la expresada por linfocitos B o monocitos, siendo las CPAs más potentes de todo
el sistema inmune. Una vez que se ha capturado el patógeno, la célula dendrítica inmadura
recibe señales de activación, que inician su maduración y migración a los órganos linfoides
secundarios donde presentan los antígenos procesados a los linfocitos T vírgenes para la
inducción de una respuesta inmune específica frente a esos antígenos.

Romero-Palomo F, Sánchez-Cordón PJ, Risalde MA, et al .Funciones y clasificación de las

células dendríticasAnales de la Real Academia de Ciencias Veterinarias de Andalucía
Oriental 24, 167-192 (2011)
Estas células dendríticas a su vez se subdividen en:
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1-Células de Langerhans: Las células de Langerhans son un tipo de células dendríticas

derivadas de la médula ósea que residen en la epidermis y otros epitelios estratificados
(como el epitelio de la córnea), por ello algunos las llaman células dendríticas epidermales.
Contienen unas estructuras intracitoplasmáticas de gran tamaño llamados gránulos de
Birbeck. Las células de Langerhans derivan de la diferenciación celular de una
subpoblación particular de monocitos. Están en un estado inaduro, y al madurar sobre-
expresan la molécula del grupo II del CMH, que son necesarias para presentar el antígeno a
las células T . Diversos estudios posteriores han apoyado que las células de Langerhans en
estado de reposo son renovadas independientemente de las células precursoras de la sangre
y medula ósea. Sin embargo, cuando la piel o el epitelio se ve alterada por procesos
inflamatorios, las células de Langerhans son repobladas a partir de precursores sanguíneos
(médula ósea). Romero-Palomo F, Sánchez-Cordón PJ, Risalde MA, et al .Funciones y
clasificación de las células dendríticasAnales de la Real Academia de Ciencias Veterinarias
de Andalucía Oriental 24, 167-192 (2011)

2-Células dendríticas intersticiales: Incluye la población de células dendríticas ubicadas por

debajo de la epidermis, en la dermis: las células dendríticas dermales. También se
encuentran en el intersticio de la mayoría de los órganos.

3-Células dendríticas plasmacitoides: Las células dendríticas plasmacitoides (PDC) son un

subtipo raro de células dendríticas en circulación que se encuentran en la sangre y los
órganos linfoides periféricos.

4-Células veliformes: Se encuentran en los senos linfoides y linfáticos aferentes.

5-Células dendríticas interdigitantes: Las células dendríticas interdigitantes derivan de la

médula ósea. Se las encuentra en todo el cuerpo, pero sobre todo en las regiones de
linfocitos T de los ganglios linfáticos, en la capa linfocítica periarteriolar del bazo, el timo,
las amígdalas y las placas de Peyer. Las células dendríticas interdigitantes no presentan
gránulos de Birbeck al microscopio electrónico. Los antígenos procesados son presentados
a los linfocitos T CD4 mediante moléculas MHC II. La liberación de citoquinas por parte
de las células dendríticas conduce a la estimulación y proliferación de los linfocitos T. Este
tipo de células presentan las moléculas coestimuladora B7-1 y B7-2 en la membrana
plasmática.
6-Células dendríticas foliculares: Las células dendríticas foliculares (FDC) se encuentran en
los folículos linfáticos de los órganos linfoides secundarios y órganos linfoides terciarios.
Probablemente no son de origen hematopoyético, a pesar de su aspecto similar a las células
dendríticas propiamente dichas, que se debe a sus procesos dendríticos filo coliformes.

B-Macrófagos. Son células fagocitarias por excelencia, por lo que principalmente presentan
antígenos procesados de bacterias y parásitos. Se desarrollan a partir de células
progenitoras mieloides, entran en el torrente sanguíneo como monocitos y migran a los
tejidos como macrófagos.
C-Células B. Reconocen antígenos por medio de su principal receptor, la inmunoglobulina
de membrana BCR. Fagocitan el complejo antígeno:BCR y presentan el antígeno a
linfocitos T cooperadores por medio del MHC-II.2 Son sensibles a la estimulación de
citocinas, como la IL-4.
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D-Células endoteliales (vasculares y endoteliales corneales). A pesar de no ser procesadora

de antígeno profesionales, en el humano expresan exclusivamente MHC-II y presentan
antígenos a linfocitos T circulantes en la sangre o adheridas al endotelio vascular
contribuyendo al reclutamiento de linfocitos a los focos de infección.
E-Células epiteliales del timo. Al igual que las células endoteliales, presentan antígeno en
función del MHC-II a los timocitos, los cuales son células T inmaduras, como parte de la
selección negativa típicas del timo.

-CPA para linfocitos T CD8. Cualquier célula del organismo puede presentar antígeno a los
Linfocitos T citotóxicos o CD8+ por razón de que todas las células nucleadas del cuerpo
presentan en su superficie el MHC-I. Los CD8 solo reconocen antígenos foráneos
presentados sobre MCH-I, los cuales provienen de producción endógena, tal como es el
caso de los antígenos virales y proteínas mutantes de células tumorales.
Células de Langerhans: Las células de Langerhans son células dendríticas que funcionan
como células presentadoras de antígenos (CPA en español, APC en inglés) abundantes en
la epidermis y otro epitelios estratificados. Ademas se encuentran en los ganglios
linfáticos. Derivan de la médula ósea.

TIPOS DE TRASPLANTES

Trasplante autólogo o autotrasplante: Trasplante de tejido de un individuo de un sitio a otro

sitio.

Trasplante Homólogo (también homoinjerto, trasplante Alogénico o Alotrasplante):

Trasplante entre individuos de la misma especie que son genéticamente diferentes.

Trasplante isogénico (también singénico): trasplante entre dos individuos de la misma

especie y además que son genéticamente idénticos (gemelos monozigotos).

Transplante Heterólogo (también trasplante Xenogénico o Xenotrasplante): Trasplante

entre animales de diferentes especies.

Trasplante ortotópico: Alotrasplante de un órgano implantado en su lugar normal, tras

extirpar el órgano enfermo al que sustituye.

Trasplante heterotópico: Alotrasplante de un órgano, implantándolo fuera de su lugar

normal. Se realiza en aquellos casos en que no se extirpa el órgano enfermo del receptor
(trasplante renal y de páncreas) y se trasplanta ademas el órgano del donante. Se emplea en
experimentación animal cuando por ejemplo se trasplanta tejido corneal del animal donante
a otra parte del cuerpo del animal receptor, como por ejemplo al tejido subcutáneo.

Trasplante quimérico (quimera): Trasplante de tejido generado por bioiongeniería que

posee varios orígenes (por ejemplo el epitelio de una cepa de ratón y el estroma y endotelio
de otra).
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CELULAS PRESENTADORES DE ANTIGENOS EN LA CÓRNEA

En el ojo, las CPA (APC) profesionales, como las células dendríticas, las células de
Langerhans epiteliales, los macrófagos y las células B, se derivan de las células
progenitoras y madre hematopoyéticas en la médula ósea, que forman parte integral de
sistema inmune. Las CPA (APC) no profesionales se encuentran entre las células no
linfoides (por ejemplo, las células endoteliales vasculares, las células endoteliales de la
córnea y los queratocitos) y tienen una capacidad estimulante de las células T baja. Sin
embargo, pueden obtener las señales necesarias para el cebado de células T en ciertas
circunstancias (por ejemplo, inflamación).
Desde fines de la década de 1970 ya algunos grupos habían encontrado que las células de
Langerhans portadoras de antígeno MHC de clase II de manera abundante en las regiones
periféricas más externas de la córnea que se interconectan con la conjuntiva (es decir, el
limbo), pero que estaban notoriamente ausentes del epitelio corneal central en humanos
adultos, ratones, conejos y cobayas (Klareskog L, Forsum U, Tjernlund UM, Rask L,
Peterson PA. Expression of Ia antigen-like molecules on cells in the corneal epithelium.
Invest Ophthalmol Vis Sci. 1979 Mar;18(3):310-3. Sin embargo, estos hallazgos iban en
contra de otros publicados que indicaban que el epitelio y el estroma corneal carecían de
células células presentadoras de antígenos y que el estado privilegiado inmunitario de la
córnea se debía en gran parte a la falta de ellas. Streilein JW, Toews GB, Bergstresser PR
(1979) Corneal allografts fail to express Ia antigens. Nature 282(5736):326–327. A pesar
que otros estudios las habían identificado desde los años 60 con microscopía electrónica,
hubo que esperar a que otros grupos en los años 80 también las detectaran para que se
aceptara globalmente su existencia . (Segawa K. Electron microscopic studies on the human
corneal epithelium: Dendritic cells. Arch Ophthalmol. 1964;72:650–659)
Rodrigues MM, Rowden G, Hackett J, Bakos I. Langerhans cells in the normal conjunctiva
and peripheral cornea of selected species.Invest Ophthalmol Vis Sci. 1981 Nov;21(5):759-
65.

En 1981 Rodrigues y coautores reportaron habián localizado no solo células de Langerhans

en la periferia de la córnea, sino algunas células centrales que podrían corresponder a
células de Langerhans de apariencia atípica.
Rodrigues MM, Rowden G, Hackett J, Bakos I. Langerhans cells in the normal conjunctiva
and peripheral cornea of selected species.Invest Ophthalmol Vis Sci. 1981 Nov;21(5):759-
65.

Hamra, Zhang y Dana en 2002 publicaron sus hallazgos en ratones de células de

Langerhans CD11c+ MHC clase II+ en el limbo y la córnea periférica, pero no en el centro
de la córnea normal sin inflamación (cosa que como comentamos ya habían descrito otros
investigadores en otros estudios experimentales en animales). Estas células fueron positivas
para CD45, exhibiendo derivación de la médula ósea, y CD3 y CD11b negativos,
confirmando un linaje de células dendríticas. Por otra parte, en la córnea inflamada, la
expresión de MHC clase II y las moléculas coestimuladoras CD80 y CD86 se incrementó
significativamente y se presentó en todas las partes de la córnea, en contraste con la córnea
normal. Hamra, Zhang y Dana reportaron además que en el epitelio de las áreas central y
paracentral, detectaron un número significativo de células de Langerhans que no
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expresaban MHC de clase II (es decir, eran de clase II negativa). Utilizando técnicas de
microscopía confocal de alta sensibilidad mostraron entonces que la córnea normal no
inflamada estaba, de hecho, dotada con un número significativo de células dendríticas de
clase de células de Langerhans negativas para el CMH (MHC) de clase II, que se
encuentran en un estado inmaduro. Hamrah P, Zhang Q, Liu Y, Dana MR. Novel
characterization of MHC class II-negative population of resident corneal Langerhans cell-
type dendritic cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002 Mar;43(3):639-46.
Segawa et al. en sus estudios de microscopía electrónica del epitelio corneal humano en
1964 describieron tres poblaciones diferentes de células de Langerhans (Segawa K.
Electron microscopic studies on the human corneal epithelium: Dendritic cells. Arch
Ophthalmol. 1964;72:650–659). Una de estas poblaciones, la "célula dendrítica no
pigmentada" se encontró en "todas" las partes de la córnea, incluido epitelio en el centro de
la córnea. Hamrah, Zhang y Dana indicaron en su artículo de 2002 que no era problable que
Segawa et al. hubiese detectado las mismas células que ellos describieron en su estudio.
Hamrah, Zhang y Dana sugirieron que el medio proinflamatorio inducido por la la cirugía
del trasplante de la córnea se podía asociar con la maduración de las células de Langerhans
residentes en la córnea donante.Hamrah P, Zhang Q, Liu Y, Dana MR. Novel
characterization of MHC class II-negative population of resident corneal Langerhans cell-
type dendritic cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002 Mar;43(3):639-46.
Fenotípicamente, en el ratón tanto las células de Langerhans periféricas como las centrales
son CD11c + CD11b-, con la densidad de estas células disminuyendo progresivamente
desde el limbo hacia el centro de la córnea.
Poco tiempo después, utilizando modelos de ratón, este mismo grupo de investigadores
reconfirmaron que en la córnea hay poblaciones distintas de APC residentes que son
negativas para el complejo de histocompatibilidad mayor (MHC) II pero que pueden
expresar antígeno de clase II después del trasplante y que tienen la capacidad de migrar a
los ganglios linfáticos drenantes de huéspedes injertados [Liu Y, Hamrah P, Zhang Q,
Taylor AW, Dana MR (2002) Draining lymph nodes of corneal transplant hosts exhibit
evidence for donor major histocompatibility complex (MHC) class II-positive dendritic
cells derived from MHC class II-negative grafts. J Exp Med 195(2):259–268].

Posteriormente, varios estudios en modelos de ratón establecieron el hecho de que tanto el

epitelio como el estroma corneal, y tanto en el área periférica como en el área central,
albergan poblaciones heterogéneas de CPA/APC derivadas de la médula ósea, incluidas las
células de Langerhans epiteliales y células dendríticas en el estroma anterior, y además
macrófagos en el estroma posterior [Hamrah P, Dana MR (2007) Corneal antigen-
presenting cells. Chem Immunol Allergy 92:58–70 // Hamrah P, Huq SO, Liu Y, Zhang Q,
Dana MR (2003) Corneal immunity is mediated by heterogeneous population of antigen
presenting cells. J Leukoc Biol 74(2):172–178 // Nakamura T, Ishikawa F, Sonoda KH,
Hisatomi T, Qiao H, Yamada J, Fukata M, Ishibashi T, Harada M, Kinoshita S (2005)
Characterization and distribution of bone marrow-derived cells in mouse cornea. Investig
Ophthalmol Vis Sci 46(2):497–503].// Hattori T, Takahashi H, Dana R. Novel Insights Into
the Immunoregulatory Function and Localization of Dendritic Cells. Cornea. 2016 Nov;35
Suppl 1:S49-S54.//Foulsham W, Coco G, Amouzegar A, Chauhan SK, Dana R. When
10

Clarity Is Crucial: Regulating Ocular Surface Immunity. Trends Immunol. 2018

Apr;39(4):288-301.//
Nakamura T, Ishikawa F, Sonoda KH, Hisatomi T, Qiao H, Yamada J, Fukata M, Ishibashi
T, Harada M, Kinoshita S. Characterization and distribution of bone marrow-derived cells
in mouse cornea.Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005 Feb;46(2):497-503.// Hamra P, Dana R.
Antigen-Presenting Cells in the Eye and Ocular Surface. Encyclopedia of the Eye. Elsevier
2010. Paginas 120-127.

Las CPA (APC) pueden observarse in vivo en córneas sanas en humanos mediante la
microscopía confocal moderna. De manera similar a los roedores, la densidad de las CPA
(APC) disminuye desde el limbo al centro en la córnea humana sana. En el epitelio de la
córnea tanto periférica como central, las células de Langerhans están presentes en en un
porcentaje variable (de acuerdo a diversos estudios) de los sujetos sanos (entre el 31 % y el
85.7% en dos estudios en Alemania), siendo mas alta la presencia en los usuarios de lentes
de contacto. Entre el 33% y el 100% de los pacientes en que se identificaron células de
Langerhans en el epitelio corneal, se puedieron identificar tanto en la córnea perfiérica
como en la central. Las células de Langerhans están ubicadas a una profundidad de 35 a 60
micras, principalmente a nivel de las células epiteliales basales y el plexo nervioso
subbasal. (Zhivov A, Stave J, Vollmar B, Guthoff R. In vivo confocal microscopic
evaluation of Langerhans cell density and distribution in the normal human corneal
epithelium. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2005 Oct;243(10):1056-61 // Zhivov A,
Stave J, Vollmar B, Guthoff R.In vivo confocal microscopic evaluation of langerhans cell
density and distribution in the corneal epithelium of healthy volunteers and contact lens
wearers. Cornea. 2007 Jan;26(1):47-54.
11

PRIVILEGIO INMUNOLÓGICA DE LAM CÓRNEA Y DESVIACIÓN INMUNE

ASOCIADA A LA CÁMARA ANTERIOR (DIACA, o ACAID del inglés ANTEROR
CHAMBER-ASSOCIATED IMMUNE DEVIATION)

El privilegio inmunitario de la córnea y de la cáma anterior es el producto de múltiples

procesos anatómicos, fisiológicos e inmunorreguladores que restringen la inducción y la
expresión de la inflamación inmunomediada. Estos incluyen (1) las propiedades anatómicas
únicas del ojo, (2) moléculas inmunosupresoras y antiinflamatorias que residen en fluidos
oculares y en las membranas de las células que recubren el interior del ojo, y (3) células T
reguladoras que suprimen la inducción y expresión de inflamación inmunomediada.
Muchos de los vasos sanguíneos en el segmento anterior del ojo no están fenestrados y,
como resultado, limitan la extravasación de macromoléculas y leucocitos desde los vasos
sanguíneos hacia la cámara anterior. Como se mencionó anteriormente, originalmente se
creía que la cámara anterior carecía de vasos linfáticos, lo que impedía el movimiento de
antígenos y células presentadoras de antígenos del interior de la ojo a los ganglios linfáticos
regionales. Ahora se sabe que en realidad si existen algunos vasos linfáticos, pero su
número es muy pequeño.
Aunque las principales moléculas del complejo de histocompatibilidad (CMH/ MHC) se
expresan en la superficie de la mayoría de las células nucleadas en el cuerpo, están
notablemente ausentes o se expresan débilmente en las células en el ojo que poseen pocas o
ninguna propiedad regenerativa, como el endotelio corneal y la retina neural. Niederkorn
JY. The Eye Sees Eye to Eye With the Immune System: The 2019 Proctor Lecture. Invest
Ophthalmol Vis Sci. 2019 Oct 1;60(13):4489-4495. doi: 10.1167/iovs.19-28632.
La córnea expresa moléculas inmuno-inhibitorias como CD59, membrane cofactor protein
(MCP), y decay-accelerating factor (DAF) que previenen la activación del complemento, y
además el ligando Fas para inducir la apoptosis en las células inmunes. Otros sustancias
inhibitorias incluyen el antagonista del receptor IL-1 y el TGF-β para suprimir la activación
de una respuesta inmune.
El TGF-β es especialmente importante, ya que causa que las células dendríticas residentes
regulen negativamente los factores coestimuladores de las células T (CD40 e IL-12). Estos
mecanismos de protección, se suman a la ya mencionada casi total ausencia de vasos
linfáticos, para generar el privilegio inmune. Asi cuando se introducen aloantígenos, las
células dendríticas que los detectan no viajan peferencialmente a un ganglio linfático por
vía de los vasos linfáticos, sino que viajan hacia el bazo por vía venosa, y generan alli una
respuesta de células T que está sesgada hacia la tolerancia al antígeno extraño en el ojo, ya
que inducen la producción de linfocitos T reguladores (T regs). Todos estos procesos
mantienen un estado de inactividad inmunológica, y en conjunto, este fenómeno se conoce
como desviación inmune asociada a la cámara anterior (DIACA o ACAID del ingés
Anterior Chamber Associated-Imune Deviation)
La Desviación Inmune Asociada a la Cámara Anterior (DIACA o ACAID del inglés
Anterior Chamber Associated-Imune Deviation) en suma es entonces un proceso de
inhibición sistémica de las reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado a antígenos que
se han colocado previamente en la cámara anterior del ojo.
Niederkorn recientemente definió el DIACA (ACAID) como un acuerdo entre el ojo y el
aparato inmunitario para minimizar la inflamación y la lesión relacionada con la respuesta
inmune en los tejidos oculares con capacidades regenerativas limitadas o nulas (como el
endotelio corneal). Niederkorn JY. The Eye Sees Eye to Eye With the Immune System: The
12

2019 Proctor Lecture. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019 Oct 1;60(13):4489-4495. doi:
10.1167/iovs.19-28632
En algunas condiciones, como en el caso de la infección por herpes simplex, ese acuerdo se
rompe para evitar daños mayores en otros órganos. Metcalf y coautores en 1979
encontraron que las lesiones corneales de la queratitis herpética en el estroma corneal son
causadas no por el virus por si mismo, sino por la respuesta de las células T del huesped.
Sin embargo los ratones sin timo, en quienes por no existir esa respuesta de células T no
presentaban signos de queratitis luego de la infección con herpes simplex, morían de
encefalitis viral. (Metcalf JF, Hamilton DS, Reichert RW. Herpetic keratitis in athymic
(nude) mice. Infect Immun. 1979;26:1164–1171). Esta terminación del privilegio inmune
está posiblemente determinada por la detección de los patrones moleculares asociados a
patógenos (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs en inglés) que son expresados
por virus y bacterias y reconocidos por los receptores Toll-like de macrófagos y células
dendríticas. Niederkorn JY. The Eye Sees Eye to Eye With the Immune System: The 2019
Proctor Lecture. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019 Oct 1;60(13):4489-4495. doi:
10.1167/iovs.19-28632
La respuesta inmune comienza con la captura intraocular de antígeno por celulas
presentadoras de antígenos (CPA) especializadas ( F4/80+), mas específicamente que
expresan tanto la molécula F4/80 como la CD11b, procedentes del iris y del cuerpo ciliar
que parecen corresponder a un subtipo especializado de macrófagos. La fuente de estas
CPA sigue siendo controvertida: pueden ser reclutados como monocitos de la sangre o
como alternativa, podrían ser CPA residentes en los tejidos oculares. (Watte CM,
Nakamura T, Lau CH, Ortaldo JR, Stein-Streilein J. Ly49 C/I-dependent NKT cell-derived
IL-10 is required for corneal graft survival and peripheral tolerance. J Leukoc Biol.
2008;83:928–935 // Hsu SM, Mathew R, Taylor AW, Stein-Streilein J. Ex-vivo tolerogenic
F4/80⁺ antigen-presenting cells (APC) induce efferent CD8⁺ regulatory T cell-dependent
suppression of experimental autoimmune uveitis. Clin Exp Immunol. 2014;176(1):37–48.
doi:10.1111/cei.12243 // Vendomèle J, Khebizi Q and Fisson S. Cellular and Molecular
Mechanisms of Anterior Chamber-Associated Immune Deviation (ACAID): What We
Have Learned from Knockout Mice. Front. Immunol 2017;8:1686). Luego de ser absorbido
y procesado por las células presentadoras de antígeno (APC) especializadas, estas CPA
inductoras de ACAID crean un microambiente rico en TGF-b e IL-10, pero deficiente en
IL-12, por lo que no puede incrementar la producción de CD40. Posteriormente estas CPA
migran a través de la sangre hacia el timo y el bazo . En el timo inducen la generación de
células Natural Killer T Cdells (NKT) del tipo NK1.1 + CD4− CD8−, las que, a su vez,
viajan por via sanguínea del timo al bazo (a donde llegan en alrededor de 4 dias) y juegan
un papel en la producción de células supresoras esplénicas. Niederkorn JY. Role of NKT
cells in anterior chamber-associated immune deviation. Expert Rev Clin Immunol. 2009
Mar;5(2):137-144. En la zona marginal (MZ) del bazo, las APC F4 / 80 + CD11b + que
emigran del ojo también interactúan con varios tipos de células y moléculas, lo que ayuda a
generar células inmunomoduladoras, como las células T reguladoras CD8 + o CD4 +
(Tregs), MZ células B reguladoras, Tregs γδ, iNKT y células reguladoras NKT, que se
diseminan por todo el cuerpo e inducen una desviación inmune específica de antígeno. El
resultado final es la aparición de una población de linfocitos reguladores de T específicos
de antígeno que regresan al ojo y suprimen la respuesta de hipersensibilidad tardía (DTH).
Un proceso similar se ha descrito en el vítreo y en otros compartimentos posteriores del ojo.
Sze ha encontrado en experimentos animales que un númer tan pequeño cmo de 20 CPA
13

F4/80+ / CD11b+ pueden generar el proceso del DIACA. Niederkorn JY. Immune privilege
and immune regulation in the eye. Adv Immunol. 1990;48:191-226./// Wilbanks GA,
Streilein JW.
Studies on the induction of anterior chamber-associated immune deviation (ACAID). 1.
Evidence that an antigen-specific, ACAID-inducing, cell-associated signal exists in the
peripheral blood. J Immunol. 1991 Apr 15;146(8):2610-7. // Cunnusamy K, Paunicka K,
Reyes N, Yang W, Chen PW, Niederkorn JY.Two different regulatory T cell populations
that promote corneal allograft survival. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010 Dec;51(12):6566-
74.
La inducción de la DIACA /ACAID requiere entonces un timo intacto, que es una fuente
importante de células NKT que se necesitan para la fase esplénica de DIACA /ACAID.
Adicionalmente se requiere un bazo funcionante paa que se presente el fenómeno del
DIACA/ACAID Niederkorn JY, Mayhew E. Role of splenic B cells in the immune
privilege of the anterior chamber of the eye. Eur J Immunol. 1995 Oct;25(10):2783-7.
También es indiuspensable la paticipación del sistema nervioso simpático. El ojo, el bazo y
el timo tienen inervaciones simpáticas densas y, coincidentemente, también son necesarios
para la inducción de DIACA/ACAID. Aunque el ojo tiene una inervación significativa del
sistema nervioso simpático, el sistema nervioso simpático no parece ser necesario para la
generación de las CPA oculares. Sin embargo, la simpatectomía química previene la
generación de células NKT CD4 + en el timo y sugiere que el sistema nervioso simpático
se requiere indirectamente para DIACA/ACAID por su supuesto papel en la generación de
la población de células NKT que eventualmente ingresa al bazo y participa en la inducción
de CD8 + ACAID Tregs. Niederkorn JY. Role of NKT cells in anterior chamber-associated
immune deviation. Expert Rev Clin Immunol. 2009 Mar;5(2):137-144.
14

La desviación inmune asociada a la cámara anterior (DIACA por sus siglas en Español o
ACAID, por sus siglas en inglés), caracterizada por una deficiencia selectiva de reacciones
de hipersensibilidad retardada (HSR / DTH en inglés) específica del antígeno después de la
administración de antígenos en la cámara anterior (o de esplenocitos alogénicos), es
entonces un proceso que contribuye al privilegio inmunitario ocular.

Se han detectado antígenos del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH por sus
siglas en Español o MHC por sus siglas en inglés) en las tres capas celulares de la córnea
(epitelio, estroma y endotelio). Aunque los antígenos CMH/MHC se pueden encontrar en
las células del epitelio corneal, el estroma y el endotelio, la densidad de la expresión del
antígeno difiere notablemente entre estas tres capas celulares. En la rata, las células
endoteliales de la córnea expresan cantidades detectables exiguas de antígenos de clase I
del CMH/MHC y no antígenos de clase II del CMH/MHC detectables.
Los tejidos corneales por si mismos tiene capacidad de generar una respuesta de rechazo.
Estudios en ratas, conejos y ratones indican que el trasplante heterotópico de córneas (es
decir trasplantadas a un lugar diferente que el ojo) a lechos de injertos subdérmicos
conduce a una rápida sensibilización y un rápido rechazo de los aloinjertos.
15

A pesar de la escasez de antígenos del CMH en el endotelio corneal, los injertos

endoteliales corneales estimulan respuestas robustas de linfocitos T citotóxicos después de
los injertos heterotópicos en ratas.
Como ya se ha mencionado, el el fenómeno del DIACA/ACAID luego de un trasplante de
córnea penetrante, juegan papel múltiples factores. Se piensa que la ausencia de vasos
sanguíneos y linfáticos en la interfaz del injerto y el lecho del injerto previene el escape de
aloantígenos a los tejidos linfoides regionales, lo que resulta en un bloqueo aferente del
arco reflejo inmunológico.
Los estudios pioneros de Maumenee brindaron un fuerte apoyo a la teoría del bloqueo
aferente. En estos estudios, conejos con aloinjertos de córnea ortotópicos a largo plazo
rechazaron los injertos de piel de los mismos donantes que proporcionaron sus injertos de
córnea. El rechazo del injerto de piel se produjo a un ritmo indicativo de un rechazo de
primera serie, lo que apoya la idea de que el aloinjerto corneal inicial no estimuló la
aloinmunidad, sugiriendo que el del injerto corneal inicial produjo un bloqueo aferente de
la respuesta inmunitaria. Sin embargo, el rechazo del injerto de piel llevó al rechazo del
90% de los injertos de córnea previamente transparentes. Por lo tanto, los injertos corneales
mostraron inicialmente un privilegio inmunogénico, pero eran antigénicamente vulnerables
a una respuesta inmune sistémica en curso: estaba presente entonces un bloqueo de la rama
aferente del arco inmune, pero no un bloqueo del arco eferfente. Callanan y sus
colaboradores llegaron a conclusiones similares, utilizando un modelo de aloinjerto corneal
ortotópico de rata.
Ross et al. también mostraron que los injertos corneales ortotópicos que se diferencian de
sus huéspedes solo en los loci de clase II del CMH (MHC) no se rechazan a menos que el
huésped sea inmunizado sistémicamente con injertos de piel de la misma cepa donante.
Numerosos estudios han demostrado la presencia de antígenos CMH (MHC) de clase I en
las células en las tres capas de la córnea; sin embargo, los antígenos MHC de clase II no se
expresan normalmente en cantidades detectables en células de la córnea.
Las células de Langerhans portadoras de antígeno MHC de clase II son abundantes en las
regiones periféricas más externas de la córnea que se interconectan con la conjuntiva (es
decir, el limbo), pero están notoriamente ausentes del epitelio corneal central en humanos
adultos, ratones, conejos y cobayas.
Estudios de Niederkorn a mediados de la década de 1980 demostraron que la ausencia de
células de Langerhans residentes tiene un efecto profundo en la capacidad del injerto para
inducir respuestas de hipersensibilidad retardada (HSR / DTH por sus siglas en inglés)
después de un trasplante heterotópico.

En general, se acepta que los trasplantes de órganos sólidos, como la piel o la córnea, son
rechazados por linfocitos T citotóxicos o por procesos de hipersensibilidad de tipo
retardado reacciones de hipersensibilidad retardada (HSR / DTH en inglés). Se ha
encontrado experimentalmente que los injertos que difieren del huésped en los loci MHC
de clases I y II, así como múltiples loci H menores fueron rechazados sistemáticamente,
pero no lograron inducir respuestas detectables de reacciones de hipersensibilidad retardada
(HSR / DTH en inglés) antes, durante o después del rechazo inmunológico. Aunque las
respuestas de DTH no fueron inducidas, los injertos libres de células de Langerhans
provocaron respuestas de linfocitos T citotóxicos potentes que coincidieron con el inicio del
rechazo del injerto. Los aloinjertos de córnea central no inducen DTH, pero sufren un
rechazo inmunológico en los sitios ortotópicos y heterotópicos. Por lo tanto, es razonable
16

concluir que el DTH juega un papel pequeño, si es que alguno, en el rechazo de los
aloinjertos corneales.
Si el rechazo de aloinjerto corneal se debe únicamente a respuestas de linfocitos T
citotóxicos o DTH es más una cuestión semántica que inmunológica. Es más productivo
considerar la relevancia del fenotipo de las células T en términos de la clase de antígeno
MHC que reconoce en lugar de con una función efectora presumida.

Aunque la ausencia de células de Langerhans no afecta el reconocimiento y el rechazo de

los injertos corneales heterotópicos que implican una disparidad de clase I o II del MHC, la
situación con los injertos ortotópicos es marcadamente diferente. Usando un modelo de
rata, Callanan et al. demostraron en la década de 1980 que los aloinjertos de la córnea
central ortotópica que difieren del receptor en los loci de las clases I y II del MHC fueron
rechazados en el 55% de los animales sin tratamiento previo. Sin embargo, si se pretrataron
injertos corneales similares con perlas de látex estériles para inducir la infiltración de
células de Langerhans derivadas del donante (antes del trasplante), se rechazó del 98% al
100% de los injertos. Además, el rechazo estuvo acompañado invariablemente por el
desarrollo de respuestas de linfocitos T citotóxicos específicas de antígeno. Por lo tanto, la
presencia de células de Langerhans transmitidas por injerto casi duplicó el riesgo de
rechazo de aloinjertos de córnea ortotópicas que involucran disparidades de clases I y II
combinadas de MHC.

Niederkorn y coautores a fines de los años 80 confirmaron que las células de Langerhans
transmitidas por el injerto eran el principal estímulo inmunogénico en ratones para el
rechazo de los injertos de machos en receptoras femeninas. Los injertos corneales
heterotópicos masculinos libres de células de Langerhans fueron incapaces de inducir una
respuesta citotóxica de linfocitos T o DTH contra el antígeno HY específico para animales
machos. Ray-Keil y Chandler también en esa época encontraron que la eliminación de las
células de Langerhans del donante (es decir, el tratamiento con oxígeno hiperbárico)
prácticamente eliminaba el rechazo de injertos: solo uno de los 23 injertos fue rechazado.
Así, en el caso de al menos un sistema de antígeno de histocompatibilidad menor (es decir,
H-Y), la ausencia de células de Langerhans tiene un efecto profundo en la inmunogenicidad
y el destino del injerto corneal. (Ray-Keil L, Chandler JW. Rejection of murine heterotopic
corneal transplants. Transplantation. 1985 May;39(5):473-7).
Los resultados de otros diversos estudios indicaron que en el caso de injertos de córnea que
representan solo histoincompatibilidades menores o disparidades de MHC de clase II, el
momento de la expresión del antígeno de MHC de clase II es crítico y determina si el
injerto está destinado a sobrevivir o perecer.
La disposición geométrica bien definida de las células de Langerhans en el limbo periférico
y la abrupta exclusión de estas células de las regiones centrales del epitelio corneal sugieren
que la distribución de estas células está bajo una regulación estricta.

Las células epiteliales de los conejos ante estimulos inflamatorios producen IL-1 que puede
atraer células de langerhans a la córnea central. La hipótesis de que IL-1 funcionaba como
un quimioatrayente para promover la migración de células de Langerhans periféricas hacia
el epitelio corneal central fue respaldada ya hace mas de tres décadas por hallazgos en los
17

cuales la inyección intracorneal de IL-1 purificada en conejos indujo una rápida migración
centrípeta de células de Langerhans periféricas a la sitio de inoculación de citocinas, y el
efecto era bloqueado por anticuerpos anti-IL-1.
El eliminar a los injertos de córnea de estas células de Langerhans que van como
“pasajeros” reduce considerablemente el riesgo de rechazo en animales de experimentación
y, presumiblemente, tendría el mismo efecto en sujetos humanos.

El privilegio inmunológico de la cámara anterior se reconoció hace más de 140 años,

cuando los investigadores encontraron que los injertos de tumores xenogénicos sobrevivían
en este compartimento ocular significativamente más tiempo que en otros sitios. El
oftalmólogo holandés van Dooremaal en un intento de inducir cataratas experimentales,
colocó una variedad de objetos extraños en los ojos de animales experimentales y, entre
otras cosas, observó que la piel de ratón trasplantada en la cámara anterior del ojo del perro
disfrutaba de una supervivencia prolongada. (van Dooremaal JC. Die Entwicklung der in
fremden grund
versetzten lebenden geweba [in German]. Albrecht von Graefes Arch Ophthalmol.
1873;19:358–373). Otra evidencia de que el ojo ofreció un terreno fértil para los trasplantes
llegó con el primer informe de un trasplante corneal humano exitoso en 1905 reportado por
Zirm. Zirm E. Eine erfolgreiche totale keratoplastik [in German]. Graefes Arch
Ophthalmology. 1906;64:580–593. En la década de 1940, Greene y sus colaboradores
utilizaron la cámara anterior del ojo de conejo como herramienta para propagar y
transportar tumores humanos.

La ausencia casi total conocida de drenaje linfático desde la cámara anterior hacia los
ganglios linfáticos regionales llevó a los primeros investigadores a proponer que el
privilegio de la cámara anterior podría estar relacionado con el secuestro de aloantígenos
dentro de este compartimiento y, por lo tanto, el bloqueo aferente del aparato inmunitario.
Sin embargo, durante la década de 1980 se confirmó que el privilegio inmunológico
extendido a los tejidos alogénicos trasplantados en la cámara anterior no era un evento
inmunológicamente nulo o pasivo, sino un proceso inmunorregulador dinámico de
excepcional complejidad.
La noción de que los aloinjertos colocados en la cámara anterior son totalmente apartados
del aparato sistémico fue refutada en los años 60 y 70 del siglo XX. Raju y Grogan asi
como Franklin y Prendergast demostraron que los aloantígenos no solo podían emigrar de
la cámara anterior al aparato inmunitario periférico, sino que se generaron detectores
aloinmunes contra los aloinjertos de la cámara anterior que finalmente sufrieron rechazo.
La primera pista de que los antígenos administrados directamente en la cámara anterior
podrían procesarse de manera que favoreciera la regulación negativa de la aloinmunidad
provino de estudios realizados por Kaplan y Streilein también en esa época. En sus
estudios, las células semi-alogénicas (es decir, el donante F1) sirvieron como aloantígenos
y se inyectaron directamente en las cámaras anteriores de ratas. La evidencia de que los
aloantígenos habían sido percibidos por el sistema inmune se presentó en forma de
anticuerpos séricos contra los aloantígenos del donante. Más importante aún, estos
hospedadores demostraron un retraso modesto, aunque significativo, en su capacidad para
rechazar los injertos de piel provocados por los donantes del inóculo intracameral, pero
fueron capaces de ejecutar el rechazo normal en primer lugar de aloinjertos de piel de
terceros.
18

Por lo tanto, la presentación de aloantígenos a través de la cámara anterior produjo una

disminución específica de la respuesta inmune sistémica mediada por células al antígeno: el
privilegio inmunitario se extendió más allá del ojo a los sitios extraoculares.
Streilein y Niederkorn propusieron el término Desviación Inmune asociada con la Cámara
Anterior (DIACA)- en inglés Anterior Chamber-Associated Immune Deviation, ACAID)-
en 1981. (Streilein JW, Niederkorn JY. Induction of anterior chamber-associated immune
deviation requires an intact, functional spleen. J Exp Med. 1981 May 1;153(5):1058-67).
Ellos en sus experimentos demostraron que en ratones era indispensable que el bazo
estuviese funcional al momento de colocar los antígenos en cámara anterior y durante los
diez días siguientes, para que la DIACA entrara en acción.

Las investigaciones en los años 80 con otros sistemas de antígenos revelaron que el
fenómeno DIACA (ACAID) no estaba restringido a antígenos de histocompatibilidad
menores. Wetzig et al. asi como Waldrep y Kaplan demostraron que la inoculación en la
cámara anterior de células linfoides derivadas de hapteno dio lugar a DIACA (ACAID),
como lo demostró la disminución de las respuestas DTH específicas del antígeno. Además,
estos estudios también establecieron que la disminución sistémica de la inmunidad mediada
por células era atribuible al desarrollo de un sistema de células T supresoras.

La ausencia de una vía de drenaje linfático patente para los injertos implantados en la
cámara anterior indica que los antígenos deben abandonar este sitio a través de la vía
sanguínea a través del sistema venoso. En consecuencia, se ha sugerido que la inoculación
de antígeno en la cámara anterior es equivalente a una inyección intravenosa y es
simplemente otra forma de desviación inmune, similar a la descrita por Asherson y Stone
en los años 60, en el que pequeñas cantidades de proteínas heterólogas desagregadas
inyectadas por vía intravenosa condujeron a la producción de anticuerpos séricos, pero una
notable ausencia de DTH.
Sin embargo, varios hallazgos argumentan de manera convincente contra la hipótesis de
que la DIACA (ACAID) es simplemente un método engorroso para producir una
desviación inmunitaria intravenosa. Intentos repetidos de imitar la DIACA (ACAID) por
medio de la inyección intravenosa de células P815 hechos en los años 80, fallaron. Más
importante aún, la naturaleza del mecanismo supresor de ACAID difiere notablemente de la
desviación inmune inducida por vía intravenosa. Los supresores de la DIACA (ACAID)
actúan en el nivel eferente, mientras que el sistema supresor de la desviación inmune
intravenosa funciona solo en el brazo aferente. Además, como se mencionó y se discutirá
mas adelante, la DIACA (ACAID) requiere la presencia de un bazo intacto; por el
contrario, la desviación inmune por via intravenosa no se elimina por esplenectomía.
El ojo desempeña un papel activo en la fase inductiva de la DIACA (ACAID). La
extirpación del ojo 4-7 días después de la inoculación intracameral de antígeno evita la
inducción de la DIACA (ACAID). También es dentro de este marco de tiempo que las
células tumorales alogénicas (que se originan en la cámara anterior) pueden detectarse
primero en el bazo del huésped. Así, los eventos significativos ocurren dentro del ojo
durante los primeros 7 días; más allá de este tiempo el ojo es superfluo.
Hay dos consideraciones que pueden proporcionar información para comprender la
inducción de la DIACA (ACAID). Una explicación es que el entorno fisicoquímico único
de la cámara anterior altera los antígenos o las células que perciben el antígeno. En este
sentido, Streilein et al. y Granstein et al. descubrieron la presencia de factor transformante
19

de crecimiento-Beta (transforming growth factor-Beta), un potente inhibidor de la

proliferación de células T en el humor acuoso. Además, estos investigadores, así como
otros, han demostrado que el humor acuoso inhibe las respuestas proliferativas de linfocitos
tanto antígeno-específicas como no específicas.
Una segunda explicación, no mutuamente excluyente, que se postuló en los 90, fue la
posible presencia de células únicas de procesamiento de antígenos dentro de la cámara
anterior o que recubran los canales de salida que se comunican con el sistema de drenaje
venoso de la cámara anterior. Era concebible que el ojo poseyera una población
especializada de células presentadoras de antígeno comprometidas a entregar una señal
reguladora descendente a las células T del huésped de una manera análoga a las "células
supresoras presentadoras de antígeno" de la piel. Es posible detectar cantidades escasas
pero consistentes de células Ia + en la malla trabecular tanto del ojo del ratón como del ojo
humano. Los cultivos mixtos de iris y cuerpo ciliar inhibieron las respuestas proliferativas
de linfocitos dirigidas por antígeno de una manera no específica de antígeno lo cual
confirmó sus capacidades inmunorreguladoras. Luego otros hallazgos apoyaron la
proposición de que la inducción de DIACA (ACAID) se debe a células presentadoras de
antígenos especializadas, no a factores humorales únicos, en el ojo. Williamson y Streilein
demostraron que se podrían inducir respuestas aloespecíficas de DTH a través de la cámara
anterior si las células portadoras de aloantígeno se mezclaron con células de Langerhans
cutáneas de la cepa receptora antes de la inoculación de la cámara anterior.
Presumiblemente, la capacidad de presentación de antígeno de las células de Langerhans
inoculadas compitió con las células oculares residentes de regulación negativa y el antígeno
procesado de una manera que promovió el desarrollo de DTH sistémica.
Como ya se mencionó peviamente, de acuerdo a estudios recientes se cree entonces que
existen células presentadoras de antigenos (CPA/ APC) F4/80+, mas específicamente que
expresan tanto la molécula F4/80 como la CD11b, que producen tolerancia (tolerogénicas)
en el cuerpo ciliar del iris que capturan el antígeno y, dentro de las 48 horas de la inyección
en la cámara anterior, ingresan a la circulación venosa. Las CPA /APC F4/80+ transmitidas
por la sangre producen una notable amplificación de la respuesta de tolerancia; tan solo 20
de estas células inducirán DIACA (ACAID) cuando se transfieran a animales huespedes no
expuestos.
A los 3 días de entrar en el timo, las CPA (APC) oculares F4/80+ inducen la generación de
timocitos CD4 – CD8 – NK1.1+ que entran en la circulación como emigrantes tímicos
recientes y se dirigen luego al bazo, donde contribuyen a la generación de células
supresoras esplénicas . También se cree que las CPA (APC) oculares F4/80+ pueden migrar
directamente del ojo al bazo, donde inician una serie compleja de interacciones celulares
que comienzan con la elaboración de la quimoquina MIP-2, que recluta las células NKT77.
Las células NKT se localizan en la zona marginal del bazo, donde producen RANTES, otra
quimioquina que atrae CPA (APC) adicionales y células T CD8+. En la zona marginal del
bazo, una serie compleja de interacciones celulares que involucran células B que expresan
CD1d, células NKT CD4, APC derivadas de ojo F4 / 80+ y células T CD8+ culminan en la
generación de células T reguladoras CD8+ que suprimen activamente tanto las celulas Th1
(T helper tipo 1) como la inflamación mediada por Th2 (T helper tipo 2).
Niederkorn JY. See no evil, hear no evil, do no evil: the lessons of immune privilege. Nat
Rev Immuno. 2006;7:354–9.
20

Figura tomada de : Hori J. Mechanisms of immune privilege in the anterior segment of the
eye: what we learn from corneal transplantation. J Ocul Biol Dis Inform (2008) 1:94–100.

Como se mencionó anteriormente, la DIACA ( ACAID) puede ser elimnada por medio de
una esplenectomía. Tres resultados interesantes se han observado en ratones
esplenectomizados. Primero, y quizás lo más sorprendente, es la pérdida obvia del
privilegio inmunológico: los tumores intracamerales de otro tipo de ratón sufren un rechazo
violento en ratones BALB / c esplenectomizados. Un segundo evento, e igualmente
importante, es la restauración de la inmunidad celular sistémica: los aloinjertos de piel
DBA / 2 ortotópicos (es decir injertados en la piel) no solo se rechazan, sino que el ritmo es
indicativo de un rechazo de segundo momento (es decir, el inóculo de la cámara anterior
efectívamente si sensibilizó al huésped). El tercer hallazgo notable es la restauración de
DTH que se produce en ratones esplenectomizados.

Se ha investigado sobre la capacidad de los aloantígenos expresados en las células

endoteliales de la córnea para inducir la DIACA (ACAID) y contribuir asi a la
supervivencia de las células endoteliales trasplantadas. De hecho, la supervivencia del
aloinjerto corneal fue promovida por la inducción de la DIACA (ACAID) a través de la
inyección en la cámara anterior de esplenocitos alogénicos o líneas de células endoteliales
corneales (Niederkorn JY, Mellon J. Anterior chamber–associated immune deviation
promotes corneal allograft survival. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1996;37:2700–2707).
En 1996 Niederkorn y Mellon realizaron un estudio en ratones CB6F1 que fueron
injertados ya fuese con trasplantes de córnea ortotópicos de donantes C3H (que muestran
con los CB6F1 falta de coincidencia en todo el complejo principal de histocompatibilidad
más múltiples loci de histocompatibilidad menor) o con tejidos de ratones donantes NZB
(con falta de coincidencia solo en múltiples loci de histocompatibilidad menor).
21

Se indujo la DIACA (ACAID) mediante cebado en la cámara anterior inyectando

previamente células de bazo Ia + o Ia-, células endoteliales de córnea o células epiteliales
de córnea de aloinjerto de los donantes de las córneas antes del trasplante ortotópico. Se
observó que el cebado de la cámara anterior produjo un aumento modesto de la
supervivencia de los aloinjertos de los donantes de córnea C3H, es decir totalmente
alogénicos. Por el contrario, el cebado de la cámara anterior con células de bazo Ia- de
ratones NZB o células endoteliales de córnea de ratones NZB dió como resultado la
aceptación permanente de injertos de córnea NZB en el 60% y el 90% de los huespedes
CB6F1, respectivamente. La abolición de la DIACA (ACAID) por esplenectomía dio lugar
a un fuerte aumento en la incidencia de rechazo del injerto en combinaciones de donante-
huésped que implican múltiples disparidades de histocompatibilidad menores.
Sorprendentemente, el cebado de la cámara anterior con células epiteliales de los donantes
no prolongó significativamente la supervivencia de los aloinjertos corneales. El fracaso de
las células epiteliales de la córnea para mejorar la supervivencia de aloinjertos de córnea
con disparidases en múltiples loci del complejo menor de histocompatibilidad o de los
aloinjertos de córnea totalmente alogénicos podría haber sido el resultado de la incapacidad
de las células epiteliales de la córnea para inducir la DIACA (ACAID). Los investigadores
exploraron esta hipótesis mediante el cebado de ratones CB6F1 con inyecciones en la
cámara anterior de células endoteliales o epiteliales corneales NZB una semana antes de
inmunizarlos por vía subcutánea con células de bazo NZB. Le aplicaron también esta
inyección a ratones CB6F1 controles. La evaluación de DTH dos semanas después reveló
que el cebado de la cámara anterior con células endoteliales dio como resultado una
inhibición significativa en las respuestas de DTH a los aloantígenos NZB (es decir se
manifestó la DIACA - ACAID). Por el contrario, los huespedes CB6F1 cebados en la
cámara anterior con células epiteliales corneales NZB no desarrollaron la DIACA (ACAID)
y mostraron respuestas DTH que fueron de la misma magnitud que los ratones del grupo
control luego de la inyección subcutánea de células de bazo NZB. Los investigadores
concluyeron que el cebado de la cámara anterior con aloantígenos (especificamente células
del endotelo corneal o células de bazo Ia-) promueve la supervivencia del aloinjerto
corneal en huéspedes no inmunizados. La interrupción del eje cámara anterior-bazo evita la
inducción de la DIACA (ACAID) y, por lo tanto, aumenta el riesgo de rechazo de
aloinjerto corneal. Además, que la inducción fácil de ACAID con células endoteliales
corneales y el fracaso para inducir la supresión de DTH con células epiteliales corneales
reforzaban aún más la hipótesis de que la supervivencia del aloinjerto corneal está
influenciada significativamente por la DIACA (ACAID), que presumiblemente era
inducida por células endoteliales corneales que se desprenden del injerto a la cámara
anterior.

La capacidad de la DIACA (ACAID) para promover la supervivencia del aloinjerto corneal

en muchos modelos animales es impresionante, pero no garantiza el 100% de supervivencia
del injerto.

En algunos modelos de roedores de rechazo del injerto de córnea, la evidencia indirecta

sugiere que la DTH desempeña un papel dominante. Los injertos, al igual que otras
categorías de injertos de órganos, son vulnerables a múltiples vías de rechazo debido a la
redundancia del sistema inmunitario de los mamíferos. A pesar de que DIACA/ ACAID
promueve la regulación descendente de la DTH alospecífica, las respuestas de linfocitos T
22

citotóxicos (Cytotoxic T lymphocytes, CTL en inglés) se preservan. Esta citotóxicidad

mediada por linfocitos T podría dar cuenta de la falla del DIACA/ACAID para producir un
100% de aceptación del injerto.

D. MECANISMO DE EFECTOS PARA SOSTENER LA DIACA (ACAID)

Como se describió anteriormente, una amplia gama de inmunógenos son capaces de inducir
la DIACA (ACAID). Una característica común compartida por todos los modelos de la
DIACA (ACAID) es la aparición de una supresión específica de antígeno de las respuestas
DTH.
Desde los años 80 se sabe que la supresión de DTH inducida por la presentación de
aloantígenos en la cámara anterior, como los modelos de hapteno, está mediada por una
población de células T supresoras, que actúa principalmente en el modo eferente y que la
población de células supresoras capaces de suprimir la DTH sistémica después de la
transferencia adoptiva en la cámara anterior de aloantigenos a los organismos receptores,
sin trasplantes previos, reside en el bazo. Desde ese tiempo existía un acuerdo entre todos
los modelos de la DIACA (ACAID) de que, durante las etapas iniciales de la DIACA
(ACAID), existía un requisito estricto tanto de que existiera un ojo intacto como un bazo
intacto. La extirpación temprana del ojo inyectado con los aloantígenos o del bazo prevenía
la inducción de la DIACA (ACAID). Por el contario, se encontró que la extracción del ojo
después de los 7 días posteriores a la inoculación de la cámara anterior no inducía una señal
positiva o negativa para DTH.
En contraste, se demostró que la esplenectomía tenía un efecto sorprendente en el
desarrollo de DTH en animales cebados con antígenos en la cámara anterior: se detectaron
respuestas potenciadas de DTH, los aloinjertos de tumores intraoculares presentaron un
proceso de rechazo necrotizante y los aloinjertos de piel ortotópicos se rechazaron
rápidamente de una manera indicativa de una respuesta de un huesped ya sensibilizado. Sin
embargo, se demostró que el requisito estricto de la presencia del bazo para que sepresente
la DIACA se limitaba a los primeros 10 días después de la inoculación de la cámara
anterior con el aloantígeno.
Por lo tanto, la DIACA (ACAID) se puede mantener y la DTH se suprime por completo en
ausencia de bazo, siempre que el bazo esté en su lugar durante los 10 días posteriores a la
inoculación de la cámara anterior con el aloantígeno. La extirpación del bazo después de
este tiempo inicial no altera el panorama de los hallazgos inmunológicos que caracterizan a
la DIACA (ACAID). Por lo tanto, las células supresoras necesarias para mantener la
supresión de DTH emigran del bazo y se diseminan a otras regiones anatómicas muy
tempranamente, en los diez primeros días después de la inoculación.

El modelo de queratoplastia penetrante en el ratón confirmó que los ratones receptores

aloinjertados que no presentaban episodios de rechazo durante 8 semanas habían adquirido
una tolerancia específica para el donante (es decir, esos receptores nunca rechazaron
aloinjertos corneales secundarios del mismo donante). Yamada J, Hamuro J, Sano Y,
Maruyama K, Kinoshita S. Allogeneic corneal tolerance in rodents with long-term graft
survival. Transplantation. 2005;79:1362–1369.
23

La facilidad con la que los aloinjertos de córnea en modelos animales inducen la DIACA
(ACAID) puede ayudar a explicar el notable privilegio inmunológico de los aloinjertos de
córnea. Sin embargo, se debe enfatizar que una constelación de otras características del
injerto de córnea y el lecho del injerto contribuyen al éxito de los aloinjertos de córnea.
Estos incluyen la naturaleza avascular y alinfática del lecho de injerto corneal, la ausencia o
escasez de células residentes presentadoras de antígeno (p. ej., Células de Langerhans)
dentro del injerto corneal, la elaboración de factores inmunosupresores por parte de células
corneales, y la escasez de antígenos MHC de clase I en el endotelio corneal. La
optimización y el aprovechamiento de cada uno de estos parámetros pueden mejorar
notablemente la supervivencia del aloinjerto corneal, especialmente en pacientes con alto
riesgo.

Streilein JW, Niederkorn JY. Induction of anterior chamber-associated immune deviation

requires an intact, functional spleen. 1981. Ocul Immunol Inflamm. 2007 May-
Jun;15(3):187-94.

RECHAZO CORNEAL: BRAZOS AFERENTE Y EFERENTE Y PAPEL DE LOS

GANGLIOS LINFATICOS. MODULACIÓN A DIFERENTES NIVELES.

El estado inmune privilegiado de la córnea se refleja en las altas tasas de supervivencia del
injerto en lechos de huéspedes avasculares y no inflamados. De hecho, las tasas de éxito de
los injertos de córnea en estos receptores de injertos de bajo riesgo se estiman en 90% al
año y 55% a los 15 años. (Williams KA, Coster DJ (2007) The immunobiology of corneal
transplantation. Transplantation 84(7):806–813./// Sangwan VS, Ramamurthy B, Shah U,
Garg P, Sridhar MS, Rao GN (2005) Outcome of corneal transplant rejection: a 10-year
study. Clin Exp Ophthalmol 33(6):623–627)
Sin embargo, el medio tolerogénico de la córnea se anula cuando el tejido receptor del
huésped está inflamado y vascularizado. En estos casos las tasas de fracaso superan el 50%
a pesar del tratamiento inmunosupresor máximo. Price FW Jr, Whitson WE, Collins KS,
Marks RG (1993) Five-year corneal graft survival. A large, single-center patient
cohort. Arch Ophthalmol 111(6):799–805. El contacto del tejido corneal alogénico con el
sistema vascular del receptor puede incitar al rechazo al proporcionar una vía para que las
células inmunes del huésped reconozcan un injerto extraño y además que los linfocitos
efectores lleguen mas fácilmente a atacar esas células alogénicas. La neovascularización
corneal del huésped, ya sea antes o después de la operación, se ha asociado con episodios
de rechazo. Ahora se sabe que estos neovasos siempe se acompañan de vasos linfáticos, lo
que aceleraría el taslado de las células presentadoras de antigenos con la información sobre
los aloantígenos, al ganglio linfático regional (Arentsen JJ. Corneal transplant allograft
reaction: possible predisposing factors. Trans Am Ophthalmol Soc 1983;81:361-402 //
Perera C, Jhanji V, Vajpayee RB. Factors influencing outcomes of the treatment of allograft
corneal rejection. Am J Ophthalmol
2011;152:358-63 e2.// Boisjoly HM, Bernard PM, Dubé I, Laughrea PA, Bazin R, Bernier
J. Effect of factors unrelated to tissue matching on corneal transplant endothelial rejection.
Am J Ophthalmol 1989;107:647-54) Asi que la neovascularización y la
24

neolinfangiogénesis corneal tendrán un impacto directo tanto el el brazo aferente

(principalmente por la via linfática) como en el brazo eferente (principalmente por los
vasos sanguíneos) del rechazo del aloinjerto. También se ha observado que las sinequias
iridianas, que proporciona otra conexión con el sistema vascular, incitan al rechazo
(Arentsen JJ. Corneal transplant allograft reaction: possible predisposing factors. Trans Am
Ophthalmol Soc 1983;81:361-402.) El tamaño del diámetro del injerto mayor de 8.0 mm,
tiene también una mayor incidencia de rechazo (Perera C, Jhanji V, Vajpayee RB. Factors
influencing outcomes of the treatment of allograft corneal rejection. Am J Ophthalmol
2011;152:358-63 e2.// Boisjoly HM, Bernard PM, Dubé I, Laughrea PA, Bazin R, Bernier
J. Effect of factors unrelated to tissue matching on corneal transplant endothelial rejection.
Am J Ophthalmol 1989;107:647-54) Ya desde la década de 1980 un estudio encontró que
en pacientes con ojos de alto riesgo (con córneas vascularizadas), el riesgo de rechazo del
injerto se incrementa significativamente en el segundo ojo (Khodadoust AA, Karnema
Y.Corneal grafts in the second eye. Cornea. 1984;3(1):17-20). Otros estudios mas recientes
han encontrado que el rechazo del injerto de córnea se triplica en los pacientes que reciben
un segundo trasplante de córnea, como se aprecia en la imagen inferior tomada del estudio
de Coster y Williams (2005), y la incidencia se incrementa aún más si se realizan más
trasplantes. Esta mayor incidencia de rechazo inmune para un segundo trasplante corneal,
muy seguramente no sea el resultado de una sensibilización inmune previa porque
normalmente no se usa la tipificación HLA, y la probabilidad de que un huesped reciba un
segundo trasplante que exprese los mismos antígenos de histocompatibilidad del primer
trasplante es muy remota. Coster DJ, Williams KA. The impact of corneal allograft
rejection on the long-term outcome of corneal transplantation. Am J Ophthalmol.
2005;140:1112–1122.//

En otro estudio del mismo grupo de investigadores, evaluaron si un episodio de rechazo en

un injerto se asoció con el rechazo en el otro injerto, en receptores con trasplantes corneales
bilaterales. De 14.865 injertos corneales en el registro Australiano, se identificaron 1476
25

pacientes con injertos corneales penetrantes bilaterales. La aparición de rechazo fue un

factor de riesgo de falla del injerto (p <0,0001). La regresión logística se usó para calcular
la razón de probabilidad ajustada para el rechazo en un ojo después del rechazo en el otro
ojo. En el subconjunto de 1118 pacientes con injertos bilaterales pero sin antecedentes de
injertos o rechazos previos en ninguno de los ojos, la razón de probabilidad ajustada para
un episodio de rechazo en el primer ojo después del rechazo en el segundo fue de 3.27
(intervalo de confianza del 95%, IC 1.85, 5.79; p <0.001). La odds ratio ajustada fue de
2.04 (IC 95% 1.07, 3.91; p = 0.03) para el rechazo en el segundo ojo después del rechazo
en el primero. La mediana del tiempo entre el primer episodio de rechazo en un ojo y el
primer episodio de rechazo en el otro ojo fue de 15 meses. Los investigadores concluyeron
que los pacientes con trasplantes corneales bilaterales que sufren un episodio de rechazo del
injerto en un ojo tienen una probabilidad significativamente mayor de sufrir un episodio de
rechazo en el trasplante corneal del otro ojo. Williams KA, Kelly TL, Lowe MT, Coster DJ,
et al. The influence of rejection episodes in recipients of bilateral corneal grafts. Am J
Transplant. 2010 Apr;10(4):921-30.

El notable incremento del rechazo corneal en los segundos o terceros trasplantes de córnea
(ya sean estos realizados en el mismo ojo o en el ojo contralateral) parece tener un factor
relacionado con el corte de los nervios de la córnea. En 2005 Paunicka, Nierderkorn y
coautores publicaron sus hallazgos que en ratones el corte de los nervios corneales
realizado durante la trepanación para el primer procedimiento de trasplante, liberaba altos
niveles de el neuropéptido sustancia P y de su receptor, conocido también como receptor de
la Neuroquinina-1, NK1-R, en ambos ojos del animal. Los altos niveles resultantes de la
sustancia P a través de una estimulación a las CPA para transformarse en células
contrasupresoras, desactivaban a las células T reguladoras necesarias para la aceptación de
los trasplantes corneales posteriores. Esta inactivación resulta en el rechazo del 100% por
ciento de los segundos aloinjertos corneales entre ciertos tipos de ratones (realizada en el
ojo contralateral), en lugar del riesgo normal del 50% en ese modelo experimetal, y ayuda a
explicar el alto riesgo de rechazo del injerto corneal en pacientes que reciben un segundo
trasplante corneal en cualquiera de los dos ojos. Estos investigadores también realizaron un
trasplante isogénico (conocido también como singénico) entre dos ratones genéticamente
idénticos, por lo cual no se presentó ningún rechazo. Poseriormente, cuando realizaron el
trasplante alogénico en el segundo ojo del mismo ratón receptor, en el cual se esperaría un
rechazo del 50%, se obtuvo un rechazo del 90%. Inclusive, haciendo solo una incisión de
espesor parcial en un ojo del ratón, dos semanas antes de hacer los trasplantes, ellos
observaron que se incrementó el rechazo en el trasplante hecho tanto en el mismo ojo de la
trepanación, como cuando se hizo el tasplante en el otro ojo, pasando del esperado 50% a
un 100% en el mismo ojo y a un 80% cuando el trasplante se realizó en el ojo contralateral.
Niederkorn y su grupo llamaron a esta pérdida del privilegio inmune en los dos ojos
“Pérdida Simpática del Privilegio Inmune” (Sympathetic Loss of immune privilege SLIP,
en inglés). El neuropéptido sustancia P parece estimular a las células de Langerhans de la
periferia ( que son CD11+) para convertirlas en células “antisupresoras” que bloquean a los
linfocitos T reguladores producidos po al DIACA. Paunicka KJ, Mellon J, Robertson D,
Petroll M, Brown JR, Niederkorn JY. Severing corneal nerves in one eye induces
sympathetic loss of immune privilege and promotes rejection of future corneal allografts
placed in either eye. Am J Transplant. 2015;15(6):1490–1501. doi:10.1111/ajt.13240
26

Los investigadores también descubrieron que los altos niveles de sustancia P pueden
bloquearse con medicamentos para restaurar el privilegio inmune del ojo y promover la
aceptación de un segundo trasplante de córnea. Neelam, Niederkorn y coautores indujeron
la DIACA /ACAID inyectando ovoalbúmina en la cámara anterior de ratones. Siete días
después de la inyección en cámara anterior, los animales fueron inoculados por vía
subcutánea con ovoalbúmina. 7 días después de la inmunización subcutánea se les inoculó
ovoalbumina en una oreja, y en la otra una solución inerte, como control. Encontraron que
al usar liposomas de clodronato, para depletar las células presentadoras de antigenos en la
superficie ocular (macrófagos y otras células dendríticas) y al someter al estímulo de
trepanación un ojo de los ratones, no se presentó el bloqueo de la DIACA (ACAID), es
decir que la presencia de estás células se requiere para eser bloqueo. Esto refuerza la
hipótesis que las CPA bajo el influjo de sustancias de origen neural (Sustancia P y su
receptor, conocido también como receptor de la Neuroquinina-1, NK1-R) se convierten en
células contrasupresoras. Neelam S, Mellon J, Wilkerson A, Niederkorn JY. Induction of
Contrasuppressor Cells and Loss of Immune Privilege Produced by Corneal Nerve
Ablation. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018 Sep 4;59(11):4738-4747. doi: 10.1167/iovs.18-
24894.
Al usar el clodronato en animals a los cuales se les realizó la trepanación corneal parcial
previa, se logró evitar el incremento del rechazo corneal relacionada con la “Pérdida
Simpática del Privilegio Inmune” (presentación Niederkorn JY. “The Eye Sees Eye to Eye
With the Immune System: The 2019 Proctor Lecture”. ARVO 2019).

El efecto de la sustancia P se ha confirmado también aplicándola “in vitro” a células

presentadoras de antigenos, y luego inyectándolas a ratones. Estos ratones presentaron un
rechazo del trasplante en el 80% de los casos, en comparación con el 10% del grupo
control, lo cual es explicable porque esas celulas presentadoras de antígenos se
27

convirtireron en celulas antisupresoras. (presentación Niederkorn JY. “The Eye Sees Eye
to Eye With the Immune System: The 2019 Proctor Lecture”. ARVO 2019).
La conclusión de Niederkorn y su grupo es que el DIACA / ACAID en querastoplastia
penetrante se puede activar solo una vez, y luego se cierra la posibilidad por los
mecanismos explicadxos de la lesión de los nervios corneales, liberación de sustancia P, y
transformación de CPA en células contrasupresoras.

El rechazo de aloinjerto corneal se caracteriza por la prominencia de su respuesta de las

células T CD4 + (Th1) conocidos también como linfocitos T colaboradores, linfocitos T
cooperadores, o T helper en inglés, que segregan IFN-Y; de hecho, el rechazo de aloinjerto
corneal se suprime notablemente en ratones Cd4 -/-, pero el rechazo no se disminuye en
ratones Cd8 -/- . Es decir, las células T CD8 + desempeñan un papel pequeño o nulo en el
rechazo agudo de los aloinjertos corneales ortotópicos. En cambio, el rechazo agudo está
mediado casi exclusivamente por las células T CD4 + (Yamada, J. et al. (1999) Role of
CD4+ T cells in immunobiology of orthotopic corneal transplants in mice. Invest.
Ophthalmol. Vis. Sci. 40, 2614–2621). Los resultados de algunos estudios experimentales
en ratones sugieren que las células T CD4 + funcionan directamente como células efectoras
y no como células auxiliares en el rechazo de aloinjertos corneales, induciendo a las celulas
epiteliales y a las células endoteliales corneales del tejido donante a la apoptosis. En ese
estudio en ratones, Hegde, Niederkorn y coautores, para determinar si las células T CD4 +
son necesarias para el rechazo del aloinjerto corneal, examinaron los huéspedes que eran
incapaces de producir células T CD4 + para determinar su capacidad para rechazar los
aloinjertos corneales. Se realizaron trasplantes completamente alogénico (es decir, que el
donante y huésped fueron dispares tanto en el CMH/ MHC como en múltiples loci H
menor). Los injertos de córnea se trasplantaron en ratones modificados geneticamente para
no producir células CD4+ o a ratones de tipo salvaje que si las producían. La incidencia de
rechazo de injertos de córnea totalmente alogénicos fue significativamente menor en
ratones deficientes en células T CD4 + (6/14 rechazom del 43%) en comparación con los
huespedes de tipo salvaje (8/8 rechazó 100%). (Hegde, Niederkorn, 2005).
. En el estudio actual, encontramos evidencia de que las células Th1 fueron cruciales para la
exacerbación del rechazo de aloinjerto corneal que ocurre en los huéspedes con AC, porque
la transferencia adoptiva de células Th1 o Th2 sola no produjo la misma incidencia de
rechazo de aloinjerto corneal que ocurrió en los huéspedes. con AC. Sin embargo, la
transferencia adoptiva de una combinación de células Th1 y Th2 resultó en un rechazo del
aloinjerto corneal al 100%. El papel de la célula Th1 en el rechazo de aloinjerto corneal en
ratones con AC parece depender de la producción de IFN-g, porque la infusión de IFN-g
murino recombinante sustituido por células Th1 promovió el rechazo de aloinjertos
corneales en ratones desnudos que recibieron Th2 células del rechazador de aloinjerto
donantes, pero no afectó el rechazo del aloinjerto corneal en huéspedes que reciben células
Th1. IFN-g es una citocina pleiotrópica que influye en múltiples procesos que pueden
afectar el rechazo del aloinjerto corneal.
Por ejemplo, IFN-g regula al alza VCAM-1, que es un ligando importante para facilitar la
extravasación de células inflamatorias (41). El IFN-g también podría contribuir a la etapa
28

efectora del rechazo del aloinjerto corneal, porque puede inducir la apoptosis de las células
endoteliales corneales.
(J.Y. Niederkorn, observaciones no publicadas). IFN-g también activa los macrófagos, que
son necesarios para el rechazo de aloinjertos corneales en ratas y ratones (18, 42). Los
hallazgos actuales, junto con numerosos informes anteriores, nos recuerdan que múltiples
mecanismos pueden
culminar en rechazo de aloinjerto. La simple desviación de la respuesta aloinmune en una
vía Th1 o Th2 sola no garantiza la supervivencia del aloinjerto, y en algunos casos puede
exacerbar el rechazo. Además, invocar simultáneamente respuestas aloinmunes Th1 y Th2
debido a enfermedades alérgicas de los tejidos mucosos puede exacerbar el rechazo. Los
resultados actuales también sugirieron que el uso de agentes farmacéuticos que se dirigen a
las moléculas efectoras de alergia en la etapa final, como la histamina, que no afectan la
producción de citocinas Th2, como la IL-4, no eliminará el riesgo de rechazo de aloinjerto
corneal que está asociado con enfermedades atópicas. Sin embargo, aislar a los pacientes
atópicos de sus alérgenos o retrasar la queratoplastia hasta que se hayan disipado las
alergias estacionales puede ser más prometedor para mitigar el riesgo de rechazo asociado
con enfermedades que implican reacciones de hipersensibilidad inmediata.
El proceso de rechazo del trasplante de córnea incluye una fase de inducción, llamada brazo
aferente, y una fase de expresión, llamada brazo eferente. En el brazo aferente, el huésped
se sensibiliza a los antígenos del donante por medio de CPA/ APC, que presentan los
antígenos a las células T (usando proteinas del CMH II en sus membranas).
Este proceso puede llevarse a cabo a través de dos vías diferentes. La ruta directa, que
involucra las CPA /APC que vinieron como pasajeras dentro del tejido donante que
sensibilizan al huesped directamente y la ruta indirecta, que involucra a las CPA / APC del
huesped que se desplazan hacia el injerto, captan antígenos del donante y luego presentan
estos antígenos a las células T en los ganglios linfáticos.
Se ha demostrado que la interrupción del eje ojo-ganglios linfáticos en el contexto del
trasplante de córnea conduce tanto a la prevención completa de la alosensibilización del
huésped como a la supervivencia indefinida de los injertos de córnea, lo que demuestra la
relevancia funcional del paso de las CPA/APC de la córnea hacia los ganglios linfáticos de
drenaje local.

Yamagami S, Dana MR. The critical role of lymph nodes in corneal alloimmunization and
graft rejection. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001 May;42(6):1293-8.

Yamagami S, Dana MR, Tsuru T. Draining lymph nodes play an essential role in
alloimmunity generated in response to high-risk corneal transplantation. Cornea. 2002
May;21(4):405-9.
Tanto las CPA /APC de la córnea derivadas del donante como las del huésped son capaces
de migrar de manera eficiente hacia los ganglios del receptor dentro de las 24 horas
posteriores al trasplante de córnea. Dado que la córnea no inflamada es libre de linfaticos,
esto se logra mediante el brote de nuevos vasos linfáticos en la córnea después del estímulo
inflamatorio, y a través de migración de CPA /APC hacia el limbo y la conjuntiva, que si
son tejidos ricos en linfáticos

Durante la fase de sensibilización de la respuesta aloinmune, las APC trasladan desde el

lugar del injerto de córnea hasta los ganglios linfáticos de drenaje regional a través de los
29

vasos linfáticos, donde ceban las células T del huésped sin tratamiento previo (Figura 3). La
infiltración de APC está limitada por la expresión constitutiva del antagonista del receptor
de IL-1 (IL1-Ra) por las células epiteliales de la córnea; de hecho, se ha demostrado que el
tratamiento tópico con IL-1Ra disminuye la infiltración de APC y promueve la
supervivencia del aloinjerto [94]. La expresión de moléculas cohibidoras como PDL-1,
FasL y el receptor de TNF inducido por glucocorticoides, ligando de la proteína relacionada
con la familia (GITRL) por el epitelio corneal y el endotelio también promueve la
supervivencia del injerto al fomentar un medio tolerogénico e inducir la apoptosis de las
células Th1.
Las células presentadoras de antígeno (CPA / APC) desempeñan un papel importante en el
rechazo y la tolerancia del trasplante.
Curiosamente, los estudios realizados por el grupo de Dana han indicado que el
agotamiento total de las CPA/APC del donante pasajeras en el injerto no mejora la
supervivencia del trasplante, lo que sugiere que mientras algunas CAP/APC del donante
participan en la sensibilización del huésped, otras pueden participar en la inducción de la
tolerancia. Entre los dos estados de inmadurez y madurez de las CPA/APC se encuentra un
estado "resistente a la maduración" o "tolerogénico". Los macrófagos reguladores y las
células dendríticas que pueden promover la tolerancia APCs tolerogénicas (tolAPCs) se han
caracterizado como células CD11c + MHC clase II loCD40loCD86lo. Las CPA/APC
tolererogénicas, que también se denominan CPA/APC resistentes a la maduración, tienen la
capacidad de inducir tolerancia a las células T debido a su presentación de antígeno
disminuida, la producción de citoquinas reguladoras y la generación y expansión de células
T reguladoras productoras de IL-10, y son herramientas poderosas Para promover la
supervivencia del trasplante. Se ha desarrollado una variedad de inhibidores farmacológicos
para generar tolAPCs a partir de sus precursores no diferenciados para lograr la tolerancia
al trasplante, como citoquinas inmunomoduladoras, rapamicina, dexametasona y vitamina
D. En un modelo murino de trasplante de córnea de alto riesgo (en un lecho vascularizado),
Tahvildari, Dana y coutores recientemente demostraron que el tratamiento subconjuntival a
los ratones donantes (48 horas antes de retirar los botones de córnea) con IL-10 y TGFβ1
indujo cambios fenotípicos y funcionales en CPA/APC residentes en tejido, haciéndo a las
células en la córnea donante tolerogénicas y capaces de suprimir la alosensibilización en
receptores de aloinjerto de alto riesgo que normalmente rechazan rápidamente su
trasplantes de córnea.
Tahvildari M, Emami-Naeini P, Omoto M, Mashaghi A, Chauhan SK, Dana R. Treatment
of donor corneal tissue with immunomodulatory cytokines: a novel strategy to promote
graft survival in high-risk corneal transplantation. Sci Rep. 2017 Apr 20;7(1):971. doi:
10.1038/s41598-017-01065-z.

En el trasplante de córnea de alto riesgo, donde el lecho del injerto está inflamado y
vascularizado, las CPA/APC inmaduras presentes como pasajeros en el estroma corneal
del donante maduran rápidamente y migran a los tejidos linfoides del receptor para
sensibilizar las células T. El enriquecimiento con CPA/APC tolerogénicas (tolAPCs) en
córneas de donantes puede mejorar la supervivencia del injerto en receptores de aloinjerto
corneal con lechos de injertos inflamados. En 2017 Tahvildari, Dana y coautores reportaron
que el tratamiento de las córneas del donante con interleucina-10 (IL-10) y el factor
transformante de crecimiento β1 (TGFβ1) alteró el fenotipo y la función de las APC que
30

residen en el tejido. El trasplante de estas córneas enriquecidas con tolAPC disminuyó las
frecuencias de células T efectoras (Teffs) interferón gamma (IFNγ) +, así como la
alosensibilización en los huéspedes, disminuyó la infiltración de injertos de células CD45 +
y CD4 +, y mejoró significativamente la supervivencia de aloinjerto de córneas en
comparación con los controles inyectados con solución salina. Estos datos proporcionan un
enfoque novedoso para la inmunoterapia con tolAPC en trasplantes mediante el
acondicionamiento directo de citoquinas del tejido del donante.

En un estudio en sujetos humanos sometidos a trasplante de córnea, Flynn et al

caracterizaron las células alo-reactivas y las citoquinas en el humor acuoso durante el
rechazo e informaron un aumento significativo en la población de macrófagos CD45 +
CD14 + en el humor acuoso de injertos en rechazo [Flynn TH, Mitchison NA, Ono SJ,
Larkin DF (2008) Aqueous humor alloreactive cell phenotypes, cytokines and chemokines
in corneal allograft rejection. Am J Transplant 8(7):1537–1543]. Las estrategias para
extinguir las células inmunitarias de los botones de la córnea para mejorar la supervivencia
del trasplante han tenido resultados equívocos. Slegers et al. en 2004 reportaron que el
agotamiento de los macrófagos en los aloinjertos corneales el uso de la administración de
liposomas de diclorometileno difosfonato (clodronato) tempranamente después del injerto
mejoró la supervivencia del aloinjerto en un modelo de rata [Slegers TP, Broersma L, van
Rooijen N, Hooymans JM, van Rij G, van der Gaag R (2004) Macrophages play a role in
the early phase of corneal allograft rejection in rats. Transplantation 77(11):1641–1646].
Hedge, Niederkorn y coautores en 2005 usando liposomas de diclorometileno difosfonato
(clodronato) en ratones encontraron que los macrófagos eran esenciales para el rechazo del
injerto, pero no como células efectoras. Un volumen de 5 microlitros de liposomas de
clodronato se inyectaron en cuatro sitios diferentes a 90 ° de separación alrededor del limbo
para obtener una distribución más equitativa de la suspensión. Este procedimiento
se realizó cada 4 días a partir del día del trasplante de córnea, el día 0, y hasta el día 28
después del trasplante. Se obtuvo como resultado la supervivencia del 100% de los
aloinjertos de córnea completamente alogénicos, cuando el grupo control de ratones mostró
un rechazo del 100%. Los investigadores no observaron ningún efecto adverso en los
ratones ni sistémicos ni en la superficie ocular después de la inyección subconjuntival de
liposomas de clodronato.( Hegde S, Beauregard C, Mayhew E, Niederkorn JY. CD4(+) T-
cell-mediated mechanisms of corneal allograft rejection: role of Fas-induced apoptosis.
Transplantation. 2005 Jan 15;79(1):23-31). No tenemos conocimiento de ningún estudio
sobre el uso de liposomas de clodronato en pacientes humanos (ni tampoco lo tiene el Dr
Niederkorn – comunicación personal Mayo 2018).

Un grupo de investigadores en los Paises Bajos ha hecho extensos estudios en ratas en

donde ha encontrado también que la inyección subconjuntival de diclorometileno
difosfonato (clodronato) evita el rechazo del trasplante de córnea.
Van der Veen G, Broersma L, Dijkstra CD, Van Rooijen N, Van Rij G, Van der Gaag R.
Prevention of corneal allograft rejection in rats treated with subconjunctival injections of
liposomes containing dichloromethylene diphosphonate. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1994
Aug;35(9):3505-15.

Slegers TP, Broersma L, van Rooijen N, Hooymans JM, van Rij G, van der Gaag R.
31

Macrophages play a role in the early phase of corneal allograft rejection in rats.
Transplantation. 2004 Jun 15;77(11):1641-6.
Un grupo de investigadores en China, en contraposición a lo referido por los otros grupos
que han empleado clodronato (quienes niegan haber observado algún efecto adverso en los
animales de experimentación) indicó que la inyección sub-conjuntival de clodronato, y el
agotamiento de los macrófagos secundario, perjudicó significativamente la cicatrización de
las incisiones después del trasplante de córnea autólogo en ratones..
Li S, Li B, Jiang H, Wang Y, Qu M, Duan H, Zhou Q, Shi W. Macrophage depletion
impairs corneal wound healing after autologous transplantation in mice. PLoS One. 2013
Apr 16;8(4):e61799. doi: 10.1371/journal.pone.0061799. Print 2013.
Se requieren estudios adicionales antes de pensar en un ensayo en humanos.

Por otra parte, Dana y coautores han mostrado en modelos de raton es que al incentivar la
aparicion de celulas presentadoras de antigenos de la clase 103+ y derivando estas hacia el
ganglio linfatico, se logra incrementar la tolerogenicidad ce los trasplantes alogenicos.
Tahvildari M, Emami-Naeini P, Omoto M, Mashaghi A, Chauhan SK, Dana R. Treatment
of donor corneal tissue with immunomodulatory cytokines: a novel strategy to promote
graft survival in high-risk corneal transplantation. Sci Rep. 2017 Apr 20;7(1):971.
Tanto la hemangiogénesis como la linfangiogénesis están coordinadas principalmente por
la familia de receptores y ligandos del factor de crecimiento vascular endotelial, conmocido
como VEGF por su nombre en inglés Vascular endothelial growth factor. La
hemangiogénesis se debe en gran parte a la unión de la proteína VEGF-A a los receptores
de la familioa de las tirosina quinasas: VEGFR-1 y VEGFR-2. La linfangiogénesis por su
parte se relaciona con la unión de las proteínas VEGF-C y VEGF-D a los receptores
VEGFR-3. ( Olsson A-K, Dimberg A, Kreuger J, et al. VEGF receptor signalling—in
control of vascular function. Nat Rev Mol Cell Biol 2006;7:359) Dietrich, Cursiefen et al.
inhibieron selectivamente la linfangiogénesis usando anticuerpos anti-VEGFR-3 o
moléculas pequeñas anti-integrina α5, y encontraron una reducción sustancial en el rechazo
de aloinjerto corneal murino en los grupos de tratamiento a pesar de la presencia de vasos
sanguíneos preexistentes en el lecho huésped [Dietrich T, Bock F, Yuen D, Hos D,
Bachmann BO, Zahn G, Wiegand S, Chen L, Cursiefen C (2010) Cutting edge: lymphatic
vessels, not blood vessels, primarily mediate immune rejections after transplantation. J
Immunol 184(2):535–539].
El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea la angiogénesis mediante la
inhibición de VEGF A. En un estudio de trasplante de córnea murino de alto riesgo,
Dastjerdi, Dana, et al. demostraron que el bevacizumab subconjuntival inhibió la
neovascularización postoperatoria y promovió la supervivencia del injerto [Dastjerdi MH,
Saban DR, Okanobo A, Nallasamy N, Sadrai Z,Chauhan SK, Hajrasouliha AR, Dana R
(2010) Effects of topical and subconjunctival bevacizumab in high-risk corneal transplant
survival. Investig Ophthalmol Vis Sci 51(5):2411–2417]. Notando que las estrategias
dirigidas tanto a la angiogénesis como a la linfangiogénesis habían tenido éxito en
promover la supervivencia del injerto, Dohlman, Dana, et al. realizaron un estudio que
comparó la terapia complementaria de VEGF-trap (Aflibercept, Eylia) , anti-VEGF-C
(VGX-100, antilinfangiogénico) y sVEGFR-3 (VGX-300, antilinfangiogénico) en un
modelo murino de trasplante de alto riesgo [Dohlman TH, Omoto M, Hua J, Stevenson W,
Lee SM, Chauhan SK, Dana R (2015) VEGF-trap aflibercept significantly improves long-
term graft survival in high-risk corneal transplantation. Transplantation 99(4):678–686]. En
32

este estudio, los autores informaron que aunque todas las estrategias mejoraron la
supervivencia del injerto, el VEGF-Trap (aflibercept) fue significativamente más efectivo
en promover la supervivencia del injerto en comparación con el anti-VEGF-C y sVEGFR-
3. Los investigadores enfatizaron que aunque cada uno de los tres agentes ejercía un efecto
sobre la angiogénesis y la linfangiogénesis, VEGFtrap fue relativamente más efectivo para
limitar la angiogénesis, y el anti-VEGF-C y sVEGFR-3 fueron más efectivos para limitar la
linfangiogénesis. Llamativamente, la terapia con VEGF-trap fue la más efectiva para
reducir la infiltración de las células T CD3 + en el injerto de córnea, que son los
principales mediadores celulares del rechazo de aloinjerto. En inmunología, el co-receptor
de células T CD3 (grupo de diferenciación 3) ayuda a activar tanto las células T citotóxicas
(células T CD8 +) como las células T auxiliares (T helpers) (células T CD4 +). Ahora,
aunque entonces tanto las células T CD4 + como las células T CD8 + comprenden la
fracción de células T CD3 +, existe evidencia de que el rechazo agudo del injerto de córnea
está mediado predominantemente por las células T CD4 +. (Hegde, Niederkor, 2005)
En una serie de casos y controles de 122 pacientes sometidos a trasplante de córnea de alto
riesgo, seguidos por 6 meses, Bhatti et al. realizaron un estudio con tres grupos de
pacientes: Los pacientes del grupo A recibieron bevacizumab subconjuntival (2,5 mg / 0,1
ml al final de la cirugia y en uno de los controles – se aplicaron entre una y dos
inyecciones); en el grupo B, los pacientes recibieron una inyección simulada (grupo
control); mientras que los pacientes del grupo C recibieron bevacizumab tópico (2,5%, 25
mg / ml) que se indicó 4 veces al día durante 24 semanas. Todos los pacientes recibieron
esteroides tópicos y sistémicos. Los autores reportaron que los dos grupo s que recibieron
bevacizumab (tanto el grupo A por vía subconjuntival como el grupo C que lo recibió en
forma tópica) mostraron una neovascularización corneal significativamente menor después
de la cirugía ; sin embargo, no investigaron la supervivencia del injerto [Bhatti N, Qidwai
U, Hussain M, Kazi A (2013) Efficacy of subconjunctival and topical bevacizumab in high-
risk corneal transplant survival. J Pak Med Assoc 63(10):1256–1259].
En una serie de casos prospectivos, consecutivos, en un estudio de intervencionistas de 50
ojos de 50 pacientes con alto riesgo de rechazo de córnea (dos con síndrome de Stevens-
Johnson, cinco con antecedente de quiemaduras químicas, siete casos de leucomas
vascularizados postraumáticos, 11 leucomas vascularizados postinfecciosos, 19 injertos
rechazados y seis úlceras corneales), Dekaris et al. usaron bevacizumab subconjuntival
inmediatamente después de la cirugía combinado con bevacizumab tópico. Se realizaron
procedimientos simultáneos adicionales como el trasplante autólogo de células madre
limbares y / o membrana amniótica en diez casos. Les aplicaron 0,5 ml de bevacizumab (25
mg / ml, Avastin, Genentech / Roche, EE. UU.) junto con 0,5 ml de dexametasona (4 mg /
ml, Krka, Eslovenia) de forma subconjuntival en cada cuadrante afectado por NV al final
de la cirugía. Los ojos con neovascularización corneal preoperatoria en más de dos
cuadrantes recibieron adicionalmente bevacizumab tópico (25 mg / ml), cuatro veces al
día, hasta por 3 meses. Si se apreciaba crecimiento de la neovascularización se aplicaron
optras dosis de bevacizumab (al menos con un intervalo de un mes), hasta un máximo de 4
dosis en los tres años de seguimiento (se le aplicaron a 11 casos). Al final de los tres años
de seguimiento 15 trasplantes fallaron. Las tasas de supervivencia a 3 años en cada grupo
preoperatorio fueron las siguientes: diez de 11 ojos (90,9%) en leucomas vascularizados
postinfecciosos, 11 de 15 (73,3%) en injertos rechazados menos de dos veces, cinco de
siete (71.4%) en cicatrices vascularizadas postraumáticas, cuatro de seis (66.6%) en úlceras
corneales, tres de cinco (60%) en quemaduras corneales, dos de cuatro (50%) en injertos ya
33

rechazados más de dos veces, y ninguno de dos (0%) en Sindrome de Stevens-Johnson. Se

presento un episodio de rechazo del injerto de córnea en 17 de los 50 ojos operados (34%)
y como ya se mencionó, 15 de los 50 injertos (30%) finalmente fallaron [Dekaris I, Gabric
N, Draca N, Pauk-Gulic M, Milicic N (2015) Three-year corneal graft survival rate in high-
risk cases treated with subconjunctival and topical bevacizumab. Graefes Arch Clin Exp
Ophthalmol 253(2):287–294].

Fasciani et al. realizaron un estudio de intervención de casos y controles (grupo de casos:

14 ojos y grupo de control: 13 ojos) en pacientes con queratoplastia de alto riesgo. El grupo
de casos se sometió a un ciclo de tres inyecciones subconjuntivales y / o intraestromales de
5 mg / 0.2 ml de Bevacizumab. Después de un período promedio de 6,36 meses ± 3,38 DS
desde la última inyección, a todos los pacientes se le realizó queratoplastia penetrante. En el
grupo de los casos, se realizó además una inyección complementaria intraoperatoriamente
al final del procedimiento quirúrgico. Se observó recurrencia de neovascularización
moderada después del trasplante en tres casos del grupo tratado, después de un tiempo
promedio de 10,3 meses ± 3,21 DS, por lo que se realizó una inyección de Bevacizumab
adicional. No se observó rechazo del injerto de córnea durante el seguimiento (promedio de
26,1 meses ± 5,7 DS) en el grupo de los casos tratados, pero por el contrarop si se
presentaron seis episodios de rechazo en el grupo de control (3,8 meses ± 1,4 DS) después
de la queratoplastia. A pesar del tratamiento con 3 inyecciones subtenonianas de 4 mg de
dexametasona y 25 mg / día de dexametasona oral, es esquema de disminución por un mes
junto con dexametasona tópica seis veces al día durante 2 meses, en estos seis pacientes la
queratoplastia finalmente falló.
Fasciani R, Mosca L, Giannico MI, Ambrogio SA, Balestrazzi E. Subconjunctival and/or
intrastromal bevacizumab injections as preconditioning therapy to promote corneal graft
survival. Int Ophthalmol. 2015 Apr;35(2):221-7
En una serie de casos intervencionistas de 14 ojos de 14 pacientes sometidos a trasplante de
córnea de alto riesgo, Vassileva y Hergeldzhieva trataron a pacientes con subconjuntival,
perilimbal y / o bevacizumab intraestromal al final de la cirugía y / o en visitas de
seguimiento [35]. Los autores informaron una disminución de la neovascularización
corneal en once pacientes (79%) en respuesta al tratamiento, y doce injertos (86%)
permanecieron transparentes durante el período de observación (en promedio 7 meses) a
pesar de su estado de alto riesgo. Estos informes preliminares son alentadores, pero existe
la necesidad de evidencia clínica más sustantiva que respalde el uso de terapias anti-VEGF
en el trasplante de córnea.
Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014 Sep 11;55(11):7376-86. doi: 10.1167/iovs.14-15257.
Intrastromal delivery of bevacizumab using microneedles to treat corneal
neovascularization.
Kim YC1, Grossniklaus HE2, Edelhauser HF2, Prausnitz MR1.

El rechazo al trasplante de córnea puede surgir de muchas fuentes, aunque casi siempre está
relacionado con una respuesta inflamatoria. El riesgo de rechazo antes de la cirugía se
determina principalmente por el motivo de la cirugía. La población de bajo riesgo incluye
pacientes que requieren cirugía por distrofias corneales, queratocono, queratopatía bullosa y
leucoma. La población de riesgo medio incluye aquellos con opacificación corneal y
vascularización secundaria a traumatismo o queratitis infecciosa localizada. La población
de alto riesgo incluye aquellos con quemaduras químicas, queratitis por el virus del herpes
34

simplex, con un rechazo previo, vitrectomía durante la cirugía, queratoplastia penetrante en

niños y queratitis activa. La utilidad de comparación cruzada de HLA para prevenir el
rechazo es un punto de discusión entre los expertos. Se ha reconocido durante algún tiempo
que los antígenos de histocompatibilidad menores (antígenos H) pueden afectar al rechazo
y todavía se están estudiando. Aunque los grupos ABO son importantes antígenos H en
otros trasplantes de tejido, no se ha demostrado un efecto definido sobre el rechazo en el
trasplante. población de trasplante de córnea de bajo riesgo. Dunn SP, Stark WJ, Stulting D
et al: The effect of ABO blood incompatibility on corneal transplant failure in conditions
with low-risk of graft rejection. Am J Ophthalmol 147:432–438, 2009.
Existen pocos estudios que comparen las tasas de rechazo de la queratoplastia endotelial
con la queratoplastia penetrante (QP). Un estudio describió el rechazo como menos
frecuente y menos grave después de la queratoplastia endotelial que de la QP. Las razones
citadas para la disminución del rechazo en queratoplastia endotelial son que no hay suturas
presentes para provocar inflamación y neovascularización (que se acompaña de
neolinfangiogenesis no visible). Otra razón es que el epitelio corneal del huésped se deja
intacto, sin trasplante de células dendríticas del donante para incitar una respuesta inmune.
Cualquier pérdida de los componentes del privilegio inmunitario conlleva un alto riesgo de
rechazo. La dilatación de los vasos sanguíneos es una de las formas en que se puede
comprometer el privilegio inmunológico, ya que aumenta el flujo sanguíneo a un área
protegida por la ausencia de flujo sanguíneo. Esto puede ocurrir con uveítis, queratitis
herpética, suturas expuestas o sueltas, un defecto epitelial, un traumatismo o una
inflamación persistente (como quemaduras químicas o falla previa del injerto) . Los
pacientes que recibieron injertos previamente se sensibilizan al HLA del donante, que no
solo aumenta el riesgo de rechazo, pero también crea una interrupción del privilegio
inmunológico. Adicionalmente, como lo ha mostrado experimentalmente Niederkorn, la
lesión a los nervios corneales durante la trepanación conlleva un incremento del
neuropéptido sustancia P, que altera la respuesta del DIACA/ACAID para un nuevo
trasplante. Las mayores tasas de rechazo se han asociado con injertos excéntricos en los
que el antígeno extraño está anatómicamente más cerca de la vasculatura del limbo y los
canales linfáticos. En la misma línea, los injertos grandes (> 8.5 mm de diámetro)
introducen una mayor carga antigénica más cerca del limbo y traen como pasajeras mas
células presentadoras de antígenos (CPA/APC) del donante.
Los pacientes con rechazo del injerto de córnea a menudo se quejan de dolor, fotofobia,
enrojecimiento del ojo, disminución de la visión e irritación. La hiperemia conjuntival y
ciliar perilimbal es el resultado de vasos congestionados, que es un signo temprano de
rechazo del injerto. El rechazo epitelial corneal es a menudo una forma temprana de
rechazo y pueden aparecer infiltrados corneales subepiteliales. El rechazo del injerto
corneal estromal se presenta como un opacidad estromal con evidencia de infiltrados
focales. El rechazo del endotelio corneal a menudo comienza como una línea de leucocitos
infiltrantes (línea Khodadoust) en el sitio de máxima vascularización. Esta es la forma más
seria de rechazo. La preservación a largo plazo de un injerto de córnea es altamente
dependiente de la ausencia de vascularización profunda. Una vez que se produce la
vascularización cerca al endotelio, es difícil revertir y el pronóstico es malo (42.6% de
rechazo a 1 año y 36.1% de rechazo a 3 años). El rechazo del injerto es más pronunciado
con el aumento de la edad del donante y del paciente y una historia previa de rechazo.

COMPATIBILIDAD HLA
35

Los expertos no han llegado a un acuerdo en cuanto al beneficio del emparejamiento de

HLA en el trasplante de córnea de bajo riesgo. Los estudios para investigar el beneficio del
emparejamiento de HLA en los injertos de córnea comenzaron en 1976, y los estudios más
tempranos no revelaron un beneficio significativo para el emparejamiento de HLA.

El más importante de estos estudios fue el Collaborative Corneal Transplantation Study

(CCTS), un Ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego en ojos de alto riesgo.
Estos investigadores descubrieron que no había diferencias en el emparejamiento altamente
emparejado (cero o un HLA-A, -B no coincidente) o bajo emparejado (dos o más
trasplantes no coincidentes). Un factor de confusión para el CCTS fue el uso agresivo de
inmunosupresores que condujeron a una alta supervivencia general de los injertos de alto
riesgo (65% a los 3 años). The Collaborative Corneal Transplantation Studies (CCTS):
Effectiveness of histocompatibility matching in high-risk corneal transplantation. The
Collaborative Corneal Transplantation Studies Research Group. Arch Ophthalmol
110:1392–1403, 1992.
En contraste, otros estudios desde entonces han demostrado un beneficio para el
emparejamiento cruzado de HLA.
Khaireddin R, Wachtlin J, Hopfenmuller W et al: HLA-A, HLA-B and HLA-DR matching
reduces the rate of corneal allograft rejection. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol
241:1020–1028, 2003

Reinhard R, Bohringer D, Enczmann J et al: Improvement of graft prognosis in penetrating

normal-risk keratoplasty by HLA class I and class II matching. Eye 18:269–277, 2004

Vail A, Gore SM, Bradley BA et al: Conclusions of the Corneal Transplant Follow up
Study. Br J Ophthalmol 81:631–636, 1997
Volker-Dieben HJ, Claas FHJ, Schreuder GMT et al: Beneficial effect of HLA-DR
matching on the survival of corneal allografts. Transplantation 70:640–648, 2000

A partir del análisis del Estudio de Seguimiento de Trasplante de Córnea en Gran Bretaña,
Vail et al identificaron posibles beneficios para el emparejamiento de HLA-A y B, pero
consideraron el gasto y la demora del HLA era poco probable que la coincidencia de DR
estuviese justificada.
Volker-Dieben et al encontraron que el rechazo es casi 14 veces mayor en los receptores
con córneas de donantes no coincidentes HLA-AB y HLA-DR. Khaireddin et al mostraron
una coincidencia donante-receptor de dos o más alelos en HLA-A, -B, o -DR reduce la tasa
de rechazo en al menos un 10% en bajo riesgo (10 años después de queratoplastia) y 40%
en alto pacientes de riesgo (3 años después de la queratoplastia) .
Reinhard et al mostraron que los pacientes de riesgo normal con cero a dos desajustes
HLA-A, -B o -DR tuvieron una supervivencia del injerto libre de rechazo del 92% a los 4
años, en comparación con 63% en un grupo con tres a seis desajustes.

Recientemente (en 2018) Böhringer y coautores reportaron los resultados del estudio
Functional ANtigen matChing in keratoplastY FANCY que fue un ensayo clínico
aleatorizado, doble ciego, multicéntrico. Ellos consideraron una queratoplastia compatible
cuando el donante si presentaba un máximo de dos alelos HLA diferentes que no estaban
36

presentes en el receptor. En el brazo del grupo control, se asignó el siguiente donante

disponible sin tener en cuenta la compatibilidad HLA.
Los investigadores encontraron 33 rechazos en el brazo de compatibilidad de HLA (n =
224). El correspondiente acumulado estimado de la tasa de incidencia de reacciones
inmunitarias después de dos años fue del 15,7%. Por otra parte observaron 40 rechazos en
el brazo del grupo de control (n = 249). Después de dos años esto llevó a una tasa estimada
de incidencia acumulada del 17%.
Los investigadores concluyeron que en su grupo de estudio heterogéneo, el emparejamiento
HLA no mostró una ventaja significativa en comparación con la asignación de injerto
aleatorio. Sin embargo, explicaron que el estudio tenía poca potencia debido a una tasa de
evento que fue menor a la anticipada. Esto hace que las conclusiones definitivas sean
imposibles. Asi que aún hay dudas si el emparejamiento de HLA sea beneficioso en
pacientes seleccionados, siempre que estén dispuestos a esperar por un donante compatible.
Böhringer D, Grotejohann B, Ihorst G, Reinshagen H, Spierings E, Reinhard T. Rejection
Prophylaxis in Corneal Transplant. Dtsch Arztebl Int. 2018 Apr 13;115(15):259-265

La diversidad de resultados experimentales y la complejidad del sistema HLA confirman la

necesidad de un mayor estudio del beneficio del emparejamiento HLA para el trasplante de
córnea.
También se ha observado que las sinequeias anteriores del iris, que proporciona otra
conexión con el sistema vascular, incita al rechazo. (1,3) Aumento El tamaño del diámetro
del injerto, típicamente mayor de 8.0 mm, tiene una mayor incidencia de reacción. (1,8,9)
Aunque alguna vez se creyó que la proximidad entre la vasculatura limbal y el tejido
donante aumentó la probabilidad de reacción inmune, ahora es se sabe que las células
inmunocompetentes, como las células de Langerhans, en la córnea periférica del huésped
probablemente incitan la respuesta.
Vora GK, Ciolino JB. Corneal allograft reaction associated with nonocular inflammation.
Digit J Ophthalmol. 2014;20(2):29–31. Published 2014 May 7.
doi:10.5693/djo.02.2013.12.001

EPIDEMIOLOGÍA DEL RECHAZO CORNEAL

Recientemente (2019) Barraquer y coautores en España publicaron los resultados del
análisis de una serie de 895 queratoplastias penetrantes, seguidas hasta por 10 años
(promedio de seguimiento 5.8 años). Encontraron que con respecto a la falladel injerto, el
análisis multivariado mostró una clara significación para el diagnóstico y el número de
injertos previos y una significación límite para el grupo de edad de donante más viejo. Los
pacientes con queratocono tuvieron la mejor estimación de supervivencia a 10 años (95%),
seguidos por distrofias endoteliales y estromales (ambas 55%), leucomas infecciosos
(49%), traumatismos (33%) y quemaduras químicas (14%). Los trasplantes penetrantes
primarios tuvieron una tasa de supervivencia del 81%, los segundos trasplantes del 33% y
los terceros trasplantes (o un número mayor de ellos) solo del 16%. Se encontró que la
estimación global de supervivencia a 10 años basada en análisis univariados es del 65%.
Barraquer RI, Pareja-Aricò L, Gómez-Benlloch A, Michael R. Risk factors for graft failure
after penetrating keratoplasty. Medicine (Baltimore). 2019;98(17):e15274.
Figueriredo y coautores en 2015 publicaron los resultados de un studio en Reino Unido con
trasplantes de córnea realizados entre 2005 y 2011. Ellos encontraron que se realizaron un
37

total de 3486 trasplantes de córnea: 1973 (57%) por distrofia endotelial de Fuchs y 1513
(43%) por queratopatía bullosa pseudofáquica. Para los casos de distrofia de Fuchs, la
supervivencia libre de rechazo a 2 años fue del 93% para queratoplastia penetrante y del
94% queratoplastia endotelial. Es decir un 7% y un 6% de episodios de rechazo para
queratoplastia penetrante y endotelial tuvieron un episodio de rechazo. De los trasplantes
que tuvieron un episodio de rechazo, el 50% de los trasplantes penetrantes (17) y el 60%
de los trasplantes endoteliales (15) fracasaron posteriormente. En los casos de queratopatía
bullosa pseudofáquica, la supervivencia sin rechazo a 2 años para queratoplastia penetrante
fue del 88% y del 90% para trasplante endotelial (es decir 12% y 10% de los casos con
episodios de rechazo). En los trasplantes que tuvieron un episodio de rechazo, el 85% de las
queratoplastias penetrantes (41) y el 76% de las queratoplastia endoteliales (22) fracasaron
posteriormente. La inflamación (es decir, inyección conjuntival, presencia de precipitados
queraticos y signos intraoculares de inflamación) en el momento de la cirugía para los
pacientes con distrofia de Fuchs fueron un factor de riesgo significativo para el desarrollo
de rechazo: 3.5 veces mayor en comparación con los que no tuvieron inflamación. Los
investigadores concluyeron que no hubo una diferencia significativa en la supervivencia sin
rechazo entre trasplante penetrante y endotelial para distrofia de Fuchs o queratopatía
bullosa pseudofáquica. La presencia de inflamación fue un factor de riesgo importante para
el rechazo.
Figueiredo GS, Jones MN, Krishna Y, Figueiredo FC, Larkin DF, Kaye SB; National
Health Service Blood and Transplant Ocular Tissue Advisory Group (OTAG); (OTAG
Audit Study 17). Transplant rejection following endothelial keratoplasty and penetrating
keratoplasty in the United Kingdom: incidence and survival.Am J Ophthalmol. 2015
Sep;160(3):416-21

Figuereido y coautres a partir de 15 estudios publicados entre 2007 y 2015 calcularon la

mediana del rechazo en casos de trasplante endotelial se calculó como 6.7% (rango 2.5–14,
SD 3.5) y el promedio de 7.4% (rango entre 2.5 y 14%) en un promedio de seguimiento de
25.5 meses. Sin embargo, gran parte de estos datos se obtuvieron de pacientes con
diferentes indicaciones y diferentes duraciones de seguimiento y diferentes regímenes de
tratamiento postoperatorio. En el estudio de Figuereido y coautores, para la Distrofia de
Fuchs hubo una incidencia ligeramente menor de rechazo en trasplantes endoteliales un año
luego de cirugía que en trasplamnte penetrante, pero esta diferencia disminuyó a los 2 años
y no se encontró que fuera significativa. La proporción de injertos en queratopatía bullosa
que presentaron rechazo fueron similares al comparar queratoplastia penetrante y endotelial
tanto en 1 como en 2 años de seguimiento , aunque la diferencia entre los 2 procedimientos
aumentó a los 2 años, pero no se encontró que esto fuera estadísticamente significativo.
Esto es similar a algunos estudios previos. (Allan B, Price FW, Price MO, Griffin NB,
Claesson M. Corneal transplant rejection rate and severity after endothelial
keratoplasty. Cornea 2007;26(9):1039–1042. 7–9,19,21.

Nanavaty NA, Shortt A. Endothelial keratoplasty versus penetrating keratoplasty for Fuchs
endothelial dystrophy. Cochrane Database Syst Rev 2011;(7):CD008420.

Lee WB, Jacobs DS, Musch DC, Kaufman SC, Reinhart WJ, Shtein RM. Descemet’s
stripping endothelial keratoplasty: safety and outcomes: a report by the American Academy
of Ophthalmology. Ophthalmology 2009;116(9):1818–1830.
38

Pedersen IB, Ivarsen A, Hjortdal J. Graft rejection and failure following endothelial
keratoplasty (DSAEK) and penetrating keratoplasty for secondary endothelial failure. Acta
Ophthalmol 2015;93(2):172–177.

Ezon I, Shih CY, Rosen LM, Suthar T, Udell IJ. Immunologic graft rejection in Descemet’s
stripping endothelial keratoplasty and penetrating keratoplasty for endothelial disease.
Ophthalmology 2013;120(7):1360–1365.

Por otra parte Price y asociados compararon sus resultados a 3 años de 173 pacientes que se
sometieron a un DSAEK con 1101 pacientes intervenidos de queratplastia penetrante en el
Estudio de Donante de Córnea (CDS). Informaron sobre la supervivencia del injerto para
DSAEK y queratoplastia penetrante a los 3 años para distrofia der Fuchs en un 96%
(P¼.81). En contraste los datos de Figuereido y couatores, describieron la probabilidad de
un episodio de rechazo en los primeros 3 años postoperatorios como del 9% para DSAEK
en comparación con un 20% mucho más alto para queratoplastia penetrante. En su estudio,
la cohorte DSAEK tuvo un número significativamente mayor de pacientes con distrofia de
Fuchs (85% frente a 64%, p <0,0001) y todas las operaciones fueron realizadas por 1 de 2
cirujanos en 2 centros, utilizando la misma técnica. Cabe destacar que su grupo de
queratoplastia pemnetrante comparativo tenía una mayor proporción de pacientes con
edema corneal pseudofáquico o afáquico (32% frente a 13%) y las operaciones fueron
realizadas por 68 cirujanos en 45 centros (y similar a nuestros datos), cada cirujano usó su
sus propias técnicas y diferentes regímenes esteroides tópicos postoperatorios.
En conclusión, Figereido et al no pudieron encontrar una diferencia significativa en la
incidencia de rechazo o supervivencia del injerto después del rechazo entre DSAEK y
queratoplastia penentrante, pero otros grupos si han encontrado menor tasa de rechazo con
DSAEK.
Un estudio retrospectivo que comparó DMEK, DSEK y PK encontró que el grupo de
DMEK tenía la tasa de rechazo más baja con un 0.7% (un ojo), seguido de un 9% (54 ojos)
en el grupo DSEK y un 17% (cinco ojos) en el grupo PK ; a pesar de las diferencias en los
tiempos de seguimiento y la cantidad de ojos en cada grupo, esto fue estadísticamente
significativo

Hos, Cursiefen y coautores en 905 casos de DMEK encontraron que 12 pacientes tuvieron
un episodio de rechazo (probabilidad estimada de rechazo a 1 año, 0.9%; a 2 años, 2.3%; a
4 años, 2.3%). En el momento del rechazo, 9 de 12 pacientes habían suspendido los
corticosteroides. Cinco pacientes fueron sintomáticos y 7 no notaron el episodio de rechazo.
La terapia con corticosteroides tópicos intensificados se inició inmediatamente después del
diagnóstico de rechazo. Dos ojos se descompensaron y requirieron un nuevo trasplante
(16.7% de los que presentaron rechazo), mientras que los 10 ojos restantes no requirieron
un nuevo trasplante. Se observaron cambios significativos para los valores de ECD (1741 ±
274.5 células / mm2 en la última visita antes del rechazo frente a 1356 ± 380.3 células /
mm2 después de 3 meses [P = 0.04] y 1290 ± 359.0 células / mm2 después de 1 año [P =
0.01] ). Ellos concluyeron que la aparición de reacciones inmunitarias hasta 2 años después
de la cirugía predominantemente en pacientes que no recibían corticosteroides apoyaba el
uso prolongado de corticosteroides después de DMEK, por lo menos durante dos años.
39

Esto está en línea con un estudio reciente de Price et al, que analizó la incidencia de
rechazo del injerto cuando se suspendieron los corticosteroides tópicos 1 año después de la
cirugía DMEK. En esta cohorte, el 6% de los pacientes experimentaron un posible o
probable episodio de rechazo, mientras que en la cohorte de control, donde se continuaron
los corticosteroides tópicos, no se produjo ningún episodio de rechazo. (Price MO,
Scanameo A, Feng MT, Price Jr FW. Descemet’s membrane endothelial keratoplasty: risk
of immunologic rejection episodes after discontinuing topical corticosteroids.
Ophthalmology. 2016;123:1232-1236).
Además, nuestros hallazgos también están en línea con estudios previos de pacientes
sometidos a queratoplastia penetrante, donde los esteroides tópicos a largo plazo en dosis
bajas pueden reducir significativamente el riesgo de reacciones inmunitarias después del
injerto. Nguyen NX, Seitz B, Martus P, et al. Long-term topical steroid treatment improves
graft survival following normal risk penetrating keratoplasty. Am J Ophthalmol. 2007;144:
318-319. / Ross AH, Jones MN, Nguyen DQ, et al. Long-term topical steroid treatment
after penetrating keratoplasty in patients with pseudophakic bullous keratopathy.
Ophthalmology. 2009;116:2369-2372.

TRASPLANTES DE ALTO RIESGO

En una proporción sustancial de los trasplantes de córnea, las tasas de rechazo agudo y / o
falla del injerto son comparables o mayores que las de los órganos sólidos comúnmente
trasplantados. Críticamente, si bien los datos de registro y los estudios observacionales han
ayudado a identificar los factores que están asociados con un mayor riesgo de fracaso del
trasplante de córnea, la medida en que estos factores de riesgo operan al incrementar el
rechazo mediado por el sistema inmune es menos clara. En los receptores de trasplante de
córnea de "alto riesgo", los episodios de rechazo ocurren en 30% a 60% de los injertos y
hasta un 70% fallan en 10 años a pesar de la terapia inmunosupresora local o sistémica.
Williams KA, Keane MC, Coffey NE, et al. Flinders Unviersity. The Australian corneal
graft registry 2018 report. Available at
https://dspace.flinders.edu.au/xmlui/handle/2328/37917. Published 2018.// Abud TB, Di
Zazzo A, Kheirkhah A, et al. Systemic immunomodulatory
strategies in high-risk corneal transplantation. J Ophthalmic Vis Res. 2017;12:81–92.//
Figueiredo GS, Jones MN, Krishna Y, et al; National Health Service Blood and Transplant
Ocular Tissue Advisory Group (OTAG); (OTAG Audit Study 17). Transplant rejection
following endothelial keratoplasty and penetrating keratoplasty in the United Kingdom:
incidence and survival. Am J Ophthalmol. 2015;160:416–421. // Armitage WJ, Goodchild
C, Griffin MD, et al. High-risk Corneal Transplantation: Recent Developments and Future
Possibilities. Transplantation. 2019;103(12):2468–2478.
doi:10.1097/TP.0000000000002938

TABLA 1 (Tomada de Armitage WJ, et al. High-risk Corneal Transplantation: Recent

Developments and Future Possibilities. Transplantation. 2019).
40
Factores frecuentemente citados que contribuyen al alto riesgo de rechazo inmunológico
de los trasplantes de córnea y sus mecanismos potenciales.
Factor de riesgo
Causas inflamatorias, alérgicas o
infecciosas de la opacidad corneal.
Retrasplante
Neovascularización corneal y
neolinfangiogénesis
Antecedente de glaucoma
Cirugía ocular previa
Antecedente de transfusion sanguínea
Diámetro grande del tejido donante
Complicaciones quirúrgicas
Estado del cristalino
Posible(s) mecanismo(s)
Aumento de la presencia de células
inmunes y mediadores inflamatorios en el
lecho del injerto.
Interferencia con mecanismos
inmunomoduladores inherentes.
Asociación con neovascularización y
neolinfangiogénesis.
Respuesta aloinmune preexistente.
Asociación con neovascularización y
neolinfangiogénesis.
Pérdida simpática del privilegio inmune
por el trauma a los nervios corneales y el
aumento de la producción del neuropéptido
sustancia P.
Flujo de salida más temprano y mayor de
aloantígenos derivados de injerto y células
presentadoras de antígeno hacia los
ganglios linfáticos.
Mayor afluencia de efectores inmunes
innatos y adaptativos.
Pérdida de mecanismos
inmunomoduladores inherentes.
Aumento de la presencia de células
inmunes y mediadores inflamatorios en el
lecho del injerto.
Pérdida de mecanismos
inmunomoduladores inherentes.
Sensibilización inmune contra HLA
alogénico
Aumento de la transferencia de células
presentadoras de antígeno maduras del
donante
Mayor afluencia de efectores inmunes
innatos y adaptativos.
Flujo de salida más temprano y mayor de
aloantígenos derivados de injerto y células
presentadoras de antígeno hacia los
ganglios linfáticos.
Alteración de los mecanismos reguladores
inmunes de la cámara anterior.
41

Trasplante de hombre a mujer Respuesta inmune del receptor al antígeno

masculino (H-Y).
Efectos de los receptores de hormonas
sexuales sobre la respuesta inmune.

En 2005 Hicks y coautores propusieron una escala [Risk Score System (RSS)] para obtener
una puntuación y analizar el riesgo de rechazo del injerto corneal, incluyendo siete factores:
diagnóstico (enfermedad que conduce a la necesidad de un injerto corneal), estado del
cristalino, inflamación ocular, hipertensión ocular, cuadrantes de la neovascularización
corneal, número de injertos previos y transfusión de sangre. Hicks CR, Macvie O,
Crawford GJ, Constable IJ. A risk score as part of an evidence-based approach to the
selection of corneal replacement surgery. Cornea 2005;24(5):523-530. Tourkmani et al.
publicaron en 2017 un estudio en donde determinaron el valor predictivo de cada factor del
Risk Score System (RSS) propuesto por Hicks para la falla del injerto a 1 año después del
trasplante. Aunque tuvo como limitantes el tamaño de la cohorte (solo 134 casos), por el
tiempo de seguimiento (solo un año) y que solo se analizaron los factores de riesgo del
huésped, el estudio demostró un valor predictivo independiente de solo 3 de 7 factores:
hipertensión ocular, inflamación ocular y neovascularización corneal. El coeficiente de
Spearman mostró una correlación estadísticamente significativa entre la puntuación en el
RSS y la falla del injerto (P <0.05). El análisis de regresión logística multivariante no
mostró una relación estadísticamente significativa (P> 0.05) entre el diagnóstico y el estado
del cristalino con la falla del injerto. La relación entre los otros factores de riesgo
estudiados y la falla del injerto fue significativa (P <0.05), aunque los resultados de los
injertos previos y la falla del injerto no fueron confiables. Ninguno de nuestros pacientes
tuvo transfusión sanguínea previa, por lo tanto, no tuvo ningún impacto. (Tourkmani AK,
Sánchez-Huerta V, De Wit G, et al. Weighing of risk factors for penetrating keratoplasty
graft failure: application of risk score system. Int J Ophthalmol. 2017;10:372–377).

Barraquer y coautores en 2019 publicaron el resultado de un análisis multivariable (con el

abordaje TRIPOD) en una serie de 895 trasplantes seguidos hasta por 10 años. Analizaron
doce variables para cada paciente para desarrollar el modelo. Las variables relacionadas
con el receptor consideradas fueron sexo, edad, indicación / diagnóstico primario para el
trasplante, vascularización del lecho corneal y número de trasplantes previos ya realizadas
en el ojo dado. Las variables relacionadas con el injerto fueron la edad y el sexo del
donante, el estado de conservación del injerto, el tiempo desde la muerte del donante hasta
la enucleación y desde la muerte del donante hasta el trasplante. El diámetro del injerto y la
presencia o no de una cirugía combinada se consideraron como variables relacionadas con
la técnica quirúrgica. Barraquer RI, Pareja-Aricò L, Gómez-Benlloch A, Michael R. Risk
factors for graft failure after penetrating keratoplasty. Medicine (Baltimore).
2019;98(17):e15274. El análisis univariado reveló una influencia significativa relacionada
con el diagnóstico primario, el número de injertos previos y la vascularización.
Considerando el diagnóstico primario, los ojos con queratocono (n= 341) mostraron la
mejor estimación de supervivencia a 10 años (95%), seguidos por las distrofias endoteliales
(n=170) y estromales (ambas 55%), leukomas infecciosos (n=180) (49%), traumatismos
(33%) y quemaduras químicas (14 %); otros diagnósticos resultaron en una tasa de
supervivencia a 10 años del 37%. Los injertos primarios tuvieron la mejor estimación de
supervivencia a 10 años (81%), seguidos de segundos injertos (33%) y terceros o más
42

injertos (16%). Las córneas receptoras no vascularizadas tuvieron la mejor estimación de

supervivencia a 10 años (74%), seguidas de vascularización en 1 a 3 cuadrantes (37%) y
vascularización en los 4 cuadrantes (28%). El receptor con una edad menor de 50 años
mostró una estimación de supervivencia a 10 años entre 83% y 73%, en comparación con
las estimaciones entre 47% y 44% para los receptores mayores de 50 años. El análisis
multivariado de los factores relacionados con el receptor mostró resultados significativos
solo para el diagnóstico primario y el número de injertos previos. En comparación con el
queratocono, las distrofias estromales y las distrofias endoteliales mostraron una razón de
riesgo promedio de falla de 4.6 y 6.0, respectivamente, seguidas de leukomas infecciosos
(7.4), traumatismos (10.0) y quemaduras químicas (11.9); otros diagnósticos resultaron
tener una razón de riesgo promedio de 9.5, en comparación con el queratocono. Los
segundos injertos tuvieron 2.6 veces y los terceros y posteriores injertos 3.8 veces mayor
riesgo de falla

Se han probado algunas alternativas novedosas para disminuir el riesgo de rechazo en casos
de alto riesgo. Thanos y coautores en Alemania publicaron en 2013 sus resultados en casos
de trasplantes de alto riesgo, que cumplían con los criterios de presencia de vasos corneales
en dos o más cuadrantes, vascularización estromal profunda, antecedentes de rechazo de un
injerto corneal en el mismo ojo, antecedentes de queratitis herpética recurrente,
antecedentes de inflamación ocular o de quemadura química. Realizaron un estudio
comparativo con el fin de probar la hipótesis de que la exposición de las córneas del
donante a los factores derivados del suero del receptor, durante la preservación del tejido
donante por un periodo de 4 semanas en medio de cultivo celular, desencadenaría una
adaptación preoperatoria que sería beneficiosa para la tolerancia postoperatoria del injerto
que generaría diferencias con respecto al método estándar (mantenidas en medio de cultivo
con 5% de suero bovino fetal). Se trasplantaron 26 córneas en cada grupo de pacientes con
características de alto riesgo. Todas las córneas que previamente estuviern “adaptadas” al
suero del receptor fueron toleradas por sus receptores y no causaron complicaciones
postoperatorias ni rechazo, durante un seguimiento de hasta 8 años. Por otra parte dentro
del grupo de control, en quienes se empleó el medio de cúltivo celular estándar con 5% de
suero bovino fetal, 7 de 26 ojos (26.9%) de los pacientes presentaron algún episodio de
rechazo
Thanos S, Gatzioufas Z, Schallenberg M, König S, Meyer-Rüsenberg HW, Busse H.
Clinical transplantation of individualized recipient serum-adapted cornea reduces the risk of
graft rejection after keratoplasty. Cell Transplant. 2013;22(3):477–491.
doi:10.3727/096368912X657459

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL RECHAZO CORNEAL

El diágnostico de un episodio de echazo corneal inmunológico actualmente se fundamenta
en el examen en la lámpara de hendidura, con hallazgos que varían dependiendo del tipo de
rechazo (epitelial, estromal, endotelial o mixto) y que pueden incluir: inyección conjuntival,
edema corneal (que se puede acompañar de pliegues en la Descemet), líneas de rechazo
epitelial y/o endotelial (línea de Khodadoust), precipitados retroqueráticos, infiltrados
subepiteliales, células de cámara anterior y turbidez en el vítreo. Sin embargo se ha
sugerido que estos hallazgos solo son clínicamente aparentes después que la inflamación en
la cámara anterior y el endotelio ha causado ya la pérdida irreversible de un porcentaje de
43

las células endoteliales corneales. Por ello hay que instaurar tratamiento tan pronto se
sospeche el episodio, y además educar a los pacientes para consultar de manera temprana.
Experimentalmente se ha usado la paquimetría medida con tomografía de coherencia óptica
como un indicador de rechazo. En estudios en ratas y ratones se ha encontrado que un
aumento en el espesor central durante el rechazo alogénico agudo del injerto de córnea se
correlacionó significativamente con el parámetro clínico sustituto de "opacidad de la
córnea" que se utiliza para definir el momento del rechazo del injerto.
Lapp T, Hildebrand A, Böhringer D, Betancor PK, Schlunck G, Reinhard T.
Optimizing rejection readouts in a corneal allograft transplantation model Mol Vis. 2016
Oct 17;22:1248-1255. eCollection 2016.

Liu Y-C, Lwin NC, Chan NSW, Mehta JS. Use of anterior segment optical coherence
tomography to predict corneal graft rejection in small animal models. Invest Ophthalmol
Vis Sci 2014; 55:6736-41.

En humanos, usando un equipo de tomografia de coherencia óptica de alta-definición (en el

instituto Bascom Palmer en Miami, EEUU) pero también un equipo de OCT comercial (en
el Saint Louis University Eye Institute, St Louis, EEUU) en donde se empleó el Cirrus
HDOCT de Zeiss, se identificó que al momento del rechazo activo del trasplante, en 18
trasplantes penetrantes y 5 DSAEK, que el espesor central del complejo de endotelio mas
membrana de Descemet (DMT) se incrementó. Los investigadores reportaron 28 micras
versus 17 micras en los trasplantes sin rechazo y en los ojos de control. Además calcularon
la relación del espesor del complejo endotelio/Descemet (DMT) con relación al total de la
córnea (llamado por ellos DRI y calculado como espesor del complejo endotelio+Descemet
/ espesor corneal central * 33). La constante fue ajustada para que el resultado en un ojo
normal fuera cercano a 1. En casos de DSAEK se excluyó del componente de paquimetría
el espesor del estroma posterior trasplantado. En los rechazos activos el DRI fue de 1.5,
mientras que fue de 1 en los ojos sin rechazo. Los injertos ya rechazados tuvieron el mayor
espesor del complejo Endot/D (DMT) de todos los grupos y del índice DRI (59 µm y 2.1,
respectivamente). Los ojos con falla no inmunólogica mostraron DMT incrementado en un
41% con respecto a los controles (23,9 micras), pero un DRI de 1.0 +/-0.1 (indicando que
no se presentaba un edema focalizado en la Descemet y el endotelio, sino generalizado).
El espesor del complejo Endot/D (DMT) y el índice DRI mostraron una precisión
excelente, significativamente mejor que la del espesor corneal central, al diferenciar el
rechazo activo de los injertos transparentes (100% y 96% de sensibilidad; 92,5% y 92,5%
de especificidad), también al discriminar entre rechazo activo de los ojos ya rechazados
(88% y 83% de sensibilidad; 91% y 83% de especificidad), y rechazo activo de falla no
inmunológica (100% y 100% de sensibilidad; 88% y 100% de especificidad). El índice
DMT se correlacionó significativamente con la gravedad del rechazo (p <0,001).
Los investigadores concluyeron que en los injertos corneales, el engrosamiento relativo in
vivo del complejo Endotelio /membrana de Descemet es una clave diagnóstica de rechazo
del injerto y que el DMT es un índice cuantitativo que se correlaciona con precisión con la
gravedad del rechazo. Abou Shousha M, Yoo SH, Sayed MS, Edelstein S, Council M, Shah
RS, et al. In Vivo Characteristics of Corneal Endothelium/Descemet Membrane Complex
for the Diagnosis of Corneal Graft Rejection. Am J Ophthalmol. 2017 Jun;178:27-37.
44

Recientemente el grupo del Instituto Bascom Palmer de Miami (Estados Unidos) realizó
una nueva publicación sobre el empleo de la tomografia de coherencia óptica de alta
definición en el diagnóstico del rechazo de un trasplante de córnea. El estudio incluyó
ochenta y un ojos (32 trasplantes transparentes y 17 con rechazo activo, junto con 32 ojos
de control de la misma edad). Usaron un equipo de OCT de segmento anterior de alta
definción (ENVISU R-2210 de Leica). Encontraron que con ciertos puntos de corte la
sensibilidad y le especificidad del espesor del endotelio corneal+la membrana de Descemet
llegaba a tener hasta un 100% de especificidad y de sensibilidad en cuanto a rechazo
corneal agudo. (Eleiwa TK, Cook JC, Elsawy AS, Roongpoovapatr V, Volante V, Yoo S,
Abou Shousha M. Diagnostic Performance of Three-Dimensional Endothelium/Descemet
Membrane Complex Thickness Maps in Active Corneal Graft Rejection. Am J Ophthalmol.
2019 Nov 1. pii: S0002-9394(19)30518-5. doi: 10.1016/j.ajo.2019.10.022. [Epub ahead of
print])
45

El tratamiento del rechazo corneal se debe iniciar tan pronto se sospeche, si es que no
existen signos que sugieran que la inflamación sea de origen infeccioso. El objetivo del
tratamiento es revertir el episodio de rechazo lo antes posible, para minimizar la pérdida de
células endoteliales del donante y preservar la función del injerto. La administración
intensiva ( cada hora) de un corticosteroide tópico, como la prednisolona 1,0 % o
dexametasona al 0,1%, logra revertir la mayoría de los episodios de rechazo endotelial.

En sus trabajos pioneros con conejos Maumenee en 1951 encontró que el uso de cortisona
controlaba el rechazo del trasplante corneal en conejos a los cuales se les había trasplantado
piel del mismo donante (como estimulante de rechazo) e inclusive en un par de casos de
traspante heterólogo (hecho con corneas de gatos) al menos por un periodo de tiiempo
breve. En ese momento sugirió realizar estudios en humanos tanto para profilaxis como
para el manejo del rechazo del trasplante de córnea.(32) Desde ese tiempo son la columna
vertebral del tratamiento del rechazo del trasplante de córnea.
En la mayoría de los casos en los que los esteroides tópicos no logran revertir el rechazo, es
probable que se deba a un retraso en el reconocimiento y al inicio del tratamiento que dé
como resultado una pérdida significativa de células endoteliales del donante.
En un estudio por Costa y coautores, 67 pacientes fueron tratados con acetato de
prednisolona tópico al 1% y metilprednisolona intravenosa pulsada 500 mg en el momento
del diagnóstico de rechazo de aloinjerto corneal. Catorce pacientes fueron sometidos a
tratamiento tópico solamente, formando así el grupo de control. Cuarenta y uno de los 67
pacientes (61.2%) que fueron sometidos a esteroides pulsados tuvieron un buen resultado y
26 (38.8%) presentaron una falla en el injerto de córnea, mientras que solo 4 de los 14
pacientes (28.57%) que recibieron solo esteroides tópicos evolucionaron con injertos claros
y 10 pacientes restantes (71,43%) con fracaso del injerto. La prueba de Chi cuadrado
mostró asociación estadísticamente significativa (p <0,05) a un mayor éxito con
metilprednisolona pulsada.
Costa DC, Castro RS, Camargo MS, Kara-José N. [Corneal allograft rejection: topical
treatment vs. pulsed intravenous methylprednisolone - ten years' result]. Arq Bras Oftalmol.
2008 Jan-Feb;71(1):57-61.
Sin embargo en otro estudio (un ensayo aleatorizado) Hudde y coautores encontraron que
en el tratamiento del rechazo del injerto, el tratamiento sistémico adicional con 500 mg de
metilprednisolona no produjo ningún beneficio significativo sobre el corticosteroide local
intensivo solo. Ellos concluyeron que la supervivencia del injerto después del tratamiento
de un episodio de rechazo con tratamiento local con corticosteroides solo es buena en
aquellos pacientes que no presentaban otros factores de riesgo para la falla del injerto.

Hudde T, Minassian DC, Larkin DF. Randomised controlled trial of corticosteroid

regimens in endothelial corneal allograft rejection.Br J Ophthalmol. 1999 Dec;83(12):1348-
52.

En el manejo del rechazo agudo tyambién se ha utiliozado con cierto éxito la inyección
intracameral de corticoides.
46

Birnbaum F1, Maier P, Reinhard T. [Intracameral application of corticosteroids for treating

severe endothelial rejection after penetrating keratoplasty]. Ophthalmologe. 2007
Sep;104(9):813-6.

Maris PJ Jr, Correnti AJ, Donnenfeld ED.

Intracameral triamcinolone acetonide as treatment for endothelial allograft rejection after
penetrating keratoplasty. Cornea. 2008 Aug;27(7):847-50. doi:
10.1097/ICO.0b013e31816b69f5.

El implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex) parece ser un nuevo tratamiento

potencialmente eficaz para el rechazo del injerto de córnea, particularmente en caso de
cumplimiento deficiente o falta de respuesta al tratamiento convencional. Además, podría
ser especialmente útil en pacientes diabéticos que no pueden recibir esteroides sistémicos.
Se han reportado al menos 5 casos en los que en caso de un rechazo inmunológico al injerto
después de la queratoplastia penetrante, el implante intravítreo de dexametasona 0,7 mg
(Ozurdex) fue una opción de tratamiento eficaz, incluso en casos refractarios a la terapia
tópica y sistémica estándar.
Vinciguerra P, Albé E, Vinciguerra R, Romano MR, Trazza S, Mastropasqua L, Epstein D.
Long-term resolution of immunological graft rejection after a dexamethasone intravitreal
implant. Cornea. 2015 Apr;34(4):471-4. doi:
10.1097/ICO.0000000000000391.Giannaccare G, Fresina M, Pazzaglia A, Versura P.
Long-lasting corneal endothelial graft rejection successfully reversed after dexamethasone
intravitreal implant. Int Med Case Rep J. 2016 Jul 11;9:187-91.
Shi y coautores en China en 2013 reportaron sus resultados en casos de pacientes con
trasplantes de alto riesgo, a los cuales les colocaron un dispositivo de liberación prolongada
de ciclosporina en la camara anterior a 92 pacientes con trasplante de córnea de alto riesgo .
A los 6 meses, el trasplante se calificó como éxito en 81 ojos (88.0%), éxito parcial en 7
ojos (7.6%) y fracaso solo en 4 ojos (4.3%). El tiempo medio de supervivencia del injerto
fue de 36.1 a 17.7 meses (rango, 12.3 a 61.6 meses). El sistema biodegradable liberador de
ciclosporina (polilactida-co-glicolida-co-caprolactona), se degradó completamente en un
promedio de 7.6 +/-4.3 meses. La densidad de las células endoteliales fue de 2154 +/-230
células / mm2 inmediatamente después de la cirugía y 2079 +/- 156 células / mm2.

Shi W, Chen M, Xie L, Liu M, Gao H, Wang T, et al. A novel cyclosporine a drug-delivery
system for prevention of human corneal rejection after high-risk keratoplasty: a clinical
study. Ophthalmology. 2013;120(4):695–702.
Galvis y coautores comentaron que al observar los impresionantes resultados en humanos
que Shi y coautores mostraron, se preguntaban si los altos niveles de ciclosporina en la
cámara anterior alcanzados temprano después del trasplante con el dispositivo intracameral,
también podrían tener un efecto significativo en el "brazo aferente" que regula las APC
oculares (células dendríticas), macrófagos, células B y células de Langerhans epiteliales) de
manera similar a sus efectos en las APC en otras partes del cuerpo (piel, sangre periférica).
Si este fuera el caso, la ciclosporina que actuaría sobre el "brazo aferente" ayudaría a
mantener el privilegio inmunitario del segmento anterior, haciendo que el sistema
inmunitario ignore el aloantígeno. Sin embargo, este beneficio solo duraría mientras las
concentraciones de ciclosporina en la cámara anterior fueran elevadas (suponemos que son
los primeros meses después de la cirugía). Ahora, por los resultados en esta serie de casos
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de alto riesgo, seguidos por 12 meses, está claro que el efecto beneficioso es más duradero
(con un porcentaje de episodios de rechazo del 18,5% a los 12 meses,
y solo el 4,3% de la falla del injerto durante todo el período de seguimiento, lo que es muy
najo para casosm de alto riesgo). Los autores sugirieron que era posible que, al prevenir la
sensibilización temprana, la ciclosporina intraocular dé tiempo a que el DIACA (ACAID)
actúe causando tolerancia a los aloantígenos.
Galvis V, Tello A, Carreño NI, Revelo ML. Intracameral cyclosporine drug delivery system
in high-risk keratoplasty. Ophthalmology. 2013 Sep;120(9):e64-5. doi:
10.1016/j.ophtha.2013.05.021.
Sin embargo, por otra parte Zhang y coautores (del mismo grupo de Shi y coautores que
realizaron la publicación en 2013) realizaron un estudio adicional en modelo animal cuyos
resultados publicaron en 2018. Los autores estudiaron el efecto del dispositivo
biodegradable conteniendo ciclosporina A en un modelo animal (conejos) de
queratoplastia de alto riesgo. En los animales que recibieron el dispositivo el tiempo
promedio de supervivencia de los trasplantes fue mayor. Adicionalmente la densidad de
células de Langerhans, de células inflamatorias asi como el espesor corneal, fueron
menores en el grupo que recibió el dispositivo biodegradable conteniendo ciclosporina. La
inflitración de células T CD11b+ y CD8+ T en los trasplantes fueron también me nores en
el grupo tratado con el dispositivo en cámara anterior. Adicionalmente en estos animales
fue menor la densidad de células T CD4+ > y la expresión de mRNA para interferón-
gama, interleuquina-2 (IL-2), IL-6, CD80, y CD86 fueron significativamente menopres
tanto en el tejido trasplantado como en el cuerpo ciliar y el iris. Los niveles de IL-2 en el
humor tambié fueron significativamente menores. Los autores concluyeron que tomando
todo esto en cuenta los dispositivos biodegradables xe. Ic losporina A implantados en la
cámara anterior llevó a una relativa immunosuppresión en el microambiente del trasplante
corneal, el iris, el cuerpo cilir y el humor acuoso. Ellos sugirieron que a estabilización del
microambiente inmune intraocular podría dilucidar parcialmente el mecanismo del
dispoisitivo con ciclosporina intraocular en la supresión del rechazo del injerto corneal.
Zhang T, Li Z, Liu T, Li S, Gao H, Wei C, Shi W. Cyclosporine a drug-delivery system for
highrisk penetrating keratoplasty: Stabilizing the intraocular immune microenvironment.
PLoS ONE 2018; 13(5): e0196571.//Tahvildari M, Amouzegar A, Foulsham W, Dana R.
Therapeutic approaches for induction of tolerance and immune quiescence in corneal
allotransplantation. Cell Mol Life Sci. 2018 May;75(9):1509-1520. doi: 10.1007/s00018-
017-2739-y. Epub 2018 Jan 6.